Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Предикторы образования тромба в левом предсердии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии

На правах рукописи

ЗОТОВА Ирина Вячеславовна

ПРЕДИКТОРЫ ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБА В ЛЕВОМ ПРЕДСЕРДИИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФОРМОЙ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003164934

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Научный руководитель:

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 17 марта 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета (Д 121.001.01) при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва, ул.Воздвиженка, 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу. 121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, 21. Автореферат разослан « » февраля 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

Затейщиков Дмитрий Александрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ивлева Алла Яковлевна

Мазур Николай Алексеевич

доктор медицинских наук

M Д Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

ВТ ЛЖ выносящий тракт левого желудочка

ИАП-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИИ ишемический инсульт

ИМ инфаркт миокарда

ЛЖ левый желудочек

лп левое предсердие

МА мерцательная аритмия

мно международное нормализованное отношение

нпв нижняя полая вена

п н пар нуклеотидов

ПП правое предсердие

сн сердечная недостаточность

ТТЭхоКГ трансторакальная эхокардиография

тэо тромбоэмболические осложнения

УЛП ушко левого предсердия

ФВ ЛЖ фракция выброса левого желудочка

ЧПЭхоКГ чреспищеводная эхокардиография

ИУНА Ныо-Йоркская Ассоциация сердца

ВВЕДЕНИЕ

Мерцательная аритмия (МА) - одно из наиболее распространенных нарушений ритма сердца [Голицын СП, 1987, Кушаковский М С , 1999, Бойцов С А , 2001, Джанашия П X , 2001, Mattle Н Р, 2003] Риск смерти при МА в 2 раза выше, чем при синусовом ритме [Мазур Н А, 2005]. Значительное снижение продолжительности и качества жизни у больных с МА связано с развитием тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [Сыркин A JI с соавт ,2001, Фомина И Г , 2001, Панченко Е П., 2002, Bonati L et al, 2004] По данным крупных эпидемиологических исследований, проведенных на различных популяциях, относительный риск ишемического инсульта (ИИ) при наличии МА без поражения клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз, а у больных с митральным стенозом - в 17 раз [Бойцов С А , 2001, Flegel К М et al, 1987, Wolf PA et al, 1991]

Основной причиной развития ТЭО при МА является образование тромба в полости левого предсердия (ЛП) Частота тромбоза левого предсердия у больных с МА колеблется от 8 до 24%, причем более 90% тромбов локализованы в ушке левого предсердия (УЛП) [Сумин А Н с соавт, 1999, Kaymaz С et al, 2003, Stollberger G et al, 2003]

Клиническими предикторами ТЭО при МА считают возраст, артериальную гипертензию (АГ), ревматическое поражение митрального клапана, протезированные клапаны сердца, сердечную недостаточность (СН), сахарный диабет, ТЭО в анамнезе [AHA/ACC/ECS, 2006] Принципиальным является тот факт, что риск ТЭО и риск тромбоза УЛП - это разные понятия Например, в работе Habara S с соавт (2007) единственным клиническим фактором, ассоциированным с тромбом УЛП, оказалась СН В другой работе, с тромбом УЛП было связано только снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40% Связь клинических предикторов ТЭО (возраст старше 75 лет, АГ, ТЭО в анамнезе, СН, сахарный диабет) с частотой обнаружения тромба УЛП была не достоверной [Rader V J, 2007] Таким образом, в настоящее время вопрос о клинических предикторах тромбоза УЛП остается открытым.

К структурным и гемодинамическим предикторам тромбоза УЛП относят дилатацию ЛП, фиброз стенок УЛП, нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ),

снижение скорости изгнания крови из УЛП, феномен спонтанного контрастирования, уменьшение фракции выброса УЛП [Атьков О.Ю , 1999, Булгак А Г, 2001, Павлов А.В, 2001, Канорский СГ, 2002, Алехин М Н с соавт, 2003, СошжЬе С , 1995, БЫШе^ег С , 1997]

Генерализованные нарушения эндотелиальной функции при МА приводят к повышению прокоагулянтной активности крови на фоне снижения фибринолитического резерва У больных с хронической МА обнаружено повышение в крови уровней фибриногена, тромбин-антитромбинового комплекса, фрагментов протромбина Р1+2, ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1) [МиивсЬ Я е! а1, 1996] В то же время, единственным доказанным маркером наличия тромба в УЛП является повышение уровня О-димера [Панченко Е П , 2004, Яака1 М е1 а1, 1994, НаЬага 8. ег а1, 2007] Для других факторов свертывающей системы данные малочисленны и противоречивы.

До настоящего времени не изученной остается ассоциация генетических особенностей системы гемостаза с формированием тромба в УЛП при МА Сок9е М с соавт (2003) не выявили связи Лейденовской мутации в гене фактора V с тромбозом УЛП при МА. Связь других полиморфных маркеров генов системы гемостаза с тромбозом УЛП при МА ранее не изучалась

Таким образом, исследования, направленные на поиск факторов, ассоциированных с риском внутрисердечного тромбообразования при мерцательной аритмии, сохраняют свою актуальность

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является выявление клинических, морфологических, гемодинамических, гемостазиологических и генетических факторов, ассоциированных с образованием тромба в УЛП при персистирующей форме МА

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Выявить частоту встречаемости тромба в левом предсердии (по данным чреспищеводной эхокардиографии) у больных, госпитализированных по экстренным показаниям в связи с МА длительностью более 48 часов

2 Изучить клинические, морфологические, гемодинамические предикторы формирования тромба в УЛП у больных с длительностью МА более 48 часов

3 Изучить параметры системы гемостаза у больных с МА длительностью более 48 часов и выявить факторы гемостаза, являющиеся предикторами образования тромба в УЛП.

4 Изучить распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов факторов гемостаза в зависимости от наличия тромба в УЛП

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе показано, что частота выявления тромбов в УЛП у больных, поступающих в стационар по экстренным показаниям, существенно выше, чем в среднем у больных с МА (по данным крупных регистров)

Установлено, что гомозиготное носительство полиморфного маркера {-426)Т гена фактора V является независимым фактором, ассоциированным с образованием тромба в ушке левого предсердия, у больных с МА длительностью менее 3 месяцев

Низкий уровень ИАП-1 является независимым фактором, ассоциированным с образованием тромба в ушке левого предсердия, у больных с МА, длительностью более 3 месяцев ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявленная в работе значительная частота тромбов в УЛП у больных с МА требует существенно более активного назначения антитромботических препаратов в амбулаторной практике

В добавление к существующим предикторам образования тромба в УЛП, выявление гомозиготного носительства полиморфного маркера (-426)Т гена фактора V у больных с персистирующей неклапанной формой МА (даже при небольшой ее длительности) может являться основанием для пролонгирования курса антикоагулянтной терапии и обязательного проведения чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) перед плановой кардиоверсией

