Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Позитронная эмиссионная томография в комплексной лучевой диагностике опухолей головного мозга

На правах рукописи

КОСТЕНИКОВ Николай Анатольевич

Позитронная эмиссионная томография в комплексной лучевой диагностике опухолей головного мозга.

Специальность: 14.00.19 - лучевая диагностика,

лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

г. Санкт-Петербург 2004г.

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском рентгено-радиологическом институте МЗ РФ.

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Виноградов В.М., Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Габуния Р.И., доктор медицинских наук, профессор Трофимова Т.Н.

Ведущее учреждение:

Российская Военно-медицинская академия.

Защита состоится 24 ноября 2004 г в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.116.01 в Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская 70/4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Тютин Л.А. Фадеев Н.П.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук

Мус В.Ф.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы. Диагностика и дифференциальная диагностика опухолей и других заболеваний головного мозга (ГМ) до настоящего времени вызывает определенные трудности, связанные с многообразием нозологических форм и сходной неврологической симптоматикой различных патологических процессов. В структуре онкологических заболеваний опухоли головного мозга составляют от 6 до 8,6% и одинаково часто встречаются как' у женщин, так и у мужчин. Следует отметить, что в последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа случаев как первичных опухолей, так и метастатических поражений головного мозга. Заболеваемость первичными опухолями увеличилась за последние 3 десятилетия в среднем в 1,5 раза, а частота метастатических поражений возросла в 6 раз, и в настоящее время составляет от 6 до 17 случаев на 100000 населения в год [Roelcke U. and Leenders KL, 2001]. Прогноз при злокачественных опухолях, особенно при глиобластомах, как правило, неблагоприятный. Продолжительность жизни этих больных в среднем составляет около 1 года [Ярцев В.В. с соавт., 1988; Piepmeier J.M., 1987; Castillo M., 1998]. На исход заболевания в значительной мере оказывают влияние своевременность и точность диагностики опухолевого поражения, а также адекватное планирование и осуществление лечебных мероприятий [Piepmeier J.M., 1987]. Дифференциальный диагноз при опухолях прежде всего необходим для разграничения злокачественных и доброкачественных новообразований. Кроме того, необходимо исключить целый ряд заболеваний, нередко имеющих сходную симптоматику. Это нарушения мозгового кровообращения, последствия травм, кисты, абсцессы, демиелинизирующие, инфекционные (энцефалиты, арахноидиты, туберкулез) поражения и паразитарные заболевания, а также артериальные аневризмы, артериовенозные мальформации, кавернозные ангиомы [Коновалов А.Н. с соавт., 1997; Хилько В.А., 1997].

Рентгенологические методы исследования всегда занимали

центральное место в диагностике опухолей ГМ [Копылов М.Б., 1968;

Корниенко В.Н. с соавт., 1995; Коновалов А.Н. с соавт., 1997: Пронин И.Н. с

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА CUmpfcff yñ А*

о» vifimflZÜ

соавт., 1997]. В условиях современной клиники диагностика объемных образований ГМ обеспечивается комплексным обследованием, включающим в себя клинико-биологические и инструментальные методы, в задачу которых входит дифференциальная диагностика патологического процесса, пространственная локализация и определение биологической природы образования, выявление продолженного роста, малигнизации опухолей и оценка эффективности их лечения.

В решении этих проблем приоритетное место занимают методы лучевой диагностики, прежде всего МРТ и КТ, отражающие структурные изменения в пораженных тканях [Корниенко В.Н. с соавт., 1995; Коновалов НА с соавт., 1997; Пронин И.Н. с соавт., 1997; Хилько ВА, 1997; Brunelle F., 2000]. Однако указанные методы исследования, несмотря на их большие диагностические возможности, как правило, не позволяют получить объективную информацию о биологических особенностях новообразований, в частности о степени злокачественности опухолей, особенностях метаболизма, оксигенации и т.п. Вместе с тем, именно эти данные имеют ключевое значение для выбора адекватного лечения и прогноза заболевания [Пронин И.Н., 1998; Groos MW. et al., 1998]. При анализе результатов КТ или МРТ нередко возникают серьезные трудности в диагностике продолженного роста опухолей, особенно в послеоперационном периоде на фоне отека и изменений рубцово-спаечного характера [Хилько В.А., 1997; Пронин И.Н., 1998]. В этих условиях эффект контрастного усиления нередко бывает связан с повреждением гемато-энцефалического барьера, что может обусловливать ложноположительную диагностику [Hagge RJ. et al., 2001]. Оценка ответа новообразований на проводимое лечение методами РКТ или МРТ, как правило, основывается на изменении их размеров и анатомической структуры. Однако эти изменения далеко не всегда объективно отражают биологические процессы, происходящие в опухолевых клетках и не могут служить достоверным критерием эффективности лечения, особенно сразу или в ранние сроки после его завершения.

За последние годы в связи со стремительным развитием ядерной медицины, внедрением в клиническую практику современных однофотонных эмиссионных компьютерных томографов (ОФЭКТ) и

особенно позитронных эмиссионных томофафов (ПЭТ), наметился существенный прогресс в изучении биологии опухолей [Ruhlmann J. et al.f 1999]. Было установлено, что такие РФП, как201!"!, ""Тс-технетрил, а также РФП на основе позитрон-излучающих радионуклидов: [18Р]-фтордезокси-глюкоза, [15О]-вода, [11С]-метионин накапливаются в злокачественных новообразованиях в повышенных количествах, что позволяет осуществлять их сцинтиграфическую визуализацию. Оказалось, что информативность радионуклидных методов исследования при изучении биологической природы и степени злокачественности опухолей выше, чем МРТ или КТ [Goldman S. et al., 1999; Garcia E.V. et al., 2000; Hoffman JM.f 2001]. Однако следует признать, что данные литературы о диагностической ценности указанных томосцинтиграфических (ТСЦГ) методов исследования с использованием комплекса современных РФП, различных технологий сканирования с учетом предполагаемой патологии ГМ ограничены и весьма противоречивы [Herholz К. et al., 1993; Kim K.T. et all., 1997]. Основной причиной такого положения является отсутствие общепринятых стандартизированных методик проведения ОФЭКТ и ПЭТ с различными РФП, что затрудняет оценку их информативности при идентификации и определении биологических особенностей объемных поражений ГМ. До настоящего времени диагностические свойства и механизмы захвата в опухолях большинства РФП изучены слабо. Полностью отсутствуют данные об обмене жирных кислот, в частности, короткоцепочечной жирной кислоты - 11С-бутирата натрия. Диагностические возможности этого РФП ранее не изучались. Недостаточно освещен в литературе вопрос об использовании томосцинтиграфических методов для объективной оценки эффективности хирургического, химио- и лучевого лечения опухолей ГМ, своевременного выявления продолженного роста и рецидивов, а также диагностики малигнизации доброкачественных новообразований. В литературе имеются сведения, касающиеся сравнительной оценки ОФЭКТ и ПЭТ с данными КТ, МРТ и другими методами инструментальной диагностики. Однако роль и место радионуклидных методов в общем комплексе лучевого обследования больных с подозрением на объемное поражение головного мозга до настоящего времени изучены недостаточно. Отсутствует четкое

представление о ТСЦГ-семиотике злокачественных и доброкачественных новообразований, а также некоторых неопухолевых поражений ГМ, что в основном связано с использованием разных критериев оценки томосцинтиграмм [Скворцова Т.Ю. с соавт., 2001; Di Chiro G. et a!., 1987; Herholz K. et al., 1998; Hustinx R. et al., 1999; Derlon JM. et al., 2000; Meyer P.T. et al., 2001; Ribom D. et al., 2002]. Фактически отсутствуют критерии отбора больных с объемными образованиями ГМ для направления на ПЭТ и ОФЭКТ. Недостаточно конкретизированы и обоснованы показания к ТСЦГ-исследованиям с использованием различных РФП и алгоритм их проведения. Все сказанное обусловливает необходимость выполнения комплексного исследования, направленного на решение перечисленных выше проблем.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось теоретическое и клиническое обоснование возможностей улучшения диагностики и дифференциальной диагностики опухолей головного мозга путем оптимизации методик позитронной эмиссионной томографии и определения ее роли в комплексном лучевом обследовании больных с новообразованиями ГМ.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

Изучить радионуклидную семиотику объемных образований головного мозга при ПЭТ и ОФЭКТ с различными РФП, разработать полуколичественные критерии для оценки васкуляризации, мембранной активности и метаболизма опухолей с целью объективизации ТСЦГ-данных.

Оценить информативность ПЭТ и ОФЭКТ с различными РФП по критериям чувствительности, специфичности и диагностической точности при идентификации злокачественных новообразований головного мозга.

Провести сопоставление диагностической информативности ОФЭКТ и ПЭТ с данными других методов лучевого исследования (КТ и МРТ) и определить место и значение ТСЦГ-методов в общем комплексе лучевого обследования и дифференциальной диагностики опухолей головного мозга.

Разработать критерии отбора на ОФЭКТ и ПЭТ-исследования больных с подозрением на объемное поражение ГМ.

Разработать диагностический алгоритм лучевого обследования больных с объемными образованиями ГМ.

Научная новизна. Представленное исследование является первым обобщающим целенаправленным научным трудом, посвященным изучению диагностических возможностей ТСЦГ-методов исследования в нейроонкологии. Впервые на большом клиническом материале разработана томосцинтиграфическая семиотика объемных образований ГМ, изучена информативность ПЭТ и ОФЭКТ, а также обоснованы их роль и место в комплексной лучевой диагностике и дифференциальной диагностике опухолевых поражений ГМ, выявлении продолженного роста, определении малигнизации доброкачественных опухолей. Впервые выделены патогномоничные для различных форм злокачественных опухолей ГМ сцинтиграфические признаки, позволяющие улучшить их дифференциальную диагностику, и показано, что факторами, влияющими на визуализацию злокачественных опухолей, являются гиперметаболизм, повышенная мембранная активность, гиперваскуляризация. Впервые изучено влияние локализации, размеров, васкуляризации и гистологической структуры новообразований на их визуализацию. Отличительной особенностью данной работы является разработка полуколичественных критериев для объективизации результатов ТСЦГ-иссле-дований и принятия диагностического решения. Установлено, что одним из основных преимуществ ПЭТ является возможность исследования специфических особенностей гликолиза в опухолях, который отражает биологическую природу новообразований и степень их злокачественности. Впервые всесторонне изучены свойства нового отечественного РФП для ПЭТ - "С-бутирата натрия, позволяющего исследовать метаболизм жирных кислот в опухолях ГМ. В результате проведенных исследований показано, что наблюдение за изменениями степени васкуляризации, скорости гликолиза и интенсивности утилизации жирных кислот, происходящими в новообразованиях под влиянием терапии, позволяет в ранние сроки оценивать ответ опухоли на проведенное лечение, косвенно судить об оксигенации опухолей, а также прогнозировать ответ опухоли на

лучевую терапию, что имеет важное значение для оптимизации протокола лечения. Впервые показано, что критерием для определения степени гипоксичности злокачественных опухолей и прогнозирования эффективности лучевого лечения является индекс окигенации, который, по нашему мнению, косвенно отражает степень их гипоксичности.

