Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клиническое значение антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии

ВЕТЧИНКИНА Юлия Владимировна

Клиническое значение антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ФЕВ 2014

005544828

Санкт-Петербург 2014

005544828

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздравсоцразвития России).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Скоромец Анна Петровна

Официальные оппоненты: Скрипченко Наталья Викторовна, доктор

медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФБГУ «Научно-исследовательского института детских инфекций ФМБА», заслуженный деятель науки РФ

Чутко Леонид Семенович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией коррекции психического развития и адаптации ФГБУН Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН

Ведущая организация: ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации;

Защита состоится 03 2014г. в_час. на заседании диссертационного

совета Д 208.090.06 при ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан Р/ 2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор Матвеев Сергей Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Гипоксически-ишемическое поражение головного мозга у новорожденных представляет собой важную медико-социальную проблему, поскольку сама патология и его последствия могут нанести серьезный ущерб развивающемуся организму вплоть до формирования инвалидизирующих заболеваний. По данным В.И. Гузевой (1998г.) 47% всех перинатальных повреждений головного мозга занимает гипоксически-ишемическое поражение. Новорожденные дети, имеющие неврологические проблемы, как правило, рождаются у женщин, относящихся к категории повышенного или высокого перинатального риска (бесплодие, привычное невынашивание, экстрагенитальные заболевания и пр.). По данным экспертов ВОЗ до 65 - 80% патологий ЦНС связаны с перинатальным поражением нервной системы, в 35-40% случаев заболевания приводят к инвалидизации и дезадаптации детей в более старшем возрасте (Фрухт Э.Л., 2001; Пальчик А.Б., Шабанов Н.П., 2006). Гипоксическое поражение головного мозга у новорожденных является полиэтиологическим заболеванием и требует проведения тщательной диагностики, следовательно, профилактики неврологических заболеваний у детей.

На сегодняшний день наиболее точным способом диагностики ишемии мозга являются нейровизуализационные методы: магнитно-резонансная томография и компьютерная томография. Прогностическая ценность этих методов составляет около 90%. Они позволяют выявить очаговое поражение головного мозга, величину и локализацию кровоизлияний, размеры ликворных путей. Для применения данных методов у детей необходима полная обездвиженность, у новорожденных, зачастую, при проведении исследования проводится медикаментозная седация. Нейросонография обладает рядом очевидных преимуществ: высокая информативность, доступность, относительно невысокая цена оборудования. Вместе с тем информация о конвекситальных отделах мозга и структурах задней черепной ямки, полученная этим методом, недостаточно объективна, что снижает диагностическую ценность НСГ. Кроме того, НСГ не позволяет диагностировать очень мелкие фокальные некрозы, явления диффузного глиоза и потери миелина (Володин H.H., Медведев М.И. и др., 2001; Volpe J.J., 2003). Метод используется в основном как скрининговый с целью дальнейшего отбора детей для нейровизуализации.

Необходимо отметить роль нейрофизиологических методов обследования в диагностике гипоксии-ишемии. По данным некоторых авторов прогностическая значимость электроэнцефалографии составляет 93% (De Weerd A.W. et al., 1995). Также высока ценность при прогнозировании перинатальной асфиксии у методов исследования вызванных" потенциалов: зрительных (Muttitt S.C., et al., 1991) и соматосенсорных (Gibson N.A. et al., 1992), она составляет около 100%.

В последние годы особое внимание неврологов привлекают новые иммунологические и биохимические маркеры (биомаркеры) для лабораторной диагностики повреждения головного мозга, особенно в острой фазе. Учитывая механизм развития ишемии с развитием глутаматно-кальциевого каскада и изменением структуры NMDA-рецепторов, перспективным считается метод определения аутоантител к NR-субъединице NMDA- рецептора, как маркеру церебральной ишемии у новорожденных. Также интересно выявление антител к белку S100 у новорожденных, перенесших острую интранатальную гипоксию, в том числе одномоментно с определением уровня антител к NMDA- рецепторам. Работ по определению белка S-100 и антител к нему у новорожденных, родившихся в асфиксии, в литературе описано немного. В одной из них была выявлена достоверная корреляционная связь между тяжестью поражения мозга и высоким титром белка S100 в сыворотке крови у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС (Голосная Г.С.и др., 2004).

По литературным данным, исследования, проводимые на взрослых пациентах с цереброваскулярной патологией, показали высокую диагностическую значимость метода определения аутоантител к NMDA-рецепторам как маркерам ишемии мозга (Скоромец A.A., Дамбинова С.А. и др., 2009). Учитывая высокую прогностическую значимость данного метода диагностики у взрослых, можно предположить перспективность теста у новорожденных, родившихся в асфиксии.

Таким образом, определение уровня антител к NMDA-рецепторам и белку S100 представляется актуальным с научной и практической точек зрения.

Цель исследования:

Улучшить качество диагностики и уточнить клинические критерии тяжести острой фазы постгипоксической энцефалопатии, в том числе с определением уровня антител к нейроспецифическим антигенам: антител к NMDA-рецепторам и белку S100 у доношенных новорожденных, родившихся в асфиксии.

Задачи исследования

1. Определить уровень антител к белку S100 и NMDA-рецепторам у практически здоровых доношенных новорожденных (контрольная группа).

2. Изучить значения уровня антител к белку S100 и NMDA-рецепторам у новорожденных, родившихся в асфиксии (основная группа).

3. Проанализировать основные клинико-неврологические проявления постгипоксической энцефалопатии в остром периоде у детей основной группы.

4. Сопоставить данные уровня антител к нейроспецифическим антигенам с клиническими проявлениями постгипоксической энцефалопатии.

5. Проанализировать изменения головного мозга при нейровизуализации у детей основной группы.

6. Определить прогностическое значение нейроспецифических антител у детей, перенесших асфиксию в родах с помощью методов статистического анализа.

Научная новизна результатов исследования

Впервые у новорожденных детей, родившихся в асфиксии, был применен метод диагностики, основанный на определении уровня аутоантител к ММОА-рецепторам, и одновременно определение антител к белку 5100 в зависимости от тяжести состояния ребенка. Уточнены нормальные значения антител к ММОА-рецепторам и белку 5100 у практически здоровых доношенных новорожденных. Показано, что повышение уровня антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии, обнаруживается с неонатапьного периода.