Низкий уровень ИАП-1 также может являться показанием к увеличению продолжительности курса антикоагулянтной терапии и обязательному проведению ЧПЭхоКГ у больных с МА перед плановой кардиоверсией

Выявленные в работе различия между факторами, ассоциированными с образованием тромба в ушке левого предсердия в зависимости от длительности фибрилляции предсердий, могут использоваться при планировании работ по изучению патогенеза тромбообразования при МА

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 У больных с МА, госпитализированных по экстренным показаниям, частота обнаружения тромба в УЛП составила 25%

2 Факторами, ассоциированными с наличием тромба в УЛП при МА, являются1 сердечная недостаточность, снижение фракции выброса ЛЖ и скорости изгнания крови из УЛП

3. Нарушения в системе гемостаза могут увеличивать риск образования тромба в УЛП при МА

4 Гомозиготное носительство полиморфного маркера (-426)Т гена фактора V ассоциировано с наличием тромба в УЛП.

ВНЕДРЕНИЕ Основные положения и результаты исследования используются в практике обследования и ведения больных в Городской клинической больнице №51 г Москвы и Городской больнице №17 г Москвы, а также в педагогической работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ. Результаты работы нашли отражение в методических рекомендациях «Применение непрямых антикоагулянтов при мерцательной аритмии», изданных Главным медицинским управлением УД Президента РФ

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием врачей Городской больницы № 17 г Москвы, Городской больницы №51 г Москвы и Центральной клинической больницы с поликлиникой УД Президента РФ 10 января 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ Основные положения работы представлены на 5-ой Международной конференции «Компьютерная томография сердца» (Нюрнберг, 2004), Международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2004), Первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005)

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 130 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 35 отечественных и 180 зарубежных источников Диссертация содержит 31 таблицу и 8 рисунков

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Протокол исследования. В исследование включались больные с персистирующей формой МА длительностью более 48 часов, не имеющие поражения клапанного аппарата, которым планировалось восстановление синусового ритма, поступивших в отделение неотложной кардиологии Городской клинической больницы №51 г Москвы в период с мая 2003 года по апрель 2006 года При поступлении в стационар брались пробы крови для проведения генетического анализа, анализа параметров системы гемостаза, рутинного биохимического анализа, затем назначалась антикоагулянтная терапия В течение первых трех дней с момента госпитализации проводили трансторакальную эхокардиографию (ТТЭхоКГ) и ЧПЭхоКГ В случае подозрения на тромб УЛП, кардиоверсия не проводилась, больные продолжали прием варфарина. После 8 недель антикоагулянтной терапии повторно выполнялась ЧПЭхоКГ Если при повторном исследовании выявленное исходно образование уменьшалось или исчезало на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами, его считали тромбом

Клиническая характеристика больных. В исследование было включено 114 больных (78 мужчин и 36 женщин) Возраст составил 62,2±0,95 лет, мерцание предсердий зарегистрировано у 100 (88%) больных, трепетание предсердий у 14(12%) В исследование не включались больные с вторичной МА, у 4 больных (3,5%) МА была расценена как идиопатическая У 74 (65%) больных МА была выявлена впервые У 40 (35%) больных данный эпизод МА был очередным, из них у 9 (23%) рецидивы МА были раз в месяц и чаще Средняя длительность настоящего эпизода МА составила 137,3+36,30 дней У 18 больных определить длительность эпизода МА не удалось В исследование не включались больные с некомпенсированным гипо-или гипертиреозом (по результатам анализа крови на ТТГ, Т4 и Тз) Клинические факторы риска ТЭО большинство больных страдали АГ - 104 (91%), 10 человек (9%) были старше 75 лет Признаки СН наблюдались у 78 (69%) больных, из них почти у трети (27%) класс СН по классификации Нью-Йоркской Ассоциации сердца (КУНА) был Ш-1У на момент обследования Из числа обследованных больных ИИ в анамнезе был у 4 (3,5%), сахарный диабет 2 типа у 7 (6%) До поступления в стационар почти половина больных (41%) не получали сердечно-сосудистую терапию, только 18% получали антиагреганты

(аспирин в суточной дозе 75-125 мг) До поступления в стационар антикоагулянты никто из обследованных больных не получал

Эхокардиография проводилась в ОФД ФГУ ЦКБ с поликлиникой УДП РФ ультразвуковым аппаратом Sonos 5500 («Hewlett - Packard», США) датчиком S4 с диапазоном частот от 2 до 4 МГц Трансторакальная эхокардиография в покое выполнялась в В - и М-режимах с использованием стандартных позиций Проводилось измерение линейных показателей, расчет объемов ЛЖ и предсердий, фракции выброса ЛЖ Допплерографическое исследование использовалось для оценки диастолической функции ЛЖ и выраженности регургитаций

Чреспищеводная эхокардиография выполнялась с помощью чреспищеводного ультразвукового многопланового датчика Omni Plane HP 21364А (7МГц) Проводилось полипозиционное двухмерное сканирование УЛП с регистрацией в двух взаимно перпендикулярных сечениях поперечном и продольном Тромбом считали гиперэхогенное образование различной плотности, формы, размеров, подвижности, определяющееся в полости левого предсердия (ЛП) более чем в одном срезе. Скорость опорожнения УЛП измеряли импульсно-волновым допплером с размещением контрольного объема в его устье.

Исследование параметров системы гемостаза проводили в лаборатории гемостаза Центральной клинической больницы с поликлиникой Медицинского Центра Управления делами Президента РФ (зав лабораторией к м.н Т Е. Цимбалова). Пробы крови забирали строго натощак, в период с 9 до 11 ч утра, до начала терапии антикоагулянтами Уровень фибриногена определяли коагулометрическим методом Активность антитромбина III, протеина С, ИАП-1 и а2-антиплазмина определяли методом хромогенных субстратов Уровень D-димера определялся иммунологическим методом усиленной тубродиметрии Для определения параметров гемостаза применяли коммерческие наборы Multifibren, Berichrom Antithrombin III, Berichrom Protein C, Berichrom a2-Antiplasmm, Berichrom PAI, Behring D-Dimer plus производства Behring Diagnostics GmbH и Behringwerke AG Измерения проводили на автоматическом анализаторе Behring Coagulation Timer (Behring, Германия)

Исследование полиморфизма генов проводилось в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра «ГосНИИ генетика» (зав лабораторией д м н , проф В В Носиков) Выделение геномной ДНК проводили методом фенол-хлороформной экстракции Амплификацию полиморфных участков генов проводили на амплификаторе РНС-2 ("Techne", Великобритания) с помощью ПЦР Агарозные гели окрашивали бромистым этидием, полиакриламидные - нитратом серебра Термостабильную ДНК-полимеразу Taq и трифосфаты получали от фирмы "Ферментас" (г Вильнюс, Литва), рестриктазы от ООО "Сибэнзим" (г Новосибирск) Олигонуклеотидные праймеры синтезированы в ООО "Синтол" (г Москва)