Практическая значимость. Практическая ценность данной работы заключается в разработке комплекса ТСЦГ-методик, позволяющих получать ценную диагностическую информацию, способствующую визуализации новообразований, адекватному планированию лечения и контролю его эффективности. Предложенные для анализа ТСЦГ-данных полуколичественные критерии позволили оптимизировать и рационализировать тактику лечения, объективизировать оценку изменений метаболизма, а также васкуляризации и оксигенации опухолей. Полученные с помощью ТСЦГ-методик интегральные данные о состоянии опухолей способствуют выбору рационального протокола лечения в каждом конкретном случае с учетом биологических особенностей опухоли. Рекомендуемые неинвазивные методики радионуклидной диагностики позволяют осуществлять контроль за эффективностью проводимого лечения даже в ранние сроки. Данные о нарушении микроциркуляции при продолженном росте опухолей, связанные с наличием перитуморозного отека, являются показанием для проведения дегидротационной терапии перед началом химиотерапевтического лечения. Выявление признаков малигнизации доброкачественных опухолей служит основанием для коррекции протокола лечения больных.

Изучение механизмов захвата ТРФП открывает новые возможности для целенаправленной разработки химиотерапевтических препаратов, а предложенные методики позволяют оценивать эффективность их применения. На основании проведенных исследований был разработан диагностический алгоритм применения методов радионуклидной томосцинтиграфии в комплексном лучевом обследовании пациентов с объемными образованиями ГМ для получения взаимодополняющей информации о биологической природе патологического процесса. Результатом данной работы является повышение чувствительности

метода ПЭТ с двумя РФП 18Р-ФДГ и 11С-БН до 96,0%, специфичности - до 100%, диагностической точности до 97%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Позитронная эмиссионная томография является высокоинформативным уточняющим методом дифференциальной диагностики и эффективного изучения биологических особенностей опухолей головного мозга. Проведенная разработка семиотики неспецифических туморотропных радиофармпрепаратов, а также разработанные полуколичественные показатели для анализа ТСЦГ-методов, имеющих различные механизмы аккумуляции в опухолях, позволили выявить наиболее важные стороны патологического опухолевого процесса, дали возможность объективизировать получаемые ТСЦГ-данные для принятия диагностического решения.

2. Комплексное применение ПЭТ с различными РФП в сочетании с КТ и МРТ повышает эффективность диагностики опухолей, позволяет определять степень их злокачественности, оценивать васкуляризацию и оксигенацию, выявлять продолженный рост и рецидивы.

3. Степень злокачественности опухолей отражает ПЭТ с ^ЮШ. Признаком злокачественной опухоли или малигнизации доброкачественного новообразования является величина отношения накопленной радиоактивности очаг/серое вещество (КДН) больше 0,9.

4. Наибольший объем информации о биологических свойствах опухолей может быть получен при ПЭТ-исследовании с двумя РФП: 18Р-ФДГ и 11С-БН, которые дают возможность визуализировать новообразования и объективно отражают их важнейшие свойства, такие, как степень злокачественности, оксигенации, васкуляризации, что позволяет проводить дифференциальную диагностику опухолей, выявлять их продолженный рост и малигнизацию.

Апробация и внедрение результатов работы. Основные положения работы доложены на международном симпозиуме «Физиологические и биохимические основы активности мозга (Санкт-Петербург, 1994), на научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1995), на 7-м международном симпозиуме по

медицинскому применению циклотрона в онкологии (Турку, 1995), на Украинском конгрессе радиологов «100-летие открытия лучей Рентгена» (Киев, 1995), на научной конференции «Новые технологии в радиационной медицине» (Санкт-Петербург, 1995), на Всероссийском съезде онкологов «Проблемы современной онкологии» (Ростов-на-Дону, 1995), на VII Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов (Владимир, 1996), на !-м Межрегиональном Обществе ядерной медицины «Проблемы ядерной медицины» (Дубна, 1997), на международной научной конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии» (Санкт-Петербург, 1997), на международной научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (Санкт-Петербург, 1998), на научной конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики» (Уфа, 1998), на Всеармейской научной конференции «Современные возможности лучевой диагностики заболеваний и повреждений у военнослужащих» (Санкт-Петербург, 1999), на пленуме Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999), на конференции «Лучевая диагностика на рубеже столетий» (Санкт-Петербург, 1999), на VШ-м международном симпозиуме по медицинскому применению циклотрона в онкологии (Турку, 1999), на международном конгрессе Европейского общества ядерной медицины «Париж-2000» (Париж, 2000), на 13-м Европейском конгрессе радиологов «Европейский конгресс радиологов 2001» (Вена, 2001), на 14-м Европейском конгрессе радиологов «Европейский конгресс радиологов 2002» (Вена, 2002), на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003), на научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003).

Разработанные методики и результаты диссертации используются в клинической практике ЦНИРРИ МЗ РФ, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Клинической больницы №1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Результаты настоящей работы были представлены и обсуждались на 12 отечественных и 8 международных симпозиумах и конгрессах. С

использованием материалов диссертации опубликованы «Методические рекомендации», «Учебная программа для субординаторов, клинических ординаторов и постдипломного образования врачей», запатентовано изобретение (патент RU № 2138991 С1 6А61В 8/13 от 10.10.99г. Бюлл. №28), получено положительное решение по заявке № 2004118098/14 от 16.06.2004г. По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них: 12 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 273 страницах, состоит из введения и 4 глав, характеризующих современное состояние вопроса, содержит клинические данные о больных, методики ТСЦГ-иссле-дований объемных образований головного мозга, результаты собственных исследований, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация содержит 55 таблиц и проиллюстрирована 87 рисунками. В библиографический указатель включено 339 источников (61 отечественная работа и 278 - зарубежных авторов).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для реализации указанных задач нами были использованы как традиционные РФП для ПЭТ-исследований метаболических процессов в объемных образованиях ГМ (18Р-ФДГ, 11С^-метионин, 15О-вода), так и новый отечественный ТРФП 11С-бутират натрия ("С-БН) короткоцепочечная жирная (масляная) кислота (патент на изобретение RU № 2138991 С1 6А61В 8/13 от 10.10.1999 г). Для исследования очаговых поражений ГМ с помощью ОФЭКТ использовался широко распространенный в клинической практике неспецифический ТРФП "Тс-технетрил, а для определения мозгового кровотока - 99mTc-HMPAO (Ceretec) и 99тТс-пирфотех-эритроциты (99тТс-ПЭр). Столь широкий выбор используемых РФП был связан с имеющимися в литературе данными о различных механизмах накопления указанных препаратов в опухолях и факторах, оказывающих влияние на их аккумуляцию, таких, как степень васкуляризации (ангиогенез) опухолей, активность мембранных транспортеров в бластомных клетках [Лишманов Ю.Б. с соавт., 2004; Choi JY. et al., 2000; Muzi et al., 2001; Nawashiro H. et al., 2001; Ribom D. et al., 2002]. Именно такой арсенал РФП давал возможность разносторонней оценки

морфофункционального состояния опухолевых образований ГМ и углубленного анализа диагностической информации. Исследования проводились на позитронных эмиссионных томографах «Ecat Exact 47», «Ecat Exact HR+», фирмы "Siemens" (Германия) с программным комплексом «ECAT V7.2.1.»; «РС2048-15В» фирмы "Scanditronix" (Швеция) с программным комплексом «VAX-cluster»; а также на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе «Apex» фирмы «Elscint» (Израиль) с программным комплексом «SP-6».

Материалом для исследования послужили 1124 томосцинтиграммы, полученные при обследовании 572 пациентов, поступивших на исследование с подозрением на объемные образования головного мозга или продолженный рост опухолей из нейрохирургических отделений протонной терапии и лучевого лечения онкологических заболеваний ЦНИРРИ МЗ РФ, 2-й гор. больницы г. Санкт-Петербурга, областной клинической больницы Ленинградской области, Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, ИМЧ РАН и др. нейрохирургических отделений г. Санкт-Петербурга, а также Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина г. Москвы в период с 1991 по 2004 гг. Среди них было 270 женщин и 302 мужчины в возрасте от 16 до 87 лет. Распределение группы больных по возрасту и полу представлено на рис. 1-2.

Рис1 Распределение группы обследованных <25 26-35 36-45 46-55 56-65 >66

пациентов по полу (п=572).

Возраст (лет) от и до

Рис 2. Распределение группы обследованных пацинтов по возрасту (пв572).

Как видно из рис. 1-2 в исследуемой группе преобладали мужчины, что соответствует естественной частоте встречаемости опухолей ГМ [Самойлов В.И., 1985]. Нозологическая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Нозологическая характеристика и число обследованных больных с очаговыми поражениями ГМ.

Нозологическая форма (степень злокачественности) Количество пациентов

Общее число / %

Злокачественные опухоли: 246/43,0%

Глиобластомы (WHOGrIV) 87/15,2%

Медуллобластома (WHOGrIV) 13/ 2,3%

Анапластическая астроцитома (WHOGrm) 80/14,0%

Злокачественные менингиомы (WHO Grill) 36/ 6,3%

Метастазы рака в головной мозг (WHO Grill) 30/ 5,2%

Доброкачественные опухоли: 156/27,2%

Доброкачественные астроцитомы (WHO GrI-II) 50/ 8,7%

Доброкачественные менингиомы (WHO Gril) 86/15,0%

Невринома (WHO Gril) 8/ 1,4%

Аденомы гипофиза (WHO Gril) 4/ 0,7%

Холестеатома (WHOGrl) 4/ 0,7%

Дермоидная киста (WHO GrI) 4/ 0,7%

Неопухолевые поражения: 140/24,5%

Кисты 57/10,0%

Артериовенозная мальформация 48/ 8,4%

Всего неопухолевых объемных образований: 105/18,4%

Нарушение мозгового кровообращения 35/ 6,1%

Всего больных с очаговыми поражениями ГМ: 542 / 94,8%

Очаговые поражения отвергнуты: 30/ 5Д%

Всего больных: 572/100%

Как видно из этой таблицы, опухоли были обнаружены у 402 (70,2%) обследованных пациентов. У 30 (5,2%) пациентов диагноз объемного образования ГМ был отвергнут. Эти пациенты обследовались в связи с подозрением на метастазы в ГМ из опухолей вне мозговых локализаций.

Распределение больных в зависимости от степени злокачественности опухолей ГМ представлено на рис. 3.

14

■ Опухоли IV ст. злокачественности.

■ Опухоли III ст.

■ Опухоли II ст. □ Опухоли I ст.

38%

Рис. 3. Распределение больных в зависимости от степени злокачественности опухолей ГМ (п=402).

Из рис. 3 видно, что злокачественные опухоли составляли более половины (61%) от общего числа новообразований.

Перечень диагностических исследований, по результатам которых осуществлялся отбор пациентов на ТСЦГ-исследования включал клинические, лабораторные и лучевые методы диагностики (MPT, KT, РАГ). В процессе исследования обращали на себя внимание признаки очагового поражения ГМ при сборе анамнеза, соматическом, неврологическом и клинико-лабораторном обследовании, осмотре окулиста, а также смещение «М»-эхо при ЭхоЭГ. Верификация новообразований ГМ проводилась гистологически при исследовании материала, полученного в процессе оперативных вмешательства, при стереотаксической биопсии и на аутопсии. Консервативное лечение включало лучевую и полихимиотерапию (ПХТ). Лучевая терапия проводилась на линейных ускорителях электронов «SL 75/5», «SL 20» фирмы «Philips» и аппарате «РОКУС-М» в режиме обычного фракционирования до суммарной дозы 50-60 Грэй. Полихимиотерапия включала лечение нитрозомочевиной, ломустином, винкристином, кармустином, нидраном, мюстофораном по схеме.

