Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Предикторы неблагоприятного прогноза у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Результаты проспективного наблюдения

На правах рукописи

ИСАКОВА ДИЛАРА НАИЛЕВНА

ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

19 ДЕК 2013

Тюмень-2014 005544246

005544246

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждени высшего профессионального образования «Тюменская государственная медициною академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шапошник Игорь Иосифович, заведующш кафедрой пропедевтики внутренних болезней государственного бюджетног образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно Уральский государственный медицинский университет» Министерств здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор Попов Артем Анатольевич, профессо кафедры внутренних болезней №2 с основами физиотерапии и военно-полевой терапии государственного бюджетного образовательного учреждения высше1 профессионального образования «Уральский государственный медицински? университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно исследовательский центр профилактической медицины» Министерств здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр.3

Защита диссертации состоится «Лс» февраля 2014 года в 9 часов на заседани диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетно образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменсю государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российско Федерации (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетног образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменсю государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российско Федерации

Автореферат разослан </}рг> декабря 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза, особенно ишемическая болезнь сердца и поражение цереброваскулярных сосудов, остаются основной причиной преждевременной смерти во всем мире [Оганов Р.Г и соавт., 2011; World Health Organization, 2011; Schunemann H.J. et al., 2008]. В настоящее время большое значение отводится стратификации больных по степени сердечно-сосудистого риска, что позволяет качественно оценить индивидуальный прогноз и выделить группы для преимущественной разработки комплексных мероприятий медицинского и социального характера.

Известно, что наличие нарушений углеводного обмена увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий, а также существенно влияет на тяжесть их течения и ухудшает прогноз [Аметов А.С. и соавт., 2012; Ярек-Мартынова И.Р. и соавт., 2011; Александров А.А. и соавт., 2011] . Наиболее значимым в данном аспекте видится высокая распространенность и угрожающий рост числа больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа, поскольку пациенты данной группы относятся к категории высокого или очень высокого кардиоваскулярного риска (КВР).

СД 2 типа представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа новых случаев заболевания [Дедов И.И. и соавт., 2012; Аметов А.С., 2012]. По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), к 2030 г. ожидается увеличение числа больных СД 2 типа до 552 миллионов человек. Несмотря на современные успехи и достижения в изучении данной нозологии, СД 2 типа по-прежнему остается существенным фактором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [Дедов И.И. и соавт., 2012; Аметов А.С. и соавт., 2012; Сунцов Ю.И. и соавт., 2011; Berger J.S. et al., 2010; Desouza C.V., 2010].

Проведенные в последние годы крупные многоцентровые исследования позволили получить новые данные о факторах, негативно влияющих на сердечно-сосудистый прогноз у больных СД 2 типа Наибольший интерес представляет исследование маркеров эндотелиальной дисфункции (ЭД) и системной воспалительной реакции (СВР), как предикторов неблагоприятного прогноза у больных СД 2 типа [Мартынов С.А. и соавт., 2012; Энерт А. В. и соавт., 2010; Панфилова В.Н. и соавт., 2008; Гомазков В.А., 2001;-Kaptoge S. et al., 2010; Potenza M.A. et al., 2009]. Также имеется ряд работ, посвященных исследованию показателей поведенческого и психического статуса как факторов в определенной мере влияющих на клинико-метаболические параметры и исход в целом у данной категории пациентов [Мельникова О.Г. и соавт., 2008; Мотовилин О.Г. и соавт., 2008; Robinson N., 2000].

Большинство специальных калькуляторов риска (SCORE, PROCAM, ASSIGN, FRAMINGHEM RISK SCORE и другие) специфичны для определенных популяций и не допустимы к применению у пациентов с СД 2 типа, либо не учитывают факторов, вносящих существенный вклад в формирование прогноза именно у данной категории пациентов. Накопившиеся данные последних лет о дополнительном влиянии так называемых "новых" факторов неблагоприятного прогноза, требуют дальнейшего изучения вопроса стратификации КВР, разработки моделей сердечно-сосудистого риска у больных СД 2 типа и оптимизации имеющихся шкал его оценки для данной категории пациентов.

В то же время, дифференциация внутригруппового риска требует необходимости разработки и активного внедрения мер вторичной профилактики,

которая предполагает раннее выявление ССЗ и воздействие на факторы риска (ФР), принятие мер по устранению или ослаблению их влияния [Оганов Р.Г и соавт., 2009]. Возможность влияния именно немедикаментозными методами с целью комплексного воздействия на модифицируемые ФР и метаболические показатели рассматривается крайне важной и интегральной частью лечебно-профилактических мероприятий у больных СД 2 типа, в основе реализации которых лежит проведение комплексных образовательных программ. В отчете рабочей группы ВОЗ 1998 года, посвященном терапевтическому обучению больных, данный метод воздействия был обозначен как интегральный компонент управления хроническими неинфекционными заболеваниями, а СД был отнесен к списку нозологий, при которых обучение составляет существенную часть лечебного процесса [Майоров А.Ю. и соавт., 2012; Мельникова О.Г. и соавт., 2008; Суркова Е.В. и соавт., 2007]. Одним из актуальных вопросов остается в настоящее время оценка влияния терапевтического обучения пациентов (ТОП) на частоту и тяжесть развития хронических осложнений диабета и, как следствие, воздействие на ФР и КВР в целом у данной категории пациентов.

Цель исследования: охарактеризовать и оценить вклад различных факторов в формирование высокого суммарного кардиоваскулярного риска и оптимизировать стратификацию риска у пациентов с СД 2 типа, а также оценить возможности немедикаментозных методов лечения как мероприятий по его снижению.

Задачи исследования.

1. Дать оценку основных клинико-антропометрических параметров, некоторых составляющих психического статуса, поведенческих факторов, показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с СД 2 типа и выявить их зависимость от наличия сердечно-сосудистой патологии.

2. Охарактеризовать профиль маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина 1 типа и ингибитора активатора плазминогена 1 типа) и системной воспалительной реакции (высокочувствительного С-реакгивного протеина), а также их зависимость от основных факторов кардиоваскулярного риска и наличия сердечнососудистой патологии у пациентов с СД 2 типа.

3. Оценить риски развития кардиоваскулярных событий у пациентов с СД 2 типа с применением калькулятора UKPDS Risk Engine.

4. Выявить наиболее значимые предикторы возникновения неблагоприятных суммарных сердечно-сосудистых событий среди традиционных и специфических факторов риска, а также параметров, связанных с клинико-лабораторными особенностями течения диабета у исследуемого контингента пациентов.

5. На основе уравнения логистической регрессии с применением многофакторного регрессионного анализа создать модель, с последующей разработкой шкалы для оценки вероятности возникновения неблагоприятных суммарных сердечно-сосудистых событий в течение года у пациентов с СД 2 типа.

6. В рамках проспективного наблюдения в течение года оценить влияние немедикаментозных методов лечения на клинические и метаболические факторы кардиоваскулярного риска у пациентов исследуемой группы.

