Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфоузлы после органосохранных операций

ЗАЙЦЕВА АННА АЛЕКСАНДРОВНА

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МЕТАСТАЗАМИ В ПАР АСТЕРНАЛЬНЫЕ ЛИМФОУЗЛЫ ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАННЫХ ОПЕРАЦИЙ

14.01.12 — онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014

11 ДНК 20

005556632

Работа выполнена на кафедре ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в ФГБНУ «Российский Онкологический Научный Центр им. H.H. Блохина».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Нечушкин Михаил Иванович доктор медицинских наук Поликарпова Светлана Борисовна

Официальные оппоненты:

Школьник Леонид Донович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением онкохирургии городской клинической больницы №14 им. В.Г. Короленко ДЗ г. Москвы.

Зикиряходжаев Азиз Дильшодович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения онкологии, реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и колеи ФГУ Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена Росмедгехнологий.

Ведущая организация:

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Защита состоится «25» декабря 2014 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д.001.017.01 на базе ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», 115478 г. Москва Каширское шоссе д.23.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», 115478 г. Москва Каширское шоссе д.24 и на сайте: www.ronc.ru

Автореферат разослан «..........»

2014 года

Ученый секретарь диссертационного совггя

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В структуре онкозаболеваемости женщин в России доля рака молочной железы (РМЖ) находится на 1 месте и составила в 2011 г. 453 147 человек. За этот же год зарегистрировано 51 865 новых случаев РМЖ, при этом прирост по сравнению с 2002 годом составил 13,1%. В 2011 г. 372 тыс. женщин умерли от РМЖ в мире. В России же эта цифра достигла 17,3 тыс. женщин. РМЖ занимает третье место (4,2%) среди всех причин смерти женского населения после болезней системы кровообращения (66,1%) и несчастных случаев (7,0%) (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011).

Анализ показателей заболеваемости и смертности, а также их динамические изменения свидетельствуют о необходимости совершенствования методов диагностики и лечения рака молочной железы.

Оценка состояния регионарных лимфатических узлов является одним из главных направлений исследований, посвященных проблеме рака молочной железы. В многочисленных работах доказана важность прогностического значения этого фактора для общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Основными зонами регионарного метастазирования рака молочной железы являются подмышечный, подключичный и парастернальный лимфатические коллекторы (Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., Пачес А.И., 1987, Сотников A.A. с соавт.,2008, Bartelink Н., Fentiman I.S., Lernt Т.и др, 1992, Veronesi U. at al., 1983, 1985). Оценка состояния подмышечных и подключичных лимфоузлов в настоящее время не представляет трудностей для диагностики. Выявление метастатического поражения парастернального коллектора на предоперационном и интраоперационном этапах является затруднительным вследствие топографо-анатомических особенностей данной зоны. По данным литературы метастатическое поражение этого коллектора выявляется у 15,7 - 55% радикально оперированных больных (Veronesi U. 1963, Триголосов A.B. с соавт., 2007), а в 4-8% случаев это поражение встречается при отсутствии метастазов в

аксишхярные лимфоузлы (Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. 1975; Caceres Е. 1966; Margattini М.1954.)

Использование пред- и послеоперационной лучевой терапии на парастернальную зону, как дополнение радикальным операциям на молочной железе, позволило многим хирургам отказаться от расширенных операций. При этом показатели отдаленной выживаемости не ухудшались.

До сегодняшнего дня во многих случаях показанием к проведению лучевой терапии на эту зону являются стадия и расположение опухоли в центральных и внутренних квадрантах молочной железы. В связи с этим происходит излишнее облучение парастернальной цепочки лимфоузлов при отсутствии их метастатического поражения, а также ряду больных не проводится лучевая терапия, несмотря на наличие там микроскопически определяемых метастазов.

Наиболее достоверную информацию может дать только прижизненная морфологическая идентификация. Отказ от операции Урбана-Холдина в связи с ее излишней травматичностью не позволяет получить информацию о морфологическом состоянии коллектора.

С целью получения материала для морфологического исследования данного коллектора, с достаточным радикализмом и минимальной травматичностью можно выполнить видеоторакоскопическую парастернальную лимфаденэктомию (Исмагилов А.Х. 1998,2000, Триголосов A.B. с соавт., 2001,2007, Madsen Е. at al., 2007., Красноперов A.B. с соавт., 2007, Барковская С.Н. 2008, Chen L. at al., 2010, Мейлах БД с соавт., 2011) Однако к данной манипуляции есть определенные противопоказания (Giordano S.H. at al., 2005, Триголосов A.B. с соавт., 2001). В связи с этим в качестве диагностической процедуры возможно выполнение открытой биопсии парастернапьных лимфоузлов (Петровский A.B. 2003, Уйманов В.А. с соавт., 2012) которую впервые выполнили Handley W.S. и Thackrey A.S. еще в 1918 году.

