Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Пред- и интраоперационная диагностика клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы в хирургическом лечении рака молочной железы

На правах рукописи

ПРИЛЕПО Юлия Владимировна

Пред- и интраоперационная диагностика клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы в хирургическом лечении рака молочной железы

14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико - стоматологический университет» МЗ РФ (ректор - академик РАМН, профессор Н.Д. Юшук)

Научныеруководители:

лауреат Государственных премий, заслуженный врач России, доктор медицинских наук,

профессор

Леонид Зиновьевич Вельшер

доктор медицинских наук, профессор

Эрик Нариманович Праздников

Официальныеоппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Иванович Емельянов

доктор медицинских наук, профессор Денгир

Дмитриевич Пак

Ведущееучреждение:

институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится «_»_

2004 г. в 14.00 часов

на заседании диссертационного Совета Д 208.041.02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «МГМСУ» МЗ РФ (125206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

2004 г.

«

»

Ученый секретарь диссертационного Совета,

д.м.н., профессор Бексолтан Махарбекович Уртаев

Общая характеристика работы.

Актуальность исследования. В Российской Федерации рак молочной железы у женщин занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями и второе место в структуре смертности (Летягин В.П. с соавт., 2001, Пак Д.Д., Ермаков А.В., 2000, Давыдов М.И. с соавт, 2002, Нечушкин М.И. с соавт., 2003, Giordano S.H. с соавт. 2004). Количество вновь заболевших раком молочной железы продолжает увеличиваться. К 2010 году в мире прогнозируется рост заболеваемости раком молочной железы до 1,5 миллионов (Buzdar A.U., Smith T.L., 2004).

Достоверная информация о состоянии регионарных лимфатических узлов является существенной в объективной оценке стадии заболевания, определении прогноза и выборе тактики лечения (Летягин В.П., 2001, Семиглазов В.Ф., 2002, Poggi M.M., 2003, Mandelblatt Т.Н., 2004).

Подмышечные лимфатические узлы являются главным барьером на пути оттока лимфы от молочной железы. Метастатическое поражение этого коллектора обнаруживают у 25-35% радикально оперированных больных (Семиглазов В.Ф., 2002,2003, Давыдов М.И. с соавт., 2003, Martelli G, Miceli R, De Palo G., 2003, de Mascarel I., MacGrogan G., Mathoulin-Pelissier, 2003).

Радикальная мастэктомия при раке молочной железы сопровождается значительным числом послеоперационных осложнений, длительным периодом реабилитации и нередко приводит к инвалидизации больного (Andea A.A, Bouwman D., Wallis Т., 2004).

Существующие методы диагностики клинически не визуализируемых метастазов при ранних стадиях рака молочной железы (эхография, компьютерная, магнитно-резонансная томография), не позволяют достоверно оценить состояние лимфатического аппарата в плане возможного метастатического поражения (Veronesi U. 1995, de Mascarel I., MacGrogan G., Mathoulin-Pelissier S. 2002).

В этой связи становится очевидной необходимость разработки и внедрения в клиническую практику эффективных методов пред- и

РОС. НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА

интраоперационной диагностики путей метастазирования у больных раком молочной железы (Su L.D., Sondak V.K., 2003).

Экономные хирургические вмешательства при опухолях различенных локализаций впервые предложены в России. В 1974 году В.Ю. Янушкевич методом хромолимфографии определял зоны регионарного лимфооттока, что позволило сохранять принципы фут-лярности при операциях по поводу рака молочной железы.

В 1977 году Cabanas R.M. выдвинул концепцию «сторожевого» лимфатического узла. Автор показал, что лимфатический дренаж из любого участка тела осуществляется в строго определённом направлении, и, следовательно существует «сторожевой» лимфатический узел, который в первую очередь поражается метастазами.

В 1992 г. Morton D. и в 1993 г. Alex J. С, Krag D. N. предложили методику непрямой радиоизотопной лимфосцинтиграфии с использованием радиоактивного модифицированного и голубого красителя для определения «сторожевых» лимфатических узлов.

В настоящее время исследования по разработке и модифицированию методик поиска "сторожевых" лимфатических узлов при опухолях различных локализаций, включая и рак молочной железы, проводятся в ряде ведущих онкологических клиник США и некоторых стран Европы (Krag D. N., 1998; Alazraki N. P., 2000; Alex J. С, Cserni G., VajdaK., 2001; Martelli G, Miceli R, De Palo G. 2003,).

С 1996 г. в США и с 1998 г. в России проводятся исследования, направленные на выявление «сторожевых» лимфатических узлов при опухолях различной локализации (Giuliano G., 2002, Sener S., 2002, Вельшер Л.З. с соавт., 2000, 2001, 2003, Праздников с соавт., 2000, 2001,2003, Габуния с соавт., 2000,2001,2002).

До настоящего времени диагностика клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы при ранних стадиях рака молочной железы остается актуальной проблемой. Это и послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования - Повышение эффективности хирургического лечения больных раком молочной железы путём разработки и внедрения методик пред- и интраоперационной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов, метастазов в подмышечные лимфатические узлы, в том числе клинически не визуализируемых.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ методов радиоизотопного и цветового контрастирования «сторожевых» лимфатических узлов на этапе пред- и интраоперационной диагностики у больных раком молочной железы, их значимость в ранней диагностике клинически не визуализируемых метастазов и выборе адекватного хирургического лечения.

2. Исследовать лимфоотток, особенности метастазирования, возникновения клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы у больных раком молочной железы, в зависимости от размеров первичной опухоли (Т1,Т2,ТЗ) и ее локализации.

3. Разработать показания для пред- и интраоперационной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов с использованием методик радиоизотопного и цветового контрастирования у больных раком молочной железы.

4. Оценить чувствительность, специфичность, долю правильных прогнозов методик радиоизотопного и цветового контрастирования «сторожевых» лимфатических узлов и обнаружения метастазов при раке молочной железы.

Научная новизна. Впервые дана оценка возможностей поиска клинически не визуализируемых метастазов в «сторожевые» подмышечные лимфатические узлы на этапе пред- и интраоперационной диагностики с использованием методик радиоизотопного и цветового контрастирования, в том числе при ранних стадиях рака молочной железы. Разработан и внедрён в клиническую практику «Способ диагностики метастазирования при раке молочной железы или мелано-ме» (патент Российской Федерации № 2195871 от 10.01.03), основанный на радиоизотопном и цветовом контрастировании, позволяющий выявлять «сторожевые» лимфатические узлы на этапе пред- и ин-траоперационной диагностики, изолированно удалять и проводить их морфологическую оценку, что в значительной мере способствует выбору адекватного хирургического пособия.