Научная новизна исследования. Впервые выявлены независимые предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с СД 2 типа в течение года, которые определили увеличение риска суммарного кардиоваскулярного события у пациентов

с СД 2 типа в 10 раз при возрасте старше 60 лет, в 8 раз при СКФ менее 60 мл/мин, в 5 раз при САД больше 130 мм рт.ст., в 2 раза при HbAlC более 7,5%, значениях общего холестерина (ОХС) более 4,5 ммоль/л, при наличии в анамнезе указаний на ОИМ и/или ОНМК, при стаже диабета более 10 лет и уровне CRP-hs более 5 мг/л.

По результатам исследования охарактеризован и оценен вклад различных факторов в формирование высокого суммарного кардиоваскулярного риска у больных СД 2 типа. Установлено, что повышение уровня маркеров ЭД (ЕТ-1, PAI-1) и СВР (CRP-hs) следует интерпретировать как фактор неблагоприятного прогноза у больных СД 2 типа, сопровождающийся увеличением вероятности наступления неблагоприятного суммарного кардиоваскулярного события в течение года.

Оптимизирована стратификация риска у данной группы пациентов с помощью впервые разработанной шкалы для оценки сердечно-сосудистого риска - вероятности возникновения неблагоприятного суммарного кардиоваскулярного события в течение года у больных СД 2 типа. Шкала разработана с применением многофакторного анализа на основе уравнения логистической регрессии, которая включила следующие переменные: возраст пациента, длительность СД, уровень гликированного гемоглобина (HbAlC), систолического артериального давления (САД), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), CRP-hs.

Также оценены возможности немедикаментозного лечения пациентов как мероприятия по снижению кардиоваскулярного риска, посредством приближения к целевым значениям различных факторов риска, наблюдавшееся при целевом снижении массы тела.

Практическая значимость работы. В качестве дополнительной оценки показана роль исследования маркеров ЭД и СВР как предикторов неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза у пациентов с СД 2 типа, что дает основания для включения данных показателей в систему комплексных диагностических мероприятий у больных СД 2 типа.

Учитывая информативность шкалы оценки кардиоваскулярного риска UKPDS Risk Engine показана целесообразность ее использования у пациентов с СД 2 типа для оценки неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза

Впервые разработана шкала для оценки развития суммарного неблагоприятного кардиоваскулярного события у пациентов с СД 2 типа в течение года, которая позволяет стратифицировать степень риска при учете таких показателей, как возраст пациента, длительность СД, уровень HbAlC, САД, СКФ, CRP-hs. Высокая диагностическая ценность теста (чувствительность 76,2%, специфичность 80,0%, предсказующая точность 79,0%), а также наглядность и простота использования дают возможность применения данной шкалы в практическом здравоохранении.

Показано позитивное влияние снижения массы тела на 7-10% от исходной на модифицируемые факторы кардиоваскулярного риска у пациентов с СД 2 типа как результат немедикаментозных методов лечения в течение года, что может являться значимым для эффективного снижения неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сердечно-сосудистые заболевания в сочетании с СД 2 типа характеризуются более значимыми нарушениями показателей углеводного обмена, липидного профиля, уровня артериального давления, СКФ, выраженным повышением маркеров

эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции, а также изменениями психического статуса, повышением в рационе питания общего количества жиров и НЖК, а также частотой курения.

2. Оценка 5-ти и 10-ти летнего кардиоваскулярного риска по шкале UKPDS Risk Engine демонстрирует увеличение вероятности развития фатальной и нефатальной ИБС, ассоциируемой с возрастанием HbAlC у больных СД 2 типа; однако, увеличение риска возникновения цереброваскулярных событий при оценке вероятности развития фатального и нефатального инсульта при 5-ти и 10-ти летней оценке риска ассоциировано с меньшими значениями HbAlC.

3. Риск возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого события у больных СД 2 типа при однофакторном влиянии возрастает: при возрасте пациента старше 60 лет, при СКФ менее 60 мл/мин, при САД больше 130 мм рт.ст., при HbAlC более 7,5%, уровне ОХС более 4,5 ммоль/л, при наличии в анамнезе указаний на ОИМ и/или ОНМК, при стаже диабета более 10 лет и уровне CRP-hs более 5 мг/л. При многофакторном влиянии у больных СД 2 наибольшее значение для выявления риска кардиоваскулярных событий в течение года имеют возраст пациента, СКФ, САД, длительность диабета, HbAlC и уровень CRP-hs.

4. Наиболее значимое позитивное влияние немедикаментозного лечения у больных СД 2 типа на основные факторы сердечно-сосудистого риска, состояние углеводного обмена, поведенческие факторы, маркеры ЭД и СВР выявляется у пациентов, достигающих целевого снижения массы тела (7-10% от исходной).

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения эндокринологии ГБУЗ ТО "Областная клиническая больница №2" (625023; г. Тюмень, ул. Мельникайте, 75); основные положения работы используются в учебном процессе, в качестве дополнительного обучения для студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО "Тюменская государственная медицинская академия" Минздрава России (625023; г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 20 печатных работ, из них 6 статей в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК, и 14 тезисов в сборниках материалов научно-практических конференций регионального, российского и международного уровня.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены в виде устных и стендовых докладов на 45-й и 46-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации" (Тюмень, 2011, 2012); 21-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии и предупреждению кардиоваскулярных заболеваний (Милан, 2011); VI терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2011).

Апробация работы состоялась 28 мая 2013 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» при ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 77 отечественных и 177 иностранных источников. Работа содержит 44 таблицы, 8 рисунков и 2 приложения.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Организация и протокол исследования. Проведенное научное исследование носило характер открытого контролируемого проспективного наблюдения. В качестве модели для изучения факторов неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза среди множества состояний, характеризующих высокий и очень высокий кардиоваскулярный риск, была выбрана и рассмотрена группа пациентов с СД 2 типа. Данный выбор был обоснован крайне высокой распространенностью и угрожающими темпами роста числа больных с СД 2 типа, характерной особенностью диссеминированного атеросклеротического поражения сосудов при данном состоянии, проявляющимся многообразием клинических форм, а также подверженностью данной категории пациентов худшему прогнозу по сравнению с пациентами без диабета, при действии сопоставимых ФР.

Таким образом, в исследование было включено 110 пациентов с СД 2 типа, находящихся на стационарном лечении в отделении эндокринологии ГБУЗ Тюменской области «ОКБ№2», которые были отобраны из 218 человек в соответствии с критериями включения и исключения. Критериями включения явились: наличие у пациентов СД 2 типа, подтвержденного диагностическими критериями ВОЗ, 1999-2006 г., а также СД 2 типа в анамнезе с нормогликемией, на фоне сахароснижающей терапии; наличие информированного согласия на проведение исследования. Критериями исключения явились: острые диабетические декомпенсации; терминальные стадии диабетических микро- и макроангиопатий; тяжелые нарушения функции почек и печени; проявления острого коронарного синдрома, в том числе перенесенный острый или повторный инфаркт миокарда давностью менее 6 месяцев; острые нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев; декомпенсация хронической сердечной недостаточности; нарушения функции щитовидной железы в стадии декомпенсации; онкологические заболевания; заболевания соединительной ткани; другие соматические заболевания в стадии декомпенсации, с неблагоприятным ближайшим прогнозом; острые респираторные заболевания и/или заболевания инфекционной природы, перенесенные менее 3 месяцев назад; возраст более 65 лет; отказ от участия в исследовании; предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения.

Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включавшее детальный сбор анамнеза в соответствии с протоколом исследования, физикальные методы, анкетирование, исследование психического статуса, биохимических

показателей крови (углеводного обмена, липидного профиля, с последующим расчетом КА по формуле Климова А.Н., креатинина с последующим расчетом СКФ по формуле МОИ), трансаминаз, некоторых показателей коагулограммы), определение маркеров ЭД и СВР, оценку кардиоваскулярного риска, ряд инструментальных исследований для выявления и оценки выраженности осложнений СД (ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗДГ сосудов нижних конечностей, офтальмоскопия).

На следующем этапе исследования всем пациентам проводилось дополнительное немедикаментозное лечение, включавшее комплекс различных методов воздействия на модифицируемые ФР. В основу образовательного курса было положено проведение терапевтического обучения по программе «Школа сахарного диабета 2 типа». В ходе проведения занятий делался акцент на профилактику факторов сердечно-сосудистого риска. Таким образом, все наблюдаемые пациенты с СД 2 типа были разделены на две группы: 1 группа - группа обученных пациентов (п=89), которую составили исследуемые, успешно прошедшие терапевтическое обучение по данной программе, в последующем обозначаемая как «ГО»; 2 группа -группа контроля (п=21), которая была сформирована из пациентов, на добровольной основе по какой-либо причине не прошедших терапевтического обучения по указанной программе, в последующем обозначаемая как «ГК».

Далее все исследуемые были включены в годовое проспективное наблюдение, в ходе которого регистрировались суммарные кардиоваскулярные "конечные точки", которыми в данном исследовании считали: случаи смерти, развившиеся в результате любого сердечно-сосудистого события и декомпенсации сердечной недостаточности, а также незапланированные госпитализации в связи с развитием любого клинического варианта острого коронарного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения и в связи с возникновением или прогрессированием симптомов сердечной недостаточности (снижение толерантности к физическим нагрузкам, появление и/или усиление одышки, появление и/или нарастание отеков).

Проспективное наблюдение завершили 106 человек (96,4%). Период наблюдения составил 11,9±1,25 месяца В ходе исследования была зарегистрирована 21 суммарная кардиоваскулярная "конечная точка". На завершающем этапе пациенты обеих групп были подвергнуты повторному комплексному обследованию (Рис. 1)

Ог каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов обследования в научных исследованиях. Работа выполнена в соответствии с «Этическими принципами медицинских исследований с привлечением человека» Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации и одобрена этическим комитетом государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Клиническая характеристика пациентов. В исследование были включены пациенты с СД 2 типа в возрасте от 27 до 65 лет, среднее значение которого составило 56,7±8,6 года. Преобладало количество женщин - 79,1%. Из особенностей течения СД 2 типа можно отметить: длительность заболевания - 7,8±2,2 года, наличие гипогликемических состояний в анамнезе различной частоты возникновения - у 45,5 % исследуемых, гипергликемических острых диабетических состояний в анамнезе - у 17,3% исследуемых. Подавляющее большинство исследуемых пациентов не достигали целевых значений показателей углеводного обмена. Так, среднее значение НЬА1С составило 8,95±2,09%, уровень ГН - 9,85±5,14 ммоль/л, уровень ППГ - 11,77±4,35

ммоль/л. Среди хронических осложнений диабета в исследуемой группе наиболее часто отмечалась дистальная полинейропатня нижних конечностей (у 85,5%) и облитерирующие заболевания периферических артерий различной степени выраженности (у 71% исследуемых). Анализ сердечно-сосудистой патологии в группе продемонстрировал наличие АГ у 90% исследуемых, преимущественно III степени, которая отмечалась у 51,8% исследуемых. У 23,6% исследуемых регистрировалась ИБС (I и II функционального класса). 11,8% и 5,5% пациентов имели указания на перенесенный ОИМ и ОНМК в анамнезе соответственно. В качестве сахароснижающей терапии наиболее часто пациенты исследуемой группы получали комбинацию базального и прандиального инсулинов по классической базис-болюсной схеме (44,6% исследуемых), подавляющее большинство исследуемых получало инсулинотерапию (71,0%). В качестве сопроводительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний наиболее часто назначаемыми группами препаратов явились: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (60,0%), селективные Р-адреноблокаторы (30,9%), а также в равной степени дезагреганты и блокаторы рецепторов ангиотензина П, назначаемые 19,1% исследуемых.

Паци«*гы с cax»pw»w ди*б«ои г nrn« (в»218) Обацмхвмкасо» своидиаиш .

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа (n=llü)

Аххтромннг юн ММ5Е, опроси** Cit*»S<prtfs*X»t<»«, опроси** Шм, «и«гг»-опроси>а МгртжгваАЛ. Кмммюм» о&мдомнис: шшшм утодиога ебаима, мтцогрит», Етхимишвм MfxiMtpM, поампми вдаулогры»»!, ЗХО-КГ, УЗДГ сосуде« нижних ютчяоагЛ, оаютр офгмкжмом. Смцммыш* миодо ччочц/ятчл ET«i; Mii; CRP-hs.

Оцты ;тж-н »o-THwmwo ырдяожкуллрногориоа t ярииитжя» itwr/imept tiXPOS Kisfc Engl»« _____

Терапевтическое обучение пациентов

" м 'i i ' '. ' ..................

Групп» обучииных пацианто« (ГО),

KOHTJXMkHM груГШ» п«ци«кто», и» проакдших обучен»* {ГК),

Проспективное наблюдение а течение 12 месяцев с регистрацией суммарных кардио8аскулярныхмконечных точек":

or/чм» смерти, /типама » р«у«»т*т« жбоп мрд*ч»о-с«уА»стесо собмти» дкмиииащтеХСН; к<ыпмн*ро«н>«шгостп«лю«ц*й>с»лиср«метжятобопкмнтпаатырмкпОХС, ОНМКи/илосммс

ttw г-рогрксирсчи»»« г»«птс«о» ХСН

Групп» обуэдииьа гицикто» (ГО), а*«

•»п»Iii 1 ..и............пи............... те-'

t..... ftfei? '^••"■•«.rtwKH-i«-)/ Контролыиигрупяа ми*«'»», н» |^роиадшк1 1

' ^№к,гш.|Г;й||................. и I

уза.

11 сумтрн»« ырдиомскуларни *тои«чк»«точ1с>'

Повторное комплексное обследование пациентов

Рис. 1. Схема протокола исследования

Специальные методы исследования. Определение уровня ЕТ-1 и PAI-1

осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментного набора «Biomedica Endotelin (1-21)» фирмы «Biomedica» (Австрия) и тест-системы «Technoclone PAI-1 Antigen ELISE» (Австрия)

соответственно, на аппарате "Multiscan" (ThermoLabSystems). Уровень CRP-hs определяли методом турбидиметрического анализа агглютинации латексных частиц с помощью реактивов фирмы «BioSystems» (Испания), на анализаторе "Humalyzer".