Тем не менее, лечебный эффект видеоторакоскопической парастернальной лимфодиссекции до настоящего времени не изучен. На сегодняшний день отсутствует анализ отдаленных результатов органосохранного лечения больных

раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфатические узлы. Так же отсутствует анализ влияния лучевой терапии на парастернальнуго зону у больных с метастазами в данную группу лимфатических узлов.

Цель исследования

Улучшение выживаемости больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфоузлы после органосохранных операций.

Задачи исследования

1. Оценить частоту метастазирования в парастернальные лимфоузлы у больных раком молочной железы при органосохранном лечении.

2. Сравнить различные способы получения диагностического материала для морфологического исследования парастернальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы при органосохранном лечении.

3. Определить факторы, влияющие на метастазирование в парастернальные лимфоузлы у больных, перенесших органосохранное лечение рака молочной железы.

4. Оценить 5-ти и 10-ти летную общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных раком молочной железы в зависимости от поражения разных лимфатических коллекторов.

5. Определить показания для проведения лучевой терапии на парастернальные лимфоузлы, у больных после органосохранного лечения.

6. Сравнить различные режимы облучения парастернальной зоны в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования рака молочной железц.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале определен оптимальный объем терапии у больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфатические узлы после органосохранных операций, оценен эффект от

проведенного комплексного лечения, выявлено влияние лучевой терапии на выживаемость больных. Проведено сравнение результатов различных вариантов и режимов лучевой терапии на парастернальную зону.

Внедрение результатов работы в практику Представленные материалы внедрены в практику отделения радиохирургии ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина».

Личный вклад автора В результате своей научно-практической деятельности самостоятельно собран и обработан клинический материал. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Лично автором установлена цель и поставлены задачи научной работы, анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, а также обработка медицинских карт пациенток, сформулированы выводы в статьях и диссертации. Статистическая обработка полученных данных была проведена лично диссертантом с использованием статистических программ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12- «онкология», конкретно пунктам 2,4,5.

Практическое значение работы

Определены факторы риска метастазирования в парастернальные лимфатические узлы, сформулированы показания к проведению лучевой терапии на парастернальные лимфоузлы после органосохранных операций.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Основными факторами риска поражения парастернапьного лимфоколлектора являются: локализация первичной опухоли во внутренних квадрантах или центральной области, размер опухоли более 2 см, наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах и N-критерий системы стадирования TNM 6-го пересмотра (без учета парастернальных лимфоузлов).

2. Основными требованиями к проведению облучения парастернальной зоны является морфологически верифицированные метастатически пораженные парастернальные лимфоузлы.

3. Показатели 5-ти и 10-ти летней общей выживаемости и выживаемость без прогрессирования у больных РМЖ после органосохранных операций не зависят от различных вариантов и режимов лучевой терапии.

4. Отсутствие лучевой терапии на парастернальный лимфатический коллектор у больных с его метастатическим поражением приводит к снижению 5-ти и 10-ти летней выживаемости без прогрессирования.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместной научной конференции отделения радиохирургии, радиологии, опухолей молочных желез, женской репродуктивной системы, хирургической диагностики опухолей НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава Российской Федерации» 18 октября 2013 года.

Публикации

По теме диссертации выполнено 6 научных работ, из них 3 статьи опубликованы в рецензируемых журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК, 1 статья опубликована в материалах зарубежной конференции.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 39 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 37 работ отечественных и 98 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 1182 больных РМЖ, которым во время органосохранных операций на молочной железе было проведено морфологическое исследование парастеранального лимфоколлетора (открытая биопсия парастернальных лимфоузлов либо торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия). Все пациентки проходили лечение в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН в период с 1988 по 2009 год.

Для решения поставленных задач сформированы группы больных с учетом состояния парастернального лимфатического коллектора:

1) Основная группа (161 пациентка) - органосохраняющее лечение с метастазами в парастернапьные лимфоузлы; группа сравнения:

2) органосохраняющее лечение без метастазов в парастернапьные лимфоузлы (1021 пациенток).

При оценке роли лучевой терапии мы исследовали роль объема облучения (включение парастернального поля или его исключение), тип облучения и фракционирование в зависимости от состояния парастернального коллектора (наличие или отсутствие метастатического поражения) на такие показатели как выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.

Представления о лекарственных подходах к адъювантной терапии на протяжении исследуемого времени существенно менялись. Обобщая мы можем отметить, что основными показаниями к поведению адъювантной полихимиотерапии были: пациентки со стадиями T1N1 - T3N3, и пациентки со стадиями TINO и T2N0, у которых были выявлены факторы отрицательного прогноза (размер опухоли молочной железы более 4-х см; наличие опухолевых эмболов в кровеносных и/или лимфатических сосудах, 3 степень злокачественности (G3), возраст до 40 лет). При наличии информации о гиперэкспрессии Her2/neu или информации о тройном

негативном раке также всем пациентам назначалась адъговантная химиотерапия.