Проведенные исследования показали, что метод позволяет у 92,9% пациенток при раке молочной железы с различными размерами первичной опухоли и клинически не визуализируемыми лимфатическими узлами локализовать подмышечные «сторожевые» лимфатические узлы всех порядков, провести экономную лимфодиссекцию для

морфологического исследования. Метод обладает высокой специфичностью (96,8%) и чувствительностью (100%).

Практическая значимость работы. Проведённые исследования показали, что разработанный метод пред- и интраоперационной диагностики с использованием методов радиоизотопного и цветового контрастирования позволяет достоверно оценить состояние подмышечного лимфатического коллектора и диагностировать клинически не визуализируемые метастазы при ранних стадиях рака молочной железы. Разработаны показания для пред- и интраоперациошюй диагностики «сторожевых» лимфатических узлов, к которым отнесены случаи рака молочной железы с размерами первичной опухоли Т1,Т2.

Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследования внедрены в хирургическую деятельность онкологических отделений ЦКБ им. НА. Семашко МПС РФ, используются в учебно-методической работе на кафедрах онкологии и факультетской хирургии № 1 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический Университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Полученные результаты исследования и основные положения работы доложены на: конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001); V Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2001); на 1-ом хмежцународном конгрессе лимфологов (Москва, 2003г); конференщш по раку молочной железы в МНИОИ им. Герцена (Москва, 2004) Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференщш сотрудников кафедр онкологии и хирургических болезней № 1 ГОУ ВПО «МГМСУ» МЗ РФ, сотрудников отделений онкологического и хирургического профилей ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ (Москва, 2004).

Публикации по теме диссертации. По материалам диссертационной работы опубликовано 12 научных работ, получен патент Российской Федерации на изобретение (№ 2195871).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 источников отечественных и 118 источников за-

рубежных авторов. Текст иллюстрирован 14 таблицами и 29 рисунками.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования. Диссертационная работа основана на анализе результатов исследования 198 женщин, страдающих раком молочной железы, проходивших лечение в Онкологическом Центре ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ с 1998 по 2004 гг..

Диссертация выполнена на кафедре онкологии (зав. кафедрой -лауреат Государственных премий, заслуженный врач России, профессор Л.З. Вельшер) и кафедре факультетской хирургии № 1 (зав. кафедрой - член - корр. РАМН, профессор Э.В. Луцевич) ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ (ректор - академик РАМН, профессор Н. Д. Ющук).

Все исследования проводились в рамках кооперированной российско-американской научно -исследовательской программы и договора о сотрудничестве между Московским государственным медико-стоматологическим Университетом, Северо-Западным Центром охраны здоровья (Чикаго, США) и Северо - Западным Университетом (Чикаго, США).

В рамках не рандомизированного отбора в исследование были включены больные со злокачественными опухолями молочной железы (Т1,Т2,ТЗ) при отсутствии пальпируемых регионарных лимфатических узлов, с отсутствием тяжелой сопутствующей соматической патологии.

Обязательное обследование пациентов включало: УЗИ обеих молочных желез и зон регионарного лимфооттока (подмышечных, над- и подключичных, парастернальных лимфатических коллекторов), маммография, рентгеноскопия легких, остеосцинтиграфия.

Компьютерная томография легких проводилась только тем больным, у которых при рентгенологическом исследовании были заподозрены метастазы опухоли.

Практически у всех больных на дооперационном этапе диагноз рака молочной железы был подтвержден цитологическим исследованием или же методом трепанобиопсии. При непальпируемых опухолях забор материала для цитологического исследования производили под контролем ультразвука или по данным компьютерной томографии молочных желез.

В случаях наличия косвенных ультразвуковых признаков возможного наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах (выявление неоднородности и неупорядоченности их эхоструктуры), пациентам производилась диагностическая пункция.

У части больных лимфатические узлы пунктировались под контролем УЗИ при их доступности для данной манипуляции. Это позволяло на этапе дооперационной диагностики подтвердить метастатическое поражение лимфатического узла, а при необходимости исключить пациентку из исследования.

В исследование не включали больных с отёчно - инфильтратив-ными формами рака молочной железы, а также пациенток, которым ранее проводилась лучевая или химиотерапия. После лучевой терапии у таких больных развивается фиброз клетчатки с нарушением лимфооттока, лучевой или лекарственный патоморфоз, что могло послужить получению как ложноотрицательных, так и ложноположи-тельных результатов при выявлении «сторожевых» лимфатических узлов. Все больные были в возрасте от 20 до 75 лет.

Средний возраст пациенток составил 52,3 ±1,1 года (табл.1).

Таблица 1.

Распределение больных раком молочной железы по возрасту.

Возраст Количество больных

абс. отн.,%

до 30 лет 14 7,2

30-39 23 11,6

40-49 38 19,2

50-59 52 26,2

60-69 43 21,7

старше 70 28 14,1

Всего 198 100

Большинство больных были активного работоспособного возраста, без сопутствующей тяжелой соматической патологии.

В 108 наблюдениях (54,5%) опухоль локализовалась в правой молочной железе, в 90 (45,4%) - в левой. В верхне - наружном квадранте опухоль молочной железы обнаружена у 96 (48,6%), в нижне -наружном у 45 (22,7%), в верхне - внутреннем у 31 (15,6%), в нижнее - внутреннем выявлена у 17 (8,6%), при центральной локализации опухоли у 9 (4,5%) пациенток (табл. 2).

Таблица 2.

Распределение больных по локализации опухоли в молочной

железе.

Локализация опухоли Количество больных

абс. отн., %

Верхне - наружный квадрант 96 48,6

Нижнее - наружный квадрант 45 22,7

Верхне - внутренний квадрант 31 15,6

Нижнее - внутренний квадрант 17 8,6

Центральная локализация 9 4,5

Всего 198 100

У 149 (75,3%) больных выявлен инфильтрирующий протоковый рак, у 49 (24,7%) - инфильтрирующий дольковый рак

В зависимости от размеров первичной опухоли (Т) все пациентки были разделены на группы: с Т1 было - 31 (15,7%), с Т2 -74 (37,3%) и с ТЗ- 93 (47%).

На основании результатов клинико-морфологаческого обследования, больные распределились следующим образом: ТШ0М0 (I стадия) - 29 (14,6%), Т2ШМ0 (11а стадия) - 60 (30,3%), Т1ШМ0 (На стадия) - 2 (1,0%), ТЗЫОМО (ПЬ стадия) - 55 (27,8%), Т2ШМ0 (П в стадия) - 12 (6,1%), ТЗШМ0 (Ша стадия) - 24 (12Д%), Т2И2М0 (III а стадия - 2 (1,0%), ТЗЮМ0 (Ша стадия) - 14 (7,1%) пациенток (табл. 3).

Таблица 3.

Распределение больных раком молочной железы в зависимости от размера первичной опухоли (рТ) и состояния регионарных лимфатических узлов (рМ).