Анкетирование пациентов включало: оценку когнитивных функций с использованием шкалы Mini Mental State Examination (MMSE); оценку уровня тревожности и депрессивных расстройств - с помощью шкалы тревожности Спилбергера-Ханина и шкалы депрессии Бека соответственно. Также посредством заполнения анкеты-вопросника, разработанной Мартинчик А.Н. и соавт., всем исследуемым был проведен комплексный анализ особенностей нутриционного статуса частотным методом с целью определения общей полуколичественной оценки потребления групп пищевых продуктов, пищевых веществ и энергии. Оценка 5-ти и 10-тилетнего кардиоваскулярного риска (развития фатальной и нефатальной ИБС, фатального и нефатального ОНМК) проводилась с использованием калькулятора UKPDS Risk Engine.

Немедикаментозные методы лечения предполагали терапевтическое обучение пациентов, в основу которого была положена структурированная программа обучения пациентов с сахарным диабетом, разработанная в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.); применялся обучающий комплект «Структурированная программа обучения больных СД 2 на инсулинотерапии» [Майоров А.Ю. и соавт., 2006]. Проведение терапевтического обучения осуществлялось на базе отделения эндокринологии ГБУЗ ТО «ОКБ№2». Обучающиеся объединялись в группы по 5-7 человек. Курс обучения предполагал 5 занятий. Каждое занятие проводилось в течение одного дня, его продолжительность составляла 2 часа, с предусмотренным перерывом 15 минут. Программа включала все основные разделы и темы, предполагаемые при проведении школы сахарного диабета для пациентов на инсулинотерапии, и отвечала всем современным методологическим подходам, предъявляемым ВОЗ. На протяжении занятий обозначался акцент и ориентация на профилактику кардиоваскулярных заболеваний и модификацию сердечно-сосудистых факторов риска, которые включали обсуждение вопросов: о значимости контроля показателей углеводного обмена в рамках профилактики ССЗ; о необходимости контроля уровня АД; о роли липидов крови в формировании высокого риска ССЗ; о значимости контроля ИМТ, его расчета и интерпретации; о негативном влиянии курения; о негативном влиянии поведенческих ФР и значимости их модификации (гиподинамии, избыточного потребления алкоголя, несбалансированного питания).

Рекомендации по коррекции питания (целью которой является поддержание нормогликемии и постепенное снижение веса в течение 6-12 месяцев на 7-10%) включали: редукцию энергетической ценности суточного рациона на 25-30% от полученных расчетным путем значений с учетом пола, возраста и уровня физической активности (в среднем 1500-1700 ккал); исключение из рациона питания моносахаридов, обеспечивающееся посредством отказа от употребления продуктов с высоким гликемическим индексом; учет в рационе медленно всасывающихся углеводов; ограничение в рационе питания жиров до 25% суточного рациона, в том числе насыщенных жиров - до 7%, с ориентацией на преимущественное потребление мононенасыщенных (до 20%) и полиненасыщенных (до 10%) жиров, с ограничением холестерина до 200 мг/сут; достаточное потребление пищевых волокон.

ю

Рекомендации по повышению уровня физической активности включали выполнение аэробных физических упражнений продолжительностью 30-60 минут, предпочтительно ежедневно, но не менее 3 раз в неделю, суммарной продолжительностью — не менее 150 минут в неделю, с учетом индивидуальных особенностей (возраста больного, осложнений СД, сопутствующих заболеваний, переносимости).

Методы статистического анализа. Анализ данных исследования проводился с использованием статистических пакетов программ «SPSS. Statistics. 20.0» и «STATISTICA» (версия 6.0). Тестирование параметров распределения переменных проводилось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, по результатам которого делался вывод о соответствии выборки параметрам нормального распределения. В зависимости от вида распределения переменные представлены в виде M±SD (среднее ± стандартная ошибка среднего) или в виде Me (медианы и интерквартильного размаха (25 и 75 персентиль). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин использовался U-критерий Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. При сравнении дискретных переменных использовался двухсторонний точный критерий Фишера, критерий %2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена Для выявления предикторов развития неблагоприятных исходов выбран пошаговый алгоритм бинарной логистической регрессии с оценкой относительного риска и 95% доверительного интервала при однофакторном и многофакторном влиянии признаков. Оценку диагностической ценности модели осуществляли с помощью определения специфичности, чувствительности и предсказующей точности, которые рассчитывали по формулам: чувствительность = ИП / (ИП + JIO) х 100%; специфичность = ИО / (ИСН-ЛП) х 100%; предсказующая точность = (ИП+ИО) / N * 100%, где ИП - истинно положительные результаты; ИО - истинно отрицательные результаты; ЛП - ложноположительные результаты; JIO - ложноотрицательные результаты; N - число наблюдений. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль оценки профиля модифицируемых факторов риска сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа. При оценке модифицируемых ФР кардиоваскулярных заболеваний исходно в группе обследованных пациентов целевые значения основных клинических, метаболических, психических и поведенческих показателей для подавляющего большинства исследуемых были недостижимы. Целевых значений метаболических показателей углеводного и липидного обмена не достигали: по уровню НЬА1С - 71% ГН - 80 9% ППГ - 71,8%, ОХС - 77,3%, ХС ЛВП - 69,1%, КА - 82,7% исследуемых. Также отмечался неудовлетворительный контроль уровня АД и основных антропометрических показателей: по уровню САД - у 60,0%, ДАД - у 65,5%, по значению ИМТ - у 68,%, по ОТ - у 79,1 % исследуемых.

При оценке наиболее значимых нарушений психического статуса и поведенческих факторов риска обращает внимание высокий уровень личностной

тревожности у исследуемого контингента - у 90,9% (среднее значение по шкале Спилбергера-Ханина составило 52,95±5,2 балла), высокая частота выявления когнитивной дисфункции - у 86% исследуемых (среднее значение по шкале MMSE составило 23,88±5,05 балла). 76,4% исследуемых имела низкую физическую активность (среднее значение составило 108,45±28,34 минут в неделю) и нарушения питания в виде: присутствия моносахаридов в рационе у 98,2% пациентов, избыточным потреблением жиров (более 25% суточного рациона), отмечавшимся у 68,2%, преимущественно за счет НЖК, избыточное потребление которых (более 7% суточного рациона) отмечали 65,0% исследуемых. Также рацион пациентов характеризовался избыточной энергетической ценностью (у 74,5% исследуемых) и недостаточным количеством пищевых волокон (у 52,7% исследуемых).

Сравнительная оценка клинических и метаболических параметров продемонстрировала наиболее значимое повышение уровня ППГ (р<0,05), ТГ (р<0,05), креатинина (р<0,001), плохой контроль САД (р<0,05) и снижение СКФ (р<0,01) в группе пациентов, имеющих кардиоваскулярные заболевания.

Анализ показателей психического статуса, поведенческих факторов риска и особенностей рациона питания выявил наличие достоверных различий в группе пациентов с наличием кардиоваскулярных заболеваний в сторону повышения по содержанию в рационе жиров (р<0,05) и, в частности, НЖК (р<0,01), статусу курения (р<0,05), выраженности ситуативной тревожности (р<0,01) и депрессивных расстройств (р<0,05).