Полиморфный маркер С(-426)Т гена фактора свертывания крови V (F5) определяли с помощью амплификации фрагмента длиной 159 пар нуклеотидов (пн) с последующим расщеплением рестриктазой Bst2UI Использовали следующие праймеры F5-1 5'- gaagcagtcgtccgttacc - 3' F5-2 5' - gtttgttccctgcttcttca - 3'

Наличие фрагмента длиной 195 пн после обработки рестриктазой Bst2UI соответствует генотипу ТТ, двух фрагментов (159 и 36 пн) - генотипу СС и трех (195, 159 и 36 пн) -гетерозиготному генотипу СТ)

Полиморфный маркер G1691A (Лейденовская мутация) гена фактора свертывания крови V (F5) определяли с помощью амплификации фрагмента длиной 147 пн с последующим расщеплением рестриктазой Mnll Использовали следующие праймеры.

F5-1 5'— tgc ссс att att tag ссаgga g — 3' F5-2 5' - ggc taa tag gac tac ttc taa tct gta aga - 3' Наличие фрагмента длиной 147 п н после обработки рестриктазой Mnll соответствует генотипу GG, двух фрагментов (106 и 41 п н) - генотипу АА и трех фрагментов (147, 106 и 41 п н ) -гетерозиготному генотипу GA

Полиморфный маркер G(-455)A гена Р-цепи фибриногена (FGB) определяли с помощью амплификации фрагмента длиной 227 п н, содержащего полиморфный участок, с последующим расщеплением рестриктазой HaelII Использовали следующие праймеры

FGBRa 5' - aag ggt ctt tct gat gtg tat ttt tea tag-3'

FGBRb 5' -ait tga cct act cac aag gca acc act a 3'

Наличие фрагмента длиной 227 п.н после обработки рестриктазой соответствовало генотипу АА, двух фрагментов (103 и 124 п.н ) - генотипу GG и трех (227, 103 и 124 п н.) - гетерозиготному генотипу A G

Полиморфный маркер 4G(-675)5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PLANH1) определяли с помощью амплификации фрагмента длиной 98 или 99 п н с последующим расщеплением рестриктазой BseLI Использовали следующие праймеры

PLANH14G5G-F 5'- сас аса cac agt ctggcс acg t - 3' PLANH14G5G-R 5'- сса аса gag gac tct tgg tct - 3'

Наличие фрагмента длиной 98 п н после обработки рестриктазой Bsc4I соответствует генотипу 4G4G, двух фрагментов (77 и 22 п н ) - генотипу 5G5G и трех фрагментов (98, 77 и 22 п н.) -гетерозиготному генотипу 4G5G

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS 13 0 Для протяженных показателей проводился анализ распределения и критериев его соответствия нормальному Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки Для оценки достоверности их различия использовали тесты MannWhitney и Kruskal-Walhs Дискретные величины сравнивали по критерию %2 Pearson, критерию Фишера Кластерный анализ проводился методом двуходового объединения Больные делились на две группы в зависимости от наличия тромба в УЛП Для сравнения параметров, характеризующих группы, проводили однофакторный анализ методом логистической регрессии В многофакторный анализ включались параметры, связь которых с наличием тромба в УЛП носила достоверный характер при однофакторном анализе Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения при р<0,05 Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди-Вайнберга (p,2+2pipj+pj2=l) и рассчитывалась при помощи программного калькулятора Knud Christensen

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Тромб в УЛП обнаружен у 28 из 114 больных (25%) У большинства больных имелись критерии высокого риска ТЭО, согласно клиническим критериям, описанным в совместных рекомендациях 2006 года Американской коллегии кардиологов, Американской Ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества по ведению больных с МА Только 2 больных были отнесены к низкому риску ТЭО, 43 - имели промежуточный риск ТЭО Из 74 больных с высоким риском ТЭО у 59 - отмечались одновременно 2 фактора риска, у 13-3, у 2 - 4

При этом, из 28 больных с тромбом в УЛП у 2 был промежуточный риск, а 1 - вообще не имел факторов риска ТЭО

Сопоставление клинических параметров в зависимости от наличия тромба в УЛП

Больные с тромбом в УЛП не отличались от основной группы по большинству клинических параметров1 возрасту, частоте встречаемости АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета, инфаркта миокарда (ИМ) и ИИ в анамнезе Среди больных с тромбом в УЛП чаще отмечалась СН (85,7% по сравнению с 62,8%, р=0,035) Длительность ИБС оказалась больше в группе больных без тромба (10,4±1,76 по сравнению с 5,8±1,82 лет, р=0,049) (табл 1)

Таблица 1 Сравнительная клиническая характеристика больных и факторы риска ТЭО в зависимости от наличия тромба в УЛП__

Показатель Нет тромба п=86 Тромб УЛП п=28 Р

Средний возраст, лет 62,3± 1,17 62,1±1,43 нд

Пол, муж/жен 57(66%)/29(34%) 21(75%)/7(25%) нд

Длительность эпизода МА,сут 117,4±36,33 198,2±97,72 нд

Идиопатическая МА 3(3,5%) 1(4%) нд

Индекс массы тела, кг/'м2 29Д±0,56 29,9± 1,10 нд

АГ 77 (89,5%) 27 (96,4%) нд

СН 54 (62,8%) 24 (85,7%) 0,035

СН III и IV ФК по NYHA 8 (9,3%) 5 (17,9%) нд

ИИ в анамнезе 3 (3,5%) 1 (3,6%) нд

Сахарный диабет 2 типа 6 (7%) 1 (3,6%) нд

ИБС 28 (32,6%) 13 (46,4%) нд

Длительность ИБС, годы 10,4±1,76 5,8±1,82 0,049

ИМ в анамнезе 2 (2,3%) 2 (7,2%) нд

До обращения к врачу антиагреганты (аспирин в суточной дозе 75-125 мг) получали 6 больных с тромбом в УЛП и 14 - без тромба (различия не достоверны)

Сравнительный анализ результатов ТТЭхоКГ в зависимости от наличия тромба в УЛП

У больных с тромбом в УЛП достоверно больше были размеры и объемы ЛЖ, ниже ФВ, чаще отмечалось снижение ФВ ЛЖ менее 40% (32,2% по сравнению с 10,5%, р=0,022) Больные с тромбом в УЛП имели достоверно больший размер (4,7±0,12 по сравнению с 4 4±0,56 см, р=0,006) и объем ЛП (107,2±4 38 по сравнению с 94,0±2,99 мл, р=0,013), больший диаметр нижней полой вены (НПВ) (2,3±0,09 по сравнению с 2,0±0,05 см, р=0,015)

При анализе параметров трансмитрального потока и потока выносящего тракта ЛЖ достоверных различий выявлено не было.