Средний возраст пациенток составил 49,6± 10,5 лет (от 23 до 89 лет). Группу больных моложе 35 лет составили 62(5,3%) человека, в возрасте от 35 до 50 лет - 658 (56,3%), старше 50 лет - 449 (38,4%) пациентки.

Из 1182 больных у 566 (47,9%) опухоль локализовалась в правой молочной железе, а у 616 (52,1 %) - в левой.

Распределение больных по локализации опухоли в том или ином квадранте молочной железы оказалось следующим: во внутренних квадрантах - в 307 (26,0%) наблюдениях; на границе верхних или нижних квадрантов - в 263 (22,2%); в центральном отделе - в 54 (4,3%) и в наружных квадрантах - в 558 (47,5%) случаях.

Средний размер опухоли составил 2,4±1,4 см, при этом опухоли размером <1 см были выявлены у 245 (20,7%) больных, от 1,1 до 2 см - у 403 (34%), а размером >2 см у 534 (45,3%) пациенток.

Распределение пациентов по критерию Т было следующим: Т1— 648 больных (54,6%), Т2 - 483 (40,9%), ТЗ- 51 (4,3%) больных. Следует отметить, что пациенты с ТЗ стадиями первичной опухоли на предоперационном этапе получали лекарственное лечение.

По N-критерию пациенты распределились следующим образом: pNO -636 (53,8%) больных, pNla- 273 (23,1%) больных, pNlb - 38 (3,2%) больных, pNlc - 56 (4,7%) больных, pN2a - 94 (8,0%) больных, pN3a - 19 (1,6%) больных, N3b - 66 (5,6%) больных.

Метастазы в парастернальные лимфоузлы выявлены у 161 (13,5%) больной.

Распределение больных по стадиям было следующим: 33,9% составляла I стадия. II стадия была зарегистрирована у 63,2% женщин, и только у 34 (2,8%) стадия опухолевого процесса расценивалась как III.

Самым распространенным гистологическим типом опухоли был протоковый рак: он был выявлен у 765 (64,7%) больных. Дольковый рак был

обнаружен у 199 (16,8%) больных, смешанный - у 67 (5,7%) больных; другие типы опухоли - у 101 (8,5%), и, наконец, инфильтративный рак без дополнительного уточнения - у 50 (4,2%) больных.

Степень дифференцировки (степень злокачественности, О) была определена у 735 больных (62,5%). Степень злокачественности выявлена у 58 (7,9%) больных, в2 - у 512 (69,7%), йЗ - в 165 (22,4%) случаях.

У 321 (29,8%) выявлена лимфоваскулярная инвазия, у 70,2% (755 больных) не было обнаружено этого фактора риска.

После выполнения органосохранной операции пациенткам проводилась лучевая терапия в следующих вариантах и режимах: контактная лучевая терапия (с проведением источников радиоактивного излучения к ложу удаленной опухоли и парастернальному лимфатическому коллектору), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с «классическим» фракционированием дозы и ДЛТ в режиме гипофракционирования. Не все пациентки по тем или иным причинам получали облучение парастернапьного поля, таким образом, была сформирована контрольная группа, позволяющая оценить роль облучения парастернапьного лимфоколлектора в отношении улучшения ближайших и отдаленных результатов лечения.

Из 1182 больных в послеоперационном периоде лучевую терапию получили 1050 (88,8%) пациенток. При этом ДЛТ - 902 (76,3%) больных, а 153 (12,9%) пациенткам проводилась контактная лучевая терапия. ДЛТ с захватом парастернальной зоны получили 89 (7,5%) больных. Гипофракционирование применялось у 367 (31,0%) наблюдениях, классический режим - у 531 (44,9%) больных (рис. 1).

При поражении внутренних грудных лимфоузлов выполнялось облучение парастернальной зоны. Границами парастернального поля при ДЛТ были: верхняя граница — нижний край надключично-подмышечного поля, нижняя — область мечевидного отростка, внутренняя — средняя линия грудины, наружная — на 4-5 см. кнаружи от средней линии грудины. Использовались два режима фракционирования: режим А (РОД 2 Гр 5 раз в

неделю, 22-23 фракций до СОД 44-46 Гр в течение 5 недель) - у 538 больных (59%), и режим Б (РОД 3 Гр 5 раз в неделю, 10-11 фракций до СОД 30-33 Гр в течение 2-х недель) у 367 больных (41%). Режим А применялся в период с 1988 по 2003 год, режим Б с 2003 по 2009 г. Парастернальная зона облучалась с отдельного поля с небольшим наклоном 10-15° к полю молочной железы с целью избежать уменьшения подводимой дозы на стыке двух полей (рис. 2А, 2Б).