И Г2 гз Итого

абс. отн., % абс. отн., % абс. отн., % абс. отн., %

N0 29 14,6 60 30,3 55 27,8 144 72,7

N1 2 1,0 12 6,0 24 12,1 38 19,2

N2 - - 2 1,0 14 7,07 16 8,1

Всего 31 15,6 74 37,3 93 46,9 198 100

Для определения возможных путей лимфогенного метастазиро-вания и «сторожевых» лимфатических узлов использовали метод радиоизотопного и цветового (специальным синим красителем) контрастирования лимфатических узлов. В качестве лимфотропного радиофармпрепарата применялся меченый ("""Тс) "Наноцисс" (ТСК-17) фирмы CIS-International - Франция, который представляет собой коллоид сульфида рения (R^Sy), меченный радиоактивным модифицированным Технецием99 ("Тс) активностью 37 МБк. Размер частиц вводимого радиоактивного коллоида составлял 100 nm. Наличие желатина в составе коллоида препятствует его полному поглощению в первом лимфатическом барьере и позволяет распространяться далее по лимфатическим узлам.

Стандартный набор ТСК-17 представляет собой 5 ампул коллоида, каждая из которых рассчитана на проведение исследования у 6 больных. Раствор "Наноцисс" разбавляется необходимым (в зависимости от числа пациентов) количеством препарата модифицированного Технеция99 с периодом полураспада 6,1 часа.

За 24 часа до операции больным по периметру опухоли, отступя от пальпаторной границы на 0,5 см, вводили вышеописанный лимфо-тропный радиофармпрепарат, который избирательно проникает в лимфатические капилляры, достигая лимфатических узлов и накапливаясь в них. Радиофармпрепарат разводили физиологическим раствором до суммарного объема от 4 до 8 мл в зависимости от размеров опухоли. В каждую точку вводили строго по 1мл разведенного радиофармпрепарата. Накопление радиофармпрепарата в лимфатиче-

ских узлах отмечалось уже через 1,5 часа Сп>стя 24 часа после введения радиофармпрепарата, на двухдетекторном однофотонном эмиссионном компьютерном томографе "Picker Prism 2000 XP" (Marconi Medical Systems, США) проводилось лимфосцинтиграфия На сканограмме определялся очаг накопления радиофармпрепарата в месте инъекции по периметру опухоли, а также очаги накопления, соответствующие «сторожевым» лимфатическим узлам (рис. 1)

Рис 1 Сканограмма больной Л, с раком молочной железы Очаги накопления радиофармпрепарата вокруг опухоли молочной железы (I) и в подмышечных «сторожевых» лимфатических узлах (2).

Получаемые при сцинтиграфии сканограммы обрабатывались программным редактором графического изображения компьютерного томографа «Picker» При зтом определялось количество импульсов, приходящихся на единицу матрицы экрана монитора (1 пиксель) в местах, указываемых оператором томографа

Во время операции поиск «сторожевых» лимфатических узлов осуществлялся с помощью ручного гамма-сканнера «C-TRACK» При этом «сторожевой» узел характеризовапся повышенным накоплением радиофармпрепарата, что регистрироваюсь гамма-сканером

Для интраоперационной дополнительной цветовой визуализации «сторожевых» лимфатических узлов использовали синий краситель, с размерами частиц около 80 nm, который вводился за 1,5 часа до операции от 4 до 8 точек по перимегру опухоли, в зависимости от размеров по 1 мл в каждую точку, на расстоянии от 10 до 15 мм от видимого ее края Во время операции «сторожевые» лимфатические узлы и идущие к ним лимфатические коллекторы окрашивались в си-

ний цвет и становились видимыми уже через 40 минут после введения красителя. При этом их окраска сохранялась до конца операции. После удаления «сторожевых» лимфатических узлов, последние исследовались гамма-сканером вне операционной раны.

Портативный гамма-сканер «С - TRACK» («Arrow - Medical», США), использовавшийся для до- и интраоперационного поиска «сторожевых» лимфатических узлов, представляет собой однодетек-торный калиброванный по технецию радиометр с пересчетной камерой (2), позволяющей производить счет импульсов радиоактивного излучения на очень коротком расстоянии от объекта (до 1-3 мм). Это позволяет дифференцировать ткани с различным накоплением радиофармпрепарата на расстоянии от 2 до 5 мм друг от друга. Гамма-сканер состоит из счетной камеры (2) и датчика- щупа (1). На конце щупа находится кристалл иодида натрия (NaJ), преобразующий гамма - кванты в световую сцинтилляцию. Получаемый сигнал усиливается через фотоэлектронный умножитель. Гамма-сканер оснащен звуковой (5) и цифровой индикацией (3). В отличие от традиционных гамма-камер, применяемых в диагностических целях, в портативном гамма - сканере отсутствует коллиматор (свинцовая решетка), что позволяет регистрировать излучение и количество импульсов на коротком расстоянии от активного «сторожевого» лимфатического узла с «полем зрения» 1см2. Рис. 2 фото гамма - сканера.

Рис. 2. Портативный гамма - сканер. 1 - датчик - щуп, 2 - счбтная камера, 3 - дисплей, 4 - амперметр, 5 - источник звука.

Поиск «сторожевых» лимфатических узлов с использованием портативного гамма-сканнера осуществлялся всем пациентам до и после операции (щупом гамма-сканнера исследовали поверхность тела больного и операционную рану). Очаги повышенного накопления

радиофармпрепарата характеризовались более интенсивным звуком и значительным количеством импульсов в секунду.

Интенсивность накопления радиофармпрепарата в «сторожевых» лимфатических узлах должна превышать таковую в прочих «не сторожевых» лимфатических узлах исследуемого региона и окружающей клетчатке в 3 и более раза. Только такие лимфатические узлы расценивались как «сторожевые».

Рана также обследовалась гамма-сканером чтобы убедиться, что очагов накопления радиофармпрепарата не осталось. Все больные были оперированы.

Большинству больных произведена мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц - 99 (50%) пациентов; 74 (31,4%) - мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы; 25 (12,6%) - радикальная резекция молочной железы (табл. 4).

Таблица 4.

Распределение больных с раком молочной железы по характеру

выполненных операций

Операция Количество больных

абс. отн.,%

Мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (операция по Маддэну) 99 50

Мастэктомия с сохранением большой грудной МЫШЦЫ (операция по Пейти) 74 37,4

Радикальная резекция молочной железы с лимфоднс-секцией 25 12,6

Всего 198 100%

Все удалённые во время операции лимфатические узлы подвергались морфологическому исследованию. Контрастированные лимфатические узлы (окрашенные и выявленные гамма-сканером) и остальные лимфатические узлы, (удаленные при лимфодиссекции вместе с клетчаткой), исследовались отдельно. Независимо от того, были ли выявлены метастазы в лимфатические узлы во время операции или

нет, больным производилась стандартная операция, принятая при данной стадии и локализации опухоли.

