Автореферат и диссертация по медицине (14.01.26) на тему:Предикторы отдаленных стенозов и тромбозов артериальных биопротезов "КемАнгиопротез" в бедренно-подколенной позиции

На правах рукописи

Бурков Николай Николаевич

Предикторы отдаленных стенозов и тромбозов артериальных биопротезов «КемАнгиопротез» в бедренно-подколенной

позиции

14.01.26 Сердечно-сосудистая хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ОКТ 2013

005535529

Новосибирск — 2013

005535529

Работа выполнена в лаборатории кардноваскулярного биопротезирования ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН,

г.Кемерово

Научный руководитель:

доктор мед. наук, профессор Журавлева Ирина Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор мед. наук Стародубцев Владимир Борисович

(Центр сосудистой и гибридной хирургии ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. E.H. Мешалкина» Минздрава России, г. Новосибирск)

доктор мед. наук Кайдорин Александр Георгиевич

(1-ое хирургическое отделение МБУЗ «Городская клиническая больница №11», г.Новосибирск)

Ведущая организация:

ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАМН, г.Томск

Защита состоится 30.10.2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина».

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail: ds-meshalkin@yandex.ru; http://www.meshalkin.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ННИИПК

Автореферат разослан 30.09.2013 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

Ленько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКШ Аорто-коронарное шунтирование

БПП Бедренно-подколенное протезирование

ДС Дуплексное сканирование

ИА Индекс атерогенности

ИБС Ишемическая болезнь сердца

КЭЭ Каротидная эндартерэктомия

лпвп Липопротеины высокой плотности

лпнп Липопротеины низкой плотности

мект Мультиспиральная компьютерная томография

нмг Нефракционированный гепарин

НФГ Низкомолекулярный гепарин

ОААПК Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

ОХС Общий холестерин

РФМК - Растворимые фибрин-мономерные комплексы

тг Триглицериды • :

ЦВБ Цереброгваскулярная болезнь

Нот Гомоцистеин I

ІЬ Интсрлейкин

Актуальность работы

Проблема лечения пациентов, страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК), является крайне актуальной, как в России, так и за рубежом. По данным A.B. Покровского с соавторами, общая распространенность данных заболеваний в популяции составляет 3-10%, а среди лиц старше 70 лет - 15-20%. Хронической артериальной непроходимостью страдают около 3% населения в возрасте 40 лет и около 6% - в возрасте 60 лет. ОААНК является причиной 90% ампутаций нижних конечностей (Покровский A.B., 2007), причем у 50-75% больных продолжительность жизни после больших ампутаций ограничена 5 годами (Дортланд В.Р., 2007). В тоже время, современные хирургические технологии позволяют широко использовать для лечения данной патологии реваскуляризирующие операции и эндоваскулярные вмешательства, улучшающие качество и сроки жизни. Однако в России доступность данного вида специализированной помощи низка: выполняется лишь 4,8 реконструктивных вмешательств на 100 тысяч населения, тогда как, например, в странах Европы - около 30-40. При этом следует учитывать, что 5-летняя проходимость реконструированных артериальных сегментов варьирует, по данным различных авторов, от 30% до 76%, в зависимости от уровня поражения артерий конечности и вида использованного протеза (Покровский A.B., 2007).

Неудачи реконструктивных вмешательств обусловливают довольно высокую потребность в повторных операциях до 25%. Основной причиной (более 90%) повторных реконструкций являются рестенозы и тромбозы (Диденко Ю. П., 2008, Шкурин, Ф. В. 2012).

Улучшение отдаленных результатов реконструктивных операций за счет предупреждения стенотических и тромботических поражений протезов позволило бы, с одной стороны, сохранить качество жизни уже оперированным пациентам, а с другой - увеличить количество первичных вмешательств за счет уменьшения повторных. Таким образом, одной из важнейших задач, стоящих перед современной сосудистой хирургией и ангиологией, является поиск достоверных предикторов основных осложнений реконструктивных артериальных вмешательств - стенозов и тромбозов, а также путей воздействия на те из факторов, которые относятся к модифицируемым.

Помимо этого, отдаленные результаты инфраингвинальных артериальных реконструкций в значительной мере зависят от гемосовместимых свойств имплантата. «Золотым стандартом» на сегодняшний день признана аутовена,

альтернативой являются протезы из ПТФЕ («GoreTex», Экофлон) или биопротезы, изготовленные из внутренней грудной артерии крупного рогатого скота («КемАнгиопротез», ЗАО «НеоКор»). Последние используются в клиниках России с 1993 г. и продемонстрировали хорошие клинические результаты (Иванов C.B., 1998). Биоматерал протезов консервирован диэпоксидным соединением и, с целью придания гемосовместимых свойств, модифицирован гепарином. Ранее для модификации использовали нефракционированный гепарин (НФГ), с 2008 г. началась клиническая апробация биопротезов «КемАнгиопротез», обработанных нйзкомолекулярным гепарином - Эноксапарином натрия (Международное непатентованное название, «Aventis», Франция),' после того, как были получены хорошие результаты экспериментальных и предклинических испытаний (Кудрявцева Ю.А., 2009). В этой связи представляется актуальной оценка первого клинического опыта использования «КемАнгиопротезов», модифицированных Эноксапарином

Таким образом, дальнейшее изучение проблемы тромбозов и стенозов артериальных биопротезов «КемАнгиопротез» в отдаленные сроки после бедренно-подколенных реконструкций, поиск предикторов данных осложнений и путей их коррекция представляются весьма актуальными, что и обусловливает необходимость выполнения данного исследования;

Цель исследования:

Улучшение отдаленных результатов инфраингвинальных артериальных реконструкций за счет использования новой модели биопротезов, а также выявления и коррекции модифицируемых предикторов рестеноза и тромбоза биопротезов при динамическом наблюдении оперированных пациентов.

