Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Предикторы неврологического исхода у доношенных детей с тяжелой интранатальной асфиксией в условиях применения управляемой умеренной гипотермии

005555331

На правах рукописи

ШУМИЛИНА Мария Васильевна

ПРЕДИКТОРЫ НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ИСХОДА У ДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ ИНТРАНАТАЛЬНОЙ АСФИКСИЕЙ В УСЛОВИЯХ ПРИМЕНЕНИЯ УПРАВЛЯЕМОЙ УМЕРЕННОЙ ГИПОТЕРМИИ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О НОЯ 2014

Санкт-Петербург 2014

005555331

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ.

Амелин Александр Витальевич,

доктор медицинских наук, профессор

Пальчик Александр Бейнусович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психоневрологии факультета повышения квалификации и постдипломной подготовки ГБОУВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет»

Чутко Леонид Семенович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией коррекции психического развития и адаптации ФГБУН Института Мозга Человека им. И.П. Бехтеревой РАН

Ведущая организация: ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

Защита состоится « /О» 2014 г. в_час на заседании

диссертационного совета Д 208.090.06 при ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого 6-8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке университета и на сайте www.spb-gmu.ru.

Автореферат разослан « »_2014 г.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Матвеев Сергей Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время перинатальная асфиксия остается одной из наиболее значимых причин смертности и инвалидности среди новорожденных. Неонатальная летальность является интегративным показателем качества медицинской помощи в стране. По данным Всемирной Организации Здравоохранения основными причинами неонатальной смертности являются недоношенность (28%), тяжелые инфекции (26%), асфиксия в родах (23%). Термин «асфиксия» применяется при недостаточности плацентарного или легочного газового обмена, приводящего к трем биохимическим составляющим: гипоксемии, гиперкапнии и ацидозу. В клинической практике под термином «асфиксия новорожденного» понимают отсутствие или несостоятельность самостоятельного дыхания при наличии других признаков жизни при рождении или в первые дни жизни. Для описания патофизиологических механизмов используют термин «гипоксически-ишемическое повреждение» (Американская коллегия акушеров и гинекологов, 2005; Шабанов Н.П., 2006; Яцык Г.В., 2006; Levene M.I., 2009).

Частота встречаемости гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) составляет от 1 до 8 случаев на 1000 новорожденных, а тяжелой -1-2 на 1000 новорожденных (Hull J., 1992; Thornberg Е., 1995; Kurinczuk J. J., 2010; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006).

Одним из основополагающих открытий патогенеза перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии прошлого века явились данные, что повреждение ткани головного мозга, возникшее во время гипоксии-ишемии, во многих случаях продолжается и в восстановительном периоде, когда ускоряются механизмы запрограммированной гибели клетки (апоптоз) (Beilharz E.J., Bennet L., 1994; Edwards А., 1995). Было сформировано предположение о существовании «терапевтического окна» для эффективных воздействий с целью уменьшения или предотвращения нарастающего поражения мозга. Временные рамки у новорожденного после интра-натальной асфиксии в настоящее время равны 6 часам (на экспериментальной модели они определены от 5,5 до 8 часов (Gunn A.J., 1997; Iwata О., 2007)) и гипотермия должна быть продолжена до 72 часов с поддержанием ректальной температуры 33,5-34,5 °С. Было показано значительное уменьшение к возрасту 18 месяцев неврологических нарушений, задержки психомоторного развития при использовании продолженной умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией среднетяжелой и тяжелой степеней (Perlman J.M., 1996; Shalak L., 2004; Jacobs S., 2007; Azzopardi D.V., 2009).

Известно, что обычно контролируемые показатели у младенца с асфиксией (ЧСС, pH крови, газы пуповинной крови, дефицит оснований, лак-тат крови, значение по шкале Апгар и т.д.) имеют низкую значимость для

предсказания отдаленного прогноза (Барашнев Ю.И., 2002; van Laerhoven Н., 2013). В последних исследованиях было показано, что часть устоявшихся маркеров тяжести ГИЭ, в том числе амплитудно-интегрированная ЭЭГ, при использовании процедуры умеренной управляемой гипотермии теряют свою прогностическую значимость в условиях церебропротективного действия гипотермии (Azzopardi D., 2009; Wassink G., 2013).

Остается актуальным вопрос поиска и изучения биомаркеров ишеми-ческого поражения мозга в крови для определения пациентов, у которых гипотермия окажет наиболее благоприятное воздействие и поможет предсказать исходы терапии. Клинические проявления острой асфиксии изменчивы, особенно в первые 24-72 часов после рождения, что затрудняет клиническую оценку тяжести поражения мозга (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006). Изучение корреляции биомаркеров с тяжестью поражения мозга поможет спланировать эффективное лечение.

Известно, что вследствие нейротоксического каскада вторично запускаются иммуно-воспалительные реакции, и клетки микроглии в свою очередь могут поддерживать и усиливать повреждение головного мозга. Однако механизм этого поражения до конца не изучен (Дамбинова С.А., 1997; Ramaswamy V., 2009; Sävman К., 2012). При исследовании взрослых пациентов с васкулярноцеребральной патологией была выявлена прогностическая значимость определения аутоантител к NMDA-рецепторам как маркерам ишемии мозга (Скоромец A.A., Дамбинова С.А., 2009). В недавнем исследовании было подтверждено повышение титра таких антител у младенцев с асфиксией средней и тяжелой степени при стандартной терапии (Ветчинкина Ю.В., Скоромец А.П., 2014).

Все это делает актуальным поиск клинических, нейрофизиологических, нейроиммунологических маркеров тяжести гипоксической энцефалопатии у младенцев, в том числе при использовании таких современных методов терапии, как управляемая умеренная гипотермия.

Степень разработанности проблемы

Единичные исследования клинических исходов при тяжелой асфиксии в родах с использованием умеренной гипотермии проведены в европейских странах и США (Perlman J.M., 1996; Shalak L., 2004; Jacobs S., 2007; Azzopardi D.V., 2009). Среди них встречаются работы по выявлению специфических клинических, лабораторных и инструментальных маркеров для прогнозирования исходов тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии и влияния умеренной гипотермии на них. Отмечается снижение прогностической значимости амплитудно-интегрированной ЭЭГ, выполненной при поступлении в стационар у младенцев с тяжелой асфиксией в родах после проведения гипотермии в течение 72 часов (Wassink G., 2013). В Российской Федерации исследований по влиянию умеренной гипотермии на степень неврологического дефицита после тяжелого гипоксически-ишемического поражения мозга не проводилось.