Характеристика маркеров эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При

исследовании ЭД и СВР было выявлено существенное повышение уровня анализируемых маркеров по сравнению с контрольными значениями. Так, медиана и интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) исходного уровня ЕТ-1 в общей группе составили 0,49 [0,3; 0,99] фмоль/мл, значения которого превышали значения медианы, полученной от образцов здоровых доноров у 86,4% исследуемых. Уровень PAI-1 у исследуемого контингента находился в диапазоне от 27,9 до 328,7 нг/мл, при этом медиана и интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) составили 138,4 [87,0; 187,6] нг/мл. У 93,6% исследуемых определялись значения PAI-1, превышающие диапазон нормальных значений данного маркера. Значения CRP-hs у исследуемого контингента пациентов варьировали весьма существенно, в диапазоне значений от 0,24 до 20,8 мг/л, значения медианы и интерквартильного размаха (25 и 75 персентиль) составили 5,53 [2,1; 10,1] мг/л и характеризовались превышением верхнего диапазона нормальных значений у 50,9% исследуемых.

Анализ взаимосвязи уровня маркеров эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции с клинико-анамнестическими и лабораторно-инструментальными показателями продемонстрировал наличие наиболее значимых корреляционных взаимосвязей ЕТ-1 с уровнем САД (r=0,72, р<0,001), PAI-1 - с возрастом пациентов (r=0,68, р<0,01), CRP-hs - с ИМТ (г=0,56, р<0,01) (Рис. 2). В зависимости от состояния углеводного обмена достоверно возрастал уровень PAI-1 на 29,3% при повышении уровня HbAlC выше целевых значений (более 7,5%), при этом значения медианы и интерквартильного размаха (25 и 75 персентиль) составили 143,1 [96,3; 185,1] нг/мл против 101,27 [35,12; 175,0] нг/мл в группе пациентов с "жестким" контролем гликемии (HbAlC менее 6,5%) (р<0,05).

ш

а^иМцл«1 (яфцирм М!"

Рмп ¡»»11И1Щ»

■ем» хтшанжтф* цн

(ОДжрШ. КШЯ1И«И»й» I V М М V

сер-}«

охс,»иы< шитшш/мшн, мг т/тт/шг, 1,в*

Щ1ттг1т^т///щт///Ж Ц1 щи*. 'тт/йтЬттю/ф*

Нт,« штищт/тштн, цг

I V. V V V Ц У

Рис. 2. Взаимосвязь уровня маркеров эидотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции с клииико-анамнестическими и лабораторно-инструменталыгыми показателями

У больных СД 2 типа, имеющих кардиоваскулярные заболевания, отмечались более выраженные нарушения функции эндотелия и изменения параметров системного воспаления, характеризующиеся значимым повышением в 2,8 раза ЕТ-1 (р<0,001), в 1,4 раза РАМ (р<0.01) и в 2,0 раза СИР-Ьв (р<0,05) (Рис. 3).

* р=0,03319в

- ------------

I-

т

Рис. 3. Значения маркеров эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции в зависимости от наличия кардиоваскулярных заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа

Наибольшие изменения параметров ЭД были обнаружены у больных при 3 степени АГ; они характеризовались статистически значимым повышенным на 46,6% уровнем ЕТ-1 (р<0,01) и большим на 18,9% уровнем РА1-1 (р<0,05) по сравнению с пациентами, не имеющими АГ, а также на 38,2% более высоким уровнем ЕТ-1 (р<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими I степень повышения АД (Таблица 1).

Таблица 1

Значения маркеров эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости

Показатель НетАГ I ст. АГ II ст. АГ III ст. АГ

(п=П) (п=19) (п=23) (п=57)

ЕТ-1, 0,36 0,42 0,57 0,68**"

фмоль/мл [0,21; 0,52) [0,34; 0,861 [0,31; 1,971 [0.41; 2,321

РАМ, 116,97 134 141* 144*

нг/мл [67,89; 183,561 [85,4; 185,71 [105,4; 191,671 [102,4; 197,41

СКР-Ьз, 5,9 5,1 6,2 6,7

мг/л [2,3; 9,341 [1,84; 8,761 [2,1; 8,11 [2,5; 7,641

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 по сравнению с группой пациентов без АГ, двусторонний непараметрический V критерии Манна-Уитни; ~ -р<0,05 по сравнению с пациентами, имеющими Iст. АГ.

Оценка риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением калькулятора UKPDS Risk Engine при

оценке 5-ти и 10-тилетнего риска представлена в таблице 2.

Таблица 2

Оценка риска развития кардиоваскулярных событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с применением калькулятора UKPDS Risk Engine

Исходная группа пациентов, без ИБС и без ОНМК в анамнезе (п=81)

Кардиоваскулярное событие 5-ти летний риск, % 10-ти летний риск, %

«CHD» 7,73±1,72 17,8±4,8

«CHD fatal» 4,51±2,48 11,25±6,81

«Stroke» 4,0±1,58 9,94±2,51

«Stroke fatal» 0,64±0,19 1,58±0,61

При оценке риска развития кардиоваскулярных заболеваний у больных СД 2 типа с применением шкалы UKPDS Risk Engine было обнаружено, что наибольший процент обследуемых имел умеренный риск развития ИБС и фатальных коронарных событий. Незначительная степень риска инсульта у больных исследуемой группы обусловлена, вероятно, низкой встречаемостью мерцательной аритмии (у 8,2% обследованных), которая вносит наиболее существенный вклад в формирование риска фатального и нефатального инсульта по данной шкале (Рис.4).

CHD | | { J яяяяш s^s ЯШ

¡■eiel CHD 4P&RHR Щ-ЩЩ % Щ^р

f 1 eo 1 «¿1

ШЩ i; Ж

| I 1 ИЛ

F«X*I Strok« ^ ' ' ......' ^'.¿ sajt v vs ~ " шшт ол. OUS.

tiam 40% «т

Рис. 4. Структура 10-тилетнего риска развития кардиоваскулярных событий у больных сахарным диабетом 2 типа с применением калькулятора UKPDS Risk Engine

При оценке 5-ти- и 10-тилетнего кардиоваскулярного риска по шкале UKPDS Risk Engine установлено, что у больных СД 2 типа увеличение вероятности развития фатальной и нефатальной ИБС ассоциируется с возрастанием HbAlC- (р<0,05). Однако обратная закономерность была отмечена при анализе риска цереброваскулярных событий. Так, риск развития фатального и нефатального инсульта как при 5-ти, так и при 10-ти летней оценке риска, был выше в группе с меньшими значениями HbAlC. При сравнении группы пациентов, не достигающих целевых значений контроля гликемии (HbAlC более 7,5%) с группой пациентов «жесткого» контроля (HbAlC менее 6,5%) статистически значимые различия были выявлены для категорий «фатальный инсульт» (р<0,05) при оценке 5-ти летнего риска, категорий «инсульт» (р<0,05) и «фатальный инсульт» (р<0,05) при оценке 10-ти летнего риска.