Задачи исследования:

1. Оценить в сравнительном аспекте отдаленные результаты в группах пациентов, оперированных с использованием биопротезов «КемАнгиопротез», модифицированных нефракционированным гепарином и Эноксапарином натрия;

2. Провести сравнительный анализ влияния стандартных показателей липидного обмена и гемокоагуляции на отдаленные результаты бедренно-подколенного протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез»;

3. Изучить роль ряда молекулярных факторов - гомоцистеина, иммуноглобулинов, цитокинов - в развитии рестенозов и тромбозов биопротезов «КемАнгиопротез»;

4. Разработать метод прогнозирования риска развития стенозов и тромбозов биопротезов путем построения математических моделей;

5. Разработать необходимый комплекс диагностических мероприятий при диспансерном ведении пациентов, перенесших реконструкцию инфраингвинальных артерий.

Научная новизна:

Впервые проведен многофакторный анализ и выявлены предикторы рестенозов и тромбозов бедрено-подколенных биопротезов «Кем Ангиопротез».

Впервые проведена сравнительная оценка ближайших и отдаленных результатов биопротезов «КемАнгиопротез» с различной антитромботичекой модификацией.

Впервые оценен комплекс метаболических и генетических предикторов неблагоприятного прогноза в отдаленном периоде у пациентов после инфраингвинального биопротезированйя.

Представлено научное обоснование необходимого комплекса диагностических мероприятий при диспансерном наблюдении пациентов после бедренно-подколенного протезирования, позволяющего улучшить отдаленные результаты лечения.

Отличие полученных новых результатов от результатов, опубликованных другими авторами.

Ранее в литературе сообщалось о результатах бедренно-подколенного протезирования (БПП) (Иванов C.B., 2005; Борсов М.Х., 2012; Швальб П.Г., 2007; Покровский A.B.. 2007). В отличие от указанных данных, впервые проведен многофокторный анализ и выявлены достоверные предикторы неблагоприятного исхода (рестеноз, тромбоз) в отдаленном периоде после бедренно подколенного протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез». Не оценивалось ранее влияние ряда метаболических показателей на отдаленные результаты бедренно-подколенного протезирования биопротезом «КемАнгиопротез», а так же адекватость медикаментозной терапии в послеоперационном периоде.

Кроме того, ранее не проводилось сравнительной оценки результатов клинического применения биологических протезов «КемАнгиопротез» с различной антитромботической модификацией.

Впервые создана математическая модель, благодаря которой можно прогнозировать и профилактировать осложнения (рестеноз и тромбоз) в отдаленном послеоперационном периоде после бедренно-подколенного протезирования «КемАнгиопротезами».

Практическая значимость полученных новых научных знаний.

На основе комплексного анализа маркеров неспецифического воспаления, определены критерии, повышающие эффективность прогнозирования осложнений у пациентов в отдаленном периоде после бёдренно-подколенного протезирования биопротезом «КемАнгиопротез»:

Представлены основные принципы профилактики стенозов и тромбозов в отдаленные сроки после бедренно-подколенного протезирования в зависимости от нарушения метаболических показателей.

Разработана математическая модель прогнозирования рисков рестенозов и тромбозов, легко реализуемая в клинических условиях.

Даны практические рекомендации по проведению активной диспансеризаций больных после! бедренно-подколенного протезирования, позволяющей продлить сроки функционирования шунтов.

Достоверность выводов и рекомендаций." Использование современных методов обследования, высокий методический уровень выполненных исследований, проведение научного анализа с применением доказательных методов статистики свидетельствуют о высокой достоверности выводов и рекомендаций, cфopмyлиpoвáнныx в диссертационной работе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Биопротезы «КемАнгиопротез», обработанные низкомолекулярным гепарином «Эноксапарин», менее подвержены тромбозам в : отдаленном периоде, по сравнению биопротезами, модифицированными нефракционированным гепарином.

2. Достоверными предикторами развития осложнений после бедренно-подколенного протезирования «КемАнгиопротезом» являются молодой возраст пациента, высокий индекс атерогенности, гиперагрегация тромбоцитов, повышение уровня иммуноглобулина G и интерлейкина-8.

3. Пациенты с неудовлетворительными хирургическими отдаленными результатами после бедренно-подколенного протезирования имеют нарушения в системе молекулярно-генетического контроля хронических воспалительных процессов.

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура. Стандартное оборудование операционного блока и послеоперационных палат. Ультразвуковой аппарат (с цветным допплеровским картированием кровотока и импульсной допплерографией) Vivid. 7 Demention GE USD с линейным датчиком с частотой 5 и 10 Мгц. Ангиографические установки «Angioscop D-33» (Siemens, Германия), INNOVA 3100 (США). Иммуноферментном

планшетном ридере «Униплан» («ПИКОН», Москва), анализатор агрегации тромбоцитов «SOLAR» АР 2110 («Беларусь»).

Личный вклад. При выполнении работы автор лично:

- организовал и выполнял диспансерное наблюдение пациентов, данные которого вошли в настоящую работу;

- принимал участие в обследовании, оперативном лечении и ведении всей группы пациентов;

- провел анализ медицинской документации и создал базу данных в программе Excel-2004.

- выполнил все математические и статистические расчеты, научную интерпретацию полученных результатов;

- опубликовал основные результаты исследования в научных журналах.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на

научно-практических конференциях: «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии» (Кемерово, 2010), «Конференция молодых ученых «Наука-практике 2011» (Кемерово, 2011), «Актуальные проблемы лабораторной диагностики и биотехнологии» (Кемерово, 2012), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010).

Публикации. По результатам диссертационного исследования

опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах рекомендованных ВАК. Список прилагается.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах, состоит из введения, пяти глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 21 таблицу, 16 рисунков. Библиографический указатель включает 205 источников, из них - 77 отечественных.

Материал и методы исследования

В 2006-2010 гг. в отделении сердечно-сосудистой хирургии НИИ КПССЗ СО РАМН было выполнено 152 операции бедренно-подколенного (выше щели коленного сустава) протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез», 144 пациентам с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей; у 8 пациентов реконструкция артерий была произведена с двух сторон.

В госпитальном периоде летальных исходов не было. Критериями исключения из исследования явились: нагноение протеза, закончившееся ампутацией конечности в госпитальном периоде (п=3), ранние (до 3 месяцев) тромбозы биопротезов (п=Т2), в отдаленном периоде - летальный исход (п=3), ОНМК с выраженным неврологическим дефицитом (п~2), злокачественные новообразования с метастазами (п=3), аневризматичёское расширение биопротеза на всем протяжении (п= 10).