При проведении контактной лучевой терапии источник излучения устанавливали непосредственно в просвете внутренней грудной артерии, в которую вводился полихлорвиниловый катетер с запаянным концом на глубину 12-13 см. После разметки, источник излучения 60Со, 252СГ с помощью пинцета вставлялся в катетер. Затем металлическим мандреном его досылали до запаянного дистального конца катетера. Аналогичным образом вводили второй источник. В случае облучения на аппарате «Микроселектрон-НОЯ» интрастат, введенный во внутреннюю грудную артерию, присоединялся к одному из каналов аппарата. Введение в катетер и

192т

извлечение из него источника 1г производится автоматически с использованием системы «айеНоасНгщ». При этом биологическая изоэффективная доза на 1 см от центра источника составляла 36 Гр.

Рисунок 1. Распределение больных по способу облучения в послеоперационном периоде (JIT - лучевая терапия).

Рисунок 2А. Лучевой план лечения Рисунок 2Б. Лучевой план

больной раком левой молочной железы лечения больной раком левой (классическое фракционирование). В план молочной железы

включено облучение парастернального (гипофракционирование). В план лимфоколлектора. включено облучение парастернального

лимфоколлектора.

Статистические методы исследования

В работе были использованы методы описательной статистики,

дисперсионный анализ, критерии Стьюдента, критерий хи-квадрат. Мы сравнили выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в различных подгруппах больных. Для этого использовались методы таблиц дожития, методы Каплана-Мейера и регрессионный анализ Кокса. Все различия считались достоверными при уровне Р<0,05. Все статистические методы, использованные в настоящей работе, были двусторонними (если особо не указано иное).

Поскольку работа выполнялась на ретроспективном массиве данных, часть информации для тех или иных случаев (пациентов) оказалась утраченной. Пропущенные данные в нашей работе исключались из анализа, поэтому общее число больных в различных вариантах статистического анализа может отличаться в одной и той же группе.

Для статистической обработки данных был использован пакет программ IBM®SPSS®Statistics, Ver. 19.0 и PrimerofBiostatistics, Ver. 4.03.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из 1182 больных РМЖ, которым было выполнено органосохранное лечение (так называемые «радикальные резекции» молочной железы), у 161 (13,5%) больной - основная группа - были обнаружены метастазы в парастернальных лимфатических узлах. При этом открытая биопсия выполнена 267 (22,6%) больным, а торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия 915 (77,4%) больным.

Таблица 1. Частота метастазирования в парастериальные лимфатические узлы.

Объем парастернальной операции Метастазы в парастериальные л/у Всего

Нет Есть

ТЛАЭ 790 (86,3%) 125 (13,7%) 915 (100,0%)

Биопсия 231 (86,5%) 36(13,5%) 267(100,0%)

Всего 1021 (86,4%) 161 (13,6%) 1182(100,0%)

При проведенном многофакторном анализе установлено, что прогностическими факторами влияющими на метастазирование в парастериальные лимфатические узлы явились: размер опухоли более 2-х см (Р=0,033), локализация первичной опухоли во внутренних квадрантах или центральной области (Р=0,001), наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах (<0,001) и Ы-критерий (без учета парастернальных лимфоузлов) (<0,001). Добиться локального контроля можно либо полной диссекцией парастернальной клетчатки, либо лучевой терапией на данную область. В нашей работе проанализированы пациенты, подвергнутые видеторокаскопической парастернальной лимфаденэкгомии (ВТПЛ) и биопсии парастернальных лимфатических узлов. Выживаемость без прогрессировал™ с учетом стратификации по показателю рТ и рЫ оказалась достоверно выше во всех стратах у больных после ВТПЛ по сравнению с открытой биопсией парастернальных лимфатических узлов, однако общая выживаемость имела пограничную достоверность только в страте рТ1 и рТ2, что может указывать на важную роль лекарственных вариантов лечения рецидива болезни (Р=0,052).

Лучевая терапия проводилась не только больным с верифицированными метастазами в парастериальные лимфоузлы, но также и тем, у кого таких

метастазов не было обнаружено с «профилактической» целью. В таблице 2 приведены сведения об объеме проводимой ДЛТ в зависимости от наличия метастазов в парастернальных лимфоузлах.

Таблица 2. Число больных, получивших лучевую терапию на парастернальную область в зависимости от наличия метастазов в парастернальных лимфоузлах.