В большинстве случаев (60,2%) размеры опухолей и метастазов колебались от 2 до 5 см. Новообразования размерами менее 2 см наблюдались лишь в 1,7% случаев, что, по-видимому, объясняется поздней обращаемостью из-за отсутствия у таких больных клинических проявлений заболевания. Несколько чаще новообразования локали-

зовались в левой гемисфере. Двухсторонняя локализация опухолевого процесса наблюдалась значительно реже, чем односторонняя, что соответствует частоте их встречаемости [Краевский Н.А. с соавт., 1982]. Злокачественные опухоли локализовались преимущественно в больших полушариях ГМ, ЗЧЯ (мозжечке) и ПЧЯ, причем в глубоких отделах больших полушарий злокачественные опухоли встречались в 6 раза чаще, чем доброкачественные.

Процедура ПЭТ-исследования включала укладку и разметку головы пациента для последующего совмещения трансмиссионного и эмиссионного сканов. 10 мин трансмиссионное сканирование выполнялось с калибровочными источниками (68Ge) для коррекции неравномерности поглощения излучения тканями (коррекции аттеннуации), затем производилось внутривенное болюсное введение РФП в объеме 0,5-1,0. Эмиссионное сканирование проводилось в «2Э-режиме» с использованием матрицы 128x128 и увеличением изображения в 1,5 раза. Реконструкция синограмм выполнялась с применением «Hanning»-фильтра и увеличением изображения в 2,5 раза. Основные сведения о методиках эмиссионного ПЭТ-сканирования представлены в табл. 2.

Полученные изображения оценивались нами по двум показателям: визуальному и количественному.

Визуальный анализ изображений проводился с использованием цветовой шкалы, позволяющей определять интенсивность накопления РФП в очаге, его локализацию, размер, контуры и распределение препарата. ТСЦГ-изображения сравнивались с результатами МРТ (КТ), как правило, путем простого визуального сопоставления. В тех случаях, когда образование на ТСЦГ-изображениях не визуализировалось или визуализировалось не полностью, критерием для выбора зоны интереса (ROI) служили данные МРТ (КТ), которые переносились и накладывались на изображение ПЭТ вручную или электронным способом. Для совмещения изображений использовался модифицированный нами [Станжевский А.А., 2004] метод «жесткой» или «нежесткой» трансформации изображений, описанный Hasegawa B.H. с соавт., (2002 г).

Таблица 2.

Характеристика методик эмиссионного ПЭТ-сканирования.

РФП Измеряемый показатель Диагностическая доза РФП (МБк/м2) Лучевая нагрузка на все тело (мЗв/МБк) Начало сканирования (мин) Продолжительность сканирования (мин) Режим сканирования

"F-ФДГ Скорость метаболизма глюкозы 100 3x10'2 35-40 20 Статический

"С-Ь метаошга Скорость трансмембранного переноса аминокислот 5-10 (МБк/кг) 2x10"3 5 20 Статический

ПС-БН метаболизм жирных кислот 350 7x10"4 сразу 30 Динамический

|50-вода скорость регионального кровотока 25 (МБк/кг) 5x10"5 сразу 1 Статический

В качестве количественного критерия использовался КДН активная часть опухоли/неизмененная кора ГМ. Для определения КДН на изображении головного мозга выбирались две одинаковые по размеру ROI: над наиболее активной частью опухоли с использованием изоконтура и неизмененной контрлатеральной корой ГМ.

Сканирование с 11С-бутиратом натрия (11С-БН) проводилось в динамическом режиме и начиналось сразу после введения 11С-БН. Протокол включал 6 сканов по 10 сек, затем 30 сканов по 1 минуте. Накопление 11С-БН в коре ГМ низкое и зависит от региональной перфузии. Обработка динамических данных включала определение КДН, а также оценку метаболизма жирных кислот по кривой активность/время над опухолью и неизмененными отделами коры ГМ. Анализ метаболизма жирных кислот включал определение степени васкуляризации (СВ) опухолей (отношение средних значений SUV в опухолевом очаге к коре ГМ в момент достижения максимального накопления РФП на первой минуте). Если СВ была выше 2,0, то ее расценивали как высокую (++), от 1,5 до 2,0 - как умеренно-повышенную (+), от 1,0 до 1,5 - как пониженную (±), а при значениях ниже 1,0 отмечали, что васкуляризация низкая (-). Если время максимального захвата РФП в опухоли в тканевой фазе (со 2 по 15 мин) не превышало 4 минут, то скорость захвата (СЗ) препарата оценивали как высокую, а больше 4 минут - как низкую. Для оценки скорости утилизации (СУ) жирных кислот определялось обратное отношение уровня максимального накопления РФП в очаге в тканевой фазе (в SUV) к остатку

радиоактивности в очаге через 30 минут в процентах. Средняя СУ для злокачественных опухолей по нашим данным составляла 20%. Если СУ была 20% и выше, то ее оценивали как высокую, а если менее 20% - как низкую. Индекс оксигенации (ИО) определялся как отношение СУ в данной опухоли к средней СУ. Если индекс оксигенации превышал 2,0, то его расценивали как высокий, от 1,0 до 2,0 - повышенный, от 1,0 до 0,8 -удовлетворительный, а ниже 0,8 - низкий (гипоксия).

На ОФЭКТ исследования проводились' с использованием матрицы 128x128 и увеличением изображения при сканировании в 1,5 раза. Набирали не менее 100 тысяч импульсов на проекцию при вращении детектора на 360 градусов с шагом 6 градусов (60 кадров). Реконструкция проводилась с использованием фильтра «Метц» с параметрами отсечки 3/12 и увеличением изображения в 1,77 раза. Методом обратного проецирования формировалось 15 томографических трансаксиальных срезов ГМ, толщиной 6,5 мм. Характеристика методик ОФЭКТ-сканирования представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Характеристика методик ОФЭКТ.

РФП Измеряемый показатель Диагностическая доза РФП (МВД Лучевая нагрузка на все тело (мЗв) Начало сканирования (мин1) Продолжительность исследования (мин) Режим сканирования

Tc- технетрил Мембранная активность клеток 550 27 120 35-40 Томографический

Ceretec Региональная перфузия 555 6,1 5-10 35-40 Томографический

Тс-ПЭр Объем циркулирующей крови 555-600 1,9-2,1 20-25 35-40 Томографический

Процедура исследования объема циркулирующей крови с нМтТс-пирфотех-эритроцитами" ("Тс-ПЭр) состояла из 3 этапов: через 20-30 минут после введения препарата «Пирфотех» внутривенно-медленно вводили физиологический раствор, содержащий "Тс-пертехнет, в объеме не менее 3 мл. Мечение эритроцитов полностью завершалось через 20-25 минут, после чего начиналось сканирование.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета статистических программ Statistics for Windows 95/NT v. 577.

Данные представлены в виде средних арифметических значений с указанием стандартных квадратичных отклонений. (М+а). Достоверность различий оценивали по непараметрическому "У-критерию Манна-Уитни в связи с отличием распределения выборок от нормального. Достоверным считался уровень значимости р<0,05. Для сравнения данных, полученных до и после лечения, использовали критерий Вилкоксона. Степень зависимости между сцинтиграфическими признаками определяли с помощью коэффициента корреляции Пирсона (г). Определяли чувствительность, специфичность и диагностическую точность ТСЦГ-методик с различными ТРФП.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В результате проведенных исследований было установлено, что томосцинтиграфия (ТСЦГ) является высокоинформативным функциональным уточняющим методом лучевой диагностики, который дает возможность с высокой точностью выявлять первичные злокачественные новообразования ГМ, их метастазы, продолженный рост, оценивать степень злокачественности опухолей, их васкуляризацию, оксигенацию и на основе этих данных прогнозировать и оценивать ответ новообразований на проведенное лечение.

Разработка семиотики ОГМ позволила выделить две группы ТСЦГ-признаков: прямой, т.е наиболее патогномоничный для бластоматозного роста, и косвенные, отражающие сопутствующие или структурные изменения в опухолях. Было установлено, что основными сцинти-графическими признаками злокачественных опухолей являются: высокая скорость метаболических процессов, прежде всего гликолиза, а также пластических процессов (мембранный транспорт аминокислот), быстрый захват и высокая скорость утилизации жирных кислот. Наиболее значимым прямым сцинтиграфическим признаком злокачественных опухолей является гиперметаболизм глюкозы. Из косвенных признаков значимыми оказались высокая мембранная активность, гиперметаболизм жирных кислот, повышенная скорость захвата и утилизации жирных кислот. Метаболизм аминокислот, степень васкуляризации, неоднородное распределение РФП, нечеткие и неровные контуры опухолевых очагов

встречались одинаково часто в опухолях разной степени злокачественности.

Представленные данные убедительно свидетельствуют, прежде всего, об определенных трудностях дифференциальной диагностики объемных образований головного мозга при первичном обследовании и эффективности комплексного использования современных методов лучевой диагностики. Одним из условий успешной интерпретации функциональных ТСЦГ-изображений являлась предварительная визуализация объемных образований ГМ методами МРТ или КГ, позволяющими точно оценивать размеры, форму и структуру новообразований, с целью последующего сопоставления изображений разной модальности.

Субъективность изученных визуальных критериев вызвала необходимость проведения полуколичественного анализа получаемых результатов. Наиболее информативными оказались полуколичественные данные, полученные при расчете КДН для 18Р-ФДГ опухоль/кора ГМ, отражающие степень злокачественности новообразований, а также данные, полученные при анализе кривой активность/время накопления и выведения жирных кислот в новообразованиях, отражающие уровень васкуляризации и метаболизма ЖК в опухолях. КДН, полученные при ТСЦГ с различными ТРФП у больных с первичными злокачественными новообразованиями и метастазами в ГМ представлены в табл. 4.

Таблица 4.

КДН, полученные при ТСЦГ с различными ТРФП у больных со злокачественными новообразованиями ГМ (п=331).

Нозологическая форма 18Р-ФДГ "С-БН "С-Ь-метионин ™>Тс-технетрил '

п КДН п КДН п КДН п КДН

Глиобластома 58 0,6-3,2 1,5±0,47 21 1,2-3,0 2,1 ±0,67 6 2,2-3,4 2,6±0,45 24 1,7-5,5 ЗД±1,81

Анапластическая Астроцитома 17 0,6-1,6 1,1±0,23 15 1,0-3,0 1,6±0,46 5 1,0-2,6 1,910,69 51 0,7-6,5 2,7±1,47

Медуллобластома 5 1,0-2,4 1,4±0,53 8 2,1-2,7 2,4±0,42 - - - -

Злокачественная менингиома 22 1,0-2,4 1,4*0,32 24 1,2-3,5 2,2±0,56 2 2,2-3,5 2,9±0,91 8 1.1-14 4,3+4,01

Метастазы рака 5 0,5-1,5 1,0±0,51 17 0.9-3.5 2,3±0,61 - - 14 0.7-4.1 2,3±и1

Всего: 107 0,5-3,6 1,4±0,42 85 0.9-3.5 2,1±0,63 13 1.0-3.5 2,4±0,71 97 0.7-14 3,0±1,97

Сравнительные данные о частоте встречаемости указанных ТСЦГ-признаков, определяемых с помощью 18Р-ФДГ, "С-Ьметионина и 11С-БН, оказались близко сопоставимыми по цифровым показателям (КДН опухоль/нормальная ткань мозга).