Таким образом, включенные в Исследование 111 пациентов составили две группы: I группа (п=52) - пациенты с неблагоприятным исходом (рестеноз или тромбоз биопротеза); II Группа (п-59) - больные с нормально функционирующими неизмененными биопротезами. Группы, не имели достоверных различий (р=0,09-0,962) по таким клиническим признакам, как пол, возраст, сопутствующие заболевания, мультифокальность атеросклероза, предшествовавшие операции на пораженной конечности, степень ишемии, состояние путей притока и оттока. Возраст больных в среднем составил 61±4,2 года (от 42 до 81 года) (Таблица 1).

72 из 111 пациентов был имплантирован «КемАнгиопротез», модифицированный НФГ, 39 пациентам — модифицированный низкомолекулярным гепарином (НМГ) «Эноксапарин» (Aventis, Франция).

Все больные были взяты под диспансерное наблюдение и проходили контрольное обследование 1 раз, в 3-6 месяцев. ■

При каждом контрольном обследовании выполняли: ,

1) Дуплексное сканирование артерий (с цветным допплеровским картированием кровотока и импульсной допплерографией) на аппарате Vivid 7 Demention GE USD линейным датчиком с частотой 5 и 10 МГц;

2) «Развернутую» липидограмму - содержание ОХС, ТГ, ЛПВГТ в негемолнзированной плазме крови холестеришстеразным, колориметрическим и методом осаждения, соответственно (наборами реактивов «Холестерин ФС «ДДС»», «Триглицериды ФС «ДДС»» и «Холестерин ЛГ1ВП», ЗАО «Диакон ДС»). На основании полученных данных общепринятым расчетным методом определяли концентрацию ЛПНП и индекс атерогенности (ИА). Показатели оценивали, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2007 г.).

3) «Развернутую» коагулограмму с определением концентрации фибриногена и РФМК;

4) Агрегатограмму - турбидиметрическим метода с использованием анализатора агрегации тромбоцитов «SOLAR» АР 2110 («Беларусь»), В качестве показателей оценивали скорость и максимум агрегации тромбоцитов.

При наличии признаков стеноза зоны анастомоза по данным ДС пациенту выполняли МСКТ-ангиографию на 64-х срезовом компьютерном томографе «Siemens SOMATOM Sensation 64». Показанием к проведению конгрольной селективной аорто-артериографии служили диагностированные по данным МСКТ стенозы зон анастомозов и путей «притока» и «оттока».

Таблица 1 - Клиническая характеристика оперированных пациентов

Показатель I (п=52) II (п=59) Рі-л

Мужчины 46 (88,2%) 53 (89,8%) 0,830

Женщины 6(11,8%) 6(10,2%) 0,817

Возраст, лет 59±1,07 (42-78) 61±1,08 (48-81) 0,117

Причины облитераций артерий

Атеросклероз 51 (98,1%) 56 (94,9%) 0,913

Облитерирующий тромбангиит 1 (1,9%) 1 (1,7%) 0,962

Тромбированная аневризма 0 2 (3,4%) 0,962

Сопутствующие заболевания

ИБС 38 (72,6%) 43 (72,9%) 0,810

ЦВБ 26 (51%) 31 (52,5%) 0,303

Артериальная гипертония 52(100%) 56 (95,2%) 0,844

Сахарный диабет 8(15,4%) 6(10,2%) 0,154

Ранее перенесенные операции на других бассейнах

АКШ 19 (36,5%) 17 (28,8%) 0,112

4KB 8(15,4%) 6(10,2%) 0,176

КЭЭ 8(15,4%) 10(17%) 0,147

Стентирование сонных артерий 1 (1,9%) 1 (1,69%) 0,962

Протезирование БЦС 1 (1,9%) 0 0,570

Ранее перенесенные операции нареваскуляризуемой конечности

На путях «притока» 8(15,4%) 13 (22%) 0,09

Степень ишемии конечности

Хроническая II б ст. 30 (57,7%) 38(64,4%) 0,157

Хроническая III ст. 14(26,9%) 15 (25,4%) 0,193

Хроническая IV ст. 8(15,4%) 6(10,2%) 0,146

Состояние путей «оттока» на голени по Rutherford

Хорошие 25 (48,1%) 29 (49,1%) 0,274

Удовлетворительные 24 (46,1%) 26(44,1%) 0,189

Плохие 3 (5,8%) 4(6,8%) 0,181

Средний балл «оттока» 4,5±1,3 4,3±1,5 0,253

Состояние путей «притока»

Хорошие 37 (71,1%) 48 (81,4%) 0,186

Удовлетворительные (умеренные стенозы подвздошных артерий) 15(28,9%) •11 (18,6%) 0,169

При нарушениях липидного состава крови проводили коррекцию терапии препаратами, относящимися к группе статинов — замену и/или увеличение дозы препарата.

При гиперагрегации тромбоцитов в качестве препаратов «первой линии» назначали аспирин. В случае, когда гиперагрегация была выявлена у пациентов, получающих аспирин их переводили на клопидогрель.

В течение 2010 г. у всех пациентов однократно забирали кровь для генетических исследований и определения молекулярных маркеров хронического воспаления и атеросклероза - гомоцистеина, иммуноглобулинов й, А и М, интерлейкинов 6, 8, 10 и ТОТ-а. Концентрацию этих метаболитов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на планшетном ридере «Униплан» («ПИКОН», Москва) с использованием наборов ВЮБОШСЕ (Бельгия).

Генотипирование при исследовании полиморфных, вариантов генов Я,/0(А-1О82О)'/(ге18ОО896), ГА^-д(0-308А)/(ге1800629),. \ Я.6(01888Т)/ (гс 1554606), ЯДА-251 Т)/(гз4073) осуществляли с помощью,, полимеразной цепной реакции (ГТЦР) в реальном времени (ЯТ-РСЯ), используя наборы праймеров и TagMan-зoндoв («СибДНК», Новосибирск). Реакцию проводили на амплификаторе «ДНК-технологии» (Россия).

Статистическая обработка. Для обработки полученных • данных использовали пакет прикладных программ 8ТАТ18Т1СА 6.0. В зависимости от типа распределения для оценки достоверности различий использовали либо критерий Стьюдента, либо критерий Манна-Уитни.