У больных с тромбом в УЛП выявлена тенденция к увеличению среднего давления в легочной артерии (41,1 ±2,62 по сравнению с 35,0±1,50 мм рт ст, однако различия не достигли порога достоверности - р=0,067) Различий в степени клапанных регургитаций выявлено не было

У больных с тромбом существенно ниже оказалась максимальная скорость изгнания крови из ушка левого предсердия (20,7± 1,66 по сравнению с 38,1 ±1,78 см/с, р<0,0001) (табл 2)

Сравнительный анализ параметров системы гемостаза в зависимости от наличия тромба в УЛП

Параметры системы гемостаза были измерены 92 больным. У больных с тромбом был ниже уровень антитромбина III (71,6±4,10% по сравнению с 82,0±2,49%, р=0,017), выше уровень О-димера (275,1±33,37 по сравнению с 188,1±17,78 нг/мл, р=0,015), ниже уровень ИАП-1 (2,1±0,41 по сравнению с 3,4±0,37 Ед/мл, р=0,038), ниже уровень протеина С (94,9±8,29% по сравнению с 108,3±5,27% , р=0,031) (табл 3)

Распределения частот генотипов изученных полиморфных маркеров в зависимости от наличия тромба в УЛП

Распределение генотипов всех изученных полиморфных маркеров соответствовало уравнению Харди-Вайнберга. Частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров представлены в табл 4

Достоверных различий в частоте встречаемости генотипов полиморфных маркеров в зависимости от наличия тромба в УЛП не выявлено.

Таблица 2 Результаты ТТЭхоКГ в зависимости от наличия тромба в УЛП

Показатель Нет тромба п=86 Тромб УЛП п=28 Р

КДР, см 5,2±0,07 5,6±0,12 0,014

КСР, см 3,6±0,07 4,1 ±0,20 0,003

КДО, мл 118,8±4,37 138,0±8,27 0,031

КТО, мл 56,9±3,21 76,9±7,07 0,016

ФВ ЛЖ, % 52,9±1,16 46,3±2,80 0,05

ФВ ЛЖ менее 40% 9 (10,5%) 9 (32,2%) 0,022

ВТ ЛЖ, см 2 1±0,03 2,1±0 04 нд

ПЖ, см 2,9±0,05 3,1±0,06 нд

ЛП, см 4 4±0,56 4,7±0,12 0,006

Объем ЛП, мл 94,0±2,99 107,2±4 38 0,013

Объем ПП, мл 73,6±2,36 88,8±7,05 нд

Умах потока ВТ Л Ж, см/с 83,3±2,45 80,7±3 12 нд

Интеграл Умах потока ВТ ЛЖ 15,2±0,51 14,2±1,00 нд

Время ускорения потока ВТ ЛЖ, мс 83,3±3,48 86,3±3,93 нд

Время изгнания потока ВТ ЛЖ, мс 253,1±6,06 244,7±10,17 нд

Время изоволюмического расслабления, мс 74,9±2,02 81,0±3,59 нд

Умах раннего наполнения ЛЖ, см/с 93,7±3,11 90,6±3,96 нд

Интеграл Умах раннего наполнения ЛЖ 12,7±1,07 11,2±1,07 нд

Умах потока ЛА, см/с 67,3±2,20 69,4±3,28 нд

Интеграл Умах потока ЛА 13,4±0,52 13,2±0,79 нд

Время ускорения потока ЛА, мс 97,7±3,33 84,3±5,81 нд

Время изгнания потока ЛА, мс 280,9±5,33 279,2± 10,77 нд

Среднее давление в ЛА (мм рт ст ) 35,0±1,50 41,1 ±2,62 нд (0,067)

Диаметр НПВ, см 2,0±0,05 2,3±0,09 0,015

Коллабирование НПВ на вдохе нет 58 (67,4%) 14(50%) нд

Митральная регургитация Н-1У ст 48 (55,8%) 18(64,3%) нд

Аортальная регургитация И-1У ст 36(41,9%) 11 (39,3%) нд

Трикуспидальная регургитация И-1У ст 30(34,9%) 12 (42,9%) нд

Умах изгнания крови из УЛП, см/с 38,1±1,78 20,7± 1,66 <0,0001

Умах изгнания крови УЛП менее 20 см/с 15(17,4%) 18(53,6%) <0,0001

Примечания ВТ ЛЖ — выносящий тракт ЛЖ, КДО — конечный диастолический объем, К СО — конечный систолический объем, КДР — конечный диастолический размер, КСР — конечный систолический размер, ПП — правое предсердие, ЛА — легочная артерия, Умах - максимальная скорость

Таблица 3 Сравнительный анализ параметров системы гемостаза в зависимости от наличия тромба в УЛП___

Показатель Нет тромба, п=69 Тромб УЛП, п=23 Р

Фибриноген, г/л 2,4*0,23 2,4±0,34 нд

Антитромбин III, % 82,0±2,49 71,6±4,10 0,017

D-димер, нг/мл 188,1±17,78 275,1±33,37 0,015

ИАП-1, Ед/мл 3,4±0,37 2,1±0,41 0,038

аг-Антиплазмин, % 99,2±6,83 83,7±7,30 нд

Протеин С, % 108,3±5,27 94,9±8,29 0,031

Таблица 4 Частоты аллелей и генотипов изученных полиморфных маркеров генов системы гемостаза

Полиморфный маркер G(-455)A гена фибриногена, п=111

Аллели G 172 (77,5%) А 50 (22,5%) Генотипы GG 68(61,3%) GA 36 (32,4%) АА 7 (6,3%)

Полиморфный маркер С(-42б)Тгена фактора V, п=111

Аллели С 165 (74,3%) Т 57 (25,7%) Генотипы СС 63 (56,8%) CT 39(35,1%) TT 9 (8,1%)

Полиморфный маркер G(1691)A гена фактора V, п=114

Аллели G 225 (98,7%) А 3 (1,3%) Генотипы GG 111 (97,4%) AG 3 (2,6%)

Полиморфный маркер 4G(-675)5G гена ИАП-1, п=113

Аллели 4G 110(48,7%) 5G 116(51,3%) Генотипы 4G4G 24(21,2%) 4G5G 62 (54,9%) 5G5G 27 (23,9%)