Прогностическая значимость факторов кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Создание прогностической модели с применением многофакторного логистического регрессионного анализа. В

качестве события, относительно которого оценивалось влияние факторов, выбрано наступление суммарных кардиоваскулярных "конечных точек", которое регистрировалось в исследуемой группе пациентов в ходе проспективного исследования. В течение 12 месяцев была зафиксирована 21 суммарная кардиоваскулярная "конечная точка", которую составили: 1 (4,8%) летальный исход в следствии декомпенсации ХСН и 20 (95,2%) незапланированных госпитализаций. Причинами госпитализаций явились: острый коронарный синдром - в 8 (38,1%) случаях (в 2-х из них - в связи с развившимся нефатальным инфарктом миокарда, в 6-ти (28,6%) — в связи с нестабильной стенокардией); транзиторная ишемическая атака

- в 2-х случаях (9,5%); декомпенсация ХСН - в 10 случаях (47,6%).

Значение каждого фактора (всего в анализ включено 72 фактора) было представлено в виде качественного дихотомического признака. При оценке риска, связанного с действием фактора, использовался экспоненциальный коэффициент. Наибольшее влияние на суммарные кардиоваскулярные "конечные точки" по данным однофакторного влияния имеет: возраст пациента, отношение шансов при этом составляет (Ж = 10,23 (95% ДИ 3,27 - 44,76), СКФ, при этом СЖ = 7,76 (95% ДИ 3,13

- 18,94), уровень САД, при этом (Ж = 5,56 (95% ДИ 2,21 - 15,39), наличие в анамнезе перенесенного ОИМ и/или ОНМК, при этом О Я = 2,56 (95% ДИ 1,23 - 8,3), уровень НЬА1С, при этом (Ж = 2,23 (95% ДИ 1,38 - 9,91), длительность СД, при этом 011 = 1,98 (95% ДИ 1,03 -4,6), уровень ОХС, при этом ОЯ = 1,7 (95% ДИ 1,3 - 5,9), уровень СЯР-Ьб, при этом О Я = 2,33 (95% ДИ 1,38 - 3,91). Следует отметить, что для уровня ЕТ-1, для которого ОЯ = 1,11 (95% ДИ 0,9 - 4,45), нижний предел доверительного интервала имел значение меньше 1 и характеризовался пограничным уровнем значимости р=0,058, в качестве предиктора рассмотрен не был.

Таким образом, в исследуемой группе пациентов с СД 2 типа риск возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого события в течение года (обозначенного в рамках настоящего исследования как суммарная кардиоваскулярная "конечная точка") при однофакторном влиянии возрастает: в 10 раз при возрасте пациента старше 60 лет, в 8 раз при СКФ менее 60 мл/мин, в 5 раз при САД больше 130 мм рт.ст., в 2 раза при НЬА1С более 7,5%, значении ОХС более 4,5 ммоль/л, при наличии в анамнезе указаний на ОИМ и/или ОНМК, при стаже диабета более 10 лет и уровне СЯР-Ьэ более 5 мг/л.

Для оценки комплексного совместного влияния факторов на вероятность возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого события (обозначенного в рамках настоящего исследования как суммарная кардиоваскулярная "конечная точка") был применен метод многофакторного логистического регрессионного анализа, в основу которого было положено создание модели для оценки риска с использованием уравнения логистической регрессии. Коэффициенты полученного уравнения представлены в таблице 3.

Таким образом, по результатам многофакторного анализа, учитывая сочетанное влияние факторов, в ходе пошагового включения признаков, с учетом значимости влияния, в окончательное уравнение были включены следующие переменные: возраст пациента (р=0,000), СКФ (р=0,001), САД (р=0,005), длительность СД (р=0,011), НЬА1С (р=0,004), СЯР-Ьз (р=0,046).

С учетом полученных коэффициентов уравнения логистической регрессии нами была рассчитана вероятность наступления исследуемого события (Р) для всех возможных гипотетических вариантов комбинаций признаков, количество которых составило 64 варианта. Так, Р случая принимало значение от 0,003 до 0,941, исходя из чего было произведено табулирование подразделением всего диапазона значений Р на условные интервалы.

Таблица 3

Переменные уравнения логистической регрессии по результатам

многофакторного логистического регрессионного анализа _

Переменные Коэффициент Р Критерий Вальда Экспоненциальный коэффициент Exp (Р) 95% доверительный интервал Р

Обозначения Факторы риска Нижний предел Верхний предел

XI возраст 2,63 17,276 14,85 4,62 48,75 0,000

Х2 СКФ 1,974 12,671 7,2 1,12 14,65 0,001

ХЗ САД 1,457 7,951 4,293 1,559 11,817 0,005

Х4 длительность СД 1,267 6,414 3,55 1,332 9,465 0,011

Х5 НЬА1С 1,099 5,304 3,0 1,2 7,6 0,004

Х6 СЮЧк 0,721 2,097 2,057 1,15 4,01 0,046

Константа ро -6,375 0,000

Для упрощения подсчета и адаптации уравнения к клинической практике, на основе полученной модели нами была предложена шкала условных баллов, эквивалентных экспоненциальному коэффициенту уравнения логистической регрессии, отражающих условный вклад каждого признака в вероятность возникновения неблагоприятного суммарного кардиоваскулярного события (Таблица 4).

Таблица 4

Шкала баллов, отражающих условный вклад предиктора в суммарный

риск неблагоприятного кардиоваскулярного события

Переменная Интерпретация переменной Условный балл

XI Возраст старше 60 лет 15

Х2 СКФ менее 60 мл/мин 7

ХЗ САД более 130 мм рт.ст 4

Х4 Длительность СД более 10 лет 4

Х5 Уровень НЬА1С более 7,5% 3

Х6 Уровень СКР-Ья более 5 мг/л 2

Введение данных баллов позволило создать шкалу оценки вероятности развития суммарного кардиоваскулярного события в течение года у пациентов с СД 2 типа, адаптированную к клинической практике, т.к. она обладает достаточной долей наглядности и проста в использовании (Рис.5). Рассчитанная чувствительность 76,2%, специфичность 80,0%, прогностическая значимость 79,2% свидетельствуют о высокой диагностической ценности данной шкалы.

Шкала оценки вероятности развития суммарного кардиоваскулярного события в течение года у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Факторы риска Да Нет Балл

Возраст старше 60 лет 15 0

СКФ менее 60 мл/мин 7 0

САД более 130 мм рт.ст. 4 0

Длительность СД более 10 лет 4 0

Уровень НЬА1С более 7,5% 3 0

Уровень СКР-Ьз более 5 мг/л 2 0

Суммарный балл:

Интерпретация результата

Минимальный риск от 2 до 7 баллов

Цщкий риск от 8 до 15 баллов

Г' " '' от 16 до 22 баллов 1

Рис. 5. Шкала оценки вероятности развития суммарного кардиоваскулярного события в теченне года у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Влияние немедикаментозного лечения на профиль факторов кардиоваскулярного риска при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа. При оценке влияния терапевтического обучения у пациентов с СД 2 типа на факторы сердечнососудистого риска по результатам годового проспективного наблюдения, обращает внимание снижение ИМТ, достигающее целевых значений в ГО пациентов у 30,2%, которое отмечалось значимо чаще по сравнению с ГК (точный критерий Фишера р=0,046) (Рис. 6). Значимость данного снижения обусловлена, прежде всего, тем, что снижение массы тела в течение года (на 7- 10% от исходной массы тела), сопровождалось снижением уровня НЬА1С на 11,9% (р<0,05), ППГ на 25,7% (р<0,01), ОХС на 20,4% (р<0,01), коэффициента атерогенности на 25,0% (р<0,05), РА1-1 на 8,5% (р<0,05), СЖР-Ия на 27,4% (р<0,05), САД на 6,9% (р<0,05).