Цель исследования

Улучшить исходы течения тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии доношенных новорожденных путем использования управляемой умеренной гипотермии и выявления биомаркеров тяжести поражения мозга.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности неврологического статуса при тяжелой асфиксии в родах доношенных новорожденных.

2. Проанализировать особенности течения беременности и родов в случаях развития тяжелой асфиксии доношенных новорожденных.

3. Исследовать с помощью амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) электрогенез головного мозга в первые 5 суток у новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией в условиях управляемой умеренной гипотермии.

4. Определить и оценить показатели биомаркеров (аутоантитела к NMDA-рецепторам, GluRl-рецепторам и к белку S100) поражения головного мозга в первые 72 часа после рождения у доношенных новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией.

5. Оценить динамику показателей повторных нейровизуализацион-ных исследований головного мозга (MPT, КТ, нейросонография) доношенных новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией на фоне лечения управляемой умеренной гипотермией.

6. Проанализировать исходы лечения тяжелой гипоксически-ише-мической энцефалопатии с применением умеренной управляемой гипотермии у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде и после его окончания.

7. Сформулировать рекомендации для внедрения в практику лечебных и диагностических комплексов, применяемых в разные сроки неона-тального периода при тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации были проанализированы прогностические факторы неврологических исходов у новорожденных с тяжелой асфиксией в родах при использовании умеренной управляемой гипотермии. При проведении работы была изучена динамика электрогенеза головного мозга по данным амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у пациентов с тяжелой асфиксией в родах на фоне использования умеренной управляемой гипотермии. Впервые у данной группы пациентов был выполнен иммуноферментный анализ аутоантител к NMDA-рецепторам, GluRl-рецепторам и к белку S100 в первые 72 часа жизни. Впервые выявлена корреляция тяжести клинических исходов с уровнем аутоантител к NMDA-рецепторам.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование умеренной управляемой гипотермии для лечения новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией при тяжелой асфиксии в родах значительно сокращает неонатальную смертность, улучшает клинический исход в период новорожденности и уменьшает экономические затраты на лечение пациентов с данной патологией за счет уменьшения сроков пребывания в отделении реанимации и длительности госпитализации.

2. Положительные эффекты умеренной управляемой гипотермии значительно превышают ее возможные нежелательные явления. Гипотермия, начатая в первые 6 часов жизни и продолженная в течение 72 часов, обладает церебропротективным действием, что отражается в меньшей частоте развития грубого отека головного мозга и меньшими структурными изменениями вещества мозга к концу первого месяца жизни.

3. Оценка титра аутоантител к ЫМБА-рецепторам в крови позволяет прогнозировать тяжесть неврологических осложнений в неонатальный период при проведении умеренной управляемой гипотермии.

4. Умеренная гипотермия мозга снижает прогностическую значимость амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в первые часы жизни, но уже через 24-48 часов ее показатели с высокой степенью достоверности коррелируют с клиническим исходом, оцениваемым на 30 сутки жизни.

5. Обнаружение признаков ишемического поражения базальных ганглиев головного мозга по данным нейросонографии является одним из значимых факторов ухудшения прогноза в период новорожденности.

Практическая значимость новых научных результатов

Результаты выполненного исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность умеренной управляемой гипотермии у пациентов с тяжелой асфиксией в родах. Её использование позволяет сократить смертность и улучшить клинические исходы к концу первого месяца жизни, снизить прямые и косвенные экономические затраты.

Определение уровня антител в крови к №И1)А-рецепторам в сочетании с динамическим наблюдением за параметрами амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в первые сутки жизни и выявление в первые 5 суток жизни ишемии базальных ганглиев головного мозга по данным нейросонографии позволит определить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом и провести коррекцию терапии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Участие автора выразилось в планировании исследования, наборе клинического материала, самостоятельном исследовании неврологического статуса, выполнении иммуноферментного анализа с определением уровня аутоантител к ИМОА-рецепторам, ОиШ -рецепторам и к белку Б100, визуальном анализе всех данных амплитудно-интегрированной электро-

энцефалографии и рутинных электроэнцефалограмм, обработке и анализе всех полученных данных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова». Результаты исследования обсуждены на заседаниях кафедры неврологии и нейрохирургии с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», на шестой международной конференции по биохимическим маркерам повреждения головного мозга (г. Лунд, Швеция, 2011 г.), конгрессе неврологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального Округа РФ с международным участием «Инновации в клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2012), X Всероссийском съезде неврологов (г. Нижний Новгород, 2013), 12-й школе выходного дня для неврологов (г. Зеленогорск, 2014).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, отделения патологии новорожденных «Детской Городской Больницы №1» Санкт-Петербурга, в преподавании курсантам-неврологам, неонатологам в СЗГМУ им. И.И. Мечникова и СПбГПМУ.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в зарубежной печати и 4 статьи в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, содержащей собственные результаты и их анализ, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Диссертация содержит 50 таблиц и 39 рисунков. Список литературы включает 36 отечественных и 159 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Пациенты обследовались и находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Детской городской больницы №1 Санкт-Петербурга в 2011-2012 г.

Пациенты - 50 новорожденных доношенных дети с тяжелой асфиксией в родах (балл по шкале Апгар 5 и меньше на 5 минуте).

Были сформированы 2 группы: 1 группа (основная) - 40 детей, которые получали общую гипотермию (12 пациентов) и краниоцеребральную гипотермию (28 пациентов). Во 2 группу (дополнительная) включены 10 младенцев, не получавших гипотермию. Обе группы сформированы из детей, доставленных в реанимационное отделение в тяжелом состоянии. У пациентов 2-й группы по данным аЭЭГ не было зарегистрировано выраженного угнетения электрофизиологической активности головного мозга, что являлось критерием исключения для проведения гипотермии. Кроме того, балл по шкале Апгар на 1 и 5 минуте у них был достоверно выше, и выраженность ацидоза была меньше, чем в основной группе.

Все новорожденные получали стандартное лечение, включающее: искусственную вентиляцию легких; инотропную поддержку сердечной деятельности; парэнтеральное и энтеральное питание; антибактериальную терапию, противосудорожную терапию под контролем аЭЭГ (Шабалов Н.П. и др., 2003; Шабалов Н.П., 2009).