Распределение генотипов проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга (РХВ) с помощью углового преобразования Фишера. Для сравнения частот аллелей между различными группами использовали критерий у2 с поправкой Йетса на непрерывность. Влияние полиморфизма гена интерлейкина на уровень данного цитокина исследовали с помощью однофакторного дисперсионного анализа.

Для выявления независимых предикторов стенозов и тромбозов были использованы методы многофакторного анализа: дискриминантный метод и метод бинарной логистической регрессии. Проверку построенных

математических моделей прогноза осуществляли с помощью С-статистики: построение ЯОС-кривых и классификационных матриц.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты настоящего исследования показали, что из всех потенциальных клинических факторов риска значимым для прогноза является лишь возраст пациента. Остальные факторы: пол, сопутствующая ИБС, ЦВБ, гипертоническая болезнь, перенесенные ранее операции на других артериальных бассейнах, степень ишемии конечности, состояние путей притока и оттока - не оказывали влияния на вероятность развития стеноза и/или тромбоза зоны реконструкции в отдаленном периоде. С одной стороны, это было обусловлено одинаковой репрезентативностью данных факторов в I и II группах пациентов. С другой стороны, данные факторы не были идентифицированы как значимые при регрессионном анализе. В то же время, возраст пациента, хотя по возрасту группы также не различались между собой, при регрессионном анализе был идентифицирован как значимый для прогноза фактор.

В настоящем исследовании не было выявлено зависимости отдаленных результатов от способа формирования анастомоза. Стенотические изменения незначительно чаще (р=0,31) развивались в дистальных, чем в проксимальных анастомозах, что может быть связано с меньшей площадью свободного просвета в зоне дистального анастомоза. Скорость кровотока не различалась в зависимости от типа анастомоза и составила в нормально функционирующих проксимальных анастомозах около 200 см/сек, в дистальных - не более 80 см/сек. При стенозировании проксимальных анастомозов скорость кровотока через них возрастала более, чем в 2,5 раза; в дистальных - в 4-5 раз (Таблица 2).

Прогностически значимым (коэффициент регрессии 0,656, статистика Вальда 3,957) фактором оказался способ модификации биопротеза. Необходимо отметить, что в I группе (стенозы и тромбозы) преобладали пациенты с биопротезами, обработанными НФГ - 84,6%. Во II, неосложненной, группе, напротив, более, чем половине больных были имплантированы «КемАнгиопротезы», модифицированные Эноксапарином (р^0,001). Снижение риска тромбозов и стенозов во II группе может быть частично объяснено улучшением гемосовместимых свойств биопротезов после обработки Эноксапарином, доказанным в эксперименте.

Таблица 2 - Показатели функционирования анастомозов в зависимости от способа формирования

Виды, анастомозов , Нормально функционирующий (п=130) Тромбированный ., (п=70) . Стенозированный (п-22) Р

конец-в-конец, п(%) конец-в-бок п(%) конец-в-конец П(%) конец-в-бок, п (%) конец-в-конец, П (%) конец-в- бок, п(%)

1 группа (и 52)

Проксималь -ный < 4 (7,7%) 3 (5,8%) 20 (38,5%) 15 (28,9%). 6 (11,5%) 4 (7,7%) 0,31

ДистальнЫй 3 (5,8%) 2 (3,85%) 16(30,7%) 19(36,5%) .7 (13,5%)- 5 (9,6%)

Р 0,26 . , ■ 0.9 . 0,16

..■ 11 группа (п=59) • ■

Проксималь1 •'■'-"' -ный 29 (49%) 30 (51%) .., 0 0. 0 0

Дистальный 32 (54%) 27 (46%) 0 0 0 0

максимальная скорость кровотока в анастомозах (Утах)

Проксималь -ный 194,5±44,9 . , 0 - О • ;513,6±58,4 0,00 1

Дистальний ¡ 71,71±6,6 0 0 31,8,0±59,0 0,00 1

Из 72 пациентов группы НФГ тромбозы в отсроченном периоде (до 18 мес.) диагностировали у 19 (26,4%), в позднем послеоперационном периоде - у 11 (15,3%). Из 39 больных, получивших «КемАнгиопротез», модифицированный Эноксапарином (группа НМГ), тромбозы в отсроченном периоде наблюдали лишь у 3 (7,7%); из них у двух пациентов тромбоз протеза произошел через шесть месяцев после операции и у одного — через 12 мес.; в сроки более 18 мес. тромбозов в этой группе не выявлено. Необходимо отметить, что в группе НМГ тромбозы локализовались исключительно в зоне анастомозов «биопротез-артерия». Непосредственно сам биопротез оставался проходимым, включая зоны анастомозов «биопротез-биопротез».

Исходами тромбозов, развившихся в отдаленном и позднем периодах в группе НФГ, явились: сохранение конечности с ишемией 2Б-Зст - у 4,

ампутация нижней конечности - у 3, реконструктивные операции — у 23 пациентов. Следует отметить, что в сроки от 1 суток до 20 месяцев (в среднем через 7,5 месяцев) после реконструктивных операций у 10 (40%) пациентов произошел ретромбоз. Исходами данного осложнения явились: ампутация - у 2 пациентов, репротезирование - у 4, и еще у 4 больных - сохранение конечности с ишемией 2Б-Зст.

В группе НМГ из трех пациентов с отдаленным тромбозом успешные реконструктивные операции были выполнены у двоих, одному больному произведена ампутация конечности (операция проведена в другой клинике, причина тромбоза неизвестна).

Помимо тромбозов, у 14 (19,4%) пациентов группы НФГ наблюдали стенозы в зоне анастомозов, из них у 7 (9,7%) изменения были диагностированы в отсроченном периоде, у 7 (9,7%) - в позднем периоде. Среди пациентов группы НМГ стеноз был выявлен у 3 (7,7%) больных в отсроченном периоде. При этом большинство повторных вмешательств при стенозах анастомозов (п=10) у пациентов группы НФГ предполагали полноценное хирургическое вмешательство с реконструкцией зоны анастомоза, тогда как в группе НМГ все 3 случая были ограничены малоинвазивными эндоваскулярными методами коррекции.

Таким образом, обработка «КемАнгиопротезов» низкомолекулярным Эноксапарином натрия позволяет существенно улучшить отдаленные результаты бедренно-подколенных реконструкций.