Ключевым вопросом диагностического применения количественного критерия (КДН опухоль/неизмененные отделы коры ГМ) является определение его пограничных значений (порога отсечки), позволяющих разграничивать опухоли по степени злокачественности. Зависимость информативности метода ПЭТ с ^-ФДГ от значения КДН, выбранного в качестве порогового для отсечки злокачественных опухолей ГМ, представлена на рис. 4 и в табл. 5.

0,6 0,7 0,8 0,85 0,9 «и

Рис. 4. Зависимость информативности метода ПЭТ с 18Р-ФДГ от выбранного порогового значения КДН.

Таблица 5,

Информативность MPT, КТ и методов ТСЦГ с разными РФП при диагностике злокачественных опухолей и метастазов в ГМ (п=528).

№ п/п Наименование исследований число Чувствительность {%) Специфичность (%) Диагностическая точность (%)

1. МРТ (п=355) 91,7 82,4 85,9

2. КТ (п= 13) 75,0 66,7 69,2

3. ПЭТс'8Р-ФДГ (п=385) 82,2 99,6 94,8

4. ПЭТсиС-БН (п=159) 94,1 82,4 88,7

5. ПЭТ с "С-метионином (п= 33) 84,6 65,0 72,7

6. ПЭТс18Р-ФДГи"С-БН (п= 36) 96,0 100,0 97,2

7. ОФЭКТ с "Тс-технегрилом (п=122) 87,6 88,0 87,7

Из рис. 4 и табл. 5 видно, что при выбранном нами пороговом значении для 18Р-ФДГ (КДН=0,9) чувствительность ПЭТ-метода с двумя РФП (18Р-ФДГ и 11С-БН) составляла 96,0%, при этом специфичность оказалась максимально высокой и достигла 100%.

Основным направлением данной работы было использование ПЭТ в решении наиболее сложных диагностических и дифференциально-диагностических проблем, в частности, таких, как уточнение степени злокачественности ОГМ, имеющей чрезвычайно важное прогностическое значение, возможности визуализации и идентификации как первичных, так и рецидивных опухолей на фоне перитуморозного отека, наиболее ранняя диагностика малигнизации доброкачественных новообразований, при неясных ответах MPT (KT), связанных со структурной неоднородностью опухолей, при наличии обширных внутриопухолевых кист, кальцификатов, внутриопухолевых кровоизлияний, участков некроза, перитуморозного отека или отека, возникшего в результате НМК (САК), на фоне которых визуализация ОГМ была затруднена.

Следует подчеркнуть, что степень злокачественности ОГМ удавалось оценивать только по прямому признаку - высокой скорости гликолиза, определяемому с помощью 18^-ФДГ. Так, например, гиперметаболизм глюкозы при опухолях «WHO Gr IV» определялся у 57 из 63 (90,5%) больных с первичными мультиформными ГБ и МБ, и только у 6

больных (9,5%) имел место изо- и гипометаболизм глюкозы, обусловленный их гистологическим строением. В то же время, при опухолях «WHO Gr III» (АА и МР) гиперметаболизм глюкозы наблюдался только в 59,1% случаев (р<0,05). В пользу злокачественности опухолей ГМ свидетельствовали также и некоторые косвенные признаки, такие, как нечеткие и неровные контуры и неоднородное распределение РФП в опухолевом очаге, сопоставимые с аналогичными признаками, выявляемыми при МРТ и КТ. При изучении зависимости вышеупомянутых косвенных признаков от размера опухолевого очага и его локализации не было выявлено четкой корреляции со степенью злокачественности опухолей. В то же время, имелись некоторые различия КДН при исследовании гликолиза в злокачественных опухолях ГМ различного гистологического строения. Так, в опухолях IV ст. злокачественности пониженный захват 18^-ФДГ (КДН< 0,8) имел место у 4 больных при изоморфных и монстроклеточных ГБ, и у 2 больных при мультиформных ГБ и МБ, составляющих основную группу больных со злокачественными ОГМ. Такие расхождения можно объяснить наличием в этих опухолях обширных кистозных образований и участков некроза, что затрудняло их визуализацию (Холин А.В., 1999). В основной группе обследуемых нами больных преобладали мультиформные глиобластомы, что не позволяет сделать окончательный вывод о зависимости гистологии опухолей от степени их злокачественности.

Данные о повышенном метаболизме аминокислот в злокачественных опухолях явились предпосылкой к созданию целого ряда РФП на их основе. Наиболее широкое применение для визуализации опухолей ГМ получил T-L-метионин [Лишманов Ю.Б. с соавт., 2004; Ribom D. et al., 2002]. Проведенные нами ПЭТ исследования с этим РФП у 13 пациентов показали высокий процент визуализации злокачественных ОГМ. При этом характер прямых и косвенных сцинтиграфических признаков в большинстве случаев совпадал с таковыми при ПЭТ с 18F-ФДГ. Было также установлено, что визуализация опухолей не зависела от их локализации, размеров, а также от степени злокачественности, поскольку "C-L-метионин отражает главным образом трансмембранный перенос аминокислот, который в большинстве опухолей, в том числе

доброкачественных, повышен. В то же время, в 20% случаев в анапластических астроцитомах накопление "С^-метионина оказалось пониженным, что было связано с наличием кистозных перерождений и некрозом в опухолях больших размеров (> 5 см.) Количественный анализ результатов ПЭТ с ^-L-метионином продемонстрировал в 1,7-2,0 раза более высокие значения КДН, по сравнению с 1!^-ФДГ, так как 11C-L-метионин не накапливается в коре ГМ, что позволило получать более контрастные изображения опухолевого очага.

Визуальный и количественный анализ сцинтиграфических признаков другого "метаболического" РФП - 11С-БН показал, что при его использовании удается визуализировать как злокачественные, так и некоторые доброкачественные опухоли ГМ, например, менингиомы. Немаловажное значение имеет также тот факт, что благодаря низкому радиоактивному тканевому фону с помощью 11С-БН удается получать высококонтрастные изображения злокачественных ОГМ, о чем свидетельствуют высокие значения КДН, которые в 1,4-1,7 раза превышают этот показатель для 18^-ФДГ. В наших исследованиях гиперметаболизм ЖК наблюдался у 95,3% больных со злокачественными ОГМ. При этом визуализация опухолей не зависела от их размера, локализации в ГМ и степени злокачественности. Исключение составили анапластические астроцитомы (2 наблюдения) с обширными внутри-опухолевыми кистами и метастазы рака в ГМ (2 случая) малого размера, вследствие чего их не удалось визуализировать, т.е были получены ложноотрицательные результаты.

Метаболизм жирных кислот в опухолях головного мозга ранее не изучался. Использовались длинноцепочечные жирные кислоты, такие, как 11С-пальмитиновая кислота, которые плохо проникают через ГЭБ и слабо захватываются в ОГМ. По данным литературы, с 1978 г предпринимаются попытки применения бутирата натрия в качестве химиотерапевтического препарата при лечении злокачественных опухолей, например, при лейкозах, так как он обладает антипролиферативным действием и повышает дифференцировку опухолевых клеток [Novogrodsky A. et al., 1983; Miller A. et al., 1987]. Интерес онкологов к бутирату натрия связан также с тем, что он является естественным биологическим веществом,

содержащимся в пищевых растительных волокнах, а также в миллимолярных количествах в кишечнике человека. Важно также отметить, что противоопухолевые препараты на основе бутирата натрия не обладают гемодепрессивным эффектом [Cummings JH., 1981; Hill MJ., 1995].

Нами впервые было проведено изучение метаболизма бутирата натрия, меченного углеродом-11, в опухолях ГМ у людей, определение скорости его захвата и утилизации. В процессе наших исследований была обнаружена согласованность данных, полученных с "С-БН и маркером скорости кровотока - 15О-водой. Было установлено, что уровень накопления 11С-БН в опухоли (КДН) зависит от степени ее васкуляризации (микроциркуляции). Важное значение имеет также активность внутриклеточных белков-транспортеров (корнитиновый челнок), доставляющих жирные кислоты в митохондрии. Скорость работы белков-транспортеров -энергозависимый процесс, который связан с уровнем доставки кислорода в ткани, степенью васкуляризации опухоли, и активностью белков транспортеров, косвенно отражающих степень ее злокачественности.

Высокая скорость метаболизма бутирата в злокачественных опухолях, обнаруженная при динамическом сканировании с 11С-БН, позволила нам разработать ряд новых полуколичественных критериев, характеризующих важнейшие свойства новообразований. На рис. 5 представлен принцип расчета полуколичественных показателей метаболизма жирных кислот в опухолях.

Рис. 3. Принцип расчета показателей метаболизма ЖК в опухолях. Типичная кривая активность/время, полученная при ПЭТ с "С-БН у больного со злокачественной опухолью (мевингосаркома) ГМ показывает, что новообразование хорошо васкуляризировано (++), метаболизм высокий (КДН=3,4), скорость захвата жирных кислот повышена (4 мин). Скорость утилизации ЖК повышена (26%), оксигенация повышена (ИО=1,45).

Примечание: СВ - степень васкуляризации, СЗ - скорость захвата ЖК, СУ - скорость утилизации ЖК, ИО - индекс оксигенации.

Результаты анализа данных показали, что скорость захвата и, как результат, уровень накопления 11С-БН в тканевой фазе (КДН) зависят от степени васкуляризации (микроциркуляции) в опухоли. Захват 11С-БН в новообразованиях ГМ в наших исследованиях занимал от 1 до 15 минут; следует подчеркнуть, что скорость метаболизма глюкозы оказалась значительно ниже, поэтому ее метаболизм занимал 30-40 минут. Утилизация жирных кислот происходит в митохондриях в два этапа. На первом этапе в цикле В-окисления из меченой жирной кислоты образуется 11С-Ацетил-КоА. Второй этап метаболизации 11С-БН зависит от степени оксигенации опухоли: в условиях дефицита кислорода из 11С-Ацетил-КоА образуются 11С-триглицериды и 11С-фосфолипиды, которые накапливаются в клетках. Если опухоль достаточно оксигенирована, то в цикле Кребса присходит метаболизация 11С-Ацетил-КоА, с образованием воды и 11С02. [11С] выводится из клетки в составе 11С02. Таким образом процесс выведения радионуклидной метки из ткани отражает скорость

утилизации жирных кислот, которая, в определенной степени, зависит от уровня их оксигенации.

Результаты анализа кривых активность/время, полученных при введении 11С-БН у больных со злокачественными опухолями ГМ, представлены в табл. б.

Таблица 6.

Результаты анализа кривых активность/время, полученных при ПЭТ с 11С-БН, у больных со злокачественными опухолями и метастазами в ГМ.

Нозологическая форма Степень васкуляризации сзжк (мин) М+о СУЖК(%) М+а

Глиобластома (п=21) ++/+ от I до 7 1,5±1,72 от 0 до 48 35,б±11,72

Злокачественная менингиома (п=24) от 1 лоб 2,0±1,19 от 27 до 45 37,8±5,65

Медуллобластома (п= 8) от1 ло4 1,7±1,12 от 21 до 37 29,0±9,21

Анапластическая астроцитома (п=15) +/± от 2 до 12 4,9±3,23 от 0 до 33 25,2±9,87

Метастазы рака (п=17) +/±/- от2ло 12 б,8±3,01 от 0 до 35 21,1±10,85

Всего (п=85) ++/+/±/- от 1 до 12 3,7±2,86 от0до48 30,1±12,01

Примечание: СЗЖК - скорость захвата жирных кислот (ЖК), СУЖК - скорость утилизации ЖК, (++) -васкуяяризации высокая (СВ>2,0); (+) - умеренно-повышенная (СВ>1,5, но <2,0); (±) - пониженная (СВ>1,0, но <1,5); (-) - низкая (СВ<1,0).