Метастазы в парастернальные л/у

Варианты ЛТ Нет Есть Всего

не проводилась 129 2 131

ДЛТ без парастернальной зоны 776 32 808

ДЛТ с захватом парастернальной зоны 31 109 140

Контактная ЛТ 85 18 103

Всего 1021 161 1182

Дги определения роли лучевой терапии на парастернальные лимфатические узлы у больных с их метастатическим поражением и без него мы выполнили анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Выживаемость без прогрессирования составила 7,4 года (95% ДИ от 6,8 до 8,9 лет), 6,64 года (95% ДИ от 5,7 до 8,1 года), 5,02 лет (95% ДИ от 4,3 до 7,1 года) и 437 лег ((%% ДИ от 2,8 до 6,4 года) в группах без поражения лимфатических узлов, с поражением только подмышечных лимфоузлов, с поражением только парастернальных лимфоузлов и с поражением обоих коллекторов соответственно.

Медианы общей выживаемости статистически не различались между группами и составляли 13,2 лет (95% ДИ от 8,8 до 15,4 лет), 11,5 лет (95%ДИот8,4 до 18,1 лег), 8,9 лет (95% ДИ от 3,7 до 10,4 лет) и 8,2 лет (95% ДИ от 5,8 до 9,2 лет) соответственно (метод таблиц выживаемости) (рис 2).

При построении таблиц дожития оказалось, что 5-летняя и 10-летняя

выживаемость без прогрессирования в группе больных без метастазов в

регионарные лимфоузлы составила 88 ± 14% и 47 ± 8%, в группе с поражением

только аксиллярных лимфоузлов - 70 ± 11% и 41 ± 7%, в группе с поражением

только парастернальных лимфоузлов - 50 ± 9 и 34 ± 11%, а в группе с поражением

обоих коллекторов — 54 ± 12% и 27 ± 11% соответственно (Р<0,05 для всех

сравнений). 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость в группе больных без

метастазов в регионарные лимфоузлы составила 96 ±4% и 79 ± 11% соответственно,

14

в группе с поражением только аксиллярных лимфоузлов — 94 ± 5% и 61 ± 18%, в группе в группе с поражением только парастернальных лимфоузлов -83 ± 8% и 56 ± 12%, а в группе с поражением обоих коллекторов - 82 ± 9% и 44 ± 13% соответственно (Р<0,05 для всех сравнений) (таблица 3).

-Г-.АЛУ-ПСЛУ-.-ПАЛУ+ПСЛУ-АЛУ-ПСПУ+ -1"~!АЛУ+ПСЛУ+

АЛУ-ПСЛУ-: 7,4 года; АЛУ+ПСЛУ-: 6,64 года; АЛУ-ПСЛУ+: 5,02 лет: АЛУ+ПСЛУ+: 4,37 лет,

Лог-ранговый критерий (Мантеля-Кокса): Р=0,001

здсо гюдс«

Ввемя наблюдения {годы}

Б.

5,СО 10.00 15.00

иабг(К7Д«!НИИ ( I ОД:;'>

-Г1АЛУ-ПСПУ--ПАЛУ+ПСЛУ-АЛУ-ПСЛУ+ ~»~>АЛУ+ПСЛУ+

АЛУ-ПСЛУ-: 13,2 года; АЛУ+ПСЛУ-: 11,5 лет; АЛУ-ПСЛУ+: 8,9 лет: АЛУ+ПСЛУ+: 8,2 лет,

Лог-ранговый критерий (Мантеля-Кокса): Р=0,001 при сравнении АЛУ-ПСЛУ- с АЛУ+ПСЛУ+, других различий не выявлено.

Рисунок 2. Выживаемость без прогрессировать (А) и общая выживаемость (Б) больных в зависимости от объема поражения регионарных лимфатических узлов (метод Каплана-Мейера).

Таким образом, поражение парастернальных лимфатических узлов является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении выживаемости без прогрессирования.

Таблица 3. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в зависимости от статуса регионарных лимфоузлов (таблицы дожития)

Регионарные Медиана 5-летняя 10-летняя Медиана 5-летняя 10-летняя

лимфоузлы ВВП ВВП ВВП ОВ ОВ ОВ

АЛУ-ПСЛУ- 7,4 0,88 0,47 13,2 0,96 0,79

АЛУ+ПСЛУ- 6,64 0,70 0,41 11,5 0,94 0,61

АЛУ-ПСЛУ+ 5,02 0,50 0,34 8,9 0,83 0,56

АЛУ+ПСЛУ+ 4,37 0,54 0,27 8,2 0,82 0,44

Мы изучили влияние проведения лучевой терапии и ее вариантов на парастернальную зону на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов (см. рис. 3).

5,00 10.00

А.

4.00 6,00 8,00 10.00 12.00 14,00

В.

\

Рисунок 3. Влияние лучевой терапии на выживаемость без прогрессирования в зависимости от состояния регионарных лимфатических узлов (А-Г): А: АЛУ-ПСЛУ-; Б: АЛУ+ПСЛУ-; В: АЛУ-ПСЛУ+; Г: АЛУ+ПСЛУ+. По оси абсцисс на всех графиках - время, годы; по оси ординат-доля больных, переживших указанный интервал.