Что касается метаболических факторов, исследованных в группах I (с осложнениями) и II (неосложненной), то из всего комплекса показателей липидограммы, коагулограммы и агрегатограммы прогностически значимыми оказались лишь показатель индекса атерогенности и агрегационная способность тромбоцитов (гипо-, нормо- или гиперагрегация). Сами по себе значения ОХС, ТГ, ЛПВН и ЛПНП не только не имели прогностической значимости, но и не различались достоверно (р=0,06-0,4) в группах с осложнениями и без осложнений (Таблица 3). В то же время, ИА был достоверно ниже (р=0,045) в группе без осложнений, и, кроме того, при регрессионном анализе был идентифицирован как предиктор стенозов и тромбозов (коэффициент регрессии 6,450, статистика Вальда 4,627). Показатели коагулограммы (включая фибриноген и РФМК) также не различались между группами, при этом концентрация РФМК в обеих группах превышала нормальные значения в 1,71,9 раза.

Прогностически значимыми явились различия агрегации тромбоцитов (коэффициенты регрессии переменных 5,548 и -14,651, статистика Вальда 10,086). Если в I (осложненной) группе гиперагрегацию отмечали у 70% больных, то во И (неосложненной) группе - лишь у 15%. Средние значения скорости и максимума агрегации в I группе находились на верхней границе нормы, в то время, как во II - на нижней (р=0,0001) (Таблица 3).

Таблица 3 —Показатели гемостаза и липидного обмена у больных исследуемых групп

Показатели I группа II группа Рі-п

Протеин С, % 97.1 4 1 93,8±10 ' 0.1

Антитромбин III,- % 94.5ІІ2 90,5±10' 0,28

Тромбиновое время, сек 14,5±1,07 14,8±1,3 0,4

ПТИ, % 100,5±10 101,1±5,7 0,4

АЧТВ, сек 34,7±3,7 ' 33,6±3,4 0,34

ИА 4,12±0,1 3,06±0,1 0,045

ХС, ммоль/л 6,06±0,11 4,83±0,13 0,06

ТГ, ммоль/л 2,4±0,21 1,9±0,16 0,09

ЛПНП, ммоль/л 2,5±0,19 1,9±0,14 0,08

ЛПВП, ммоль/л 1,1±0,09 1,2±0,1 0,26

Фибриноген, г/л 3,95±0,09 3,49±0,077 0,12

РФМК, мг/100 мл 9,73±0,47 8,18±0,56 0,14

Скорость агрегации, %/мин 51,9±14 39,1±13 0,0001

Максимум агрегации, % 46,6± 15 33,7±10 0,0001

Следует отметить, что показатели липидного обмена, агрегации тромбоцитов, фибриногена и РФМК не различались (р=0,32-0,42) в подгруппах пациентов с тромбозами протезов (п=35) и «чистыми» рестенозами, без тромбозов (п=17). В то же время, у пациентов с рестенозами, развившимися в сроки до 18 месяцев после операции, были выявлены достоверно более высокие показатели фибриногена и РФМК, значительно превышающие норму (р<0,05). У пациентов с поздними рестенозами концентрация фибриногена находилась в пределах нормальных значений, а концентрация РФМК была на 37% меньше, чем у больных с отсроченными рестенозами.

Учитывая, что нарушения липидного состава крови так же, как и гиперагрегация тромбоцитов, являются модифицируемыми факторами риска, была оценена эффективность медикаментозной коррекции данных дисметаболических расстройств.

Оказалось, что лечебные мероприятия, направленные на нормализацию липидограммы, можно было признать успешными лишь у 28,6% пациентов (Таблица 4). При этом следует отметить, что уровень холестерина (4,3 ммоль/л), триглицеридов (1,9 ммоль/л) и ЛПНП (1,9 ммоль/л) в среднем по группе был немного вьпле целевых значений, тогда как индекс атерогенности и концен трация ЛПВП им соответствовали. У 57,9% пациентов, несмотря на попытки варьировать препараты и /или корректировать их дозировку при контрольных обследованиях, статины были неэффективны: показатели липидограммы не отличались от таковых у 18 (13,5%) пациентов, вообще не принимавших статины.

Таблица 4 — Эффективность терапии статинами в общей группе больных

Показатели Получали (п=115) Не получали (п=18) Р

. С эффектом (п=38) Без эффекта (п=77)

ИА 2,8:0.18 3,5±0,21 3,6±0,23 р 1-3=0,001 р2-3 = 0,47

ХС . 4,3±0,14 5,7±0,28 5,9±0,35 р1-3=0,001 р2-3=0,39

. ТГ 1,9-.0.11 ■ 2,5±0,21 2,6±0,25 р 1-3=0,001 р2-3=0,67

ЛПНП 1,9±0,15 2,5±0,26 2,6±0,36 р 1-3=0,001 р2-3=0,64

ЛПВП 1,4±0,09 1,!±0,16 1,0±0,24 р1-3=0,001 р2-3=0,46

Дезагрегантная терапия была расценена как более эффективная. Основная масса пациентов — 71,5% - получали аспирин, позволявший удерживать показатели агрегации в пределах нормальных значений (Таблица 5). Гиперагрегацию наблюдали у 13,5% пациентов, не принимавших дезагреганты, в то время как гипоагрегация, являющаяся оптимальной в плане снижения риска тромбозов, была стабильно достигнута лишь у 15% пациентов, получавших клопидогрель. Следует подчеркнуть, что различия скорости и

максимума агрегации были достоверными между всеми тремя группами (Р<0,001).

Таблица 5 — Эффективность дезагрегантной терапии в общей группе пациентов

Показатели агрегации Норма Не получали(|) (п=18) АСПИрИН(2) (п=95) Клопидо-грель(3) (п=20) Р

Скорость, %/мин 32-52 60±2,4 45±2,7 28±1,9 р2-3=0,001 р1-3<0,001 р 1-2=0,001

Максимум, % 37-61 59±3,9 39±3,8 26±1,7 р2-3=0,001 р1-3<0,001 р 1-2=0,001

Таким образом, очевидно, что именно адекватная коррекция липидного спектра крови и достижение гипоагрегации тромбоцитов являются в настоящее время малоиспользуемым резервом улучшения клинических результатов инфраингвинальных артериальных реконструкций.