Практическая значимость работы

Определение уровня антител к ЫМБА-рецепторам и белку 5100 в острый период постгипоксической энцефалопатии может служить критерием оценки тяжести состояния новорожденного и прогноза тяжести постгипоксической энцефалопатии. Для определения антител необходимо небольшое количество крови (менее 1мл), что очень важно для новорожденных, находящихся в тяжелом состоянии. Не требуется дополнительного инвазивного вмешательства, возможно использование минимального количества сыворотки крови, остающейся после проведения плановых биохимических анализов. Применение метода определения антител к ММОА-рецепторам и белку 5100 позволит на самых ранних этапах развития постгипоксической энцефалопатии - до развития структурных дефектов - определить степень тяжести повреждения мозга. В практической деятельности врачей-неонатологов и педиатров определение антител к ММОА-рецепторам и белку БЮО наряду с другими методами диагностики поможет объективизировать отбор детей в группу риска по развитию неврологической патологии для своевременного лечения и снижения инвалидизации.

Положения, выносимые на защиту

Показатели уровня антител к ММОА-рецепторам и белку 5100 достоверно отличаются в группе здоровых новорожденных от показателей в группе детей, родившихся в асфиксии.

Данные титра антител к ММОА-рецепторам и белку Я100 в сыворотке крови являются предикторами для определения степени тяжести постгипоксической энцефалопатии.

Использование метода определения антител к ММОА-рецепторам и белку 5100 способствует более раннему выявлению повреждения мозга, до развития структурных дефектов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Участие автора выразилось в планировании исследования, наборе материала (основной и контрольной групп новорожденных), обработке и анализе всех полученных данных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ГОУ ВПО СЗГМУ им И.И. Мечникова (2006, 2012г.)> результаты исследования обсуждены на заседаниях кафедры детской неврологии и нейрохирургии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, на шестой международной конференции по применению биохимических маркеров при повреждении мозга (Лунд, Швеция, 2011г.), на V Коми республиканской конференции неврологов Северо-западного Федерального округа с международным участием «Актуальные проблемы неврологии» (29-30 марта 2012г.), заседаниях общества неврологов г. Сыктывкара (2013г.)

Реализация работы

Результаты исследования используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных в родильном доме при Кардиологическом диспансере г.Сыктывкара, клинических базах кафедры детской невропатологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СевероЗападный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург. Основные положения диссертации используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со слушателями и клиническими ординаторами кафедры детской неврологии с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО Северо-Западный Медицинский Университет им. И.И. Мечникова г. Санкт-Петербург.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, одна из них в зарубежной печати и три в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах компьютерного набора и состоит из четырех глав - обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения данных собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 31 рисунком. Библиографический указатель представлен 195 источниками, из них 112 принадлежат иностранным авторам. В конце диссертации представлен список обследованных пациентов, акт внедрения результатов диссертационного исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Соответственно цели и задачам работы в ее основу положены материалы двух исследований по определению аутоантител к NMDA-peцeптopaм и белку Б100 у новорожденных, родившихся в асфиксии.

Набор основной части материала для исследования производился на базе роддома Республиканского кардиологического центра города Сыктывкара, в отделении реанимации новорожденных и палате интенсивной терапии при отделении патологии новорожденных в период с 2008-2009 год. Также некоторые исследования проводились на базе Детской республиканской больницы города Сыктывкара, на базе Детской городской больницы №1 города Санкт-Петербург, Родильного дома №10 города Санкт-Петербург.

Характеристика контрольной группы

Контрольную группу составили 25 практически здоровых доношенных новорожденных. Гестационный возраст составил 38-40 недель. По шкале Апгар, при рождении, дети имели 7-9 баллов, вес более 3 килограммов. Нахождение в стационаре было обусловлено наличием патологии, не связанной с поражением головного мозга, например, пупочные грыжи, кисты яичников, физиологическая желтуха и т. д. Акушерско-гинекологический и соматический анамнез матерей не отягощен патологией. Количество самостоятельных родов, прошедших без осложнений, составило 80%. 20% составили плановые операции кесарева сечения. По половому составу контрольная группа была представлена 13 девочками и 12 мальчиками. Состояние с рождения и в раннем неонатальном периоде соответствовало возрастным нормам периода адаптации. Детям также проводился полный набор диагностических манипуляций, используемый для новорожденных основной группы. Набор материала контрольной группы производился на базе Детской городской больницы №1 и Родильного дома №10 г. Санкт-Петербург.

Характеристика основной группы

В основную группу были включены 47 новорожденных в возрасте от 0 до 1 месяца, родившиеся в состоянии асфиксии, сформированной в результате многих факторов, как со стороны матери, так и условий, характера родов и общего состояния ребенка на момент рождения. Новорожденные находились в условиях стационара с диагнозом «Церебральная гипоксия» различной степени тяжести. Гестационный возраст детей варьировал от 38 до 40 недель. Критериями исключения из исследования были: грубые пороки развития, недоношенность, билирубиновые энцефалопатии, наследственные заболевания, метаболические и токсические поражения головного мозга.

Новорожденным проводился соматический и неврологический осмотр, по историям болезни фиксировались паспортные данные, и, в формализованном виде, ключевые моменты анамнеза, истории беременности

и родов матери, наличие или отсутствие у нее сопутствующей патологии, возраст матери, номер данной беременности, характеристика родов, оценка лабораторных данных ребенка - всего по 57 показателям по каждому пациенту. В дальнейшем производился забор венозной крови в количестве 1 мл, центрифугирование, замораживание сыворотки и лабораторная обработка всего массива. Для каждого ребенка определялись показатели титра аутоантител к ММБА-рецепторам и белку Б100. Далее детально изучались взаимосвязи между показателями.

В исследование были включены и матери новорожденных, всего 72 женщины, 25 из которых представляли контрольную группу. Возраст рожениц колебался от 17 до 41года, составив в среднем (29,6±6,1) года.