Оказалось, что включение лучевой терапии в послеоперационном периоде достоверно улучшает 5-ти летнюю выживаемость без прогрессирования во всех когортах больных, кроме пациентов с изолированным поражением парастернального коллектора: с 83% до 91% без поражения регионарных лимфоузлов (Р=0,047), с 68% до 76% с изолированным поражением подмышечных лимфоузлов (Р=0,034), с 44% до 53% (Р=0,061) с поражение только парастернальных лимфоузлов, с 44% до 58% (Р=0,041) с поражением обоих лимфоколлекторов.

При анализе медианы общей выживаемости не выявлено статистической значимой разницы между группами больных, не получавших лучевую терапию на парастернальную зону и пациентами, получившими любой вариант лучевой терапии. 10-летняя общая выживаемость также статистически не отличается от других групп, хотя имеется некая тенденция к снижению данного показателя (рис 4А).

Отсутствие влияния лучевой терапии с захватом парастернальной зоны у пациенток с метастазами в парастернальные лимфоузлы можно объяснить относительно небольшим сроком наблюдения в 10 лет и потенциальным эффектом от системного лечения. При этом можно предположить, что при более долгом сроке наблюдения (15 лет и больше) разница в показателях выживаемости может быть достигнута. Основаниями для таких предположений могут быть данные о выживаемости без прогрессирования в этой подгруппе больных. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных с метастазами в парастернальные лимфоузлы и не получавших лучевую терапию с включением парастернального поля составила 4,74 года (95% ДИ от 3,9 до 5,8 лет). В то время как у пациентов, которым данное воздействие было проведено, медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,1 год (95% ДИ от 4,8 до 7,1 лет) (Р=0,047).

Важно отметить, что нам не удалось продемонстрировать преимущество какого-либо из вариантов облучения ни в отношении выживаемости без прогрессирования, ни в отношении общей выживаемости (рис. 4 Б).

Мы также построили регрессионную модель Сох для определения потенциальных факторов, которые могли бы оказывать влияние на выживаемость больных РМЖ. Эти факторы включали в себя N-критерий (Отношение рисков [Hazard ratio] 0,354, 95% ДИ от 0,137 до 0,914 при N0 по сравнению с N1) и проведение лучевой терапии (Отношение рисков [Hazard ratio] 2,063, 95% ДИ от 1,117 до 3,811 при отсутствии лучевой терапии по сравнению с проведением лучевой терапии), в то время как многие другие факторы не оказывали значимого влияния на выживаемость без прогрессирования.

А.

2.30 5.00

й^амя избягодекив ¡сады5

-Негфоадмао, Общая выживаемое

..Классическое

фрашюннроыние в зависимости от режш -"КоишЗ'^08™"* Фракционирования ДЛТ больных с метастазами парастернальные лимфоузлы,

подвергнутых облучен!-парастернальной зоны.

Медиана общ выживаемости достигнута ни в одной групп (р=0,33 - 0,99 п попарных сравнениях)

Б.

га . 1......1

1 \ ц ч л

Пп.......^

5 4.00 (¿,00 8,0!»

Время наблюдения {годе!}

не промин Выживаемость без

Классическое

Фращивкироннм прогрессирования в

Гшофршшмиропнм зависимости от режима "Контактна* ш

фракционирования ДЛТ у больных с метастазами в парастернальные лимфоузлы,

подвергнутых облучению парастернальной зоны.

Медиана выживаемости:

• Не поводилась 4,1 лет

• 2 Гр х 23 5,6 лет

• 3 Гр х ] 1 7,5 лет

• КЛТ 9,1 лет

Р < 0,05 для попарного сравнения групп лучевой терапии по сравнению с ее отсутствием

Рисунок 4. Общая выживаемость (А) и выживаемость без прогрессирования (Б) в зависимости от режима фракционирования ДЛТ или КЛТ.

Адекватно оценить роль адьювантной лекарственной терапии в данном ретроспективном исследовании не представляется возможным в силу значительной эволюции представлений о химиотерапии в анализируемом интервале времени.

В таблице 4 мы суммировали сведения о наиболее часто назначаемых схемах адьювантного лекарственного лечения в подгруппе больных с метастатичеким поражением парастерального лимфоколлектора.

Всем пациентам (¡61 из 161, 100%) из данной подгруппы была назначена адьювантная химиотерапия. Мы проанализировали варианты адьювантной лекарственной терапии в зависимости от варианта послеоперационной лучевой терапии на парастернальную зону (таблица 4).

Таблица 4. Схемы адьювантиой терапии, назначаемые больным с метастазами в парасгеральнальные узлы после радикально!! резекции молочной железы по поводу рака в зависимости от варианта послеоперационной лучевой терапии.