Критерии отбора для начала гипотермии у пациентов с острой асфиксией в родах (внутренний протокол ДГБ №1):

1. Балл по шкале Апгар меньше 5 на 5 минуте.

2. Срок гестации 36 и более недель.

3. рН крови <7,1.

4. Ребенок доставлен в стационар в первые 6 часов жизни при отсутствии пассивного охлаждения, или начало пассивного охлаждения в первые 6 часов жизни

5. Наличие следующих паттернов по аЭЭГ в первые 15-20 минут госпитализации: «вспышка - подавление», прерывистый фоновый паттерн, постоянный низковольтажный паттерн, паттерн «изолинии».

Процедура контролируемой умеренной гипотермии проводилась в течение 72 часов с подержанием ректальной температуры 33,5-34,5 °С (в среднем 34,0 °С). Во время гипотермии проводился контроль аЭЭГ, при наличии клинических судорог или иктальной активности по аЭЭГ - проти-восудорожная терапия.

Методы исследования

Клиническая оценка состояния пациентов проводилась с использованием историй болезни и справок из роддома. Учитывали балл по шкале Апгар на 1,5, 10 минутах, объем реанимационных мероприятий в роддоме и стационаре, наличие судорог, длительность ИВЛ, шкала тяжести ГИЭ (Н. В. Багпа! и М. Б. Баша^, осуществляли оценку сознания, функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной систем, длительность коматозного состояния, длительность пребывания в отделении реанимации и в стационаре, фиксировали сроки начала энтерального питания.

В раннем и позднем неонатальных периодах у всех пациентов проводили оценку неврологического статуса, который исследовался по стандарт-

ной методике (А.П. Скоромец, A.A. Скоромец, 2012). Оценивали уровень сознания, реакцию на осмотр, наличие спонтанной двигательной активности, окружность головы и грудной клетки, наличие кефалогематом, кривошеи, размер большого родничка, его соответствие уровню костных краев, наличие расхождение швов. Оценка черепных нервов включала: размер глазных щелей, их симметричность, реакция зрачков на свет, нистагм, наличие ограничений в движении глазных яблок, форма зрачка, симметричность лица, надбровный рефлекс, нижнеподбородочный и глоточный рефлексы, наличие бульбарных и псевдобульбарных нарушений. Состояния пирамидной и экстрапирамидной системы оценивали по положению конечностей, объему активных движений, мышечному тонусу, по состоянию глубоких и поверхностных рефлексов, наличию патологических знаков. Регистрировали изменения рефлексов новорождённых, шейно-тонических рефлексов (их симметричность и асимметричность), менингеальные знаки, наличие клинических судорог. Клинический исход у пациентов в возрасте 1 месяца жизни оценивали по аналогово-балльной шкале:

1) норма (физиологический мышечный тонус, живые симметричные глубокие рефлексы, рефлексы новорожденных);

2) легкие нарушения (изменение мышечного тонуса, все рефлексы в норме);

3) умеренные нарушения (изменение мышечного тонуса и рефлексов);

4) тяжелые нарушения (изменение мышечного тонуса и рефлексов, формирование спастического тетрапареза + выраженный синдром угнетения центральной нервной системы);

5) вегетативное состояние, отсутствие самостоятельного дыхания;

6) смерть до возраста 1 месяца.

Учитывали биохимические показатели (глюкоза, общий белок, креа-тинин, AJIT, ACT, билирубин и его фракции, мочевина, ионы калия, натрия, кальция), критерии кислотно-основного состояния (pH, BE, рС02, лактат), данные клинического анализа крови (лейкоциты и их процентное содержание, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, гематокрит).

Уровень аутоантител к NMDA-рецепторам, GluRl-рецепторам, белку S100 определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием диагностических наборов профессора С.А. Дамбиновой (Gold Dot NR2 Antibody test, CIS Biotech, Inc., Атланта, США, патент № 2123704; GluRl Antibody test, CIS Biotech, Inc., Атланта, США, патент № 2164688) и лицензированных тест-систем для определения антител к белку S100 фирмы «Герофарм» (Россия). Учет результатов проводили спектрофотометри-чески при длине волны 450 нм (оптическая плотность, OD).

Нейросонография была выполнена на диагностической ультразвуковой системе Mindray М7 всем пациентам в первые 3-5 суток жизни и далее в динамике через 7-10 дней, в возрасте 25-35 дней жизни. Магнитно- резонансная томография выполнена на магнитно-резонансном томографе от-

крытого типа «Aperto» фирмы Hitachi Medical Systems с напряженностью магнитного поля 0,4 Тл. Компьютерная томография выполнена на муль-тиспиральном рентгеновском компьютерном томографе «Aguilion 32» фирмы Toshiba Medical Systems.

Данные амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии оценивали при поступлении, через 1 сутки и через 3-5 суток после поступления с выделением паттернов фонового ритма, регистрацией минимальной и максимальной амплитуды по записи, наличие иктальной и эпилептиформной активности. Дополнительный визуальный анализ нативной кривой ЭЭГ помогал более точно идентифицировать паттерн фоновой активности.

Визуальный анализ рутинных электроэнцефалограмм проводили в возрасте 2-4 недель жизни с определением основного ритма и его характеристик (частота, амплитуда ритмов), оценивали наличие фокальных и диффузных изменений, эпилептиформной активности. Исследование выполнялось на элетроэнцефалографе «Мицар - ЭЭГ» с использованием 19 монополярных референциальных отведений по международной схеме «10-20» с последующим ремонтажом в программе WinEEG версия 2.84.44.

Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография

Запись аЭЭГ выполнялась с помощью цифрового электроэнцефалографа фирмы VIASYS HealthCare Inc. (США), с программным обеспечением Nie Vue с помощью трех серебряных электродов, расположенных на голове новорожденных по международной схеме расположения электродов ЭЭГ «10-20» РЗ-Р4 с референциальным электродом в отведении Fz. Для подавления артефактов использовался фильтр асимметричной волны с подавлением сигнала ниже 2 Гц и выше 15 Гц. Далее автоматически проводилась обработка кривой ЭЭГ с полулогарифмическим сжатием и выпрямлением сигнала во времени.

Данный метод позволяет длительно следить за фоновой активностью головного мозга новорожденных в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии, в том числе с использованием управляемой умеренной гипотермии, оценивать наличие судорожной активности. Простота регистрации и интерпретации результатов позволяет широко использовать данную методику.