Результаты, полученные при морфологическом исследовании «сторожевых» и «несторожевых» лимфатических узлов, сравнивались. Истинно положительным считался результат, при котором в «сторожевом» лимфатическом узле выявляли метастазы рака. Истинно отрицательным считали случаи, когда ни в «сторожевых» узлах, ни в других лимфатических узлах метастазов не обнаруживали. Как ложноотрицательный оценивали результат, при котором в «сторожевых» лимфатических узлах метастазы не обнаруживались, но при этом метастазы выявлялись в других «несторожевых» лимфатических узлах. Ложноположительный результат в нашем исследовании всегда оценивали равным нулю, т.к. других очагов контрастирования, кроме места первичной инъекции и сторожевых лимфатических узлов, не было. Чувствительность, специфичность и доля правильных прогнозов (точность) высчитавались по следующим формулам, использующихся для расчета статистических показателей (Стентон Гланц, 1999).

100%хИП

Чувствительность= цп + ДО

100% хИО

Специфичность =

Ю0%хЯЮ + ит

ДПП (точность)= ИП + ЛП + ИО + ЛО,

где ИП - истинноположительный результат; ЛП - ложноположительный результат; ЛО - ложноотрицательный результат; ИО - ис-тинноотрицательный результат, ДПП - доля правильных прогнозов.

Результаты исследования.

«Сторожевые» лимфатические узлы в подмышечной области удалось контрастировать у 184 из 198 (92,9%) больных раком молочной железы. При этом у 169 (85,3%) «сторожевые» лимфатические узлы накапливали синий краситель, а у 176 (88,8%) - радиофармпрепарат. При использовании метода двойного контрастирования процент обнаружения «сторожевых» лимфатических узлов был значительно выше, чем при использовании каждого из методов изолированно и составил 92,9%.

В таблице 5 представлены данные по распределению общего количества пациентов трёх групп по локализации «сторожевых» лимфатических узлов и поражаемости их метастазами.

Таблица 5.

Распределение больных раком молочной железы по локализации «сторожевых» лимфатических узлов и поражению их метастазами _ (*при р<0,05). _

Число больных Число больных

Локализация со «сторожевыми» с метастазами в

лимфатических узлов лимфатическими «сторожевых»

узлами лимфатических узлах

абс. отн.,%. абс. отн.,%.

уровень I 105 57,1 23* 21,9

уровень П 20 10,9 5 25,0

уровни I - 1Г 49 26,6 16 32,6

уровни I - Шл 10 5,4 3 30

Всего 184 100 47 25,5

Примечание: на этих уровнях выявлено по нескольку «сторожевых» лимфатических узлов

Пациентов с выявленными «сторожевыми» лимфатическими узлами 1-ого уровня было 105 (57,1%), метастазы в них обнаружить у 23 (21,9%), I - II уровней - 49 (26,6%), метастазы регистрировались у 16 (32,6%) из них, количество пациентов, со «сторожевыми» лимфатическими узлами И уровня составило 20 (10,9%), метастазы определены у 5 (25,0%). На 1-Ш уровнях «сторожевые» лимфатические узлы регистрировались у 10 (5,4%), метастазы в них у 3 (30,0%). Изолированные «сторожевые» лимфатические узлы Ш уровня не выявлены ни в одном из случаев.

В зависимости от размеров первичной опухоли пациенты были разделены на три группы: при размерах 1 группа ГГ1) - 31 (15,7%) пациентка, 2 группа (Т2) - 74 (37,3%) пациентки, 3 группа (ТЗ) - 93 (47%) пациентки.

Локализация «сторожевых/) лимфатических узлов и лимфатических узлов, содержащих метастазы в первой группе больных, с размерами опухоли Т1 представлена в таблице 6.

Таблица 6.

Распределение больных раком молочной железы с выявленными «сторожевыми» лимфатическими узлами и метастазами в них по

Больные

Локализация с выявленными Больные с метастазами

лимфатических сторожевыми» в «сторожевых»

узлов лимфатическими лимфатических узлах

узлами

абс. отн.,% абс. отн.,%

уровень I 25 80,6 2 6,5

уровень II 2 6,5 - -

уровни I - ИА 4 12,9 - -

Всего 31 100 2 6,5

Примечание: на этих уровнях выявлено по нескольку «сторожевых» лимфатических узлов - А.

Как видно из таблицы 6, в 1-ой группе регистрировали «сторожевые» лимфатические узлы на 1-ом уровне у 25 (80,6%) больных, у 2 (6,5%) в них выявлены метастазы. При других уровнях локализации «сторожевых» лимфатических узлов: II - 2 (6,5%); I - II уровнях - 4 (12,9%), метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах не обнаружено.

Полученные результаты свидетельствуют, что при размерами опухоли Т1 и отсутствии метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах возможно следует ограничиваться лимфодиссекцией с удалением клетчатки с подмышечными лимфатическими узлами только I уровня метастазирования. Поскольку последующие уровни метаста-зирования в 1-ой группе не поражаются метастазами, то у пациентов с первичной опухолью Т1 в 93,5% случаев лимфаденэктомия носила профилактический характер.

В таблице 7 представлена вторая группа пациентов с раком молочной железы и размерами первичной опухоли Т2.

Во второй группе регистрировали «сторожевые» лимфатические узлы на Ьом уровне у 60 (81,1%) больных, у 8 (13,3%) в них выявлены метастазы. На П-ом уровне «сторожевые» лимфатические узлы выявлены у 3 (4,1%), из них метастазы регистрировались у 2 (66,7%). На I - II уровнях у 10 (13,5%), а метастазы у 4 (40%) из них, на I - III у

1 (1,3%), однако метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах не обнаружены.

Таблица 7.

Распределение больных раком молочной железы с выявленными «сторожевыми» лимфатическими узлами и метастазами в них по _ Уровню локализации лимфатических узлов (2 группа).

| Больные с выявленными Больные Локализация ¡«сторожевыми» |с метастазами в

лимфатических ¡лимфатическимиузлами ¡«сторожевых»

узлов ____л им фатач еских узлах___

__абс.___! отн.,%. ; абс. . отн.,%._

уровень]_____"] ~ 60 " Г 81Л 8*** ~

уровень II___ 2 1 66/7_

уровни 1-][я ~ ' Т0~ 13,5 4 : ~ 40 ^

уровни Г- ИГ ""'' " "1 г 1,3 * ^ Г ^__

Всего Г ""74 "100 ~~ 14" ! ~ 18,9

Примечание: на этих уровнях выявлено по нескольку «сторожевых» лимфатических узлов -л.