В основной группе структура показателей, влияющих на формирование гипоксии плода, а затем и новорожденного, со стороны матери выглядела следующим образом:

обвитие пуповины наблюдалось в 10 случаях (21%), наличие мекония в околоплодных водах выявилось в 31 случае (66%), внутриутробная гипоксия плода отмечалась в 40 наблюдениях (85%), отслойка плаценты определена у 1 женщины (2%),* наличие сопутствующей соматической патологии отмечалось у 39 рожениц (83%), инфекции беременности были выявлены у 22 пациенток (46%), переношенность в наблюдениях выявлялась в двух случаях (4%).

Характеристика новорожденных основной группы:

В исследовании принимали участие 27 девочек (57%), и 20 мальчиков (43%); вес новорожденных находился в диапазоне от 2,2 до 5,2 килограммов, составив в среднем (3,38±0,57) кг.

При рождении младенцев оценивали по шкале Апгар на первой, пятой и седьмой минуте. При оценке новорожденных по шкале Апгар на 1 минуте количество баллов колебалось от 0 до 7, в среднем (4,2+2,5). На пятой минуте по шкале Апгар количество баллов колебалось от 3 до 9, в среднем (6,5±1,65). На 7 минуте при оценке выявлено от 4 до 8 баллов, в среднем (6,5±1,3).

По степени тяжести асфиксии данные распределились следующим образом: 45% обследуемых составили тяжелую степень; 21% среднюю степень; 34% новорожденных составили легкую степень асфиксии. Дыхательная недостаточность отмечалась у 33 новорожденных (69%). ДН 1 степени выявлена в пяти наблюдениях, что составило 10 %. ДН 2 степени определялась у 5 пациентов (10%), ДН 3 степени была у 23 новорожденных (49%). Таким образом, дыхательная недостаточность была выявлена у большей части новорожденных, и её основное количество представлено ДН 3 степени. 31 человек (66%) были переведены на искусственную вентиляцию легких. Длительность нахождения на ИВЛ составила от 1 до 48 дней в среднем 8,97 ± 9,03 дня.

В 23 наблюдениях была выявлена аспирация околоплодных вод(49%), у 6 пациентов определено наличие отёка лёгких (13%).

Среди новорожденных 33 ребенка страдали недостаточностью кровообращения (70%), в 14 наблюдениях констатирована НК1 степени (30%), у 17 больных - 2 степени (36%), 2 пациента страдали недостаточностью кровообращения 3 степени (4%). 4 степень НК в наблюдениях отмечен не был. Таким образом, основу группы составили пациенты с 1-2 степенью НК.

Неврологические изменения в раннем неонатальном периоде представлены следующим образом: спонтанный генерализованный тремор отмечен у 4 младенцев (9%), захождение швов черепа отмечено у одного пациента (2%), расхождение швов выявлено у четырёх младенцев (9%), что являлось 9 % наблюдений, повышение мышечного тонуса определялось у двух пациентов (4%), мышечная гипотония отмечена у 44 пациентов (94%), в том числе тяжелая гипотония (поза лягушки) (43%). Угнетение рефлексов новорожденных отмечено в 38 наблюдениях (81%), снижение глубоких рефлексов выявлено у 41 пациента (87%) от общего числа младенцев, судороги отмечены у трёх новорожденных (6%),у трех новорожденных отмечено состояние комы (6%), менингеальные симптомы не выявлялись.

В позднем неонатальном периоде (с 8 по 28 день жизни), динамика неврологических нарушений представлена следующим образом:

- Из трех детей, находившихся в состоянии комы, у двух наблюдалась положительная динамика в виде восстановления сознания, один ребенок продолжал находиться в состоянии комы (2%), судороги и спонтанный генерализованный тремор не определялись, мышечная гипотония представлена у 31 (67%) новорожденного, в том числе тяжелая (поза лягушки) (10%), снижение глубоких рефлексов в динамике представлено у 27 (59%) детей, угнетение рефлексов новорожденных определялось у 25 (55%) детей.

По данным нейросонографии в раннем неонатальном периоде (первая неделя жизни): внутричерепные кровоизлияния (субэпендимапьные) у 10 человек (23%), признаки отека вещества головного мозга у 25 человек (55%), признаки церебральной ишемии у 32 новорожденных (70%).

В позднем неонатальном периоде (с 8 по 28 день жизни): вентрикулодилатация боковых желудочков в 100% случаев, изменение эхоплотности таламусов у 14 детей (30%), субэпендимапьные кисты, эпендиматит у 3 человек (6%), перивентрикулярные субкортикальные кисты у 19 человек (40%), мультикистозная энцефаломаляция у одного ребенка (2%).

рН крови новорожденных при рождении был в пределах от 6,76 до 7,40, в среднем составив (7,111±0,14). В позднем неонатальном периоде значения рН колебались от 7,3 до 7,5, в среднем 7,37±0,59.

Методы исследования

Осмотр и обследование новорожденных осуществлялся с согласия матери. Проводился внешний осмотр и оценка соматического статуса, включающего в себя осмотр кожи и слизистых, определение тургора цвета

кожных покровов, аускультативные параметры легких, оценка степени дыхательной недостаточности, использование ИВЛ, недостаточности кровообращения, определялась ясность тонов сердца, их ритмичность, пальпация органов брюшной полости, оценка самостоятельности физиологических отправлений.

Новорожденным проводился неврологический осмотр, включающий в себя оценку уровня сознания, реакцию на осмотр, окружность головы и груди, наличие кефалогематомы, размеры большого родничка, его западение или выбухание, состояние швов черепа. Со стороны черепных нервов: размер глазных щелей, реакция зрачка на свет, нистагм, форма зрачка, экзофтальм, симметрия лица. Со стороны двигательной сферы: поза конечностей, объем активных движений, мышечный тонус, уровень глубоких рефлексов, наличие патологических рефлексов. Также оценивались рефлексы новорожденных, их наличие, выраженность, быстрое угасание. Проводилось определение менингеальных сиптомов, наличие судорог у новорожденных (Скоромец A.A. и др., 2001).

По историям болезни фиксировались результаты лабораторных тестов и инструментальных методов исследования. Проводилась оценка общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, включающего в себя также показатели кислотно-основного равновесия, парциального напряжения кислорода и углекислого газа, ЭКГ, офтальмоскопии, рентгенографии, результатов нейросонографии. По показаниям проводилась магнитно-резонансная томография головного мозга с последующей оценкой результатов.