Следующим этапом работы явилась идентификация прогностически значимых молекулярно-генетических факторов, участвующих в развитии атеросклероза и хронического системного воспаления.

Было установлено, что уровень гомоцистеина значительно превышал референсные значения (3,6-15,0 мкмоль/л) в обеих группах (практически у всех пациентов); однако достоверных различий между группами не было выявлено (р=0,25). Это дает основания, не отрицая очевидной роли гомоцистеина в развитии атеросклеротического процесса . и других неблагоприятных сосудистых событий, поставить под сомнение его участие в развитии рестенозов и тромбозов инфраингвннальных биопротезов.

При исследовании иммуноглобулинов различных классов достоверно (р=0,01) более высокие концентрации были обнаружены в сыворотке крови пациентов I группы; в то время как различий в концентрации иммуноглобулинов А и М не было выявлено (рисунок 1).

шI группа □Н группа

Рисунок I - Концентрация иммуноглобулинов различных классов в сыворотке крови пациентов обеих групп

В сыворотке крови пациентов I группы уровень провоспалительных интерлейкинов - IЬ-6, 1Ь-8 и ТОТ-а - был повышен, по. сравнению со II группой, однако достоверно различались лишь концентрации 1Ь-8 (р=0,01). Концентрация противовоспалительного 1Ь-10 находилась в пределах нормальных значений в обеих группах (рисунок 2).

В I группа | И II группа

. И-8

11.-10

Рисунок 2 — Уровень некоторых цитокинов в плазме крови пациентов

обеих групп

Один из ответов на вопрос о механизмах стимуляции и угнетения синтеза различных интерлейкинов мог бы быть получен при изучении полиморфных вариантов генов, кодирующих данные биологически активные молекулы.

В настоящем исследовании изучали следующие полиморфные варианты генов, частота встречаемости которых в ряде популяций в гетерозиготном виде достигает 40-50%, а в гомозиготном 10-15%:

1) IL-10 (A1082G)/(rs 1800896) (низкопродуцирующий);

2) TNF-a (G308A)/(rsl800629) (высокопродуцирующий);

3) /L-6(G1888T)/(rsl554606) (высокопродуцирующий);

4) IL-8 (А251Т) /(rs4073) (высокопродуцирующий).

Среди пациентов II группы недостоверно (р-0,083) преобладали носители полиморфного варианта гена - в гетеро- или гомозиготном состоянии, однако не удалось выявить влияния полиморфных вариантов гена на экспрессию IL-10: уровень данного цитокина у пациентов был практически идентичен при различных генотипах и укладывался в пределы референсных значений (Таблица 6). Однако в отношении провоспалительных интерлейкинов наличие высокопродуцирующего аллеля как в гомо- так и в гетерозиготном варианте приводило к повышению концентрации соответствующего цитокина, хотя различия между группами были недостоверны, что обусловлено величиной выборки, недостаточной для такого рода исследований. В то же время, прослеживающаяся тенденция свидетельствует о научной перспективности данного подхода и требует продолжения исследований в этом направлении.

Таблица 6 - Частота выявления полиморфных вариантов генов интерлейкинов и влияние генотипов на уровни соответствующих цитокинов

Генотипы, п (%) Аллели,%

Ген IL-10 (G-1082A) rs 1800896 АА АО GG А G

1 группа 23 (44,2%) 29 (55,8%) 0 (0%) 72,1% 27,9%

II группа 16 (27,2%) 35 (60,1%) 8 (12,7%) 56,8% 43,2%

Х2 (р) 1,81 (0,17) 3,01 (0,083)

Уровень IL-10, пг/мл 0,306±0,10 0,302±0,02 0,301±0,07

Р 0,285

Ген IL-8 (А-251Т) rs 4073 АА AT ТТ А Т

I группа 9 (17,8%) 26 (50,3%) 17 (31,93%) 42,3% 57,7%

II группа 15 (25,8%) 31 (53%) . 13 (21,2%) 51,7% 48,3%

Х2(Р) 0,45 (0,5) 0,66 (0,41)

Уровень IL-8, пг/мл 3,73±1,7 4,88±2,5 5,66±5,7

Р 0,235

Ген 11-6 (С-1888Т) гс1554606 йО вт ТТ О Т

I группа 9 (16,4%) 17 (33,3%) 26 (50,3%) 33,6% 66,4%

II группа 21 (35,7%) 27 (45,6%) 11(18,7%) 58,5% 41,5%

*2(р) 0,58(0,45) 13,68 (0,0002)

Уровень 1Ь-6, пг/мл 2,54±2,2 4,36±2,6 4,40±2,3

Р 0,068. ■

Ген Т.\Т-а(6-308А) гб 1800629 во ОА АА в А

I группа 5(10,7%) 44 (84,3%) 3 (5,0%) 51,9% 48,1%

И.группа 5 (8,5%) 54 (91,5%) 0 (0%) 54,2%.., 45,8%

Х2 (Р) 0,1 (0,75) • 0,12 (0,73)

Уровень ТОТ-а, пг/мл 1,519±0,3 2,594±0,9 2,719±1,06

Р 0,195

На основании полученных результатов была предпринята попытка математического моделирования прогноза развития отдаленных тромбозов и стенозов биопротезов. На первом этапе построения модели выполняли регрессионный анализ потенциальных факторов риска, в результате которого выявили четыре фактора, значимые для развития рестенозов и тромбозов: возраст больного, индекс атерогенности (ИЛ) липидограммы, агрегационная способность тромбоцитов, способ дополнительной модификации биопротеза.

Для каждого пациента по измеренным у него значениям факторов может быть вычислена прогнозная вероятность послеоперационного осложнения по формуле:

Р(У = 1! Х\,Х2,ХЗ,ХА,Х5) =

__I_

_ , , -(-3,701-0.124-Л'1+1,431-Л'2-14,651-Л'3+5,548-Л'4+0,656-А'5) ...

1 + е , где XI - воз-

раст (годы); Х2 - индекс атерогенности (значение), Х3=1 при гипоагрегации, О - при нормоагрегации и -1 при гиперагрегации тромбоцитов; Х4=0 при гипоагрегации, 1 при нормоагрегации и -1 при гиперагрегации тромбоцитов; Х5=1, если имплантированный биопротез обработан нефракционированным гепарином и -1, если биопротез обработан Эноксапарином.