Полученные результаты свидетельствуют, что при размерами опухоли Т2 и отсутствии метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах возможно следует ограничиваться лимфодиссекцией с удалением клетчатки с подмышечными лимфатическими узлами I и II уровней метастазирования. Частота профилактических лимфаденэктомий в данной группе составила 81,1% случаев.

В третью группу вошли больные раком молочной железы с размером первичной опухоли ТЗ.

В данной группе «сторожевые» лимфатические узлы на 1-ом уровне зарегистрированы у 20 (25,3%) больных, у 13 (65,0%) в них выявлены метастазы.

На П-ом уровне «сторожевые» лимфатические узлы выявлены у 15 (19%), из них метастазы регистрировались у 3 (20%). На I - II уровнях у 35 (44,3%), а метастазы у 12 (34,2%) из них, на I - Ш у 9 (11,4%), метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах обнаружены у 3 (33,3%) пациенток. Данные приведены в таблице 8.

Таблица 8.

Распределение больных раком молочной железы с выявленными «сторожевыми» лимфатическими узлами и метастазами в них по уровню локализации лимфатических узлов (3 группа).

Больные

с обнаруженными «сторожевыми» .лимфатическими узлами

'Больные с метастазами ; в «сторожевых» :лимфатических узлах

Локализация лимфатических узлов

уровень Г уровень Н_ _ _ уровни I - НА уровни I - ИГ Всего ____

Примечание: на этих уровнях выявлено по нескольку «сторожевых» лимфатических узлов - А.

Число пациентов с несколькими «сторожевыми» узлами, локализующимися на ЬП и ЬШ уровнях, составило (55,7%), а одиночные «сторожевые» лимфатические узлы регистрировались в (25,3%) (рис.3).

абс. отн.,%. абс. отн.,%.

20 25,3 13 65

15 19,0 !' 3" 20

35 44,3 12 "34,2

9 т " 11,4 : 3 7 33,3

79 100 зГ 39,2

Рис. 3 Распределение больных с метастазами в «сторожевых» лимфатических узлах в зависимости от размера первичной опухоли и уровня локализации в лимфатическом коллекторе.

Полученные данные позволяют считать, что при размерах опухоли ТЗ и наличии «сторожевых» лимфатических узлов только первого уровня при отсутствии метастазов в них, в перспективе возможно ограничение объема лимфодиссекции удалением подмышечных лимфатических узлов I и Ш уровней. При выявлении «сторожевых» лимфатических узлов нескольких уровней целесообразно выполнять полнообъемную лимфодиссекцию, поскольку величина опухоли и распространенность по молочной железе увеличивает вероятность оттока лимфы от опухоли в разные лимфатические коллекторы, тем самым преумножает число задействованных в патологическом процессе «сторожевых» лимфатических узлов и метастазов в них. Это подтверждается тем обстоятельством, что в третьей группе больных доля профилактических лимфаденэктомий при раке молочной железы составила - 60,8 % по сравнению с двумя первыми двумя группами (93,5%; 81,1% соответственно). Вопрос о проведении экономных лимфодиссекций у больных раком молочной железы с размерами опухоли ТЗ должен решаться после получения результатов окончательного морфологического исследования.

В операционном материале, исследованном у 198 больных раком молочной железы было обнаружено 2172 лимфатических узла (в среднем, 11,8+0,9 узлов у одной больной). Абсолютное количество выявленных «сторожевых» лимфатических узлов составило 374 (в среднем, на 1 больного). Во время операции удаленные «сто-

рожевые» лимфатические узлы подвергали срочному гистологическому или цитологическому исследованиям. Далее весь операционный материал подвергался плановому гистологическому исследованию.

При срочном гистологическом исследовании изготавливали от 5 до 10 срезов с различных участков лимфатического узла после его предварительного замораживания. Оставшиеся ткани лимфатического узла отправлялись на плановое гистологическое исследование.

Срочное цитологическое исследование предусматривалось, как вспомогательный метод к срочного гистологическому исследованию, что в ряде случаев позволяло сократить время исследования.

При срочном гистологическом исследовании метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах были обнаружены у 25 (12,6%) больных. При плановом гистологическом исследовании удаленных «сторожевых» лимфатических узлов метастазы были выявлены еще в од-

ном, то есть ошибка составила 0,3 %. Параллельно срочному гистологическому исследованию у этих же больных проводили срочное цитологическое исследование. Это позволило диагностировать метастазы у 16 (8,0%) больных. При плановом гистологическом исследовании этих же удалённых «сторожевых» лимфатических узлов метастазы были выявлены еще в 10 лимфатических узлах, то есть ошибка составила 2,7%.

Метастазы рака молочной железы в подмышечных лимфатических узлах, после проведения планового гистологического исследования были выявлены у 54 из 198 (27,3%) пациенток. В это число вошло и 3 больных с ложноотрицательным результатом. На доопераци-онном этапе у них по различным причинам не удалось идентифицировать «сторожевой» лимфатический узел. У 5 (2,5%) больных не выявлено метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах. Однако при выполнении плановой подмышечной лимфаденэктомии метастазы были обнаружены в других «не сторожевых» лимфатических узлах, причем у 3 (1,5%) из них отмечено полное замещение ткани лимфатического узла опухолевой массой. У двух (1,1%) обнаружены метастазы в не «сторожевые» лимфатические узлы при отсутствии метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах.

У 47 (25,5%) пациентов были обнаружены метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах. При этом у 28 (59,6%) больных из 47 пациенток «сторожевые» лимфатические узлы были единственными узлами, пораженными метастазами. В 19 (40,4%) из 47 случаев метастазы были найдены в нескольких «сторожевых» лимфатических узлах, в том числе у 8 (17,1%) из 19 - в двух, у 6 (12,7%) из 19 - в трех, у 5 (10,6%) из 19 - в четырех «сторожевых» лимфатических узлах.

В наших исследованиях у 137 (74,4%) из 184 больных раком молочной железы с контрастированными «сторожевыми» лимфатическими узлами метастазов в лимфатических узлах подмышечной области выявлено не было. В 74,4% случаев произведённая всем больным полномасштабная лимфодиссекция оказалась не целесообразной. Используя формулу для расчёта статистическихпоказателей методики (Стентон Гланц 1999), чувствительность составила 96,8%, специфичность -100%, а точность (доля правильных прогнозов) - 92,9%.

Неудачное контрастирование «сторожевых» лимфатических узлов отмечено у 6 (3,0%) из 198 больных молочной железы. Контрастирование не происходило из-за эффекта засвечивания, который на-

ступал при неправильном введении радиофармпрепарата, последний накапливался вокруг места инъекции, без дальнейшего перераспределения его по лимфатическим коллекторам. Проведенное в данной группе больных плановое гистологическое исследование, после выполнения мастэктомии с удалением клетчатки подмышечной, подключичной, подлопаточной областей, не подтвердило данных о наличие метастазов в удаленных узлах. В 8 (4,0%) случаях го 198 на ска-нограммах удавалось выявить очаг накопления вокруг основной опухоли, однако в «сторожевых» лимфатических узлах контрастирование не наступило ни через 3 часа, ни через двое суток. Неудача контрастирования в данном случае связана с замещением структуры лимфатического узла опухолевой тканью, а также блокированием лимфатических путей опухолевыми эмболами, что было доказано при проведении планового гистологического исследования удаленной клетчатки подмышечной, подключичной, подлопаточной областей с лимфатическими узлами.