По результатам однофакторного анализа с тромбом в УЛП были связаны уровень антитромбина III (OR=Q,91 [0,93-0,99], р=0,043), уровень D-димера (СЖ=1,01 [1,001-1,008], р=0,024), уровень ИАП-1 (ОЯ=0,59 [0,43-0,90], р=0,015) снижение ФВ ЛЖ менее 40% <Ш=3,4 [1,19-9,83], р=0,022), объем ЛП (OR=3,3 [1,42-7,44], р=0,005), размер НПВ (OÄ=5,5 [1,38-22,20], р=0,016) и снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20 см/с (OR=7,l [2,77-18,23], р<0,0001) По данным многофакторного анализа была выявлена

достоверная независимая ассоциация с тромбом ушка только уровня Б-димера (0Л=1,О1 [1,001-1,018], р=0,03)

Б-димер является продуктом деградации фибрина, следовательно, повышение его при тромбозе УЛП является не патогенетическим фактором тромбоза, а его следствием Выявленное повышение уровня Б-димера на нашей группе больных является свидетельством правильного подбора группы (признаком «свежих» тромбов) После исключения уровня Б-димера из многофакторного анализа единственным независимым предиктором образования тромба в УЛП оказался низкий уровень ИАП-1 (<Ж=0,28 [0,10-0,78, р=0,014] (рис 1)

Факторы Диаметр НПВ Размер ЛП ФВ ЛЖ < 40% ИАП-1

Антитромб™ Ш

(Ж [95%С1] 0.1 1 10 I_I мши!_I I ппн!

21,12 [0,906-492,3] 1,01 [0,97-1,05] 4,50 [0,45-45,61] 0,28 [0,10-0,78] 0,13 [0,79-1,03]

Максимальная скорость 1,96 [0,22-17,21] изгнания крови т УЛП менее 20 см/с

• р=НД Р=ад Р=нд р=0,014

Р=вд р=вд

Рис 1 Факторы, ассоциированные с наличием тромба в УЛП (общая группа больных)

Сравнительная характеристика больных в зависимости от длительности МА

Длительность МА является существенным фактором, оказывающим влияние на риск тромбоза Мы предполагаем, что при различной длительности эпизода МА, разные факторы могут оказывать решающее влияние на формирование тромба в левом предсердии Методом кластерного анализа (двухходового объединения, категориальная величина — факт наличия тромба в УЛП) были выделены две относительно однородные группы больных - с длительностью МА менее 3 месяцев и более 3 месяцев Среди обследованных 114 больных у 53 - длительность МА оказалась меньше 3 месяцев, у 43 - больше, у 18 - длительность эпизода МА

установить не представлялось возможным (были исключены из дальнейшего анализа)

Больные с длительностью МЛ более 3 месяцев чаще имели СН (74,4% по сравнению с 62,3%, р=0,047), достоверных различий по тяжести СН (по классификации КУНА) не выявлено По другим факторам риска ТЭО, включая возраст, сахарный диабет, АГ, ИИ в анамнезе, различий между группами не выявлено

У больных с МА, длительностью более 3 месяцев, несколько выше быт интеграл максимальной скорости потока выносящего тракта ЛЖ (ВТ ЛЖ) (16,1±0,68 по сравнению с 14,1±0,72, р=0,006)

Достоверных различий в параметрах системы гемостаза и распределении частот полиморфных маркеров генов системы гемостаза между группами больных с длительностью МА менее и более 3 месяцев не выявлено

Таким образом, группы больных с длительностью МА менее и более 3 месяцев оказались сопоставимы по основным факторам риска образования тромба в УЛП и ТЭО

Параметры, ассоциированные с тромбом в УЛП, у больных с длительностью МА менее 3 месяцев

Больные с тромбом в УЛП чаще были старше 75 лет (18,2% по сравнению с 2,4%, р=0,044) и чаще имели ИБС в анамнезе (63,6% по сравнению с 31%, р=0,047) Средняя длительность эпизода МА оказалась немного больше у больных без тромба (24,1 ±3,07 по сравнению с 16,0±4,90 дней, р=0,047) Не выявлено различий между группами по наличию АГ, сахарного диабета, ИМ и ИИ в анамнезе (табл 5).

До поступления в стационар антиагреганты (аспирин в суточной дозе 75-125 мг) получали 9 человек без тромба в УЛП, ни один из больных с тромбом антиагреганты не получал (р=0,061)

В группе больных с тромбом в УЛП чаше отмечалось снижение ФВ ЛЖ менее 40% (45,5% по сравнению с 9,5%, р=0,006) Больные с тромбом в УЛП имели достоверно больший объем левого предсердия (110,1±5,16 по сравнению с 93,4±4,86 мл, р=0,003), у них отмечалось расширение НПВ (2,3±0,16 по сравнению с 1,9±0,06 см, р=0,024) и снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП (19,6±1,53 по сравнению с 39,0±2,71 см/с, р<0,0001) (табл 5)

Параметры системы гемостаза достоверно между группами не различались

Таблица 5 Клинические и эхокардиографические параметры, ассоциированные с наличием тромба в УЛП (группа больных с длительностью МА < 3 месяцев)

Показатель Нет тромба п=42 Тромб УЛП п=11 Р

Возраст < 75 лет 1 (2,4%) 2(18,2%) 0,044

Длительность эпизода МА, сут 24,1 ±3,07 16,0±4,90 0,047

ИБС в анамнезе 13(31%) 7 (63,6%) 0,047

Длительность ИБС, годы 8,9±1,59 3,23±1,27 0,011

ФВ ЛЖ < 40% 4 (9,5%) 5 (45,5%) 0,006

Объем ЛП, мл 93,4±4,86 110,1±5,16 0,03

Диаметр НПВ, см 1,9±0,06 2,3±0,16 0,024

Ушах изгнания крови из УЛП, см/с 39,0±2,71 19,6±1,53 <0,0001

Утах изгнания крови из УЛП <20 см/с 6 (14,3%) 7 (63,6%) 0,001

Примечание Углах - максимальная скорость

Гомозиготное носительство полиморфного маркера (-426)Т фактора V оказалось достоверно связано с наличием тромба в УЛП (частота генотипа ТТ у больных с тромбом в УЛП составила 27,3% по сравнению с 4,8% у больных без тромба, р=0,025). Различия в распределении других полиморфных маркеров оказались не достоверны (табл. 6)

По результатам однофакторного анализа с тромбом в УЛП были связаны: факт наличия ИБС в анамнезе (ОЛ=3,9 [1,06-15,70], р=0,038), генотип (-426)ТТ гена фактора V (ОД=7,31 [1,05-51,10], р=0,045), снижение ФВ ЛЖ менее 40% (0Д=7,5О [1,56-36,17], р=0,012), размер НПВ (0Л=14,1О [1,47-135,59], р=0,022) и снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20 см/с (СЖ= 10,21 [2,27-45,89], р=0,002)

По данным многофакторного анализа была выявлена достоверная независимая ассоциация с тромбом ушка только факта наличия ИБС в анамнезе (0Я=15,1О [1,16-196,54], р=0,039), генотипа ТТ полиморфного маркера С(-42б)Т гена фактора V (0Л=51,20 [1,881396,39], р=0,02) и снижения максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 20 см/с (СЖ=29,17 [2,32-366,85], р=0,009) (рис 2).