Выделение определенных паттернов фоновой активности выполняли согласно классификации паттернов аЭЭГ JI. Хеллстром-Вестас (L. Hellström-Westas, 2006):

1. Паттерн постоянной активности с нормальным вольтажом: минимальная амплитуда (нижняя граница тренда) - 5-10 мкВ и максимальная (верхняя граница тренда) - больше 10 (25-50) мкВ с регистрацией цикла сон-бодрствование (Рис. 1, А).

2. Паттерн прерывистого нормального вольтажа: периодически прерывается нормальный вольтаж с минимальным значением амплитуды ме-

нее 5 мкВ (вариабельна нижняя амплитуда), и максимальной амплитудой выше 10 мкВ, выраженность цикла сон-бодрствование снижено (Рис. 1, Б).

3. Паттерн «вспышка-подавление»: выраженное угнетение фоновой активности между эпизодами «вспышек», в результате нижняя граница тренда менее 3 мкВ (отсутствует вариабельность минимальной амплитуды), верхняя граница более 10-25 мкВ (Рис. 1, В).

00:00 * 0030 01:00 01:30 02:00 02

• д ___

Рисунок 1 - Паттерны фоновой активности (Ь. Не^тот-и^ав, 2006) А - (набл. 21, 5 сутки жизни) паттерн постоянной активности с нормальным вольтажом, хорошо различимы фазы цикла «сон-бодрствование», длительностью более 20 мин.; Б - (набл. 21,4 сутки жизни) паттерн прерывистого нормального вольтажа; В - (набл. 25, 1 сутки жизни) паттерн «вспышка-подавление»; Г - (набл. 5, при по-ступлении)паттерн постоянного экстремально низкого вольтажа, помечен красной стрелкой ; Д - (набл. 5, 1 сутки жизни) паттерн «изолиния».

4. Постоянный экстремально низковольтажный паттерн: постоянная активность с очень низкой амплитудой, верхняя граница тренда около или чуть более5 мкВ (Рис. 1, Г).

5, Неактивный паттерн («изолиния»): отсутствие фоновой активности (биоэлектрическое молчание), максимальная амплитуда менее 5 мкВ (Рис. 1,Д)-

Математическая обработка и анализ результатов

Сбор первичных данных осуществлялся в электронных таблицах Microsoft Excel 2003. Статистическая обработка выполнялась с использованием программ Microsoft Excel 2003 и GraphPad Prism 5.0. Оценка результатов - системный статистический анализ (тест Колмагорова-Смирнова для нормального распределения, 95% доверительные интервалы, непарный t-тест, корреляционный анализ с использованием коэффициент Пирсона для параметрических данных и коэффициент Спирмена для непараметрических данных, метод линейной регрессии), нулевая гипотеза отвергалась при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Среди всех пациентов преобладали мальчики - 27 пациентов (54%). Первые роды достоверно чаще были в основной группе (п=26, 65%), чем в дополнительной группе - 2 пациента (20%), р=0,002 (Табл. 1). Средний возраст матерей значимо не отличался и составил в основной группе 29,5±1,0 лет, в дополнительной группе 31,9±1,2 лет (р=0,24,). Срок геста-ции составил в среднем 39,5±0,2 недель для основной группы и 39,6±0,7 недель для дополнительной группы, статистически значимой разницы не выявлено (р=0,8). Пятеро детей основной группы (12,5%) были извлечены при экстренном кесаревом сечении, в дополнительной группе -4 пациентов (40%), р=0,03. По остальным особенностям родовой деятельности (слабость родовой деятельности, частичная или полная отслойка плаценты, обвитие пуповины вокруг плода, перелом, окрашивание вод ме-конием) статистически достоверной разницы между двумя группами не выявлено. Средняя масса при рождении составила 3531 ±93 г и 3453±223 г в основной и в дополнительной группе соответственно. Средний рост составил 51,7±0,4 см в основной группе пациентов и 50,8±0,9 см в дополнительной группе. Отмечается небольшая тенденция к более крупным детям в первой группе, однако статистически достоверных значений разница не достигает (р=0,72 для массы тела, р=0,37 для роста). Распределения по росту и массе соответствуют нормальному распределению в обеих группах. При оценке по шкале Апгар пациенты 1 группы имели более низкий балл по сравнению с пациентами 2 группы на 1-й (р=0,0016), 5-й (р=0,0021) и 10-й (р=0,003) минутах. Средний балл по шкале Апгар на 1, 5, 10-й минутах составил в основной группе: 1,6±0,1, 3,6±0,1 и 4,8±0,2, а в дополнительной группе: 3,8±0,7 на 1-й минуте, 5,3±0,6 на 5-й и 6,2±0,2 на 10-й. Основная группа пациентов характеризовалась более выраженным и длительным сдвигом кислотно-основного состояния в сторону ацидоза (см. табл. 1).

Таблица 1 - Клинические и лабораторные характеристики исследуемых новорожденных

1 группа (гипотермия «+»), п=40 2 группа (гипотермия «-»), п=10 Достоверность различий

1 2 3 4

Материнские характеристики, особенности родов

Средний возраст матерей, лет 29,5 ± 1,0 31,9 ±1,2 р=0,24

Роды, медиана 1 2,0 р=0,007

Слабость родовой деятельности,% 10 10 р=0,87

Отслойка плаценты, % 5 10 Р=0,3

Обвитое пуповины вокруг плода, % 12,5 10 р=0,46

Окрашивание вод меконием, % 12,5 20 р= 0,67

Экстренное кесарево сечение, % 12,5 40 р=0,03

Неонатальные характеристики

Срок гестации, недель 39,5 ± 0,2 39,6 ± 0,7 р=0,8

Мужской пол ребенка, %(п) 57,5 (23) 40(4)

Масса при рождении, грамм 3531± 93 3453 ±223 р=0,72

Рост при рождении, см 51,7 ±0,4 50,8 ± 0,9 Р=0,37

Балл по шкале Апгар: - на 1-й минуте: Медиана Интерквартильный размах 1 1-2 4 2-5,5 р=0,002