Как видно из табл. 6, в глиобластомах, медуллобластомах и злокачественных менингиомах, имеющих повышенную васкуляризацию, максимальное накопление РФП наступало раньше, и васкуляризация оказалась в 1,2 раза выше по сравнению с менее васкуляризированными анапластическими астроцитомами и метастазами рака в ГМ. Однако повышенные скорость захвата и утилизации жирных кислот в злокачественных опухолях варьировали в широких пределах, что не позволяло разграничивать опухоли по степени злокачественности (р>0,10).

Уровень оксигенации злокачественных опухолей также варьировал в широких пределах, но в среднем оказался повышенным и составлял 1,5. Высокий уровень оксигенации (ИО>2) наблюдался в глиобластомах и злокачественных менингиомах, а в АА и МР, в большинстве случаев, оксигенация колебалась от удовлетворительной до повышенной. Низкий уровень И0<0,8 не характерен для злокачественных опухолей и, как

правило, был связан с наличием перитуморозного отека. Изучение зависимости скорости утилизации жирных кислот в злокачественных опухолях от степени их васкуляризации показало, что в хорошо кровоснабжаемых опухолях скорость утилизации в 1,4 раза выше по сравнению с менее васкуляризированными (р<0,05). Выявленная зависимость скорости утилизации жирных кислот от степени васкуляризации новообразований позволяет предположить, что СУ отражает уровень оксигенации опухолей, что было подтверждено при исследовании фармакокинетики 11С-БН.

Согласно данным литературы, наиболее широко используемым РФП для диагностики злокачественных опухолей ГМ при ОФЭКТ является "Тс-метилоксиизобутилизонитрил ("Тс-МИВИ). Нами использовался его отечественный аналог - ""Тс—технетрил. Механизм его накопления в злокачественных опухолях связан с их повышенной мембранной активностью и проницаемостью ГЭБ [Лишманов Ю.Б. с соавт., 2004]. Результаты визуальной и количественной оценки данного РФП показали его высокую чувствительность при диагностике злокачественных ОГМ: сцинтиграфические признаки опухолей определялись в 86,7% случаев. В то же время, структурные признаки опухолей были неотчетливыми из-за низкой разрешающей способности ОФЭКТ. Визуализация опухолей, расположенных в области основания ГМ и сливающихся с изображением физиологических участков гиперфиксации """Тс-технетрила, встречала значительные затруднения. При количественной оценке сцинтиграмм не было найдено зависимости КДН от размеров опухоли и степени их злокачественности, что связано с отсутствием достоверных различий степени мембранной активности в злокачественных новообразованиях разной нозологической формы.

Как уже указывалось, одним из основных факторов, оказывающих влияние на аккумуляцию опухолетропных РФП, является степень их васкуляризации, поэтому данному аспекту исследования было уделено особое внимание, о чем свидетельствует набор РФП, позволяющих с высокой точностью определять мозговой кровоток и микроциркуляцию (ангиогенез) в опухолях ГМ. В итоге выполненных исследований было

установлено, что большинство злокачественных новообразований ГМ гиперваскулярны. Исключение составляли новообразования большого размера (> 5 см), что связано с наличием в них кист, участков некроза и больших кальцификатов. Чаще всего это были анапластические астроцитомы и метастазы рака [Никифоров Б.И., Мацко Д.Е., 2003].

Несмотря на то, что степень васкуляризации является косвенным сцинтиграфическим признаком новообразований, она в значительной мере оказывает влияние на визуализацию ОГМ при использовании метаболических опухолевых маркеров (18Р-ФДГ, "С-Ьметионина и ''С-БН), особенно при манифестации опухолевых очагов на фоне перитуморозного отека.

Отсутствие отдельных ТСЦГ-признаков, позволяющих принять диагностическое решение, побудило нас изучить дифференциально-диатостическую информативность комплексов этих признаков -симптомокомплексов (синдромов) указанных заболеваний ГМ для определения статистической значимости указанных признаков и установления их диагностической эффективности при дифференциальной диагностике злокачественных ОГМ. С этой целью было проведено сопоставление наиболее часто встречающихся ТСЦГ-признаков (синдромов), полученных при последовательном проведении исследований с 18Р-ФДГ и'С-БНу 36 больных(10случаев ГБ,'2-АА,3-ЗМ,6-ДА12-ДМ1'-Ни2-АГ). Результаты выполненных исследований показали, что высокая скорость метаболизма, захвата и утилизации жирных кислот в опухолях оказались взаимосвязанными и имели сильные корреляционные связи (г=0,62-0,77). Злокачественные новообразования отличались от доброкачественных наличием взаимосвязи между метаболизмом глюкозы и жирных кислот (г=о,41), что можно объяснить зависимостью мембранной активности и скорости метаболических процессов от степени злокачественности и уровня оксигенации 30, который в свою очередь обусловлен их гиперваскуляризацией.

Разработанная нами ТСЦГ-семиотика легла в основу дифференциальной диагностики ОГМ. При оценке статистической значимости сцинтиграфических признаков при различительном распознавании ОГМ было установлено, что при идентификации опухолей по степени

злокачественности наиболее значимым является прямой признак -гиперметаболизм глюкозы в бластомных клетках (г=0,63), а из косвенных признаков - повышенные мембранная активность и метаболизм жирных кислот, а также ускоренные захват и утилизация ЖК. Гиперметаболизм аминокислот, степень васкуляризации, неоднородное распределение РФП в опухоли, нечеткость и неровность контуров наблюдались одинаково часто в ОГМ различной степени злокачественности.

Отличительными сцинтиграфическими признаками большинства доброкачественных новообразований ГМ были: гипометаболизм, изо- или гиповаскуляризация, замедленный захват и низкая скорость утилизации жирных кислот. Исключение составляли гиперваскулярные опухоли, главным образом менингиомы и олигодендроглиомы (2 наблюдения), патогномоничным признаком их доброкачественной природы являлся гипометаболизм глюкозы.

Нарушения мозгового кровообращения характеризовались низкой васкуляризацией, снижением мембранной активности, метаболизма глюкозы, аминокислот, и жирных кислот. При повреждении ГЭБ при НМК в ряде случаев наблюдалось повышенное накопление контрастного вещества в очаге при МРТ или КТ, что может стать источником ложноположительной диагностики опухолей. При исследовании мембранной активности в 3 случаях также наблюдалось повышенное накопление """Тс-технетрила в зоне НМК, которое было расценено как признак новообразований.

АВМ отличались от остальных объемных образований ГМ чрезвычайно высокой васкуляризацией. По остальным признакам АВМ не отличались от НМК и САК, которые являются наиболее частыми ее проявлениями.

Кисты характеризовались отсутствием васкуляризации, снижением уровня метаболизма глюкозы, аминокислот и жирных кислот, пониженная мембранная активность. Ликворные кисты аметаболичны, аваскулярны и по этим признакам могут быть убедительно диагностированы. В то же время, в посттравматических, послеоперационных или кистах, развившихся в результате повторных НМК и САК, как правило, наблюдалось неоднородное распределение 1<^-ФДГ и значительные колебания скорости метаболизма глюкозы, поэтому их дифференциальная

диагностика с НМК и доброкачественными опухолями I ст. вызывала затруднения.

Проведенная сравнительная оценка информативности различных РФП в диагностике злокачественных и доброкачественных опухолей показала, что наиболее эффективным в дифференциально-диагностическом плане является сочетанное использование двух РФП -'^-ФДГи ''С-БН, позволившее повысить чувствительность метода до 96,0%, специфичности -до 100%, диагностическую точность до 97,2% (табл 5).

Одной их сложнейших проблем нейроонкологии является выявление продолженного роста опухолей после оперативного, консервативного или комбинированного лечения, а также разграничение их от радионекроза, когда в зоне хирургического вмешательства имело место повреждение ГЭБ. В этих условиях эффект контрастного усиления при МРТ и КТ в ряде случаев был обусловлен нарушением анатомической структуры мозга в операционной зоне, наличием рубцовых изменений и воспалительным компонентом, что приводило к ошибочным заключениям. Отсутствие прямых (патогномоничных) признаков, определяющих биологическую природу образований, в частности, степень злокачественности опухолевых клеток, особенности их васкуляризации и метаболизма, является одной из проблем для МРТ и КТ. Так, на основании данных только МРТ в 11 % случаев, а при КТ - в 15,4% имели место ошибочные предположения о злокачественном характере опухолей, связанные с использованием косвенных признаков новообразований, таких, как накопление контрастного вещества в зоне поражения, структурная неоднородность, неровность контуров, наличие кист, внутриопухолевых кровоизлияний. Сопоставимые данные были получены и другими авторами [Scott J.N. et al., 2002]. Наличие перитуморозного отека при выявлении продолженного роста глиобластом не позволило визуализировать опухоли при МРТ в 37,5% случаев, а при КТ - в 50%. На примере группы больных с ГБ показано, что наличие отека не является препятствием для визуализации опухолей методами ТСЦГ и корректного определения КДН, при этом гиперметаболизм глюкозы и жирных кислот выявлялся в 83-100% случаев. При ПЭТ с 11С-БН было установлено, что у пациентов с выраженным

отеком, приведшим к снижению микроциркуляции в опухоли, эффективность комбинированного лечения оказалась достоверно хуже, чем в группе больных без значимого нарушения васкуляризации. Изменения васкуляризации, а также скорости захвата и утилизации жирных кислот, происходящие в злокачественных опухолях под влиянием консервативной терапии, имели сильные корреляционные связи (r=0,79), так как эти показатели в первую очередь отражают процесс склерозирования сосудов опухолей под влиянием лучевой терапии. В то же время, снижение метаболизма глюкозы и жирных кислот в опухолях в результате лечения в большинстве случаев носило монотонный характер.

Признаки малигнизации наблюдались главным образом при доброкачественных астроцитомах (ДА), имеющих смешанную структуру. Только в 50% случаев малигнизация ДА была диагностирована при МРТ и КГ. В единичных наблюдениях, при использовании МРТ и КГ с контрастным усилением, малигнизация ДА также не всегда была очевидной, и заключение основывалось на косвенных признаках. В то же время, малигнизация ДА при ПЭТ была выявлена в 80-100% случаев, однако определить достоверность различий информативности между ПЭТ и МРТ (КТ) не представлялось возможным из-за малочисленности наблюдений.

В наших исследованиях метастазы из опухолей ГМ были обнаружены у 5 больных с продолженным ростом опухолей астроцитарного ряда: у 4 больных имели место ГБ, у 1 - АА, причем наиболее эффективно (в 80% случаев) метастазы визуализировались с "С-БН, тогда как гиперметаболизм глюкозы в них выявлялся лишь в 40% случаев, что можно объяснить высоким фоновым накоплением глюкозы в тканях ГМ, в то время, как фоновое накопление 11С-БН - низкое.

Из литературных данных известно, что между степенью злокачественности опухолей и продолжительностью жизни больных имеется обратная зависимость [Di Chiro G. et al., 1983,1984; De Witte О et al., 1996, 2000]. В немногочисленных исследованиях было установлено, что продолжительность жизни больных ГБ, у которых КДН с 18Р-ФДГ >1,3, оказалась менее 6 месяцев, тогда как у половины больных ГБ, продолжительность жизни которых превышала 6 месяцев, КДН был<1,3.