Для определения биологических маркеров ишемии мозга всем новорожденным детям из контрольной и основной группы, проводили однократный забор венозной крови в количестве 1 миллилитра из пупочного катетера или локтевой вены. Кровь для исследования бралась одновременно со взятием крови для ежедневных биохимических анализов без дополнительных инвазивных вмешательств. Манипуляции проводились в асептических условиях в стерильную пробирку. Забор материала для исследования осуществлялся средним медицинским персоналом. Пробирка с кровью выдерживалась некоторое время, необходимое для формирования гемолиза, затем подвергалась центрифугированию для разделения крови на фракции. Получившуюся в результате сыворотку стерильной пипеткой переносили в пластиковую пробирку, герметично закрывали и подвергали заморозке в условиях бытовой холодильной камеры. По окончании сбора материал был подвергнут лабораторным тестам. Повторное замораживание не допускалось.

Лабораторные исследования определения антител к NMDA-рецепторам и белку S100 проводились в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени акад. И.П. Павлова, в лаборатории при академической группе академика РАМН A.A. Скоромца (г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8) с использованием диагностических наборов профессора Дамбиновой С.А. тестов для определения 1Ж2-антител в крови

пациента (Gold Dot NR2 Antibody test, CIS Biotech, Inc., Атланта, США) и лицензированных тест-систем для определения антител к белку S100 фирмы

«Герофарм».

Учитывая необходимость проведения двух тестов на определение уровня антител к NMDA-рецепторам и белку S100, параллельно проводились два исследования. Реактивы для иммуноферментного теста для определения Ш2-антител в крови пациента разработаны С.А. Дамбиновой и соавторами.

Для проведения исследования антител к белку S100 была использована иммуноферментная тест-система для обнаружения нарушений проницаемости гематоэнцефалического барьера с использованием природного Са+2 -связывающего глиального белка в качестве антигена.

Для определения специфических иммуноглобулинов человека класса G к NMDA-рецепторам в качестве антигена использовалась тест-система с синтетическим пептидным фрагментом МИ2-субъединицы NMDA-рецептора человека.

Учет результатов проводили спектрофотометрически при длине волны 450 нм (оптическая плотность или OD). Единицы измерения нг/мл.

Результаты лабораторных исследований

Одной из задач исследования было определение уровня антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови. Получившиеся результаты NMDA-теста были в пределах от 0,04 до 0,391 нг/мл, составив в среднем по группе наблюдения (0,083±0,079). Совокупность результатов теста была разбита на 4 группы:

1. Диапазон NMDA-теста от 0 до 0,05нг/мл(у 21 новорожденного 45%);

2. Диапазон NMDA-теста от 0,05 до 0,1 (у 13 новорожденных 28%);

3. Диапазон NMDA-теста от 0,1 до 0,2 (у 10 новорожденных 21%);

4. Диапазон NMDA-теста от 0,2нг/мл и выше (у 3 новорожденных 6%);

Наибольшее количество новорожденных было с концентрацией антител к NMDA-рецепторам в диапазоне от 0 до 0,05 нг/мл (Рис.1).

Диапазон значений

Piic.l. Распределение новорожденных "о титру антител к NMDA- рецепторам

У младенцев, родившихся в условиях гипоксии, был определен уровень антител к белку Б100. Количество белка в сыворотке крови 8100 колебалось в пределах от 0,003 до 0,435 нг/мл, составив в среднем по группе наблюдения (0,119+0,089). Совокупность результатов теста была разбита на 4 группы:

1. Диапазон антител к БЮО от 0 до 0,05 (у 9 новорожденных 19%);

2. Диапазон антител к 8100 от 0,05 до 0,1 (у 17 новорожденных 36%);

3. Диапазон антител к Б100 от 0,1 до 0,2 (у 14 новорожденных 30%);

4. Диапазон антител к 8100 от 0,2 и выше (у 7 новорожденных 15%) Наибольшее количество детей было с концентрацией антител к белку

Б100 в диапазоне от 0,05 до 0,1 нг/мл (Рис.2).

в 0,05-0,1; 17

0-0,05 0,05-0,1 0,1-0,2 0,2-«*

Диапазон значений

Рис.2. Распределение новорожденных по уровню антител к белку 8100 в сыворотке крови

2.2.3. Показатели в контрольной группе

Новорожденным контрольной группы также проводился забор крови для определения уровня антител к ЫМБА-рецепторам и белку Б100. Условия забора, хранения и лабораторной диагностики были идентичными с основной группой. Полученные результаты: уровень антител к NN413Л-рецепторам оказался в диапазоне от 0-0,02 нг/мл, уровень антител к белку 8 100 составил от 0-0,003 нг/мл. Таким образом, мы сопоставили нормальные значения контрольной группы с показателями, получившимися в основной группе, для дальнейшей интерпретации результатов.

На рисунке 3 (стр.13) показано, что практически все получившиеся значения уровня антител к белку 8 100 выше нормы, что свидетельствует о том, что белок 8 100 является маркером повреждения мозга.

Нормальные

IQ 16 20

ЭО 35 40 4В 60

Рис.3. Распределение получившихся показателей уровня антител к белку S100

0,420 0,400 0,380 0,360 0,340 0.320 0,300 0,280 0,260 0,240 0.220 0.200 0.180 0.160 0.140 0,120 0,100 0.080 0,060 0,040 0,020 0,000

»

•» ..... .

« : '

£ 4 ' *

* - " i

л * «

■ w ■ ■ ■ . »

* * w

■¡т^трщ^шшш

• ■ : ••♦iiÎS

__.___*__

Рис.4. Распределение получившихся показателей уровня антител к NMDA- рецепторам

Получившиеся значения титра антител к NMDA-рецепторам ближе к пределам нормальных значений, что говорит об отсроченном образовании антител к NMDA-рецепторам при ишемии (Рис.4).

Математическая обработка и анализ результатов

Сбор первичных данных осуществлялся в электронных таблицах Microsoft Excel 2003 (Microsoft Inc., США), формат которых является сегодня

наиболее универсальным и позволяет для дальнейшего анализа обмениваться данными с другими прикладными программами.

Начальная, ориентировочная оценка зависимостей выполнялась в программе SPSS 13.0 (SPSS Inc., США) с использованием корреляции Пирсона. Для каждой пары методов оценивались величина и доверительная вероятность коэффициента линейной корреляции с построением корреляционной матрицы.