- на 5-й минуте(): Медиана Интерквартильный размах 4 3-4 5 4-6,5 р=0,002

- на 10-й минуте(): Медиана Интерквартильный размах 5 4-5 6 6-6,5 р=0,003

Клинические судороги в первые сутки жизни, % 97,5 20

Продолжительность проведения ИВЛ, дни 10,1 ± 1,8 2,9 ± 0,7 р<0.0001

Длительность пребывания в отделении реанимации, дни 11,6 ± 1,8 4,4 ± 0,8 /з=0,0001

Начало энтералыюго питания, дни 5,2 ± 1,1 3,2 ± 0,4 ^<0.0001

Длительность госпитализации, дни 32,6 ± 3,4 21,1 ±1,8 р<0.0001

Смертность в неонатальный период, % 5 0

рН при рождении 7,09 ± 0,05 7,31 ±0,03 р=0,037

рСО->, мм рт. ст. 50,81 ±5,20 39,01 ±4,01 _р=0,3

Дефицит оснований (ВЕ), ммоль/л 15,41 ± 1,33 6,93 ± 1,25 /7=0,006

Лактат при поступлении, ммоль/л 6,7 ± 0,9 2,7 ± 0,6 р=0,06

Глюкоза, ммоль/л 6,05 ± 0,6 4,04 ± 0,8 р=0,18

Уровень аЬБ ЫМБАЯ, ОЭ 1,019 ±0,071 1,153 ±0,107 _р=0,38

Уровень а!« 01иК1, ОБ 1,176 ±0,080 1,406 ±0,119 р=0,19

Уровень аЬя к белку 8100, ОО 0,824 ± 0,068 0,651 ±0,093 Р=0,23

В основной группе 37 пациентов (92,5%) соответствовали 3 степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии по Н.В. Sarnat и M.S. Sarnat, 7,5% — 2 ст. тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии. В дополнительной группе все пациенты (п=10) соответствовали 2 ст. тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии. Клинические судороги в первые сутки жизни отмечались у 97,5% пациентов из основной группы, в дополнительной группе судороги зарегистрированы у 2 пациентов (20%). Средняя продолжительность проведения ИВЛ составила в основной группе 10,1±1,8 дней, в дополнительной группе 2,9±0,7 дней. Длительность проведения ИВЛ была больше в основной группе (р<0.0001) и была связана с более длительным коматозным состоянием. Начало энтерального питания происходило при стабилизации состояния, характеризовалось более поздним началом в основной группе (р<0.0001) и происходило на 5,2±1,1 сутки жизни, в дополнительной группе - на 3,2±0,4 сутки жизни. Также в основной группе было более длительное пребывание в отделении реанимации (р=0,0001) и составило в основной группе 11,6±1,8 дней, в дополнительной группе - 4,4±0,8 дней.

По длительности госпитализации в основной группе для выживших пациентов среднее количество койко/дней составило 32,6±3,4, в дополнительной группе - 21,1± 1,8, медиана составила 29 и 20 дней соответственно.

Всего в основной группе за время госпитализации в результате полиорганной недостаточности умерло 4 пациента (на 20 сутки, на 25 сутки, на 58 сутки, на 165 сутки жизни), таким образом, смертность в неонатальный период составила 5%. Во 2 группе умерших пациентов не было (см. табл. 1).

Исследование нейромаркеров поражения головного мозга (аутоан-титела к NMDA-рецепторам, аутоантитела к GluRl-рецепторам, аутоантитела к белку S100)

Нами выявлено повышение уровней аутоантител к NMDA-рецепторам, аутоантител к GluRl-рецепторам, аутоантител к белку S100 (см. табл.1) у всех обследованных пациентов (п=50) по сравнению с нормальными значениями у новорожденных без асфиксии в родах (Ветчинкина Ю.В., 2013). Анализ данных методом линейной регрессии выявил зависимость повышения уровня аутоантител к NMDA-рецепторам, к GluRl-рецепторам и тяжестью клинического исхода к концу первого месяца жизни. Выявлена корреляция с уровнем аутоантител к NMDA-рецепторам и GluRl -рецепторам вне зависимости от проведения гипотермии, с большей статистической значимостью для уровня аутоантитела к NMDA-рецепторам (р=0,0001) (Рис. 2). Чем ниже уровень аутоантител к NMDA-рецепторам, тем более благоприятный прогноз у пациентов с гипоксически-ишемической энцефалопатией.

При использовании метода линейной регрессии выявлена статистически значимая прямая корреляция между уровнем аутоантител к NMDA-рецепторам и длительностью проведения ИВЛ (р=0,03). Пациенты, перенесшие асфиксию в родах, с более высоким уровнем аутоантител к NMDA-

рецепторам нуждались в более длительном проведении ИВ Л. Также выявлена корреляция для аутоантител к 01иШ -рецепторам, но не достигающая статистически значимых показателей (р=0,3). Для аутоантител к белку 8100 зависимости не выявлено (Рис. 3).

тяжесть клинического исхода в возрасте 1 мес.

Рисунок 2 - Корреляция уровня аутоантител к КМЕ)А-рецепторам и тяжестью неврологического исхода в конце первого месяца жизни.

ИВЛ, сутки

Рисунок 3 - Корреляция уровня аутоантител к ЫМГОА -рецепторам, аутоантител к ОиШ-рецепторам, аутоантител к белку БЮО с длительностью поведения ИВЛ. Статистически значима только для аутоантител к ЫМВА -рецепторам (р=0,026).

Анализ методом линейной регрессии у пациентов с умеренной управляемой гипотермией выявил достоверную прямую корреляцию между уровнем аутоантител к ЫМГ)А-рецепторам (р=0,013) и длительностью пребывания в отделении реанимации (Рис. 4). При более высоком уровне аутоантител к ЫМВА-рецепторам отмечалось более длительное нахождение пациента в реанимационном отделении. Для остальных нейро-маркеров поражения головного мозга отчетливой корреляции не выявлено.

Методом корреляционного анализа и линейной регрессии выявлена обратная зависимость уровня аутоантител к К'МОА-рсцепторам от уровня рН (р=0,01) и дефицита основания (ВЕ) (р=0,03). При более низком

значении рН и ВЕ отмечается более высокий уровень аутоантител к ЫМОЛ-рецепторам (Рис. 5). Не обнаружено зависимости уровня аутоантител к ЫМОЛ-рецепторам и лактата. Если уровень рН и ВЕ могут быть скорректированы уже через несколько часов после рождения, то уровень аутоантител к NN10А-рецепторам остается повышенным вне зависимости от скоррегированного кислотно-основного состояния.