Таким образом, полученные нами данные об обратной зависимости между КДН с ^F-ФДГ и продолжительностью жизни больных согласуются с литературными [Di Chiro et al., 1988; De Witte O. et al., 1996,2000; Goldman S. et al., 1997]. Из полученных результатов можно сделать вывод о том, что злокачественные опухоли с высокой скоростью гликолиза (КДН>1,3) прогностически наиболее неблагоприятны.

В результате выполненной работы было установлено, что ПЭТ является высокоинформативным методом функциональной интроскопии, позволяющим диагностировать злокачественные ОГМ на ранних стадиях их развития и с достаточно высокой точностью определять их микроциркуляцию, метаболизм, степень злокачественности, а также их ответ на проведенное лечение. Результатом данной работы явилось повышение эффективности диагностики и дифференциальной диагностики опухолей ГМ, определение уточняющей роли ТСЦГ-методов в общем комплексе лучевой диагностики опухолей ГМ и определение показаний для проведения ПЭТ.

На основании полученных данных был разработан алгоритм обследования больных с подозрением на первичные опухоли ГМ, продолженный рост и метастатическое поражение из внутримозговых опухолей, а также алгоритм оценки эффективности их лечения (рис. 6 а-b).

Из представленного алгоритма видно, что выбор тактики и протокол лечения должны основываться на данных о скорости метаболизма глюкозы, оксигенации и васкуляризации опухолей. Выбор используемых ТРФП зависит от конкретной клинической задачи, так, для уточнения степени злокачественности и определения малигнизации доброкачественных опухолей наиболее информативна ПЭТ с ^F-ФДГ. При диагностике продолженного роста верифицированных злокачественных опухолей, а также при выявлении метастазов показана ПЭТ с "С-БН.

а.

Ъ.

Рис. 6 а-Ь. Алгоритм лучевого обследования больных при подозрении на объемные образования (а) и продолженный рост (Ь) опухолей ГМ.

При дифференциальной диагностике опухолей; подготовке пациентов к консервативному лечению и оценке полученных результатов показано исследование с двумя ТРФП - 11С-БН и 18Р-ФДГ, которые дают максимальный объем диагностической информации о морфофункциональных особенностях ОГМ, что способствует выбору адекватной лечебной тактики и ранней оценке ее эффективности индивидуально для каждого больного.

Выводы.

1. Томосцинтиграфия (ТСЦГ) является высокоинформативным функциональным уточняющим методом лучевой диагностики, который позволяет с высокой точностью определять первичные злокачественные новообразования ГМ, метастатические поражения, продолженный рост, оценивать степень злокачественности опухолей, их васкуляризацию, оксигенацию и на основе этих данных прогнозировать течение, а также оценивать ответ новообразований на проводимое лечение.

2. Разработанная радионуклидная семиотика позволила сформулировать основные сцинтиграфические признаки злокачественных опухолей, установить их значимость и на их основе выделить синдром, присущий злокачественным новообразованиям ГМ, включающий их гиперметаболизм, повышенную мембранную активность, гиперваскуля-ризацию, быстрый захват и интенсивную утилизацию ЖК. Предложенные полуколичественные критерии анализа ТСЦГ-данных и разработанные на их основе диагностические признаки дали возможность объективизировать получаемую информацию и улучшить диагностику злокачественных опухолей.

3. Оценка информативности ТСЦГ-методов показала, что их специфичность колебалась в пределах от 65,0 до 99,6%, чувствительность - от 82,2 до 94,1%, диагностическая точность - от 72,7 до 94,8%. Наиболее информативной оказалась ПЭТ при последовательном исследовании с двумя ТРФП у одного и того же больного. Высокая специфичность 18Р-ФДГ, полученная за счет оптимизации критерия злокачественности, наряду с высокой чувствительностью 11С-БН позволили повысить чувствительность ПЭТ

до 96,0%, специфичность - до 100%, диагностическую точность - до 97,2%.

4. Скорость метаболизма глюкозы, определяемая при ПЭТ с 1|^-ФДГ, является прямым признаком, отражающим степень злокачественности опухолей. Критерием для принятия диагностического решения с 1|^-ФДГ является значение КДН>0,9 (р<0,01). В случаях, когда КДН в проекции объемного образования превышает или равен пороговому значению, данные следует расценивать как признак злокачественной опухоли или малигнизации доброкачественной опухоли, а при КДН < 0,9 - как признак доброкачественной опухоли или неопухолевого образования. Специфичность ПЭТ с 1|^-ФДГ при использовании установленного нами КДН достигает 99,6%.

5. ОФЭКТ с ""Гс-технетрилом является эффективным методом диагностики злокачественных опухолей. Однако ОФЭКТ не позволяет дифференцировать новообразования по степени злокачественности и уступает ПЭТ с 18Р-ФДГ в диагностической точности Диагностика опухолей, расположенных на основании ГМ, с ""Тс-технетрилом вызывает затруднения в связи с тем, что этот ТРФП накапливается в норме в структурах основания ГМ в повышенных количествах.

6. ПЭТ с11С-БН позволяет отчетливо визуализировать доброкачественные менингиомы и аденомы гипофиза, а также злокачественные новообразования, их продолженный рост и метастазы благодаря опухолеспецифичным свойствам и низкому накоплению в неизмененных тканях ГМ. Уже при однократном динамическом исследовании 11С-БН дает возможность оценивать уровень метаболизма, степень васкуляризации, скорость захвата и утилизации жирных кислот в опухолях, косвенно судить о степени их оксигенации. Критерием гипоксичности опухолей является индекс оксигенации: И0<0,8 свидетельствует о гипоксичности опухоли. 11С-БН предоставляет возможность оценивать ответ опухоли на проведенную терапию, так как снижение васкуляризации, скорости захвата и утилизации жирных кислот зависит от достигнутого лечебного эффекта.

7. 11С-_-метионин предоставляет возможность дифференцировать опухоли от неопухолевых объемных образований. Однако этот ТРФП

имеет замедленный обмен, его фармакодинамика малоинформативна, а диагностическая точность при выявлении злокачественных опухолей на 16 % ниже, чем у "С-БН, поэтому ^-L-метионин не имеет преимуществ перед 11С-БН.

8. Преимуществом ПЭТ по сравнению с MPT (KT) является возможность с высокой точностью определять биологическую природу опухолей, оценивать степень их злокачественности, васкуляризации и оксигенации, уверенно диагностировать продолженный рост, рецидивы опухолевого поражения на фоне послеоперационных изменений рубцово-спаечного характера, отека и глиоза, а также выявлять малигнизацию доброкачественных опухолей. При сомнительных данных МРТ и КТ ТСЦГ-методы позволяют на 31,5+9,4% улучшить дифференциальную диагностику первичных злокачественных опухолей, на 18,7+5,5% -продолженного роста, на 47,0+7,8% повысить информативность методов лучевой диагностики опухолей при наличии перитуморозного отека. При определении продолженного роста злокачественных опухолей число ложноотрицательных случаев при ПЭТ было в 5 раз меньше, чем при МРТ.

9. На основании проведенной оценки информативности комплекса лучевых методов диагностики была определена их роль и значение в дифференциальной диагностике опухолей ГМ. Разработаны критерии отбора больных на ТСЦГ-исследования при подозрении на объемные образования ГМ, основными из которых являются: необходимость уточнения диагноза, определение степени злокачественности опухолей, их продолженного роста и ответа опухоли на проведенное лечение. Разработан алгоритм исследований, позволяющий сократить время обследования, оптимизировать показания, отработать рациональные подходы к прогнозированию и оценке результатов лечения и избежать необоснованных лечебных процедур.

10. Проведенное систематическое изучение метаболизма, кровоснабжения, мембранной активности, обмена жирных кислот и оксигенации опухолей по разработанным полуколичественным сцинтиграфическим критериям представляет большую теоретическую ценность в связи с возможностью получать уникальную информацию о

биологии опухолей и достоверно оценивать их ответ на проводимое лечение.

Практические рекомендации.

При наличии диагностических трудностей в определении характера объемного поражения, степени злокачественности опухолей ГМ, продолженного роста, или малигнизации доброкачественных новообразований целесообразно выполнение ПЭТ с Т-ФДГ. Дифференциальная диагностика опухолей и неопухолевых новообразований наиболее эффективна при комплексном использовании ПЭТ с 18Р-ФДГ и "С-БН.

Для диагностики продолженного роста злокачественных опухолей и выявления метастазов рака наиболее информативна ПЭТ с 11С-БН.

При выборе протокола лечения злокачественных опухолей головного мозга и определении прогноза необходимо учитывать скорость гликолиза по данным ПЭТ с 18^-ФДГ. При выборе лучевой терапии опухолей ГМ рекомендуется учитывать степень их гипоксичности, определяемой с помощью с "С-БН по индексу оксигенации, который должен быть не менее 0,8.

С целью оценки эффективности проводимого лечения злокачественных опухолей целесообразно выполнять ПЭТ с 1!^-ФДГ и 11С-БН непосредственно после его окончания.

Для получения максимального эффекта от химиотерапии больным с признаками перитуморозного отека, приведшего к нарушению микроциркуляции в опухоли, перед началом полихимотерапии показано противоотечное лечение.

Выявление признаков малигнизации доброкачественных опухолей служит основанием для коррекции протокола лечения больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. An experince of differential diagnostics of pathological volume brain formations with the positron emission tomographic method (co-author: Medvedev S.V., Roudas M.S., Fadeev N.P., Kataeva G.V., Gurchin F.A.) / The international Symposium "Physiological and biochemical basis of brain activity" St. Petersburg, June 22-24,-1994,-P. 10.

2. Распознавание скрытой недостаточности мозгового кровотока у больных с факторами риска мозгового инсульта с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) (соавт.: Кузнецов А.Е., Липовецкий Б.М., Рудас М.С.) / Сборник тезисов докладов научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения." Воен. Мед. Академия, С-Пб, 23-24 Марта,-1995.-С.43.

3. Positron emission tomography of pathological volume brain formation (co-author: Medvedev S.V., Roudas M.S., Fadeev N.P., Kataeva G.V., Mozhaev S.V., Gurchin F.A.) / Proceedings of the Seventh Symposium on the Medical application of Cyclotrons, Oncology, Turku, Finland, May 22-25,-1995,-P. 013.

4. Позитронная эмиссионная томография в диагностике объемных образований головного мозга (соавт.: Медведев СВ., Бехтерева Н.П., Рудас М.С, Фадеев Н.П., Короткое А.Д., Катаева Г.В., Корсаков М.В., Гурчин ФА, Можаев СВ.) / Украшський конгрес радюлопв (УКР'95):"100 роив вщкриття рентгенвських промМв" м. KiiiB, АМН У кражи, 15-18 Травня,-1995.-С.90-91.

5. Значение позитронной эмиссионной томографии в диагностике объемных образований головного мозга (соавт.: Медведев СВ., Бехтерева Н.П., Рудас М.С, Фадеев Н.П., Короткое А.Д., Корсаков М.В., Гурчин Ф.А., Можаев СВ.) / Материалы научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена «Новые технологии в радиационной медицине» г. С-Пб, 15-16 ноября-1995.-С 39-40.