Таблица 6 Распределение частот генотипов полиморфных маркеров в зависимости от наличия тромба в УЛП (длительность эпизода МА < 3 месяцев)

Нет тромба Тромб УЛП Р

Полиморфный маркер 0(-455)А гена фибриногена

Генотипы п=41 п=11

26 (63,4%) 7 (63,6%) нд

вл 13(31,7%) 3 (27,3%)

АА 2 (4,9%) 1 (9,1%)

со+ал/л а 39(95,1%)/2 (4,9%) 10 (90,9%)/1 (9,1%) нд

ОО/ОЛ+ЛА 26(63,4%)/!5 (36,6%) 7(63,6%)/4 (36,4%) нд

Полиморфный маркер С(-42б) Т гена фактора V

Генотипы п=41 п=11

СС 22(53,7%) 6(54,5%) нд

СТ 17(41,5%) 2(18,2%) (0,055)

ТТ 2(4,8%) 3(27,3%)

СС/СТ+ТТ 22(53,7%)/19 (42,3%) 6(54,5%)/5 (45,5%) нд

СС+СТ/ТТ 39(95,2%)/2 (4,8%) 8(72,7%)/3 (27,3%) 0,025

Полиморфный маркер 0(1691)А гена фактора V

Генотипы п=42 п=11

вв 40(95,2%) 11(%) нд

Ав 2(4,8%) 0 (0%)

Полиморфный маркер 40/-675)50 гена ИАП-1

Генотипы п=42 п=11

8 (19%) 2(18,2%) нд

4С5в 22 (52,4%) 7 (63,6%)

505в 12 (28,6%) 2(18,2%)

4040+4050/5050 30(71,4%)/12 (28,6%) 9(71,8%)/2 (18,2%) нд

4040/4050+5050 8(19%)/34 (81%) 2(18,2%) /9 (71,8%) нд

(Ж [95%С1] 0.1 1

Факторы

ИБС

Генотап -426ТТпиа фактора V

ФВ ЛЖ < 40%

I I I ПИ1

15,10 [1,16-196,54] 51,20 [1,88-1396,39] 2,25 [0,14-34,25]

Максимальная скорость 29,17 Р,32-366,85] изгнания крови га УЛП менее 20 см/с

1111

10

1ш1

ф р=0,039

-р=0,02

Р=НЦ

р=0,009

Рис 2 Факторы, ассоциированные с наличием тромба в УЛП (длительность МА < 3 месяцев)

Параметры, ассоциированные с тромбом в УЛП, у больных с длительностью МА более 3 месяцев

Больные с тромбом в УЛП чаще имели в анамнезе ИМ (14,3% по сравнению с 0%, р=0,016) (табл 7). Других достоверных различий по клинической характеристике и факторам риска ТЭО выявлено не было До госпитализации аспирин (суточная доза 75-125 мг) получали 13,8% больных без тромба и 28,6% больных с тромбом в УЛП (р=0,06) У больных с тромбом в УЛП был больше конечно-систолический размер ЛЖ (4,3±0,23 по сравнению с 3,6±0,12 см, р=0,015), размер ЛП (4,7±0,18 по сравнению с 4,3±0,25 см, р=0,05), ниже максимальная скорость изгнания крови из УЛП (20,7± 1,66 по сравнению с 38,1±1,78 см/с, р<0,0001) (табл 7)

Таблица 7 Клинические и эхокардиографические параметры, ассоциированные с наличием тромба в УЛП (группа больных с длительностью МА > 3 месяцев)

Показатель Нет тромба п=29 Тромб УЛП п=14 Р

Инфаркт миокарда в анамнезе 0 (0%) 2(14,3%) 0,016

КСР, см 3,6±0,12 4,3±0,23 0,015

ЛП, см 4,3±0,25 4,7±0,18 0,05

Утах изгнания крови из УЛП, см/с 38,1±1,78 20,7± 1,66 <0,0001

Ушах изгнания крови из УЛП <20 см/с 17,2% 64,3% 0,003

Примечание КСР - конечно-систолический размер левого желудочка, Ушах — максимальная скорость

У больных с тромбом в УЛП был ниже уровень ИАП-1 (1,9±0,46 по сравнению с 4,6±0,61 Ед/мл, р=0,008) и выше уровень Б-димера (294,2±48,61 по сравнению с 147,1±25,82 нг/мл, р=0,012) По уровню других факторов свертывающей системы достоверных различий не выявлено (табл 8)

Таблица 8 Параметры системы гемостаза в зависимости от наличия тромба в УЛП (длительность МА > 3 месяцев)___

Показатель Нет тромба, п=22 Тромб УЛП, п=12 Р

Фибриноген, г/л 2,0±0,24 2,9±0,84 нд

Антитромбин III, % 78,1±3,04 72,0±5,91 нд

Б-димер, нг/мл 147,1±25,82 294,2±48,61 0,012

ИАП-1, Ед/мл 4,6±0,61 1,9±0,46 0,008

аг-Антиплазмин, % 93,6±10,58 80,7±9,91 нд

Протеин С, % 104,6±5,63 92,9±9,29 нд

Распределение частот генотипов полиморфных маркеров достоверно не различалось в зависимости от наличия тромба в УЛП

По результатам однофакторного анализа с наличием тромба в УЛП были связаны: пониженный уровень ИАП-1 (OR=0,26 [0,110,62], р=0,003), повышенный уровень D-димера (ОД=1,01 [1,0011,018], р=0,008) и снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20 см/с (OR=8,6 [2,01-37,10], р=0,004)

По данным многофакторного анализа, независимая достоверная ассоциация с наличием тромба в УЛП была выявлена только для уровня ИАП-1 (OR=0,38 [0,15-0,98], р=0,047) (рис 3)

OR [95%С1] 0,1 1 10

i I HI ж!

Факторы '—I ИНН!