ГО ГК

смижжнм», на 7-иМ О омжмяв гН в пвммими«

Рис. 6. Динамика массы тела пациентов с сахарным диабетом 2 типа прошедших и не прошедших терапевтического обучения

Также было отмечено положительное влияние ТОП на поведенческие факторы риска, проявившееся в виде достоверного снижения энергетической ценности рациона (р<0,05) в ГО пациентов, снижения потребления моносахаридов (р<0,01), НЖК (р<0,05), увеличения доли пищевых волокон в рационе (р<0,05), влияния на, так

называемое, поведение, связанное с диабетом, проявившееся увеличением количества пациентов, адекватно осуществляющих самоконтроль (р<0,05) и ведущих дневник самоконтроля (р<0,01).

Анализируя влияние ТОП с точки зрения сердечно-сосудистого риска по шкале UKPDS Risk Engine, обнаружено достоверное снижение риска развития фатальных событий при оценке 5-ти летнего риска (р<0,05) у больных, прошедших терапевтическое обучение.

Частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года отмечалась у 12,8% исследуемых ГО и 45,5% исследуемых ГК. Сравнительный анализ с применением критерия с поправкой Йетса продемонстрировал наличие достоверных различий по данному критерию в группах (р=0,024).

ВЫВОДЫ

1. У больных с клинически манифестными сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с СД 2 типа регистрируются достоверные отклонения показателей по сравнению с целевыми значениями, характеризующиеся значимым повышением 11111' (р<0,05), ТГ (р<0,05), СКФ (р<0,05), креатинина сыворотки (р<0,05), САД (р<0,05), ситуативной тревожности (р<0,01) и депрессивных расстройств (р<0,05), а также достоверным повышением в рационе питания жиров (р<0,05), НЖК (р<0,01) и статуса курения (р<0,05).

2. У больных СД 2 типа, имеющих кардиоваскулярные заболевания, отмечаются более выраженные нарушения функции эндотелия и параметров системного воспаления, характеризующиеся значимым повышением в 2,8 раза ЕТ-1 (р<0,001), в 1,4 раза PAI-1 (р<0,05) и в 2,0 раза CRP-hs (р<0,05), определяющихся уровнем АД и повышением уровня HbAlC.

3. При оценке 5-ти и 10-тилетнего кардиоваскулярного риска по шкале UKPDS Risk Engine установлено, что у больных СД 2 типа увеличение вероятности развития фатальной и нефатальной ИБС ассоциируется с возрастанием HbAlC. При анализе риска возникновения цереброваскулярных событий выявлено, что вероятность развития фатального и нефатального инсульта при 5-ти и 10-тилетней оценке риска выше в группе с меньшими значениями HbAlC.

4. Риск возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого события у больных СД 2 типа при однофакторном влиянии возрастает: в 10 раз при возрасте пациента старше 60 лет (р=0,000), в 8 раз при СКФ менее 60 мл/мин (р=0,000), в 5 раз при САД больше 130 мм рт.ст. (р=0,001), в 2 раза при HbAlC более 7,5% (р=0,000), значений ОХС более 4,5 ммоль/л (р=0,007), при наличии в анамнезе указаний на О ИМ и/или ОНМК (р=0,0084), при стаже диабета более 10 лет (р=0,037) и уровне CRP-hs более 5 мг/л (р=0,004).

5. Для определения риска кардиоваскулярных событий в течение года у больных СД 2 типа наибольшее значение имеют: возраст пациента (р=0,000), СКФ (р=0,001), САД (р=0,005), длительность диабета (р=0,011), HbAlC (р=0,004) и уровень CRP-hs (р=0,046).

6. Немедикаментозные методы воздействия у больных СД 2 типа, приводящие к целевому снижению массы тела в течение года (на 7-10% от исходной массы тела), характеризуются значимым снижением уровня HbAlC на 11,9%, ППГ на 25,7%, ОХС

на 20,4%, коэффициента атерогенности на 25,0%, РА1-1 на 8,5%, СЯР-Ьэ на 27,4%, САД на 6,9%, а также сопровождаются значимым (р=0,024) снижением вероятности возникновения неблагоприятных суммарных кардиоваскулярных событий в течение года посредством положительного воздействия на основные факторы сердечнососудистого риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение маркеров эндотелиалыюй дисфункции (ЕТ-1, РА1-1) и системной воспалительной реакции (СШЧю) в комплекс дополнительных диагностических мероприятий у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистым риском (в том числе у больных СД 2 типа), поскольку изменения концентрации данных параметров в сторону повышения следует интерпретировать как фактор неблагоприятного прогноза.

2. Разработанная шкала кардиоваскулярного риска рекомендуется для оценки вероятности наступления неблагоприятного суммарного кардиоваскулярного события в течение года у пациентов с СД 2 типа. Наиболее значимыми предикторами, оцениваемыми при применении данной шкалы, ухудшающими прогноз, являются: возраст пациента старше 60 лет, длительность диабета более 10 лет, уровень НЬА1С более 7,5%, уровень САД более 130 мм рт.ст., уровень СКФ менее 60 мл/мин, уровень СЯР-Ьв более 5 мг/л.

3. При проведении немедикаментозного лечения у больных СД 2 типа следует делать акцент в обучающих программах на необходимость достижения целевого снижения массы тела (на 7-10% от исходной), поскольку именно снижение ИМТ до целевых значений сопровождается наиболее значимым позитивным влиянием на основные факторы сердечно-сосудистого риска, состояние углеводного обмена, поведенческие факторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и системной воспалительной реакции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исакова, Д.Н. Оценка риска развития кардиоваскулярных событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Д.Н. Исакова, Е.Ф. Дороднева, А.Ю. Ефанов // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - № 1. - С. 26-30.*

2. Дороднева, Е.Ф. Роль эндотелина-1 в развитии кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом / Е.Ф. Дороднева, Д.Н. Исакова, А.Ю. Ефанов // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - № 1. - С. 172-176.*

3. Исакова, Д.Н. Зависимость кардиоваскулярных рисков у пациентов с сахарным диабетом 2 типа от показателей углеводного обмена / Д.Н. Исакова, Е.Ф. Дороднева, Н.В. Евлочко, О.С. Кандала // Российский кардиологический журнал. -2013. - № 2. - Приложение 2. - С. 59.*

4. Исакова, Д.Н. Показатели дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией / Д.Н. Исакова, Е.И. Салахова, Е.Ф. Дороднева//Профилактическая медицина. - 2011. - № 6. - С. 56.*