На основе выявленных зависимостей в корреляционных матрицах далее использовались методы регрессионного анализа (логистическая и линейная регрессия) для выявления предикторов развития церебральной гипоксии у новорожденных с использованием программы SPSS 13.0 (SPSS Inc., США). Анализ выявленных зависимостей завершался построением диаграммы рассеяния между количественно выраженным титром антител к NMDA-рецепторам и данными исследования новорожденного; и показателя антител

к белку S100, прокоррелировавшего с данными новорожденного ребенка.

Корреляционную связь оценивали методом Пирсона с определением силы корреляции: слабая R< 0,25, умеренная от 0,25<R<0,75, сильная R>0,7, при р<0,05.

Анализ результатов между уровнем антнтел к NMDA-рецепторам в сыворотке крови и клиническими, инструментальными данными

Итоги анализа корреляций между титром антител к NMDA-рецепторам и клиническими, инструментальными данными сведены в таблицу 1(стр.15), представляющую собой корреляционную матрицу.

Анализ матрицы показывает, что наилучшая согласованность результатов с R>0,4 отмечалась между NMDA-test в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и дыхательной недостаточностью 1 степени, NMDA-test в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и концентрацией общего билирубина в сыворотке крови младенца, NMDA-test в диапазоне от 0,2 до да нг/мл и отёком легких у новорожденных.

Из анализа матрицы (табл.1, стр.15) видно, что согласованность результатов с R>0,3 отмечалась между NMDA-test и отеком легких, между NMDA-test в диапазоне от 0,05 до 0,1 нг/мл и обвитием пуповины у новорожденного, NMDA-test в диапазоне от 0,05 до ОД нг/мл и уровень ACT в сыворотке крови у младенца, NMDA-test в диапазоне от 0,2 до со нг/мл и патологической позой у новорожденных.

Согласованность результатов с R>0,2 была у NMDA-test и патологической позой у новорожденного, NMDA-test в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и весом ребёнка, NMDA-test в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и асфиксией 3 степени тяжести.

Представленные данные о величине R были даны без учёта знака.

Таблица 1

Корреляция результатов между уровнем антител к Г^УГОА-рецепторам в сыворотке крови и клиническими, инструментальными данными

КОРРЕЛЯЦИЯ Пирсона NMDA-tesi NMDA 0-0,05 NMDA 0,05-0,1 NMDA 0,1-0,2 NMDA 0,2-и

Обвитие Корреляции -0,159 -0,154 бШ -0,143 -0,136

Знч.(2-сторон) 0.286 0,303 0,009 0,337 0,363

N 47 47 47 47 47

Dec ребёнка Корреляция -0,195 0,283 -0,009 -fc&f -0,065

Знч.<2-сторон) 0,188 0.054 0,951 0,045 0,662

N 47 47 47 47 47

Асфиксия 3 Корреляция 0,114 -0,035 -0,253 ш% 0,047

Знч.(2-сторон) 0,445 0,813 0,086 0,047 0,755

N 47 47 47 47 47

ДН1 Корреляция 0,196 -0,274 -0,018 6ЛЯ -0,080

Знч. (2-сторон) 0,186 0,062 0,904 0,005 0,595

N 47 47 47 47 47

Отек* лёгких Кор[1еляция ten» 0.041 -0.094 -0.199

Знч. (2-сгорон) 0,029 0,783 0,530 0,180 0.003

N 47 47 47 47 47

Поза патологическая Корреляция ож -0,168 -0,051 0,078 йШ

3нч.(2-сторон) 0,043 0,260 0,733 0,601 0,038

N 47 47 47 47 47

ACT Корреляция -0,085 -0,128 ш -0,216 -0,028

Знч.(2-сторон) 0,644 0,484 0,029 0,236 0,880

N 32 32 32 32 32

Билирубин Корреляция 0,215 -0,286 -0,087 mm 0,000

Знч.(2-сторон) 0,254 0,125 0,648 0,006 0,999

N 30 30 30 30 30

Для ЫМБА-теста получено 10 взаимных корреляций результатов между уровнем антител к ЫМОА-рецепторам в сыворотке крови и клиническими, инструментальными данными матерей и новорожденных в разных диапазонах показателей ЫМЕ)А-теста. Все достоверные корреляции произошли в диапазонах значений больше нормы (0,05-0,2 нг/мл и выше), при р<0,05 и 0,25<К<0,75 (умеренная сила корреляции).

Анализ результатов между титром антител к белку вЮО в сыворотке крови и клиническими, инструментальными данными

Итоги анализа корреляций между титром антител к белку 5100 и клиническими, инструментальными данными сведены в таблицу 2 (стр.16), представляющую собой корреляционную матрицу.

Таблица 2

Корреляция результатов между титром антител к белку БЮО в сыворотке крови и клиническими, инструментальными данными

КОРРЕЛЯЦИЯ Пирсона Белок S100 Белок S100 0-0.05 Белок SI00 0,05-0.1 Белок S100 0,1-0.2 Белок SI00 0,2-<ю