ИАП-1 0,38 [0,15-0,98] -

Д-дамер 1,01 [0,99-1,019]

Максимальная скорость 6,14 [0,33-112,64] изгнания крови ш УЛП менее 20 см/с

р=0,047

р=НД

Р=ВД

Рис 3 Факторы, ассоциированные с наличием тромба в УЛП (длительность МА > 3 месяцев)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В нашей работе выявлена существенно более высокая частота встречаемости тромба в УЛП у больных, госпитализированных по экстренным показаниям с длительностью МА более 48 часов, чем в среднем у больных с МА (по данным крупных регистров) Большинство этих больных имеют 2 и более фактора риска тромбоэмболических осложнений При этом, только 18% больных амбулаторно получали антиагреганты, и ни один из них не получал ангикоагулянты Единственным клиническим фактором, ассоциированным с тромбом УЛП, оказалось наличие сердечной недостаточности. Не было выявлено связи других клинических факторов риска ТЭО с наличием тромба Выявленные в работе эхокардиографические параметры, ассоциированные с наличием тромба в УЛП - увеличение систолического и диастолического

размеров и объемов ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ менее 40%, увеличение размера и объема ЛП, снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП (менее < 20 см/с) - согласуются с данными литературы, что подтверждает правильность набора группы При анализе параметров системы гемостаза выявлен независимый предиктор тромбоза УЛП (низкий уровень ИАП-1) и маркер тромбоза (повышение уровня Б-димера) Таким образом, наши данные могут свидетельствовать в пользу предположения, что тромбоз УЛП у больных с МА скорее является следствием несостоятельности или относительного истощения системы фибринолиза Если это действительно так, то воздействие на эту систему в будущем может стать дополнительной целью лечения больных МА В работе показано, что длительность приступа МА может влиять на факторы, ассоциированные с образованием тромба в УЛП Так, при длительности приступа аритмии менее 3 месяцев независимыми маркерами обнаружения тромба в УЛП являлись факт наличия ИБС в анамнезе, генотип ТТ полиморфного маркера С(-426)Т гена фактора V и снижение максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 20 см/с При этом, у больных с длительностью фибрилляции предсердий более 3 месяцев независимым маркером обнаружения тромба в УЛП оказался только пониженный уровень ингибитора активатора плазминогена 1 типа. В работе впервые выявлена ассоциация полиморфного маркера С(-426)Тгена фактора V с наличием тромба в УЛП. Эти результаты могут быть использованы при планировании крупных исследований по изучению ассоциации полиморфных маркеров генов системы гемостаза с тромбозом УЛП при МА

ВЫВОДЫ

1. Среди больных с МА длительностью более 48 часов, поступивших в стационар по экстренным показаниям, тромб УЛП (по данным ЧПЭхоКГ) обнаружен у 28 человек (25%) Большинство больных (65%) соответствовало высокому риску ТЭО При этом на момент поступления в стационар только 18% больных получали антитромботические препараты 2 При анализе всей обследованной группы больных единственным клиническим фактором, связанным с тромбом УЛП, оказалось наличие сердечной недостаточности

3 При анализе всей обследованной группы больных выявлены морфологические и гемодинамические параметры, связанные с образованием тромба в УЛП увеличение систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ менее 40%, увеличение размера и объема ЛП, расширение НПВ, снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП (менее 20 см/с)

4 При анализе всей обследованной группы больных с МА выявлен независимый предиктор тромбоза УЛП (низкий уровень ИАП-1) и маркер тромбоза (высокий уровень Б-димера)

5 У больных с длительностью фибрилляции предсердий менее 3 месяцев выявлены следующие факторы, ассоциированные с наличием тромба в УЛП факт наличия ИБС в анамнезе, генотип ТТ полиморфного маркера С(-426)Т гена фактора V и снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20 см/с

6 У больных с длительностью фибрилляции предсердий более 3 месяцев независимым маркером обнаружения тромба в УЛП оказался пониженный уровень ИАП-1

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение уровней ИАП-1 и О-димера можно рекомендовать для комплексной оценки риска образования тромба в ЛП у больных с длительностью МА более 48 часов

Наличие у больного с МА, длительностью более 48 часов, факторов, ассоциированных с тромбом в УЛП, дополнительно к клинической оценки риска ТЭО (по критериям АСС/АНА/ЕСБ, 2006) требует назначения антикоагулянтов непрямого действия.

Список публикаций по теме диссертации:

1 И.В. Зотова, М Ю Исаева, М Н Алехин, Г Е Гогин, Т Н Веселова, Н В Гагарина, В Е Синицын, Д А Затейщиков, Б А Сидоренко Тромбоз ушка левого предсердия чреспищеводная эхокардиография и мультиспиральная компьютерная томография// Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2004 - т 3 - №4 - Приложение №2 Материалы Российского национального конгресса кардиологов - С 181

2 И.В. Зотова, МЮ Исаева, МН Алехин, ГЕ Гогин, ТН Веселова, Н В Гагарина, В Е Синицын, Д А Затейщиков, Б А Сидоренко Тромбоз ушка левого предсердия чреспищеводная

эхокардиография и мультиспиральная компьютерная

томография// Материалы Международного конгресса «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» - Санкт Петербург 2004 - с 84

3 I.V. Zotova, М J Isaeva, М N Alechin, G Е. Gogm, Т N Veselova, V.E Sinitsyn, D A Zateyshchikov, В A Sidorenko. Can transoesophageal echocardiography really be considered as a 'gold stadart' for the detection of left atrial appendage thrombosis in patients with atrial fibrillation// 5th International Conference on Cardiac Computed tomography - 2004, Nuremberg, Germany - p.57

4 ДА. Затейщиков, EН.Данковцева, И.ВЗотова, ОПНемилова, М Н Алехин, Д В Привалов, М.Ю Исаева Применение непрямых антикоагулянтов при мерцательной аритмии Методические рекомендации // Под редакцией профессора Б А Сидоренко и д м н А Т Арутюнова - М : ФГУ УД Президента РФ, 2006 - 32с

5 М Ю Исаева, И.В.Зотова, М Н Алехин, Г Е Гогин, Д В Привалов, О С Ваниева, Т Н Веселова, В Е Синицын, Д А Затейщиков, Б А Сидоренко Выявление тромба ушка левого предсердия у больных с мерцательной аритмией и факторами риска тромбоэмболических осложнений роль чреспищеводной эхокардиографии и мультиспиральной компьютерной томографии // Кардиология - 2007 - №3 - С 58-62

6 И.В. Зотова, Д А Затейщиков, Б А Сидоренко. Предикторы внутрисердечного тромбоза у больных с мерцательной аритмией факторы гемостаза, маркеры воспаления и генетические факторы//Кардиология - 2007 -№11.-С 62-70

7 И.В. Зотова, М.Ю. Исаева, О С Ваниева, Т Е. Цимбалова, М Н Алехин, Д А Затейщиков Система гемостаза у больных с мерцательной аритмией, маркеры тромбоза ушка левого предсердия// Кардиология - 2008 - №2 - С 36-40

Подписано в печать 15 02 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 75 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Мерцательная аритмия (МА) - одно из наиболее распространенных нарушений ритма сердца [14, 19, 27, 163]. Риск смерти при МА в 2 раза выше, чем при синусовом ритме [21]. Значительное снижение продолжительности и качества жизни у больных с МА связано с развитием тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [24, 39, 41, 63]. По данным крупных эпидемиологических исследований, проведенных на различных популяциях, относительный риск ишемического инсульта (ИИ) при наличии МА без поражения, клапанного аппарата сердца возрастает в среднем в 6 раз, а у больных с митральным стенозом - в 17 раз [25, 27, 94, 113, 228].