Помимо этого, строили вторую (дополнительную) модель, где в качестве потенциальных факторов риска рассматривали молекулярные маркеры: 1дА,

^М, Нот, ТМБ-а, 1Ь-б, 1Ь-8, 1Ь-10. В качестве предикторов стенозов и тромбозов при регрессионном анализе были идентифицированы два фактора: концентрация ^С (коэффициент регрессии 0,285, статистика Вальда 9,582) и 1Ь-8 (коэффициент регрессии 0,246, статистика Вальда 3,917). Показатель риска во второй модели рассчитывают по формуле:

Р(У = 1 / Х\,Х2) = _(_б,944+0,285X1+0,246 X2)

,+е , где XI — концентрация

(мг/мл) ^С, Х2 - концентрация (пг/мл) 1Ь-8.

В обеих моделях показатель риска составляет от 0 до 1: менее 0,4 -низкий, 0,4-0,55 - сомнительный, более'0,55 - высокий.

Таким образом, в первой модели используются факторы, для диагностики которых применимы обычные клинические, лабораторные и инструментальные методы. При наличии достоверных прогностических критериев такая модель может быть использована, в первую очередь, для определения прогноза и выработки тактики его улучшения путем влияния на модифицируемые факторы риска. Вторая, дополнительная, модель, содержащая показатели, не вошедшие пока в повседневную клиническую практику, может быть использована для уточнения прогноза в сомнительных случаях.

Проверку качества моделей (определение специфичности и чувствительности) осуществляли с помощью классификационных матриц и ЯОС-анализа (построения ЯОС-кривых, площадь под которыми в идеальном случае должна равняться I).

Для первой модели площадь под КОС-кривой составила 0,956, что свидетельствует об очень высоком качестве модели, чувствительность - 84,7%, специфичность - 90,4%. Для второй модели площадь под КОС-кривой составила 0,88, что свидетельствует о высоком качестве модели, чувствительность - 78,6%, специфичность - 81,6%.

Расчет рисков следует проводить до операции и в последующем при каждом посещении больного, то есть, 1 раз в 3 месяца, если больной относится к группе высокого риска и 1 раз в 6 месяцев - при риске менее 0,4. При этом, если дооперационный риск превышал 0,5 или, тем более, приближался к 1,0, следует сделать выбор в пользу биопротеза, обработанного Эноксапарином. Кроме того, уже к моменту выписки больного должна быть подобрана адекватная дезагрегантная и (по возможности) гиполипидемическая терапия.

Помимо этого, перед выпиской необходимо выполнить дуплексное сканирование зоны реконструкции с тем, чтобы в дальнейшем правильно интерпретировать динамику состояния анастомозов.

Данный комплекс исследований - дуплексное сканирование, исследование липидного состава крови и агрегационной способности тромбоцитов должны быть включены в алгоритм стандартного контрольного обследования пациентов в отдаленные сроки после операции. Целью такого обследования является улучшение результатов хирургического лечения путем воздействия на модифицируемые факторы риска, а также своевременного (предпочтительно, малоинвазивного эндоваскулярного) вмешательства при развитии стенозов в зоне реконструкции.

ВЫВОДЫ:

1. Применение. «КемАнгиопротезов», обработанных Эноксапарином, позволило в отдаленном послеоперационном периоде снизить частоту тромбозов в 5,4 раз (с 41,7% до 7,7%), а стенозов анастомозов - в 2,5 раза (с 19,4% до 7,7%) по сравнению с: частотой данных осложнений, полученной при использовании биопротезов, модифицированных нефракционированным гепарином.

2. Гиперхолестеринемия, дислипидемия, высокие показатели фибриногена, и РФМК, а также гиперагрегация тромбоцитов увеличивают риск развития стенозов и тромбозов биопротезов «КемАнгиопротез» в отдаленном послеоперационном периоде. Достоверными предикторами стенозов и тромбозов являются индекс атерогенности (коэффициент регрессии 6,450, статистика Вальда. 4,627) и агрегационная способность тромбоцитов (коэффициенты регрессии переменных 5,548 и -14,651, статистика Вальда 10,086).

3. У пациентов, после бедренно-подколенного протезирования, с тромбозами и стенозами «КемАнгиопротезов» достоверно (р~0,01) повышен уровень маркеров хронического воспалителения - иммуноглобулина в и интерлекина-8. Иммуноглобулины А и М, цитокины ЮТ-а, 11,-6 и 1Ь-10, а также уровень гомоцистеина не являются предикторами данных осложнений.

4. С помощью двух математических моделей, построенных методом бинарной логистической регрессии, используя коэффиценты регрессии, можно прогнозировать отдаленные результаты бедренно-подколенного протезирования «КемАнгиопротезом». В первую модель вошли: возраст, ИА, агрегационная способность тромбоцитов, тип биологического протеза (площадь под КОС-кривой 0,956, чувствительность 84,7%, специфичность 90,4%). Во вторую (дополнительную) модель, которую можно использовать для уточнения

прогноза, вошли IgG и IL-8 (площадь под ROC-кривой 0,88, чувствительность 78,6%, специфичность 81,6%).

5. Разработан комплекс диагностических мероприятий при диспансерном наблюдении пациентов после операции бедренно-подколенного протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез» включающий исследование показателей липидограммы и агрегатограммы, расчет показателя риска (с использованием математической модели) на текущий момент, дуплексное сканирование зоны реконструкции с определением скорости кровотока через анастомозы для ранней диагностики потенциальных стенозов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценку риска развития отдаленных стенозов и тромбозов биопротезов «КемАнгиопротез» с использованием первой модели необходимо выполнять каждому пациенту до операции и в дальнейшем при каждом контрольном обследовании. Расчеты могут быть выполнены в программе MS

г, , . г> _ 1 . -(-3,701 -0,124-Xl + I.431-X2- 14,651-ХЗ + 5,548. Х4 + 0656-.Х5)

Excel по формуле: Ri = 1 : е 1 ' , где

R, — показатель риска от 0 до 1 (менее 0,4 - низкий, 0,4-0,55 -сомнительный, более 0,55 - высокий), е — экспонента, равная 2,7; XI - возраст (годы); Х2 — индекс атерогенности (значение), Х3=1 при гипоагрегации, 0 - при нормоагрегации и -1 при гиперагрегации тромбоцитов; Х4-0 при гипоагрегации, 1 при нормоагрегации и -1 при гиперагрегации тромбоцитов; Х5=1, если имплантированный биопротез обработан нефракционированным гепарином и -1, если биопротез обработан Эноксапарином.