апгар 1 Корреляция -0,237 0,218 0,007 0,075 ШЭД

Знч. (2-сторон) 0.109 0,141 0,964 0,617 0.017

N 47 47 47 47 47

апгар 5 Корреляция -0.257 0.152 0,073 0,033

Знч. (2-сторон) 0,081 0.308 0,628 0.827 0,035

N 47 47 47 47 47

обвитие Корреляция -0,085 -0,121 гаа Ш8 0.075

Знч. (2-сторон) 0,570 0,418 0,011 0.020 0,618

N 47 47 47 47 47

меконий Корреляция №ЭД -0,221 -0,020 0,173 0.048

Знч. (2-сторон) 0.046 0,136 0,894 0,244 0,747

N 47 47 47 47 47

кома Корреляция 0,113 0,094 -0,197 -0.170

Знч. (2-сторон) 0,450 0,529 0,185 0,253 0,008

N 47 47 47 47 47

цианоз Корреляция -0,273 т* -0.066 -0,272 -0.007

Знч. (2-сторон) 0,064 0,005 0,659 0,064 0.962

N 47 47 47 47 47

вес реб Корреляция 0.038 -0,168 -0,166 0,005

Знч. (2-сторон) 0.801 0,260 0,047 0,266 0,973

N 47 47 47 47 47

ппцнс Корреляция -0,116 0,103 0,159 шт 0,088

Знч. (2-сторон) 0.436 0,493 0.287 0.026 0,556

N 47 47 47 47 47

ДН2 Корреляция 0,068 0,045 -0.230 ш -0,128

Знч. (2-сторон) 0,650 0,762 0,121 0,039 0,393

N 47 47 47 47 47

HK1 Корреляция 0.223 -0,199 -0.200 e.wj -0,011

Знч. (2-сторон) 0,131 0,180 0,178 0,007 0,941

N 47 47 47 47 47

гипотонус Корреляция 0,235 тп 0,015 0,170 0,109

Знч. (2-сторон) 0,112 0,031 0,918 0.253 0,465

N 47 47 47 47 47

гипертонус Корреляция -0.242 одз? -0,159 -0,137 -0,088

Знч.(2-сторон) 0.101 0,002 0,287 0,357 0,556

N 47 47 47 47 47

судороги Корреляция -0,075 »м -0,197 -0.170 0,135

Знч.(2-сторон) 0.619 0.031 0,185 0,253 0,365

N 47 47 47 47 47

(рН в позднем неонатальном периоде)) Корреляция 0,158 0,079 -0,110 -0,242 «3

Знч.(2-сторон) 0,336 0,634 0.506 0,137 0,023

N 39 39 39 39 39

ACT Корреляция 0,029 -0.163 Ш -0,239 0,041

Знч.(2-сторон) 0,875 0,373 0,040 0,188 0,825

N 32 32 32 32 32

Анализ матрицы (таблица 2, стр. 16) показывает, что наилучшая согласованность результатов с R>0,4 отмечалась между титром антител к белку SIOO в диапазоне от 0 до 0,05 нг/мл и наличием цианоза у новорожденных, титру антител к белку S100 в диапазоне от 0 до 0,05 нг/мл и наличием мышечного гипертонуса у младенцев.

Наилучшая согласованность результатов с R>0,3 выявлена между титром антител к белку S100 в диапазоне от 0 до 0,05 нг/мл и наличием мышечного гипотонуса у новорожденных, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0 до 0,05 нг/мл и выявленными судорогами у детей, между титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,05 до 0,1 нг/мл и выявленным фактом обвития пуповины, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,05 до 0,1 нг/мл и уровнем ACT в сыворотке крови у младенцев, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и обвитием пуповины, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и ППЦНС у младенцев, между титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и наличием дыхательной недостаточности 2 степени у новорожденных, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,1 до 0,2 нг/мл и недостаточностью кровообращения 1 степени у младенцев, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,2 до оо нг/мл и количеством баллов на первой минуте по шкале Апгар, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,2 до со нг/мл и наличием комы у новорожденных, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,2 до со нг/мл и уровнем рН крови новорожденных.

Наилучшая согласованность результатов с R>0,2 выявлена между титром антител к белку S100 (весь диапазон) и наличием мекония в околоплодных водах, титром антител к белку S100 в диапазоне от 0,05 до 0,1 нг/мл и весом ребёнка при рождении.

Представленные данные о величине R были даны без учёта знака.

Для теста к белку S100 получено 16 достоверных корреляций с показателями, характеризующими тяжесть состояния ребенка. Корреляционные связи выявились во всем числовом диапазоне при р<0,05 и 0,25<R<0,75 (умеренная сила корреляции ).

Определение предикторов гипоксически-ишемической энцефалопатии

Итоги анализа корреляций между титром антител к NMDA-рецепторам и белку S100 и клиническими, инструментальными данными с р<0,05 далее обработаны с помощью методов линейной и логистической регрессии для выявления предикторов развития церебральной гипоксии у новорожденных.

NMDA-тест:

весь диапазон значений является зависимой переменной

1. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,318, R2 квадрат Нейджелкерка 0,101 (квадрат величины R, равный доле дисперсии зависимой переменной).

При р=0,029(р<0,05) весь числовой диапазон NMDA-теста явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии отёка лёгких.

2. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,297, R2 квадрат Нейджелкерка 0,088 (квадрат величины R, равный доле дисперсии зависимой переменной).

При р=0,043(р<0,05) весь числовой диапазон NMDA-теста явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии патологической позы новорожденного.

Диапазон от 0-0,05 нг/мл:

Поиск прогностических факторов церебральной ишемии для NMDA-test в диапазоне 0-0,05 нг/мл, проведенный по тому же принципу, результатов не дал: для всех взаимосвязей получены Р>0,05.Диапазон является нормальными значениями.

Диапазон от 0,05-0,1 нг/мл является зависимой переменной

1. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,320; R Нэйджелкерка 0,474.

При р=0,011 (р<0,05) числовой диапазон NMDA-теста 0,05-0,1 нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии обвития пуповины у плода.

Диапазон от 0,1-0,2 нг/мл является зависимой переменной

1. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,119; R Нэйджелкерка 0,184.

При р=0,026 (р<0,05) числовой диапазон NMDA-теста 0,1-0,2 нг/мл

явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии дыхательной недостаточности 1 степени.

2. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,198; R2 Нэйджелкерка 0,334.

При р=0,049 (р<0,05) числовой диапазон NMDA-теста 0,1-0,2 нг/мл

явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при изменении титра билирубина.

Диапазон от 0,2-аэ нг/мл является зависимой переменной

1. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,106; R2 Нэйджелкерка 0,281.

При р=0,025 (р<0,05) числовой диапазон NMDA-теста от 0,2-со нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии отека легких у новорожденного.

Белок S100:

Весь диапазон значений является зависимой переменной

1. Сводка для модели: R2 Кокса и Снелла 0,297, R2 квадрат Нейджелкерка 0,088 (квадрат величины R, равный доле дисперсии зависимой переменной).

При р=0,046 (р<0,05) весь числовой диапазон антител к белку S100 явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии мекония в околоплодных водах новорожденного.

Диапазон значений 0-0,05 нг/мл является зависимой переменной 1. Сводка для модели: Я2 Кокса и Снелла 0,124; I*2 Нэйджелкерка 0,198. При р=0,013 (р<0,05) числовой диапазон антител к белку БЮО от 0-0,05 нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии цианоза при рождении.