Таким образом, пред- и интраоперационная диагностика «сторожевых» лимфатических узлов при раке молочной железы позволяет оценить состояние регионарных лимфатических коллекторов, диагностировать клинически не визуализируемые метастазы и выбрать адекватное хирургическое и комплексное лечение.

Выводы.

1. Проведенные исследования показали высокую значимость метода пред- и интраоперационного определения «сторожевых» лимфатических узлов в диагностике клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы.

2. Метод предоперациошюго радиоизотопного контрастирования позволяет на дооперационном этапе оценить количество и локализацию «сторожевых» лимфатических узлов. Интраоперационная диагностика, сочетающая радиоизотопный и цветовой методы контрастирования, позволяет во время операции с высокой точностью (92,9%) локализовать подмышечные «сторожевые» лимфатические узлы всех порядков, провести адекватную лимфодиссекцию.

3. Клинически не визуализируемые метастазы при ранних стадиях (Т1,Т2) рака молочной железы, как свидетельствуют данные пред- и интраоперационной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов, имеют место у 8,6% пациенток. С увеличением размера первич-

ной опухоли (ТЗ) увеличивается частота метастатического поражения «сторожевых» лимфатических узлов II (34,2%) и III (33,3%) порядков. 4. Пред- и интраоперациониая диагностика с использованием радиоизотопного и визуального контрастирования, как показали данные проведённых исследований у 198 пациенток, обладает высокой точностью (92,9%), чувствительностью (96,9%), специфичностью (100%). Показаниями для пред- и шпраоперационного поиска «сторожевых» лимфатических узлов являются случаи ранних стадиий рака молочной железы (Т1,Т2), поскольку с увеличением размера первичной опухоли (ТЗ) изменяется лимфоотток и увеличивается количество ложноотрицательных результатов за счёт контрастирования «сторожевых» лимфатических узлов последующих уровней.

Практические рекомендации.

1. При ранних стадиях рака молочной железы (Т1,Т2) всем больным необходимо на этапе пред- и интраоперациошюй диагностики исследовать «сторожевые» лимфатические узлы с использованием радиоизотопной индикации и цветового контрастирования.

2. Для выполнения обзорной радиоизотопной лимфосцинтиграфии радиофармпрепарат необходимо вводить за 1 сутки до операции по периметру опухоли в 4 - 8 точек, по 1 мл в каждую. Активность вводимого радиофармпрепарата для одного больного должна составлять 1 мКи. Обнаружение «сторожевых» лимфатических узлов осуществляется спустя 24 часа от момента введения радиофармпрепарата. При интраоперационном поиске необходимо использовать ручной гамма-сканер, с помощью которого определять уровень радиоактивности лимфатических узлов. Считать «сторожевым» следует только тот лимфатический узел, уровень радиоактивности которого в 3 и более раз превышает радиоактивность прочих лимфатических узлов исследуемого региона.

3. Для больных с клинически не визуализируемыми метастазами в «сторожевых» лимфатических узлах необходимо выполнение серийных гистологических исследований. Из каждого лимфатического узла необходимо изготавливать до 10 срезов толщиной 5 мкм с частотой «шага» микротома 500 мкм.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Рак молочной железы - пути оптимизации лечебной тактики (со-авт.: З.Р. Габуния, Л.З. Вельшер, С.С.Чистяков, Э.Н. Праздников,

A.И. Лучшее) //Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и пе-рииаталопш. Материалы третьего российского научного форума. Тезисы докладов. - М., 2001 - С.46.

2. Радиосцинтиграфия в поиске «сторожевого» лимфоузла при опухолях различной локализации (соавт.: З.Р. Габуния, Л.З. Вельшер,

3.Н. Праздников, Н.В. Гвахария, А.И. Лучшев, Д.Н. Решетов) //Радиология-практика - М, 2001. - № 4 - С. 23-25.

3. Пути оптимизации объема операции при раке молочной железы (соавт.:З.Р. Габуния, С.С. Чистяков, Л.З.Вельшер, Э.Н. Праздников,

B.Н. Прилепо) //Материалы 3-его Российского форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. - М., 2001. - С. 318.

4. Определение «сторожевых» лимфоузлов и путей возможного мета-стазирования при злокачественных опухолях различной локализации с использованием радионуклидных методов и методик визуального контрастирования (соавт.: Л.З.Вельшер, З.Р.Габуния, Э.Н. Праздников, И.О.Томашевский, С.Сенер (США), Д.Винчестер (США) //Актуальные вопросы практической медицины - Сб. науч. Работ - М., 2001. С. 9-17.

5. «Сторожевые» лимфатические узлы при раке молочной железы -опыт обследования больных //9-ый Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. М., 2002. - С. 364.

6. Радиоиуклидная диагностика «сторожевых» лимфатических узлов при раке молочной железы (соавт.: Л.З. Вельшер, А.Ю. Малюков, Э.Н. Праздников, З.Р. Габуния, В.Н.Прилепо, Н.В. Гвахария, Д.Н. Решетов) //Сборник научных трудов. Тезисы докладов. Т., 2002. - С. 69.

7. Возможности радионуклидной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов при раке молочной железы (соавтр.: Л.З. Вельшер, З.Р. Габуния, Э.Н. Праздников, И.О. Томашевский) //3-ий научный

форум "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике 21-ого века. Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 28.

8. «Сторожевые» лимфоузлы: их поиск и значение при раке молочной железы (соавт.: Л.З.Вельшер, З.Р.Габуния, Э.Н.Праздников,

H.В.Гвахария, АИ.Лучшев, С.Э.Овчаров) //Современная онкология -М.,-2003.-№3,тЗ. С. 112-114.

9. Рак молочной железы. Опыт исследования «сторожевых» лимфатических узлов (соавт.: Л.З. Вельшер, М.Р. Калинин, Г.В. Чепеленко, З.Р. Габуния, Д.Н. Решетов) //1-ый съезд лимфологов России. Сборник тезисов. - М., 2003. - С. 10.

10. Концепция поиска «сторожевых» лимфатических узлов при раке молочной железы (соавт.: Л.З. Велыпер, Э.Н. Праздников, Г.В. Чепеленко, С.С. Чистяков, З.Р. Габуния, Т.К.Дудицкая, В.Н. Прилепо, Д.Н. Решетов, А.И. Лучшее, Г.А. Чочуа, Н. В. Гвахария) //Материалы 1-ой научно-практической конференции по актуальным вопросам онкологии на железнодорожном транспорте. Сб. науч. работ. - М, 2003.- С. 41-43.