кол-во дней в реанимации

Рисунок 4 - Корреляция уровня аутоантител к Щ/ГОА-рецепторам и длительности пребывания в отделении реанимации.

OD abs NMDAR OD abs NMDAR

Рисунок 5 - Корреляция уровня аутоантител к NMDA-рецепторам от уровня рН и дефицита основание (ВЕ).

Методом корреляционного анализа и методом линейной регрессии выявлена обратная зависимость уровня abs GluRl от показателей рН (р=0,0237) и ВЕ (р=0,0218).

Не выявлена зависимость между уровнем аутоантител к белку S100 и показателями рН, ВЕ и лактата ни методом корреляционного анализа, ни методом линейной регрессии.

Данные ROC-анализа клинических исходов в основной группе свидетельствуют о возможности использования уровня аутоантител к NMDA-рецепторам для определения группы пациентов с худшим прогнозом. Для пациентов с грубым неврологическим дефицитом в возрасте 1 месяца значение аутоантител к NMDA-рецепторам было > 1,073 OD («cutoff») с чувствительностью 88,9% (95% ДИ: 51,75%-99,72%) и специфичностью 88,5%

(95% ДИ: 69,85%-97,55%). Площадь под ROC-кривой составила - 0,942 (95% ДИ: 0,869-1,015). В работе Г.П. Правдухиной (2013) для пациентов с «незначительным улучшением» (наиболее неблагоприятная группа по клиническим исходам при среднетяжелой и тяжелой асфиксиях в родах у доношенных младенцев при стандартной терапии, без использования гипотермии) было выявлено повышение титра антител к NMDA-рецепторам > 1,034 OD, что близко к значению в настоящем исследовании. Позитивная предиктивная значимость (PPV) для повышения титра антител к NMDA-рецепторам > 1,073 OD составила 88,5%, негативная предиктивная значимость (NPV) - 88,9%.

Проведен анализ данных методом линейной регрессии поиска корреляции уровня аутоантител к NMDA-, GluRl-рецепторам, белку S100 и степени структурных нарушений, выявленных по данным нейросонографии к концу первого месяца жизни, как у пациентов основной, так и дополнительной групп. Выявлена корреляция с уровнем аутоантител к NR2-рецепторам (р=0,03), менее выраженная с уровнем аутоантител к GluRl (статистически незначимая, р=0,22), и отсутствует корреляция для аутоантител к белку S100 (р=0,92). Чем выше отмечался уровень аутоантител к NMDA-рецепторам, тем более выраженные структурные изменения регистрировались по нейросонографии к концу неонатального периода.

Результаты нейросонографического исследования

Рассмотрены особенности нейросонографических паттернов в первые 5 дней госпитализации и в течение 1 месяца жизни в основной группе пациентов.

В первые 5 суток жизни по данным нейросонографии (НСГ) у 70% пациентов основной группы выявлен умеренно выраженный перивентрику-лярный отек, у 22% признаков отека головного мозга не отмечено, у 8% был отмечен выраженный отек головного мозга. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано внутрижелудочковых кровоизлияний. У одного пациента из основной группы по НСГ отмечалось субарахноидальное кровоизлияние (набл. 21). У 5 пациентов (13,9%) отмечена выраженная ишемия базальных ганглиев («Status marmaratus»).

В возрасте 1 месяца жизни у 31% пациентов выявлена небольшая наружная гидроцефалия (заместительная), без вентрикулодилятации, у 41% - наружная водянка и умеренная вентрикулодилятация; у 11% выявлена перивентрикулярная лейкомаляция с зонами деструкции и без; у 11% зарегистрированы грубые структурные изменения в виде мультикистозной лей-коэнцефаломаляции (Рис. 6). Два пациента умерли до возраста 1 месяц жизни, с подтверждением на патологоантомическом вскрытии грубых структурных изменений по типу мультикистозной лейкоэнцефаломаляции.

Нами выявлена значимая корреляция выраженности органических изменений по данным НСГ, проведенной в возрасте 1 месяц, и клинической тяжестью пациента в возрасте 1 месяц (р<0.0001). Более грубые изменения

по НСГ отмечались при более тяжелом неврологическом дефиците. У пациентов в обеих группах с более тяжелым течением гипоксически-ишеми-ческой энцефалопатии достоверно чаще встречалась ишемия базальных ганглиев головного мозга (длительность проведения ИВЛ (р=0,03), пребывание в реанимационном отделении(р=0,03)).

Рисунок 6 - Частота изменений выявленных при нейросонографии к концу первого

месяца жизни у пациентов с гипотермиеи.

□ 1- наружная гидроцефалия

■ 2- вентрикулодилатация и наружная водянка (атро<1мческая)

□ 3- ПВЛ, без зон деструкции

о 4- ПВЛ кистозная форма

■ 5- кПВЛ + субкортикальные кисты, мультикистозная энцефаломаляция а 6 - умер до 1 мес.

Изменения по НСГ в возрасте 1 мес. жизни у пациентов с гипотермией (п=36)

3;

15; 41%

В основной группе пациентов с помощью линейной регрессии установлена зависимость выраженности отека мозга в первые сутки и последующими структурными изменениями в конце периода новорожденности (р= 0,006).

Особенности амгтитудно-интегрированной ЭЭГу пациентов с гипотермией

Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано эпилептиформ-ной и/или эпилептической активности по данным аЭЭГ, выполняемой при поступлении и на следующий день, хотя практически у всех пациентов из основной группы клинически отмечались судороги (97,5%). Данные особенности могут быть объяснены трудностью регистрации фокальной активности по одному отведению, так как необходима непосредственная близость очага эпилептической активности под электродами РЗ-Р4. Кроме того, всем пациентам в основной группе проводилась инфузия тиопентала натрия, которая могла подавлять эпилептическую активность по ЭЭГ.

При поступлении ни у одного пациента не зарегистрирована нормальная фоновая активность (1 паттерн); только у 7,5% пациентов (п=3) выявлено умеренное угнетение фоновой активности по аЭЭГ, что соответствует 2 паттерну (прерывистый нормальный вольтаж); паттерн «вспышка-угнетение» зарегистрирован в 15% случаев (п=6); наиболее часто встречаемые изменения фоновой активности были в виде постоянного экстремально

низковольтажного паттерна, зарегистрирован у 52,5% пациентов (п=21); вторым по встречаемости был паттерн «изолиния» (25%, п=10). В динамике аЭЭГ выполнена 34 пациентам, из них 28 через 1 сутки поступления и 28 в последующие 3-5 сутки жизни (Рис. 7). В динамике наблюдалась постепенная «нормализация» фоновой активности с преобладанием 3 и 2 паттернов и появлением паттерна постоянной активности с нормальным вольтажом (1 паттерн).