Всего больных АС + т+н РАСЧЕС АТ ТС Другие режимы

ДЛТ на парастернальную зону не проводилась 34 2 (5,9%) 23 (67,6%) 5 (14,7%) 4 (11,8%) 0

ДЛТ РОД 2 Гр, СОД 44-46 Гр 59 0 35 (59,4%) 9 (15.2%) 8 (13,5%) 7 (11,9%)'

ДЛТ РОД 3 Гр, СОД 30-33 Гр 50 4 (8%) 24 (48%) 16 (32%) 6 (12%) 0

КЛТ БИД 36 Гр 18 0 0 0 0 18 (100%)2

Всего 161 6 (3,7%) 82 (50,1%) 30 (18,6%) 18 (11,2%) 25 (15,5%)

Из 161 больной экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона определялась у 55 больных, при этом у пациенток, получивших контактную лучевую терапию, определение происходило иммуноцигохимическим способом (N=4), при этом у 3 выявлена гиперэкспрессия гормональных рецепторов. У остальных пациентов экспрессия гормональных рецепторов производилась иммуногисгохимическим способом, у всех пациентов, у которых была выявлена экспрессия гормональных рецепторов также назначалась адьювангаая терапия тамоксифеном 20 мг 1 р/сут внутрь в течение 5 лет.

Роль гормональной терапии в показателях выживаемости не учитывалась в связи со значительным числом пациентов, чей гормональный статус опухоли был не известен.

Большая часть пациенток во всех подгруппах получала анграциклин-содержащие режимы (РАОТЕС/АС) : 67,6%, 59,4% и 48% в подгруппах без облучения парастернальной зоны, с группах классического фракционирования и гипофракционирования соответственно, при этом статистически значимых различий между группами не выявлено (р>0,5). Частота назначения других режимов химиотерапии (АТ, ТС), также не различалась статистически между перечисленными подгруппами пациенток

1 Пациенты получали различные исследуемые препараты и схемы химиотерапии, неклассфицируемые в других рубриках

2 Все пациенты получили адъювантную терапию по схеме СМИ

20

Однако значимые различия обнаруживаются при сравнении подгруппы пациенток, получавших КЛТ, с остальными подгруппами пациенток: у всех этих больных проводилась адьювашная терапия по схеме СМР (см. таблицу 4), р<0.05 для всех сравнений.

Таким образом, исследуемые подгруппы больных, получивших различные вариаты послеоперационной лучевой терапии, имели статистически значимые различия в частоте применения безатрациклиновой схемы адьювантной терапии — СМР, что может имел, значение в опношении ближайших и отдалённых результатов лечения.

Локальный рецидив у больных после резекции молочной железы выявлен в 3,2% (3 8 из 1182 больных) случаев. Сроки возникновения локальных рецидивов варьировали от 1 до 9 лет (таблица 5). По нашим данным, облучение (вне зависимости от объема — т.е. с включением парасгернального поля или без него) в послеоперационном периоде может снижал, частоту локальных рецидивов приблизительно в 3,5 раза (р < 0,001).

Пяти- и десятилетняя выживаемость без локального рецидива также сшшсгачески значимо была выше в группе комбинированного лечения (радикальная резекция + облучение) по сравнению с только хирургическим лечением (см. таблицу 5, Р<0,001). Таким образом, роль послеоперационной лучевой терапии в локальном контроле над заболеванием не подлежит сомнению.

Таблица 5. Влияние лучевой терапии на выживаемость без местного рецидива.

Вариант лечения Число больных N (% рецидива) 5-ти летняя (± ЭЕ) БРВ 10-ти летняя (± БЕ) БРВ

Резекция + ДЛТ 1051 26 (2,5%) 89,3 (±0,8) 54,4 (±1,7)

Резекция 131 12 (9,2%) 79,7 (±1,9) 44,3 (±2,3)

Всего 1182 38 (3,2%) 86,7 (±1,0) 51,3 (±2,1)

Выводы

1. У больных, которым проводится органосохраняющее лечение по поводу рака молочной железы частота метастазирования в парастернальные лимфатические узлы составляет 13,5%. У 3% больных, которым проводится органосохраняющее лечение, наблюдается изолированное поражение парастернального лимфоколлектора.

2. У больных с медиальной и центральной локализацией опухоли частота обнаружения метастазов в парастернальных лимфатических узлах статистически значимо выше при выполнении торакоскопической парастернальной лимфаденэктомии в сравнении с открытой биопсией (17,5% в сравнении с 13,5%, (Р = 0,049).

3. Независимыми факторами риска поражения парастернального лимфоколлектора, были: размер опухоли более 2 см (Р=0,033), локализация первичной опухоли во внутренних квадрантах или центральной области (Р=0,001), наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах (Р<0,001) и ^критерий системы стадирования ТЫМ 6-го пересмотра (без учета парастернальных лимфоузлов) (Р<0,001).