11. Оценка состояния «сторожевых» лимфатических узлов при выборе объёма оперативного вмешательства по поводу рака молочной железы (соавт.: Д.Н. Решетов, И.Г. Асиновсков) //Сборник актуальных вопросов клинической медицины. М., 2003. - С. 358.

12. Радионуклидная диагностика «сторожевых» лимфатических узлов у больных, страдающих ранними стадиями рака молочной железы (соавт.: Л.З. Вельшер, Э.Н. Праздников, З.Р. Габуния, В.Н. Прилепо, Д.Н. Решетов, Н.В. Гвахария) //1-ая международная ежегодная онкологическая конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». Тезисы докладов. - С-Пб., 2004.- С 104.

Изобретение по теме диссертации:

I. Способ диагностики метастазирования при раке молочной железы или меланоме. Патент РФ № 2195871 от 10.01.03 (соавт.: Э.В. Луце-вич, Л.З. Велыпер, Э.Н. Праздников, З.Р. Габуния, Д.Н. Решетов, Н.В.

Гвахария, В.В, Маслов, Т.Ф. Афанасьев, Т.К. Дудицкая, С.М. Гайне-динов, А.И, Лучшев, С.А. Коленов, С.Э. Овчаров).

Формат А - 5

Бумага офсетная N 1-80 г/м2 Усл. печ.л Ц8 Тираж Ню экз. Заказ N 59

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. лицензия ИД № 04993 от 04.06.01 года Москва 103473 Делегатская ул. 20/1

fcí 1 3 5 3 в

Актуальность темы.

В Российской федерации рак молочной железы у женщин занимает 1 место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями и 2 место в структуре смертности. С 1991 по 2004 годы число заболевших в России увеличилось с 31,9 тысяч до 39 тысяч женщин, смертность составила от 16,7 тысяч до 19,6 тысяч в год. [55,63,64]. Количество вновь заболевших раком молочной железы в мире продолжает увеличиваться. К 2010 году в мире прогнозируется рост заболеваемости раком молочной железы до 1,5 миллионов [165].

Достижения современной инструментальной диагностики позволяют распознавать опухоли молочной железы на ранних стадиях [6,88,93,95,97,110,]. Тем не менее, подходы к лечению рака молочной железы в большинстве случаев остаются радикальными.

Особенно это относится к хирургическому этапу лечения [1,2,3,4,9,11,17,21,22,28,31,46,55,76], предусматривающего удаление единым блоком части (сектора или квадранта), или всей молочной железы с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования.

Основной предпосылкой к выполнению лимфодиссекций при раке молочной железы явился тот факт, что лимфатические узлы и сосуды служат временным барьером опухолевой генерализации. Лимфодиссекция у больных, страдающих раком молочной железы, предусматривает три основных направления:

1) уточнение стадии заболевания за счет морфологического исследования удаленных лимфатических узлов.

2) профилактику местных рецидивов заболевания и генерализации ракового процесса.

3) улучшение отдаленных результатов лечения онкологических больных.

Для их осуществления разработаны показания к лимфодиссекции при клинически не визуализируемых метастазах рака молочной железы в подмышечные лимфатические узлы в плане улучшения эффективности хирургического лечения [12,20,39,47,56,58,64].

В настоящее время в лечении рака молочной железы наметилась тенденция к уменьшению объемов оперативного вмешательства, что связано с переоценкой гипотезы B.Fisher [113,114] и отказом от механистической «центробежной» модели, предложенной W.S. Halsted [122] о поэтапном распространении рака молочной железы. С точки зрения B.Fisher лимфо-генная и гематогенная диссеминация происходят одновременно, поэтому метастазы в регионарных лимфатических узлах не являются этапом развития опухоли, а свидетельствуют о приобретении опухолью способности к метастазированию, и фактически являются маркером гематогенной опухолевой диссеминации. По мнению этого исследователя мастэктомия с лим-фоаденэктомией имеет не столько лечебное, сколько диагностическое значение для оценки степени распространения опухоли и выделения групп больных, имеющих повышенный риск рецидива заболевания для последующего системного лечения.

Рак молочной железы на стадии клинической манифестации является системным заболеванием, поэтому вид и объем местного лечения (операция и лучевая терапия) не играет ведущей роли в конечном исходе, даже при минимальном размере первичной опухоли. При I стадии заболевания в крови определяются опухолевые клетки, а принципиальная возможность мета-стазирования появляется с образованием в опухоли первого сосуда, т.е. при размерах опухоли от 1 до 2 мм. Так, при раке молочной железы основной причиной гибели больных являются отдалённые метастазы, а не местный рецидив опухоли, который даже при III стадии заболевания встречается в 20% случаев [15,42,53,84,94,96,103,112].

Однако к настоящему времени онкологи приняли только часть концепции B.Fisher, касающуюся допустимости органосохраняющих операций и необходимости системного адъювантного лечения. В отношении же объема удаления зон лимфогенного метастазирования при раке молочной железы, после отказа от удаления парастернального лимфатического коллектора всем больным нет дальнейшей тенденции к уменьшению объемов оперативного вмешательства [5,13,27,29,35,60,65,66,67,71,778,77,80].

Сторонники полного удаления лимфатических узлов зон регионарного метастазирования при раке молочной железы видят в нем, наряду с попыткой улучшить отдаленные результаты, также основной способ получения информации от N0 до N2, являющихся одними из основных прогностических критериев к планированию комбинированного или комплексного лечения [24,73,75].

В то же время удаление клетчатки с лимфатическими узлами достоверно увеличивает количество осложнений [59,72,81]. Поэтому понятно стремление хирургов выполнять лимфодиссекцию не профилактически, а по показаниям, т.е. при наличие метастазов в лимфатических узлах. Остается только решить проблему, как не выполняя полной лимфаденэктомии получить сведения о наличии возможных метастазов в лимфатических узлах [104,118,119,123,128,129,134,143,156,159,160].

Проводимые клиническо-инструментальные исследования не могут четко ответить на вопрос о наличии или отсутствии метастазов в регионарных (подмышечных) лимфатических узлах, т.к. в визуально неизмененных лимфатических узлах могут находиться метастазы, а увеличение лимфатических узлов может быть вызвано их гиперплазией [166,171,176]. Несмотря на значительные достижения медицины в разработке современных средств диагностики, таких как эхография, компьютерная и магнитно-резонансная топография, термография и многие другие, на сегодняшний день в онкологической практике нет достаточно достоверных способов диагностики минимальных степеней метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов на самых ранних стадиях развития заболевания [10,25,26,30,32,33,37,43,45,50, 54,61,69]. Единственным достоверным и значимым для онколога способом диагностики лимфогенного метастазирова-ния, является морфологическое исследования лимфатических узлов.