5. Исакова, Д.Н. Оценка уровня ингибитора активатора плазминогена 1 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией / Д.Н. Исакова, Е.И. Салахова, Н.В. Евлочко, Т.С. Стерхова, Е.Ф. Дороднева, И.В. Медведева // СагсНоСоматика. - 2011. - Приложение №1. Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: материалы IX Российской научной конференции с международным участием. - Москва, 2011. - С. 52.*

6. Салахова, Е.И. Влияние уровня мочевой кислоты на степень сердечнососудистого риска у пациентов с метаболическим синдромом / Е.И. Салахова, Д.Н. Исакова, Е.Ю. Юсупова, Е.Ф. Дороднева// СагсНоСоматика. - 2011. - Приложение №1. Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: материалы IX Российской научной конференции с международным участием. - Москва, 2011. - С. 110.*

7. Дороднева, Е.Ф. Оценка показателей липидного спектра и маркера системной воспалительной реакции у больных сахарным диабетом 2 типа с декомпенсацией показателей углеводного обмена / Е.Ф. Дороднева, Д.Н. Исакова, Н.В. Евлочко, С.Б. Бастракова, О.С. Кандала // Человек и лекарство. Урал-2010: сборник материалов Российского национального конгресса. - Тюмень, 2010. - С. 77-78.

8. Исакова, Д.Н. Показатели эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа с декомпенсацией углеводного обмена / Д.Н. Исакова, Н.В. Евлочко, Т.С. Стерхова, Е.Ф. Дороднева // Человек и лекарство. Урал-2010: сборник материалов Российского национального конгресса. - Тюмень, 2010. - С. 88-89.

9. Исакова, Д.Н. Оценка когнитивных функций и уровня тревожности у больных сахарным диабетом 2 типа с декомпенсацией заболевания / Д.Н. Исакова, Е.Ф. Дороднева, Н.В. Евлочко, Т.С. Стерхова // Человек и лекарство: сборник материалов XVIII Российского национального конгресса. - Москва, 2011. - С. 60-61.

Ю.Исакова, Д.Н. Оценка уровня эндотелина 1-21 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией / Д.Н. Исакова, Е.И. Салахова, Н.В. Евлочко, С.Б. Бастракова, Е.Ф. Дороднева // Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии: тезисы VII Всероссийской научно-практической конференции. - Тюмень, 2011. - С. 30-31.

Н.Терентьева, A.A. Особенности некоторых составляющих психического статуса у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Терентьева, Е.В. Чибулаева, Д.Н. Исакова, Е.Ф. Дороднева // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации: материалы 45-й

Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых. - Тюмень, 2011. - С. 114-115.

12. Исакова, Д.Н. Анализ клинико-лабораторных показателей у больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца / Д.Н. Исакова, Е.И. Салахова, Е.Ф. Дороднева // Кардиология на перекрестке наук совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии»: сборник тезисов докладов II Международного конгресса - Тюмень, 2011. - С. 152.

13. Дороднева, Е.Ф. Роль маркера системной воспалительной реакции в развитии макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.Ф. Дороднева, Д.Н. Исакова // От профилактики к высоким технологиям: материалы X Съезда кардиологов и терапевтов ЦФО России. - Москва-Рязань, 2011. - С. 253.

14. Исакова, Д.Н. С-реактивный белок как фактор высокого сердечнососудистого риска у больных сахарным диабетом 2 типа / Д.Н. Исакова Е.И. Салахова, Е.Ф. Дороднева // Клинические и теоретические аспекты современной медицины: материалы III Международной студенческой научно-практической конференции с участием молодых ученых. - Москва, 2011. - С. 87.

15. Исакова, Д.Н. Оценка показателей эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца / Д.Н. Исакова, Е.Ф. Дороднева, Е.И. Салахова, Н.В. Евлочко, Т.С. Стерхова // Алмазовские чтения 2011: тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Санкт-Петербург, 2011. - С. 69.

16.Чибулаева, Е.В. Характеристика рациона питания у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.В. Чибулаева, Д.Н. Исакова, В.А. Останина // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации: материалы 46-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых. - Тюмень, 2012. - С. 124.

17. Исакова, Д.Н. Оценка прогностической значимости факторов сердечнососудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при однофакторном влиянии / Д.Н. Исакова, Е.Ф. Дороднева, А.А. Курмангулов, Т.Д. Шорохова // Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы: материалы научно-практической конференции. - Тюмень, 2013. - С.79-80.

18.Isakova, D. Endothelin 1-21 level in patients with type 2 diabetes and arterial hypertension living in the Extreme North / D. Isakova, E. Salakhova, A. Efanov, E. Dorodneva, I. Medvedeva. // Journal of Hypertension. - Volume 29, e-Supplement A. - June 2011. - ESH 2011: Abstract Book. - P. 239.

19. Salakhova, E. Disorders of blood fibrinolytic activity in patients with metabolic syndrome and hyperuricemia / E. Salakhova, D. Isakova, A. Efanov, E. Yusupova, E. Dorodneva, I. Medvedeva. // Journal of Hypertension. - Volume 29, e-Supplement A. - June 2011. - ESH 2011 : Abstract Book. - P. 392.

20. Isakova, D. Plasminogen activator inhibitor type 1 as a marker of cardiovascular diseases in patients with type 2 diabetes mellitus / D. Isakova, E. Dorodneva, I. Medvedeva // Journal of Hypertension. - Volume 30, e-Supplement A. - April 2012. - ESH 2012: Abstract Book. - P. 452.

*- опубликовано в издании, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов, рекомендованных ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

гк группа контроля

гн гликемия натощак

го группа обученных

ДАД диастолическое артериальное давление

ИБС ишемическая болезнь сердца

ОИМ острый инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

ИТБ индекс талия/бедро

КА коэффициент атерогенности

нжк насыщенные жирные кислоты

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

от окружность талии

OXC общий холестерин

ППГ постпрандиальная гликемия

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

СД 2 типа сахарный диабет 2 типа

СКФ скорость клубочковой фильтрации

II триглицериды

ТОП терапевтическое обучение пациентов

УЗДГ ультразвуковая допплерография

хслвп холестерин липопротеинов высокой плотности

хслнп холестерин липопротеинов низкой плотности

хсн хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиография

эхо-кг ЭХО-кардиография

CRP-hs высокочувствительный С-реакгивный протеин

ЕТ-1 эндотелии 1 типа

HbAlC гликированный гемоглобин

MDRD Modification of Diet in Rénal Disease Study

MMSE Mini Mental State Examination

РАН ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа

UKPDS UK Prospective Diabetes Study

ИСАКОВА ДИНАРА НАИЛЕВНА

ПРЕДИКТОРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫМ РИСКОМ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.04 - внутренние болезни

Подписано в печать: 5 декабря 2013 года Формат 60x84/16. Пет л. 1,0. Печать ризограф. Тирах 100. Заказ №1567.

Отпечатано а типографии ООО «Печатник», лицензия ПД№ 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1. Тел. (3452) 20-51-13, тел/фаю (3452) 32-13-86