Основной причиной развития ТЭО при МА, является образование тромба в полости левого предсердия (ЛП). Частота тромбоза левого предсердия у больных с МА колеблется от 8 до 24%, причем более 90% тромбов локализованы в ушке левого предсердия (УЛП) [31, 38, 137, 205].

Клиническими предикторами* ТЭО при МА считают возраст, артериальную гипертензию (АГ), ревматическое поражение митрального клапана, протезированные клапаны сердца, сердечную недостаточность (СН), сахарный диабет, ТЭО в анамнезе [43]. Принципиальным является тот факт, что риск ТЭО и риск тромбоза УЛП - это разные понятия. Например, в работе Habara S. с соавт. (2007) единственным клиническим фактором, ассоциированным с тромбом УЛП, оказалась СН [110]. В другой работе, с тромбом УЛП было связано только снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40%. Связь клинических предикторов ТЭО (возраст старше 75 лет, АГ, ТЭО в анамнезе, СН, сахарный диабет) с частотой обнаружения тромба УЛП была не достоверной [182]. Таким образом, в настоящее время вопрос о клинических предикторах образования тромба в УЛП остается открытым.

К структурным и гемодинамическим предикторам тромбоза УЛП относят: дилатацию ЛП, фиброз стенок УЛП, нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), снижение скорости изгнания крови из УЛП, феномен спонтанного контрастирования, уменьшение фракции выброса УЛП [1, 4, 7, 17, 23, 75, 204].

Генерализованные нарушения эндотелиальной функции при МА приводят к повышению прокоагулянтной активности крови на фоне снижения фибринолитического резерва. У больных с хронической МА обнаружено повышение в крови уровней фибриногена, тромбин-антитромбинового комплекса, фрагментов протромбина F1+2, ингибитора активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1) [167]. В то же время, единственным доказанным маркером наличия тромба в УЛП является повышение уровня D-димера [18, 110]. Для других факторов свертывающей системы данные малочисленны и противоречивы.

До настоящего времени не изученной остается ассоциация генетических особенностей системы гемостаза с формированием тромба в УЛП при МА. GokQe М. с соавт. (2003) не выявили связи Лейденовской мутации в гене фактора V с наличием тромба в УЛП при МА [101]. Связь других полиморфных маркеров генов системы гемостаза с тромбозом УЛП при МА ранее не изучалась.

Таким образом, исследования, направленные на поиск факторов, ассоциированных с риском внутрисердечного тромбообразования при мерцательной аритмии, сохраняют свою актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является выявление клинических, морфологических, гемодинамических, гемостазиологических и' генетических факторов, / ассоциированных с образованием тромба в УЛП-при персистирующей форме мерцательной аритмии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить частоту встречаемости тромба в левом предсердии (по данным чреспищеводной эхокардиографии) у больных, госпитализированных по экстренным показаниям в связи с МА длительностью более 48 часов.

2. Изучить клинические, морфологические, гемодинамические предикторы формирования тромба в УЛП у больных с длительностью МА более 48 часов.

3. Изучить параметры системы гемостаза у больных с МА длительностью более 48 часов и выявить факторы гемостаза, являющиеся предикторами образования тромба в УЛП.

4. Изучить распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов факторов гемостаза в зависимости от наличия тромба в УЛП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе показано, что частота выявления тромбов в УЛП у больных, поступающих в стационар по экстренным показаниям, существенно выше, чем в среднем у больных с МА (по данным крупных регистров).

Установлено, что гомозиготное носительство полиморфного маркера (-426)Т гена фактора V является независимым фактором, ассоциированным с образованием тромба в ушке левого предсердия, у больных с МА длительностью менее 3 месяцев.

Низкий уровень ИАП-1 является независимым фактором, ассоциированным с образованием тромба в ушке левого предсердия, у больных с МА, длительностью более 3 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявленная в работе значительная частота тромбов в УЛП у больных с МА требует существенно более активного назначения антитромботических препаратов в амбулаторной практике.

В добавление к существующим предикторам образования тромба в УЛП, выявление гомозиготного носительства полиморфного маркера (~426)Т гена фактора V у больных с персистирующей неклапанной формой МА (даже при небольшой ее длительности) может являться основанием для пролонгирования курса антикоагулянтной терапии и обязательного проведения чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) перед плановой кардиоверсией.

Низкий уровень ИАП-1 также может являться показанием к увеличению продолжительности курса антикоагулянтной терапии и обязательному проведению ЧПЭхоКГ у больных с МА перед плановой кардиоверсией.

Выявленные в работе различия между факторами, ассоциированными с образованием тромба в ушке левого предсердия в зависимости от длительности фибрилляции предсердий, могут использоваться при планировании работ по изучению патогенеза тромбообразования при МА.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных с МА длительностью более 48 часов, поступивших в стационар по экстренным показаниям, тромб УЛП (по данным ЧПЭхоКГ) обнаружен у 28 человек (25%). Большинство больных (65%) соответствовало высокому риску ТЭО. При этом на момент поступления в стационар только 18% больных получали антитромботические препараты.

2. При анализе всей обследованной группы больных единственным клиническим фактором, связанным с тромбом УЛП, оказалось наличие сердечной недостаточности.

3. При анализе всей обследованной группы больных выявлены морфологические и гемодинамические параметры, связанные с образованием тромба в УЛП: увеличение систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ менее 40%, увеличение размера и объема ЛП, расширение НПВ, снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП (менее 20 см/с).

4. При анализе всей обследованной группы больных с МА выявлен независимый предиктор наличия тромба в УЛП (низкий уровень ИАП-1) и маркер тромбоза (высокий уровень D-димера).

5. У больных с длительностью фибрилляции предсердий менее 3 месяцев выявлены следующие факторы, ассоциированные с наличием тромба в УЛП: факт наличия ИБС в анамнезе, генотип ТТ полиморфного маркера С(-426)Т гена фактора V и снижение максимальной скорости изгнания крови из УЛП менее 20 см/с.

6. У больных с длительностью фибрилляции предсердий более 3 месяцев независимым маркером обнаружения тромба в УЛП оказался пониженный уровень ИАП-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение уровней ИАП-1 и D-димера можно рекомендовать для комплексной оценки риска образования тромба в ЛП у больных с длительностью МА более 48 часов.

Наличие у больного с МА, длительностью более 48 часов, факторов, ассоциированных с тромбом в УЛП, дополнительно к клинической оценки риска ТЭО (по критериям ACC/AHA/ECS, 2006) требует назначения антикоагулянтов непрямого действия.