4. Выживаемость без прогрессирования больных с метастатическим поражением парастернальных лимфатических узлов достоверно хуже, чем у больных без метастазов в парастернальные лимфоузлы: у пациенток без метастазов в лимфоузлы медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,4 лет, с метастазами только в аксиллярные лимфоузлы - 6,64 лет, с метастазами только в парастернальные лимфоузлы — 5,02 лет, а с метастазами в аксиллярные и парастернальные лимфоузлы - 4,37 года (Р<0,001). Данные по общей выживаемости не имели статистически значимых различий между группами и составляли 13,2 лет, 11,5 лет, 8,9 лет и 8,2 лет соответственно (Р=0,184).

5. Облучение парастернальной зоны (вне зависимости дистанционно или контактно) достоверно улучшает выживаемость без прогрессирования у больных с поражением парастернальных лимфатических узлов, в то время

как у больных без метастазов в парастернальные узлы не обладает протективным эффектом и даже может ухудшать выживаемость без прогрессирования.

6. Ни один из изученных режимов облучения парастернальной зоны (контактная лучевая терапия, дистанционная с гипофракционированием и дистанционная с классическим режимом фракционирования) не имел преимущества перед другими ни в отношении общей выживаемости, ни в отношении выживаемости без прогрессирования (Р>0,5).

Практические рекомендации

1. Больным раком молочной железы, которым планируется органосохранное лечение, показано морфологическое исследование парастернальных лимфоузлов (открытая биопсия или торакоскопическая парастернальная лимфодиссекция) для исключения метастатического поражения парастернальных лимфатических узлов.

2. При определении степени риска поражения парастернальных лимфоузлов при раке молочной железы следует учитывать в первую очередь размеры первичной опухоли, ее локализацию в квадрантах молочной железы, наличие метастазов в подмышечных лимфатических узлах.

3. С учетом потенциальных осложнений лучевой терапии, связанных с облучением парастернального лимфоколлектора и отсутствия преимуществ от лучевой терапии у пациенток с интактными парастернальными лимфоузлами, лучевая терапия с включением парастернального поля показа только тем больным, у которых были верифицированы метастазы рака молочной железы в парастернальные лимфоузлы.

Список печатных работ

1. Уйманов В А. Оперативные методики морфологической оценки состояния парастернального лимфокаллектора в составе органосохраняющеш лечения рака молочной железы / Нечушкин МИ, Тришлосов AB, Петровский AB, Вишневская ЯВ- Зайцева А А. // Веспшк РОНЦ им. Н. Н. БлохинаРАМН —2012. -№3,-С. 29-34.

2. Зайцева А А Оптимизация показаний для проведения лучевой терапии на парасгернальную зону у больных раком молочной железы. /Петровский AB., Уйманов В А, Триголосов AB, Вишневская Я.Б., Гладштина И А, Афанасьева KB, Поликарпова СБ, Нечушкин МЛ // Опухоли женской репродуктивной системы. -2014. -№1,- С. 36-44.

3. PetrovstyAV.In^aiionoflhe internal manimaiy nodes in breast cancer palientswith morphologically verified metastasis at this zone. / ZavtsevaAA. Trigolosov A.V, Uimanov VA, Vishnevskaya Ya.V, Gladilina I A, Nediushkin MJ. // European Journal of Cancer. -2013.-VoI.49, Supplement 2.-P. S451.

4. Зайцева А А Необходимость лучевой терапии на парасгернальную зону у больных раком молочной железы с метастатическим поражением загрудинных лимфоузлов после органосохранных операций. / Петровский AB, Нечушкин МИ, Поликарпова СБ, Вишневская ЯВ , Афанасьева КВ. // Мультидисциплинарный форум по лечению рака мешочной железы. - 2013. - С. 19-20.

5. Афатисьева ЮЗ. Опыт биопсии сторожевого лимфагаческого узла у больных раним раком молочной железы / Петровский AB, Гончаров МО, Ширяев СВ, Оджарова АА, Вишневская ЯВ, Нечушкин МИ, Зайцева А А. // Мультидисциплинарный форум по лечению рака молочной железы - 2013. - С.6-7.

6. Афанасьева KB. Вицы биопсии сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы. / Петровский AB, Нечушкин ММ, Ширяев СВ, Зайцева АА. // Российский онкологический журнал. - 2014. -№2, - С 46-50.

Список сокращений АЛУ — аксиллярные лимфотические узлы. ВБП — выживаемость без прогрессирования.

ВТПЛ — видео-торакоскопическая парастернальная лимфодиссекция.

ДЛТ — дистанционная лучевая терапия.

ОВ - общая выживаемость.

ПСЛУ - парастернальные лимфотические узлы.

РМЖ — рак молочной железы.

РОД — разовая очаговая доза.

СОД - суммарная очаговая доза.

Подписано в печать 23.. 10.14 Формат 60*84/16.' Бумага офисная «БуйоСору». Тираж 100 экз. Заказ № '575 Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24