Для решения этой проблемы Cabanas R.M. в 1977 был предложен метод выявления «сторожевых» лимфатических узлов, удалив и исследовав которые можно было бы обсуждать вопрос о целесообразности полномасштабной регионарной лимфодиссекции [100,101].

Многие вопросы поиска «сторожевых» лимфатических узлов, возможности изменения объема лимфодиссекции остаются нерешенными.

Для решения этих вопросов, нами проведено исследование по выявлению «сторожевых» подмышечных лимфатических узлов при раке молочной железы.

Цель исследования. Повышение эффективности хирургического лечения больных раком молочной железы путём разработки и внедрения методик пред- и интраоперационной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов, метастазов в подмышечные лимфатические узлы, в том числе клинически не визуализируемых.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ методов радиоизотопного и цветового контрастирования «сторожевых» лимфатических узлов на этапе пред- и интраоперационной диагностики у больных раком молочной железы, их значимость в ранней диагностике клинически не визуализируемых метастазов и выборе адекватного хирургического лечения.

2. Исследовать лимфоотток, особенности метастазирования, возникновения клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы у больных раком молочной железы, в зависимости от размеров первичной опухоли (Т1,Т2,ТЗ) и её локализации.

3. Разработать показания для пред- и интраоперационной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов с использованием методик радиоизотопного и цветового контрастирования у больных раком молочной железы.

4. Оценить чувствительность, специфичность, долю правильных прогнозов методик радиоизотопной индикации и визуального контрастирования «сторожевых» лимфатических узлов и обнаружения метастазов при раке молочной железы.

Научная новизна.

Впервые дана оценка возможностей поиска клинически не визуализируемых метастазов в «сторожевые» подмышечные лимфатические узлы на этапе пред- и интраоперационной диагностики с использованием методик радиоизотопного и цветового контрастирования, в том числе при ранних стадиях рака молочной железы.

Разработан и внедрён в клиническую практику «Способ диагностики метастазирования при раке молочной железы или меланоме» (патент Российской Федерации № 2195871 от 10.01.03), основанный на радиоизотопном и цветовом контрастировании, позволяющий выявлять «сторожевые» лимфатические узлы на этапе пред- и интраоперационной диагностики, изолированно удалять и проводить их морфологическую оценку, что в значительной мере способствует выбору адекватного хирургического пособия. Проведённые исследования показали, что метод позволяет у 92,9% пациенток при раке молочной железы с различными размерами первичной опухоли и клинически не визуализируемыми лимфатическими узлами локализовать подмышечные «сторожевые» лимфатические узлы всех порядков, провести экономную лимфодиссекцию для морфологического исследования. Метод обладает высокой специфичностью (96,8%) и чувствительностью (100%).

Практическая значимость работы.

Проведённые исследования показали, что разработанный метод пред- и интраоперационной диагностики с использованием методов радиоизотопного и цветового контрастирования позволяет достоверно оценить состояние подмышечного лимфатического коллектора и диагностировать клинически не визуализируемые метастазы при ранних стадиях рака молочной железы. Разработаны показания для пред- и интраоперацион-ной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов, к которым отнесены случаи рака молочной железы с размерами первичной опухоли Т1,Т2.

Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в хирургическую деятельность онкологических отделений ЦКБ им. Н.А. Семашко МПС РФ. Результаты исследования используются в учебно-методической работе на кафедрах: онкологии, факультетской хирургии № 1 ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический Университет» МЗ РФ.

Публикации по теме диссертации.

По материалам диссертационной работы опубликовано 12 научных работ в российских и зарубежных изданиях, получен патент Российской Федерации на изобретение (№ 2195871).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, трёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 источников отечественных и 118 источников зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 14 таблицами и 29 рисунками.

Выводы.

1. Проведённые исследования показали высокую значимость метода пред-и интраоперационного определения «сторожевых» лимфатических узлов в диагностике клинически не визуализируемых метастазов в подмышечные лимфатические узлы.

2. Метод предоперационного радиоизотопного контрастирования позволяет на дооперационном этапе оценить количество и локализацию «сторожевых» лимфатических узлов. Интраоперационная диагностика, сочетающая радиоизотопный и цветовой методы контрастирования, позволяет во время операции с высокой точностью (92,9%) локализовать подмышечные «сторожевые» лимфатические узлы всех порядков, провести адекватную лимфодиссекцию.

3. Клинически не визуализируемые метастазы при ранних стадиях (Т1,Т2) рака молочной железы, как свидетельствуют данные пред- и интраопе-рационной диагностики «сторожевых» лимфатических узлов, имеют место у 8,6% пациенток. С увеличением размера первичной опухоли (ТЗ) увеличивается частота метастатического поражения «сторожевых» лимфатических узлов II (34,2%) и III (33,3%) порядков.

4. Пред- и интраоперационная диагностика с использованием радиоизотопного и визуального контрастирования, как показали данные проведённых исследований у 198 пациенток, обладает высокой точностью (92,9%), чувствительностью (96,9%), специфичностью (100%). Показаниями для пред- и интраоперационного поиска «сторожевых» лимфатических узлов являются случаи ранних стадий рака молочной железы (Т1,Т2), поскольку с увеличением размера первичной опухоли (ТЗ) изменяется лимфоотток и увеличивается количество ложноотрицательных результатов за счёт контрастирования «сторожевых» лимфатических узлов последующих порядков.

Практические рекомендации.

• При ранних стадиях рака молочной железы (Т1,Т2) всем больным необходимо на этапе пред- и интраоперационной диагностики исследовать «сторожевые» лимфатические узлы с использованием радиоизотопной индикации и цветового контрастирования.

• Для выполнения обзорной радиоизотопной лимфосцинтиграфии радиофармпрепарат необходимо вводить за 1 сутки до операции по периметру опухоли в 4 - 8 точек, по 1 мл в каждую. Активность вводимого радиофармпрепарата для одного больного должна составлять 1 мКи. Обнаружение «сторожевых» лимфатических узлов осуществляется спустя 24 часа от момента введения радиофармпрепарата. При интраопераци-онном поиске необходимо использовать ручной гамма-сканер, с помощью которого определять уровень радиоактивности лимфатических узлов. Считать «сторожевым» следует только тот лимфатический узел, уровень радиоактивность которого в 3 и более раз превышает радиоактивность прочих лимфатических узлов исследуемого региона.

• Для больных с клинически не визуализируемыми метастазами в «сторожевых» лимфатических узлах необходимо выполнение серийных гистологических исследований. Из каждого лимфатического узла необходимо изготавливать до 10 срезов толщиной 5 мкм с частотой «шага» микротома 500 мкм.