6. Роль позитронной эмиссионной томографии в дифференциальной диагностике первичных и рецидивных опухолей головного мозга (соавт.: Медведев СВ., Бехтерева Н.П., Рудас М.С, Фадеев Н.П., Короткое А.Д., Корсаков М.В., Гурчин ФА, Можаев СВ.) / Всероссийский съезд онкологов: «Проблемы современной онкологии», г. Ростов-на-Дону,-Ноябрь.-1995г.-С 319-320.

7. Позитронная эмиссионная томография в диагностике объемных образований головного мозга (соавт.: Медведев СВ., Бехтерева Н.П., Рудас М.С., Короткое А.Д., Катаева Г.В., Гурчин ФА, Корсаков М.В., Можаев СВ., Фадеев Н.П.) // Вопросы нейрохирургии.-1996.- N 1,-С. 21 -26.

8. Роль однофотонной эмиссионной томографии в определении эффективности лучевой терапии у больных с артериовенозными мальформациями (АВМ) головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л.А., Коннов БА, Мельников Л.А., Ялыныч Н.Н., Арзуманова Н.В.) / Материалы VII Всероссийского конгресса рентгенологов и радиологов, г. Владимир 24-27, сентября. 1996. // Вестник рентгенологии и радиологии.-1996.-М 4.-С. 30-1.

9. Значение однофотонной эмиссионной томографии в оценке эффективности лучевой терапии у больных с артериовенозными мальформациями (АВМ) головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л.А., Коннов БА, Мельников Л.А., Ялыныч Н.Н., Арзуманова Н.В.) / Материалы 1-го Межрегионального 06-ва ядерной медицины «Проблемы ядерной медицины»- г. Дубна, 09-12 июня 1997. Сборниктезисов. -1997. -С 19.

Ю.Однофотонная эмиссионная компьютерная томография в оценке эффективности протонной терапии у больных с артериовенозными маль-формациями головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Коннов БА, Мельников Л.А., Ялыныч Н.Н., Арзуманова Н.В.) // Мед. радиология и рад. безопасность. -1997.-N6.-C 29-33.

11. Мониторинг эффективности лучевой терапии у больных с артериовенозными мальформациями (АВМ) головного мозга методом ОФЭКТ (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л.А., Коннов БА, Мельников Л.А.„ Ялыныч Н.Н.) / Материалы научной конференции: «Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии» (с участием специалистов стран ближнего и дальнего зарубежья), г. С-Пб. ЦНИРРИ МЗ РФ. 22-23 октября-1997.-С 55.

12.Однофотонная эмиссионная томография в диагностике продолженного роста злокачественных опухолей головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л.А., Жабина Р. М.) / Материалы научной конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии» (с участием специалистов стран ближнего и дальнего зарубежья), г. С-Пб. ЦНИРРИ МЗ РФ. 22-23 октября-1997.-С 57.

13. Опыт применения ОФЭКТ с ""Тс-технетрилом в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Жабина P.M.) / Материалы научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (с участием специалистов стран ближнего и дальнего зарубежья), г. С-Пб. ЦНИРРИ МЗ РФ. 17-18 июня-1998.-С. 84.

И.Радионуклидная диагностика объемных образований головного мозга (соавт.: Тютин Л.А., Фадеев Н.П., Жабина P.M.) // Методические рекомендации. -Минздрав РФ.-С-П6.-1998.-17с.

15. ОФЭКТ с РФП ""Тс-втехнетрил» в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Жабина P.M.) / Материалы научной конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики», г. Уфа. БГМУ МЗ Республики Башкортостан,-1998.-С. 222-3.

16. Клиническое применение однофотонной эмиссионной томографии при заболеваниях головного мозга (соавт.: Тютин Л.А., Баранцевич Е.Р.) // Учебная программа для субординаторов, клинических ординаторов и постдипломного образования врачей: радиологов, рентгенологов, нейрохирургов, невропатологов, онкологов.-Минздрав РФ.-С-Пб.,-1999г.-2 с.

17.Дифференциальная диагностика опухолей головного мозга методом позитронной эмиссионной томографии (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л. А., Корытова Л.И., Жабина P.M., Савелло В.Е., Савичева И. Ю.) / Материалы всеармейской научной конференции: «Современные возможности лучевой диагностики заболеваний и повреждений у военнослужащих». Российская Военно-медицинская академия, - г. С-Пб, 15-16 апреля. -1999. -С. 76.

18. Возможности ПЭТ и ОФЭКТ в дифференциальной диагностике опухолевых образований головного мозга (соавт.: Тютин Л. А., Корытова Л.И., Фадеев Н.П., Савичева И.Ю., Жабина P.M., Савелло В.Е.) / Материалы пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей», г. Ростов-на-Дону, 22-24 июня-1999г.-Изд-во: РГМУ.-1999.-С. 336337.

19. Применение позитронной эмиссионной томографии с новым радиофармпрепаратом 11Сбутиратом натрия в дифференциальной диагностике объемных образований головного мозга (соавт.: Тютин Л. А., Фадеев Н.П.,

Савелло В.Е., Савичева И.Ю.) / Материалы конференции «Лучевая диагностика на рубеже столетий» Сборник статей, посвященных 80-летию кафедры рентгенологии СПб, МАПО.-г С-Пб,-1999.-С. 15-16.

20. Опыт клинического применения позитронной эмиссионной томографии с новым радиофармпрепаратом 11С-бутиратом натрия в дифференциальной диагностике объемных образований головного мозга (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л. А., Савелло В.Е., Савичева И.Ю.) // Вестник рентгенологии и радиологии.-1999.-№ 5.-С. 7-10.

21. Способ диагностики объемных образований головного мозга (соавт.: Тютин Л.А., Гранов A.M., Корытова Л.И., Савичева И.Ю., Жабина P.M., Савелло В.Е., Фадеев Н.П., Мостова М.И.) // Патент RU № 2138991 С1 6А61В 8/13 от 10.10.1999г.

22. Sodium [1-11C]-Butyrate: new Agent for PET diagnostics of brain tumors (coauthor: Fadeev N.P., Tyutin LA, Savello V.E., Savicheva I.Yu.) / The VIII Symposium on the Medical application of Cyclotrons, Oncology, Turku, Finland, May 22-25,-1999,-P. 04.

23. New agent for PET diagnostics of brain tumor (co-author Tytin LA, Fadeev N.P., Savello V.E., Ryjkova D.V.) / Congress of the EANM. "Paris 2000", Sept. 2-6, 2000. Paris, France. // Eur. J. Nucl. Med.-2000.-Vol. 27, N 8 (Suppl).- P. 1146-7.

24. Sodium [1 -11C]-butyrate - new diagnostic agent for PET. (co-authon Fadeev N.P., Tyutin LA, Ryjkova D.V., Soukhov V.Yu., Savello V.E., Mostova M.I., Bruskin A.B., Pavlenko K.S.) // J. Labelled Compounds and Radtopharm.-2001 .-Vol.44 (Suppl. 1).-P. S310-S312.

25. Sodium [1-11C]-butyrate-new agent for brain tumors malignancy detection (coauthor. Tiutin LA, Fadeev N.P., Savello V.E., Ryjkova D.V.) / 13-th European Congress of Radiology. "ECR 2001", March. 2-6, 2001. Vienna, Austria. // Eur. Radiology.-2001.-Vol. 11, (Suppl. 1).-P. 433-434.

26. Сравнительная оценка диагностических возможностей ПЭТ с 1¥-ФДГ и 11С-бутиратом натрия при обследовании больных с объемными образованиями головного мозга и нарушениями мозгового кровообращения (результаты полуколичественной оценки данных) (соавт.: Фадеев Н.П., Тютин Л. А., Савелло В.Е., Рыжкова Д.В.) // Вестник рентгенологии и радиологии.-2002.-№ 4.-С. 4-8.

27. Comparative assessment of the diagnostic possibilities of PET with 18F-FDG and 11C-butyrate for investigation of pathological volume brain formations (PVBF) and cerebrovascular disorders (co-author. Tiutin LA, Fadeev N.P., Savello V.E., Ryjkova D.V., Stanzhevsky A.A.) / 14-th European Congress of Radiology. "ECR 2002", March. 1-5, 2002. Vienna, Austria. // Eur. Radiology.-2002.-Vol. 12, (Suppl. 1).-P.46O.

28. PET with 18F-FDG and 11C-butyrate in the study of brain tumors (ВТ) and estimation of their treatment efficiency (co-authon Tiutin LA, Fadeev N.P., Savello V.E.) / 15-th European Congress of Radiology. "ECR 2003", March. 7-11, 2003; Vienna, Austria. // Eur. Radiology.-2003.-Vol. 13, N 1, (Suppl. 1 ).- P. 513.

29. Роль позитронной эмиссионной томографии в оценке эффективности лечения опухолей головного мозга (ГМ) (соавт.: Тютин Л.А., Фадеев Н.П., Жабина P.M.) / Материалы Невского радиологического форума «Из будущего в настоящее» Российская Военно-медицинская академия. 9-12 апреля 2003. г. С-П6.-2003.-С. 189.

30. Возможности позитронной эмиссионной томографии в неврологии (по данным ЦНИРРИ МЗ РФ) (соавт.: Тютин ЛА, Станжевский А.А.) / Материалы научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (с участием специалистов стран ближнего и дальнего зарубежья) 8-10 октября 2003. г. С-П6.-2003.-С. 68-69.

31. Возможности позитронной эмиссионной томографии в оценке эффективности лечения опухолей головного мозга (соавт.: Тютин Л.А., Фадеев Н.П., Жабина P.M.) / Материалы научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (с участием специалистов стран ближнего и дальнегозарубежья) 8-10 октября 2003. г.С-П6.-2003.-С. 124.

32. Возможности позитронной эмиссионной томографии в онкологии (по данным ЦНИРРИ МЗ РФ) (соавт.: Тютин ЛА, Тлостанова М.С., Рыжкова Д.В., Станжевский АА, Фрейдман Д.Б.) / Тезисы докладов научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (с участием специалистов стран ближнего и дальнего зарубежья) 8-10 октября 2003. г. С-П6.-2003.-С. 130-131.

33. Применение позитронной эмиссионной томографии с 18Р-фтор-дезоксиглюкозой в клинической онкологии (соавт.: Гранов A.M., Тютин ЛА,

Тлостанова М.С., Рыжкова Д.В., Савелло В.Е., Станжевский А.А.) // Вопросы онкологии.-2003.-Том 49, № 5.-С. 563-573.

34. Роль ПЭТ в диагностике и оценке результатов лечения опухолей головного мозга (ГМ) / Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 25-28 Мая 2004. г. Минск.-2004.-Часть 2.-С. 259-60.

35. Способ стереотаксического наведения узкого фотонного пучка на целевую точку головного мозга (соавт.: Тютин Л.А., Полонский Ю.З., Шалек РА, Станжевский А.А., Веселое ЮА, Корзенев А.В., Виноградов В.М., Гармашов Ю.А.) // Приоритетное решение № 2004118098/14 от 16.06.2004г.

36. Роль ПЭТ с 18Р-ФДГ в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей различной локализации (соавт.: Тютин Л.А., Станжевский А.А., Рыжкова Д.В., Тлостанова М.С., Фрейдман Д.Б., Арзуманов А.С., Павловский А.В., Стерпу М.Д.) // Вестник онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина.-2004. В печати.

120 4 9 J

Актуальность проблемы.

Диагностика и дифференциальная диагностика опухолей и других заболеваний головного мозга (ГМ) до настоящего времени вызывает определенные трудности, связанные с многообразием нозологических форм и сходной неврологической симптоматикой различных патологических процессов.