,0, 3.6

90% - 1 14,3 28,6 ] о 1-постоянный нормальный вольтаж ЕЗ 2-паттерн прерывистого нормального вольтажа ■ 3-патгерн "вспышка-угнетение" □ 4-продолженный экстремально низковол ьтажн ь й паттерн □ 5-паттерн "изолиния"

52.5 25 35,7

—|

;; 17,9 14,3

_

20% -10% -0% -

_

при 1 сутки жизни 3-5 сутки поступлении | | жизни Распределение паттернов аЭЭГ

Рисунок 7 - Распределение паттернов аЭЭГ, выполненной при поступлении, через 1 сутки и через 3-5 суток после поступления в группе пациентов с гипотермией.

По данным корреляционного анализа Спирмена наибольшая зависимость между тяжестью неврологического исхода и длительностью ИВЛ была найдена для аЭЭГ, проводимой через 1 сутки от начала гипотермии (р<0.0001, р = 0,0011). Отсутствие корреляции между тяжестью клинического исхода в 1 месяц и длительностью ИВЛ с данными аЭЭГ при поступлении может быть объяснено церебропротективным эффектом гипотермии.

Осложнения при проведении процедуры управляемой умеренной гипотермии

В основной группе пациентов с гипотермией отмечалось небольшое временное снижение тромбоцитов у 7 пациентов из 36 (19,4%). У 2 пациентов (6%) снижение было в пределах от 50 до 100><109/л. Ни у одного из пациентов не зарегистрировано выраженного снижения тромбоцитов менее 50><109/л. Нарастание тромбоцитов происходило в последующие 3-5 дней. Невыраженная транзиторная артериальная гипотензия отмечалась у 19,4% пациентов, не потребовавшая медикаментозной коррекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы всё большее распространение получило использование управляемой умеренной гипотермии у доношенных новорожденных с асфиксией в родах. Наиболее широкое применение в странах Европы, США. На территории Российской Федерации я данный метод терапии используют относительно недавно - с 2011 года. Одним из мест с наибольшим опытом проведения управляемой умеренной гипотермии является детская городская больница №1 Санкт-Петербург, где ежегодно процедура проводится 40-50 младенцам. Хотя патофизиологические механизмы це-ребропротективного действия умеренной гипотермии подлежат уточнению, эффективность данного метода лечения подтверждена многоцентровыми исследованиями и в настоящее время входит в национальные протоколы различных стран (Великобритания, США и др.). В нашем исследовании подтверждена эффективность и безопасность проведения управляемой умеренной гипотермии, также отмечено уменьшение экономических затрат на ведение пациентов с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией (уменьшение длительности пребывания в реанимационном отделении, длительности госпитализации) по сравнению с данными литературы.

Клинические проявления неспецифичны в острый период гипоксиче-ски-ишемического поражения. Поэтому клинические маркеры в первые дни мало подходят для прогнозирования отдаленных последствий. В проведенном исследовании наиболее подходящим нейромаркером поражения головного мозга является показатель уровня аутоантител к КМОА-рецепторам крови (чувствительность 88,9% и специфичность 88,5%). Когда основные составляющие кислотно-основного равновесия могут быть достаточно быстро скоррегированы, определение повышения титра антител остается неизменным. Из инструментальных методик в условиях реанимационного отделения наиболее подходящими остаются амплитудно-интегрированная ЭЭГ и нейросонография. Данные аппаратных исследований имеют свои ограничения в чувствительности и специфичности (в зависимости от сроков выполнения), однако их мобильность и простота в использовании являются большим преимуществом во время проведения длительной непрерывной умеренной гипотермии у новорожденных, когда использование более «громоздких» технологий невозможно (магнитно-резонансная томография, компьютерная томография и др.). Использование в совокупности различных клинических, инструментальных, биохимических (в том числе аутоантитела ЫМБА-рецепторам) нейромаркеров позволит точнее прогнозировать исходы у младенцев с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией.

ВЫВОДЫ

1. Тяжесть клинического исхода у пациентов с тяжелой асфиксией в родах после проведения процедуры управляемой умеренной гипотермии достоверно коррелирует с низким баллом по шкале Апгар, оцененным на 5 и 10 минутах (р=0,013; р=0,04).

2. Тяжелая гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных развивается достоверно чаще (р=0,002) у первородящих. Не выявлено достоверной корреляции между особенностями беременности, родов и тяжестью исходов гипоксически-ишемической энцефалопатии к концу 1 месяца жизни.

3. Отсутствует достоверная корреляция между паттернами фоновой активности аЭЭГ, выполненной при поступлении (до проведения управляемой умеренной гипотермией), и неврологическим статусом ребенка к концу 1 месяца (р=0,06). Достоверным предиктором тяжести клинических исходов гипоксически-ишемической энцефалопатии к концу 1 месяца жизни являются данные паттернов фоновой активности аЭЭГ, выполненной в конце 1 суток жизни и на 3-5 сутки жизни ребенка (р<0.0001, р=0,008).

4. У всех младенцев после перенесенной асфиксии в родах выявлено повышение содержания нейромаркеров повреждения центральной нервной системы в крови (аутоантитела к NMDA-рецепторам, аутоантитела к GluRl-рецепторам, аутоантитела к белку S100). Однако достоверная корреляция с клинической тяжестью гипоксически-ишемической энцефалопатии выявлена только для аутоантител к NMDA-рецепторам (р=0,0001). Выявлена корреляция титра аутоантител к NMDA-рецепторам и выраженностью ацидоза в первые часы после асфиксии (при более низком значении рН [р=0,0075; R-0,21] и BE [р=0,022 ; R2=0,15] отмечается более высокий уровень антител к NMDA-рецепторам).

5. Повышение титра аутоантител к NMDA-рецепторам больше 1,073 OD предполагает высокую вероятность сохранения неврологических нарушений к концу неонатального периода с чувствительностью 88,9% (95% ДИ: 51,75%-99,72%) и специфичностью 88,5% (95% ДИ: 69,85%-97,55%).