2. При получении высокого дооперационного показателя риска особое внимание должно быть уделено медикаментозной терапии модифицируемых факторов: назначению (либо корректировке препарата и дозы) статинов, а также подбору дезагрегантов в раннем послеоперационном периоде под контролем агрегатограммы с ориентацией на достижение гипоагрегации.

3. Вне зависимости от величины риска для снижения вероятности отдаленных стенозов и тромбозов целесообразно использовать биопротезы «КемАнгиопротез», модифицированные Эноксапарином.

4. При получении неопределенного показателя риска (0,4-0,55) можно использовать вторую прогностическую модель, требующую количественного определения концентрации иммуноглобулина G и интерлейкина-8 в сыворотке крови пациента. Расчетная формула: R, = I : е - с-б,944 + o,2s5.xi + о,24в х=) ^ где Х1 _ концентрация (мг/мл) IgG, Х2 - концентрация (пг/мл) IL-8. При получении

значения < 0,5 прогноз, полученный в первой модели, уточняется в благоприятную сторону, при Я2> 0,5 - в неблагоприятную.

5. Алгоритм стандартного контрольного обследования должен включать:

- исследование показателей липидограммы и агрегатограммы с коррекцией гиполипидемической и дезагрегантной терапии (при необходимости);

- расчет показателя риска на текущий момент;

- дуплексное сканирование зоны реконструкции с определением скорости кровотока через анастомозы для ранней диагностики потенциальных стенозов.

6. Полученный при текущем контрольном обследовании высокий показатель риска, не сопровождающийся нарушениями гемодинамики в зоне реконструкции, требует перевода пациент в группу высокого риска с частотой наблюдения 1 раз в 3 месяца и рекомендациями по коррекции медикаментозной терапии. При низком риске отдаленных осложнений необходимо обследовать 1 раз в 6 месяцев.

7. При выявлении нарушений гемодинамики в зоне реконструкции пациент должен быть госпитализирован в специализированное сосудистое отделение для обследования и решения вопроса о необходимости повторного вмешательства на зоне реконструкции. Своевременность данного мероприятия обеспечивает возможность малоинвазивных эндоваскулярных повторных реконструкций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ:

ПУБЛИКАЦИИ В ВЕДУЩИХ РЕЦЕНЗИРУЕМЫХ ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ В ДЕЙСТВУЮЩЕМ ПЕРЕЧНЕ ВАК:

1. Метаболические предикторы рестеноза и тромбоза артериальных биопротезов в бедренно-подколенной позиции /Л. С. Барбараш, Н. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева, И. Н. Сизова// Ангиология и сосудистая хирургия.-М.; 2011.-№ 1,-С. 29-34.

2. Отдаленные результаты применения биопротезов с различной антитромботической модификацией в инфраингвинальной позиции /Л. С. Барбараш, Н. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Ангиология и сосудистая хирургия. -М.; 2012.-№2. -С.21-25.

3. Бурков H. H. Молекулярно-генетический контроль хронических воспалительных процессов у пациентов после бедренно-подколенного протезирования билогическим протезом «Кемангиопротез» [Электронный ресурс] / H. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева /У Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. — 2013. - № 4. - Режим доступа : http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1095

4. Бурков H. Н. Профилактика и прогнозирование риска развития стенозов и тромбозов биопротезов «Кемангиопротез» путем построения математической модели [Электронный ресурс] / H. Н. Бурков. И. Ю. Журавлева // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. - 2013. — № 4. - Режим доступа : http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=l 096

ПРОЧИЕ ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ:

5. Метаболические предикторы тромбозов и стенозов биопротезов в инфраингзинальной позиции /Л. С. Барбараш, H. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М.; 2010. - С.51.

6. Профилактика тромбозов биопротезов в инфраингвинальной позиции /Л. С. Барбараш, H. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Тезисы конференции. - М.; 2010. - С. 38-39.

7. Состояние гуморального иммунитета у пациентов после бедренно-проксимально-подколенного протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез» /Н. II. Бурков, А. В. Веремеев, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Кемерово, 2010. -С.45-46.

8. Бурков, H. Н. Уровень гомоцистеина и состояние гуморального иммунитета у пациентов после бедренно-проксималыш-подколенного протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез» /Н. Н. Бурков, А. В. Веремеев, 10. А. Кудрявцева// Материалы всероссийской конференции "Нерешенные вопросы сосудистой хирургии", Москва, 2010. - С. 57-58 .

9. The comparison of clinical resuit with the «KemAngioprosthesis» treated vvith différent anticoagulants /Л. С. Барбараш, H. H. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Abstract 60th ESCVS Meeting, Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery. - 2011. - V. 12. - suppl.l. — P. 156.

10. Сравнительный анализ применения биопротезов с различной антитромботической модификацией /Л. С. Барбараш, Н. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Сборник тезисов докладов, Тюмень, 2011 -

11. Иммунологические и генетические предикторы рестеноза протезов у пациентов после бедренно-проксимально-подколенного протезирования биологическим протезом «КемАнгиопротез» /Н. Н. Бурков, Т. В. Буркова, А. В. Веремеев, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева//Материалы конференции «50 лет кардиоторакальной хирургии в Сибири». - Новосибирск, 2011. - С.189

12. Отдаленные результаты применения биопротезов с различной антитромботической модификацией в инфраингвинальной позиции /Л. С. Барбараш, II. Н. Бурков, И. Ю. Журавлева, Ю. А. Кудрявцева// Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. -М.; 2012. - том 13. - №6.

С.47.

Соискатель

Бурков Н.Н.

Подписано в печать 30.09.13г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная Тираж 130 экз. Заказ №138 Гарнитура «Times New Roman». Отпечатано в полиграфии Кемеровского ЦНТИ Объем 2 п.л. г. Кемерово, ул. Сарыгина, 29