Диапазон значений 0,05-0,1 нг/мл является зависимой переменной 1. Сводка для модели: Я2 Кокса и Снелла 0,122; Б2 Нэйджелкерка 0,167.

При р=0,019 (р<0,05) числовой диапазон антител к белку 8100 от 0,050,1 нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии обвития пуповины при рождении. Диапазон значений 0,1-0,2 нг/мл является зависимой переменной 1. Сводка для модели: II2 Кокса и Снелла 0,135; Я2 Нэйджелкерка 0,192. При р=0,011 (р<0,05) числовой диапазон антител к белку 8100 от 0,1-0,2 нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии при наличии недостаточности кровообращения 1 степени.

Диапазон значений 0,2-со нг/мл является зависимой переменной

1. Сводка для модели: Я2 Кокса и Снелла 0,120; II2 Нэйджелкерка 0,211 При р=0,035 (р<0,05) числовой диапазон антител к белку БЮО от 0,2-оо

нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии в зависимости от оценки по шкале Апгар на 1 мннуте.

2. Сводка для модели: Я2 Кокса и Снелла 0,085; Ы2 Нэйджелкерка 0,150. При р=0,048 (р<0,05) числовой диапазон антител к белку 8100 от 0,2-оо

нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии в зависимости от оценки по шкале Апгар на 5 минуте.

3. Сводка для модели: И2 Кокса и Снелла 0,093; И2 Нэйджелкерка 0,163. При р=0,036 (р<0,05) числовой диапазон антител к белку 8100 от 0,2-со

нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии в зависимости от наличия комы.

4. Сводка для модели: И2 Кокса и Снелла 0,123; Я2 Нэйджелкерка 0,202. При р=0,04(р<0,05) числовой диапазон антител к белку 8100 от 0,2-оо

нг/мл явился статистически достоверным прогностическим фактором церебральной ишемии в зависимости от значения рН в позднем неонатальном периоде.

Все клинико-лабораторные признаки, которые выявились при определении предикторов развития церебральной ишемии являются тяжелыми проявлениями острой фазы постгипоксической энцефалопатии. Числовой диапазон значений уровня антител к белку 8100 от 0,2-оо нг/мл определил наибольшее количество тяжелых признаков церебральной ишемии. Это доказывает, что белок 8100, являясь структурным белком нейрональных мембран, уже в первые часы воздействия гипоксии начинает

разрушаться, проникать сквозь гематоэнцефалический барьер в кровоток с последующей активацией иммунной системы и формированием антител к нему. Являясь очень чувствительным к изменениям кальциевого гомеостаза, он одним из первых реагирует на повреждение мозга, высвобождаясь из своих молекулярных связей. Увеличение его концентрации в ликворе по срокам примерно соответствует развертыванию стадий глутаматно-капьциевого каскада. Таким образом, белок 8100 может служить маркером повреждения головного мозга в острую фазу.

Для КМОА-теста, на основании полученных данных, можно сделать вывод о том, что практически на всем протяжении числовых диапазонов произошла корреляция с показателями, характеризующими дыхательные нарушения и приводящие к ним состояния (отек легких, обвитие пуповины, дыхательная недостаточность 1 степени, асфиксия тяжелой степени). А поскольку дыхательная недостаточность является одной из основных причин церебральной ишемии, выявление ее в качестве достоверного клинического проявления постгипоксической энцефалопатии можно считать закономерным.

Рассматривая патогенез острой асфиксии, можно выделить несколько этапов ее развития. Первоначально у новорожденного развиваются нарушения дыхания, возникает гипоксия, гипоксемия. Уже на этом этапе происходят изменения рН крови (ацидоз), а также деструкция мембран нейронов и глии, проникновение белка 8100 через гематоэнцефалический барьер в кровоток, с последующей активацией иммунной системы и формированием антител к нему. Этот период занимает несколько часов, дней.

Вследствие нарушения системной гемодинамики развивается ишемия мозга, изменяется ауторегуляция мозгового кровотока. В дальнейшем, в результате артериальной гипотензии, возникает церебральная гипоперфузия с последующим формированием зон ишемии головного мозга, особенно в зонах смежного кровоснабжения. Преимущественно на этапе формирования очагов ишемии определяются антитела к КМБА-рецепторам (Рис.5, стр.21).

Рис.5. Соотношение патогенетических этапов асфиксии с периодами образования аутоантител к NMDA- рецепторам п белку вМО

Для запуска глутамат-кальциевого каскада, повреждения ЫМОА-рецепторов и образования антител к ним необходимо более продолжительное время, поэтому числовые значения антител к N112 субъединице ИМБА-рецептора в нашем исследовании оказались менее высокими по сравнению с нормой. Возможно, определение N112 пептида в крови, а не уровня антител к нему, будет диагностически более показательным в острый период постгипоксической энцефалопатии у новорожденных. Исследование является первой работой по одномоментному определению антител к НМЕ>А-рецепторам и белку Б100 у доношенных новорожденных, родившихся в асфиксии. Полученные результаты оказались диагностически значимыми и могут служить основой для будущих исследований в данной области.

22

ВЫВОДЫ

1. Определены уровни антител к №уГОА-рецепторам и белку 8100 у практически здоровых новорожденных и составляют: ГЖ2-антитела: 0-0,02 нг/мл; к белку 8100: 0-0,003 нг/мл.

2. У новорожденных, родившихся в асфиксии средней и тяжелой степени, отмечено повышение уровня антител к нейроспецифическим антигенам с колебаниями: для ЫМБА-теста: 0,04-0,391 нг/мл; к белку Б100: 0,003-0,435 нг/мл.

3. Клинико-неврологические проявления постгипоксической энцефалопатии у детей основной группы в раннем неокатальном периоде: кома 6%, судороги 6%, спонтанный генерализованный тремор 9%, мышечная гипотония 94%, в т.ч. тяжелая гипотония (поза лягушки) 43%, снижение сухожильных и периостальных рефлексов 87%, угнетение рефлексов новорожденных 81%.