6. У пациентов с клинически тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией использование управляемой умеренной гипотермии снижает риск развития выраженного отека головного мозга по данным нейросоно-графии в первые 5 суток жизни до 8%, по сравнению с пациентами, которым гипотермия не проводилась по данным литературы (40-55% по данным литературы).

7. Ишемия в базальных ганглиях в виде «Status marmoratus», обнаруживаемая при нейросонографии в первые 5 суток жизни ребенка, является наиболее чувствительным маркером неблагоприятного клинического прогноза к концу первого месяца жизни (р=0,03).

8. У большинства пациентов с ГИЭ после проведения управляемой умеренной гипотермии при нейровизуализации (НСГ, MPT, КТ) к концу первого месяца жизни выявляются негрубые постгипоксические диффузные симметричные изменения в виде вентрикулодилятации (41%), атрофии коры лобных (54%), височных (42%), теменных долей (19%) и глиоз тала-мусов (8%), более выраженные нарушение структурности отмечены у 20% пациентов в виде кистозной перивентрикулярной лейкомаляции (3%) и мультикистозной энцефаломаляции (17%). Внутрижелудочковые кровоизлияния не были обнаружены ни у одного ребенка.

9. Управляемая умеренная гипотермия обладает церебропротектив-ным действием у пациентов с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией, что подтверждается развитием небольшого числа (20%) грубых структурных изменений в мозге, регистрируемых к концу первого месяца жизни, по сравнению с пациентами без гипотермии по данным литературы (65-80% у выживших пациентов).

10. Управляемая умеренная гипотермия проведенная в первые 72 часа при тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии (по шкале Н.В. и M.S. Sarnat) уменьшает смертность в неонатальный период до 5% по сравнению с пациентам без гипотермии (по данным литературы 25-40%).

11. При проведении процедуры управляемой умеренной гипотермии не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. У 6% отмечено умеренное снижение тромбоцитов с последующим их восстановлением, у 19,4% - транзиторная артериальная гипотензия, не потребовавшая медикаментозной коррекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии проведение управляемой умеренной гипотермии может быть использовано совместно со стандартной терапией для уменьшения смертности и тяжести неврологического дефицита у выживших пациентов.

2. Для определения группы риска пациентов с неблагоприятным прогнозом тяжести исходов гипоксически-ишемической энцефалопатии в дополнение к стандартным предикторам (ст. тяжести по шкале Н.В. Sarnat и M.S. Sarnat, аЭЭГ при поступлении, НСГ в первые 2-3-е суток) в первые сутки могут быть использованы биомаркеры крови (уровень антител в крови к NMDA-рецепторам).

3. Динамическое наблюдение за параметрами амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии и наличие ишемии базальных ганглиев по данным нейросонографии в первые 5 суток жизни позволяет выделить группу пациентов с большим риском структурных изменений после проведения управляемой умеренной гипотермии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. В.Р. Гараев, А.П. Скоромец, В.А. Любименко, Н.П. Шабалов, А.В. Мостовой, М.В. Шумилина Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография в неонатологии // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, № 1.

2. Macrl S., Granstrem О., Shumilina М., Antunes Gomes dos Santos FJ, Berry A., Saso L, Laviola G. Resilience and vulnerability are dose-dependently related to neonatal stressors in mice // Horm Behav. - 2009. - T.56, №4. -C.391-298.

3. Дамбинова C.A., Скоромец А.П., Шумилина M.B., Скоромец А.А., Скоромец Т.А. Роль и место биохимических маркеров в диагностике ише-мических церебральных инсультов // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2010. - №9 - С. 24-29; ISSN 1997-7298

4. Скоромец А.П., Шумилина М.В., Ветчинкина Ю.В., Правдухина Г.П. Новые подходы в диагностике гипоксически-ишемической энцефалопатии // Педиатрия. - 2011. - Т. 2, №3. - С. 35-42. - ISSN 2079-7850

5. Shumilina М., Dambinova S., Skoromets A., Vethinkina J. Evaluation of autoantibodies to NMDA-receptor in patients with perinatal asphyxial encephalopathy// The 6th international conference on biochemical markers for Brain Damage. - Lund, 2011. - P. 30.

6. Скоромец А.П., Шумилина M.B., Гараев B.P., Горелик Ю.В., Мостовой А.В., Любименко В.А., Шабалов Н.П., Каган А.В. Новые возможности терапии детей, родившихся в состоянии асфиксии, и предикторы их неврологического исхода // Нейрохирургия и неврология детского возраста. -2012.-№1 (31).-С. 79-83.-ISSN 1680-6786.

7. Скоромец А.П., Мостовой А.В., Шумилина М.В. Постгипоксиче-ская энцефалопатия новорожденных: возможности лечения и мониторинга функций мозга // X Всероссийский съезд неврологов: Тезисы докладов. -Нижний Новгород, 2012.

8. Дамбинова С.А., Скоромец А.П., Скоромец А.А., Смолко Д.Г., Шумилина М.В., Ветчинкина Ю.В., Правдухина Г.П. Перинатальная гипокси-чески-ишемическая энцефалопатия. Динамика биомаркеров при хронической недостаточности мозгового кровообращения и применении нейроци-топротекторов // Биомаркеры церебральной ишемии / С.А. Дамбиновой, А.А. Скоромец, А.П. Скоромец. - СПб.: ООО «ИПК КОСТА», 2013 - С. 306 -327 (336 е.).

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

ACT - аспартатаминотрансфераза АЛТ - аланинаминотрансфераза ИВЛ - искусственная вентиляция легких

нсг - нейросонография

ээг - электроэнцефалограмма

аЭЭГ - амплитудно-интегрированная электроэнцефалограмма

аЬэ - антитела

ВЕ - дефицит оснований

ЫМЭА - Ы- метил- Б-аспартат

СЮ - единицы оптической плотности

рн - показатель кислотно-основного состояния

Выражаю искреннюю благодарность профессору Светлане Александровне Дамбиновой (члену академической группы академика РАН А.А. Скоромца) за оказанную возможность пройти стажировку в её лаборатории на базе Эмори Университета (г. Атланта, штат Джорджия, США) с января по июль 2008 г. с освоением методик исследования биомаркеров ишемии головного мозга и предоставления реактивов и тест систем для их использования анализированных нами пациентов с гипоксически-ишемической энцефалопатией.

Подписано в печать «08» октября 2014 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 416140 Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.