4. Клинико-неврологические проявления постгипоксической энцефалопатии у детей основной группы в позднем неонатапьном периоде: кома 2%, мышечная гипотония 67%, в т.ч. тяжелая гипотония (поза лягушки) 10%, снижение сухожильных и периостальных рефлексов 59%, угнетение рефлексов новорожденных 55%.

5. Основные проявления соматической патологии в остром периоде асфиксии: дыхательная недостаточность у 69% новорожденных, 66% детей находились на искусственной вентиляции легких, средняя продолжительность (8,97 ± 9,03 дня), недостаточность кровообращения выявилась у 70% младенцев.

6. Нейровизуапизационные изменения головного мозга постгипокси-ческого характера выявились в 100% случаев (данные нейросоно-графии). В раннем неонатальном периоде отмечали преимущественно признаки отека головного мозга и внутричерепных кровоизлияний, в позднем неонатальном периоде признаки гидроцефалии.

7. Выявлены предикторы, имеющие прогностическое значение для развития гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных:

для антител к белку 5100: Весь числовой диапазон при наличии мекония в околоплодных водах; 0-0,05 нг/мл при наличии цианоза у новорожденного; 0,05-0,1 нг/мл при наличии обвитая пуповиной; 0,10,2 нг/мл при наличии недостаточности кровообращения у

новорожденного; 0,2-оо нг/мл от оценки по шкале Апгар на 1 минуте, оценки по шкале Апгар на 5 минуте, наличия комы у новорожденного, значения рН в позднем неонатальном периоде.

для NMDA-теста: Весь числовой диапазон при наличии отёка лёгких у новорожденных и патологической позы; 0,05-0,1 нг/мл при наличии обвития пуповины; 0,1-0,2 нг/мл при наличии дыхательной недостаточности 1 степени, титра билирубина; 0,2-со нг/мл при наличии отека легких у новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уменьшения риска рождения детей в асфиксии целесообразно выявлять беременных женщин с высоким риском развития внутриутробной гипоксии, своевременно ее диагностировать, проводить лечебные мероприятия по коррекции выявленных нарушений.

2. Всем новорожденным, родившимся в состоянии асфиксии, необходима адекватная оценка тяжести состояния, общепринятый комплексный подход к диагностике перинатального поражения ЦНС, включающий: клиническую оценку, нейровизуализационную (мониторинг нейросонографии, по показаниям проведение КТ или МРТ) для оптимального подбора тактики ведения.

3. В комплекс диагностических мероприятий у новорожденных, родившихся в асфиксии включить метод определения уровня антител к белку S100 и NMDA-рецепторам, для более раннего выявления повреждения мозга.

4. Выявление высокого титра антител к белку S100 и NMDA-рецепторам у новорожденных, родившихся в асфиксии, подтверждает тяжесть постгипоксической энцефалопатии. Для белка S100 более 0,003 нг/мл, у NMDA-теста более 0,02 нг/мл.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скоромец А.П., Ветчинкина Ю.В., Правдухина Г.П. Биологические маркеры церебральной ишемии в неонатологии // Мат.науч.конф. «Актуальные проблемы неврологии». - Сыктывкар, 2009. - С.82-83.

2. Shumilina M., Dambinova S., Skoromets A., Vetchinkina J. Evaluation of autoantibodies to NMDA-receptor in patients with perinatal asphyxiai encefalopathy //The 6a' international conference on biochemical markers for Brain Damage. Lund, 2011. - P.30.

3. Скоромец А.П., Ветчинкина Ю.В. Диагностическая значимость маркеров ишемии у новорожденных, родившихся в гипоксии //

Мат.науч.конф. «Актуальные проблемы неврологии». - Сыктывкар, 2012. -С. 169-170.

4. Скоромец А.П., Шумилина М.В., Ветчинкина Ю.В., Правдухина Г.П. Новые подходы в диагностике гипоксически - ишемической энцефалопатии //Педиатр. - 2012. -Т.З. -№3. - С.35-42.

5. Скоромец А.П., Ветчинкина Ю.В. Состояние NMDA- рецепторов, как маркеров церебральной ишемии у новорожденных, родившихся в условиях гипоксии // X Всероссийский съезд неврологов. Тезисы докладов. -Нижний Новгород, 2012.

6. Скоромец А.П., Ветчинкина Ю.В., Ветчинкин A.B. Динамика накопления аутоантител к NMDA- рецепторам и белку S100 у доношенных новорожденных, родившихся в условиях асфиксии // Известия Коми научного центра УрОРАН. -2012. -№2(10). - С.68-72.

7. Ветчинкина Ю.В., Скоромец А.П. Поиск биомаркеров церебральной гипоксии у новорожденных // Известия Коми научного центра УрОРАН. -2013. -№1(13). -С.56-<52.

8. Ветчинкина Ю.В., Скоромец А.П. Значимость антител к NMDA рецепторам у новорожденных, родившихся в асфиксии // Здоровье человека на севере. -2013. -№1. - С.10-12.

9. Ветчинкина Ю.В., Скоромец А.П., Ветчинкин A.B. Клиническая значимость антител к нейроспецифическим антигенам у новорожденных, родившихся в асфиксии. // Современные проблемы науки и образования. -2013. -№ 2; URL: http://www.science-education.ru/108-8578 (дата обращения: 13.03.2013).

10. Дамбинова С.А., Скоромец А.П., Скоромец A.A., Смолко Д.Г., Шумилина М.В., Ветчинкина Ю.В., Правдухина Г.П. Глава 12. Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Динамика биомаркеров при хронической недостаточности мозгового кровообращения и применении нейроцитопротекторов //В кн.: С.А. Дамбиновой, A.A. Скоромец, А.П.Скоромец Биомаркеры церебральной ишемии. СПб.: ООО "ИПК КОСТА", 2013.- С.305-327 (336 е.).

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

рН - показатель кислотно-щелочного состояния NMDA - N - метил - D - аспартат ACT - аспартатаминотрансфераза

ВАК РФ - высшая аттестационная комиссия Российской Федерации

ВОЗ - всероссийское общество здравоохранения

ДН — дыхательная недостаточность

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НК - недостаточность кровообращения

НСГ - нейросонография

ППЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы ЦНС - центральная нервная система ЭКГ - электрокардиограмма

Подписано в печать 21.01. 2014. Усл. п. л. 1,6. НПО СыктГУ. Тираж 100 экз. Заказ № 6.