В структуре онкологических заболеваний опухоли головного мозга (ОГМ) составляют от 6 до 8,6% и одинаково часто встречаются как у женщин, так и у мужчин. Следует отметить, что в последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа случаев как первичных опухолей, так и метастатических поражений ГМ. Заболеваемость первичными ОГМ увеличилась за последние 3 десятилетия в среднем в 1,5 раза, а частота метастатических поражений возросла в 6 раз, и в настоящее время составляет от 6 до 17 случаев на 100000 населения в год [Roelcke U. and Leenders KL., 2001]. Прогноз при злокачественных опухолях, особенно при глиомах, как правило, неблагоприятный. Продолжительность жизни этих больных в среднем составляет около 1 года [Самойлов В.И., 1985; Ярцев В.В. с соавт., 1988; Piepmeier J.M., 1987; Castillo М., 1998]. Глио-бластомы уже в первые месяцы, недели и даже дни от начала заболевания приводят к повреждению прилежащих отделов коры ГМ. Изменения в тканях головного мозга возникают от сдавливания, прорастания опухолью и в результате повреждающего действия токсических факторов, связанных с жизнедеятельностью опухолевых клеток, обуславливающих развитие отека и некроза [Martinez-Mata AM. et al., 1999; Otte A., 1999]. Доброкачественные астроцитомы растут медленнее, характеризуются отсутствием значительного повреждения мозгового вещества, менее выраженным перитуморозным отеком [Савченко А.Ю., 1997]. В значительной мере на исход заболевания оказывают влияние своевременность и точность диагностики биологических особенностей опухолевого поражения, а также адекватное планирование и осуществление лечебных мероприятий [Piepmeier J.M., 1987].

Дифференциальный диагноз при ОГМ прежде всего необходим для разграничения злокачественных и доброкачественных новообразований. Кроме того, необходимо исключить целый ряд заболеваний, нередко имеющих сходную симптоматику. Это нарушения мозгового кровообращения, последствия травм, кисты, абсцессы, демиелинизирующие, инфекционные (энцефалиты, арахноидиты, туберкулез) и паразитарные заболевания, а также артериальные аневризмы, артериовенозные мапьфор-мации, кавернозные ангиомы [Самотокин Б.А., Хилько В.А. 1973; Коновалов А.Н., с соавт., 1997; Хилько В.А. 1997; Ибатуллин М.М., 2002]. Развитие опухоли может сопровождаться появлением эпилептиформного синдрома, очаговыми неврологическими нарушениями, соответствующими зоне повреждения ГМ. Опухолевый процесс может также сопровождаться атрофическими изменениями зрительных нервов, появлением «застойных сосков» на глазном дне. Однако все вышеперечисленные клинические признаки крайне вариабельны, и поэтому не могут являться надежным критерием для дифференциальной диагностики.

Рентгенологические методы исследования всегда занимали центральное место в диагностике ОГМ [Копылов М.Б., 1968; Самотокин Б.А., Хилько В.А., 1973; Верещагин Н.В. с соавт., 1986]. В последнее время в связи с внедрением в клиническую практику сначала церебральной ангиографии, а затем рентгеновской и магнитно-резонансной томографии диагностическая эффективность лучевых методов нейровизуализации резко возросла [Коновалов А.II. с соавт., 1997; Корниенко В.II., с соавт., 1995; Пронин И.Н. с соавт., 1997; Сергиенко В.Б., 2000]. В условиях современной клиники диагностика объемных образований ГМ (ООГМ) обеспечивается комплексным обследованием, включающим в себя клинико-биологические и инструментальные методы исследования, в задачу которых входит дифференциальная диагностика патологического процесса (нозологический диагноз), пространственная локализация (топическая диагностика), определение биологической природы образования (гистологический диагноз), выявление продолженного роста, малигнизации опухолей и оценка эффективности их лечения. Определенное значение имеет также возможность корректного выбора участка новообразования для проведения пункционной биопсии. В решении этих проблем приоритетное место занимают методы лучевой диагностики, прежде всего МРТ и КТ, отражающие структурные изменения в пораженных тканях [Коновалов Н.А. с соавт., 1997; Корниенко В.Н. с соавт., 1995; Пронин И.Н. с соавт., 1997; Хилько В.А., 1997; Трофимова Т.Н., 1998; Труфанов Г.Е., 1999; Bucciero A. et al., 1998; Brunelle F. 2000]. Однако указанные методы исследования, несмотря на их большие диагностические возможности, как правило, не позволяют получить объективную информацию о биологических особенностях новообразований, в частности о степени злокачественности опухолей, особенностях их метаболизма, оксигенации и т.п. Вместе с тем, эти данные имеют ключевое значение для выбора адекватного лечения и прогноза заболевания [Тютин J1.A. с соавт., 1995; Пронин И.Н., 1998; Wagner H.N., 1986; Kleihues P. et al., 1993; Groos MW. et al., 1998]. Кроме того, при анализе результатов КТ или МРТ нередко возникают серьезные трудности при диагностике продолженного роста опухолей, особенно в послеоперационном периоде на фоне отека и изменений рубцово-спаечного характера [Хилько В.А., 1997; Пронин И.Н., 1998; Wagner H.N., 1986; Coleman R.E. et al., 1991]. В этих условиях эффект контрастного усиления нередко бывает обусловлен не продолженным ростом, а повреждением гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), что может обусловливать ложноположительную диагностику [Hagge RJ. et al., 2001]. Оценка «ответа» новообразований на проводимое лечение методами РКТ или МРТ, как правило, основывается на изменении их размеров и анатомической структуры. Однако эти изменения далеко не всегда объективно отражают биологические процессы, происходящие в опухолевых клетках и не могут служить достоверным критерием эффективности лечения, особенно сразу или в ранние сроки после его завершения.

За последние годы в связи со стремительным развитием ядерной медицины, внедрением в клиническую практику современных одно-фотонных эмиссионных компьютерных томографов (ОФЭКТ) и особенно позитронных эмиссионных томографов (ПЭТ), наметился существенный прогресс в изучении биологии опухолей [Ruhlmann J. et al., 1999]. Было установлено, что такие РФП, как 201Т1, 99шТс-технетрил, а также РФП на

1 Я основе позитрон-излучающих радионуклидов: [ FJ-фтордезоксиглюкоза, [150]-вода, [пС]-метионин, [иС]-бутират натрия накапливаются в злокачественных новообразованиях в значительно больших количествах, чем в неопухолевых образованиях и неизмененных тканях. Это позволяет осуществлять их сцинтиграфическую визуализацию. Оказалось, что радионуклидные исследования обладают значительно большей информативностью, чем МРТ или КТ, при изучении биологической природы и степени злокачественности опухолей [Goldman S. et al., 1999; Garcia E.V. et al., 2000; Hoffman JM., 2001]. Следует признать, что данные литературы о диагностической ценности указанных томосцинтиграфических методов исследования с использованием комплекса современных РФП, различных технологий сканирования с учетом предполагаемой патологии ГМ ограничены и весьма противоречивы [Patronas N.J. et al., 1983; Tyler J.L. et al., 1987; DiChiro G. et al., 1987; Herholz K. et al., 1993; Black K.T. et al., 1994; Kim K.T. et al., 1997]. Основной причиной такого положения является отсутствие общепринятых стандартизированных методик проведения ОФЭКТ и ПЭТ с различными РФП, что затрудняет оценку их информативности при идентификации и определении биологических особенностей объемных поражений ГМ. К сожалению, до настоящего времени диагностические свойства и механизмы захвата в опухолях для большинства РФП изучены недостаточно. Полностью отсутствуют данные об обмене жирных кислот, в частности, короткоцепочечной жирной кислоты — пС-бутирата натрия. Диагностические возможности этого РФП при опухолях ГМ ранее не изучались. Недостаточно освещен в литературе вопрос об использовании томосцинтиграфических методов для оперативной и объективной оценки эффективности хирургического, химио- и лучевого лечения ОГМ, своевременного выявления их продолженного роста, рецидивов, а также диагностики малигнизации доброкачественных опухолей. В литературе имеются сведения, касающиеся сравнительной оценки ОФЭКТ и ПЭТ с данными КТ, МРТ и другими методами инструментальной диагностики. Однако роль и место радионуклидных методов в общем комплексе лучевого обследования больных с подозрением на объемное поражение ГМ до настоящего времени изучены недостаточно. Отсутствует четкое представление о ТСЦГ-семиотике злокачественных и доброкачественных новообразований, а также некоторых неопухолевых поражений ГМ, что в основном связано с использованием различных критериев оценки томосцинтиграмм. Фактически отсутствуют критерии отбора больных с ООГМ для направления на ПЭТ и ОФЭКТ, недостаточно конкретизированы и обоснованы показания к томосцинтиграфическим исследованиям с использованием различных РФП и алгоритм их проведения. Все сказанное обусловливает необходимость выполнения комплексного исследования, направленного на решение перечисленных выше проблем.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилось теоретическое и клиническое обоснование возможностей улучшения диагностики и дифференциальной диагностики опухолей головного мозга путем оптимизации методик позитронной эмиссионной томографии и определения ее роли в комплексном лучевом обследовании больных с новообразованиями ГМ.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить радионуклидную семиотику объемных образований ГМ при ПЭТ и ОФЭКТ с различными РФП, разработать полуколичественные критерии для оценки васкуляризации, мембранной активности и метаболизма опухолей с целью объективизации ТСЦГ-данных.

2. Оценить информативность ПЭТ и ОФЭКТ с различными РФП по критериям чувствительности, специфичности и диагностической точности при идентификации злокачественных ОГМ.

3. Провести сопоставление диагностической информативности ОФЭКТ и ПЭТ с данными других методов лучевого исследования (КТ и МРТ) и определить место и значение ТСЦГ-методов в общем комплексе лучевого обследования и дифференциальной диагностики ОГМ.

4. Разработать критерии отбора на ОФЭКТ и ПЭТ-исследования больных с подозрением на объемное поражение ГМ.

5. Разработать диагностический алгоритм лучевого обследования больных с объемными образованиями ГМ.

Научная новизна.

Представленное исследование является первым обобщающим целенаправленным научным трудом, посвященным изучению диагностических возможностей ТСЦГ-методов исследования в нейроонкологии. Впервые на большом клиническом материале разработана томосцинтиграфическая семиотика объемных образований ГМ, изучена информативность ПЭТ и ОФЭКТ, а также обоснованы их роль и место в комплексной лучевой диагностике и дифференциальной диагностике опухолевых поражений ГМ, выявлении их продолженного роста, определении малигнизации доброкачественных опухолей. Впервые выделены патогномоничные для различных форм злокачественных ОГМ сцинтиграфические признаки, позволяющие улучшить их дифференциальную диагностику, и показано, что факторами, влияющими на визуализацию злокачественных опухолей, являются их гиперваскуляризация, повышенная мембранная активность, гиперметаболизм. Впервые изучено влияние локализации, размеров, васкуляризации и гистологической структуры новообразований на их визуализацию. Отличительной особенностью дайной работы является разработка полуколичественных критериев для объективизации результатов ТСЦГ-исследований и принятия диагностического решения. Установлено, что одним из основных преимуществ ПЭТ является возможность исследования специфических особенностей гликолиза в опухолях, который отражает биологическую природу новообразований и степень их злокачественности. Впервые всесторонне изучены свойства нового опухолетропного РФП для ПЭТ - пС-бутирата натрия, позволяющего исследовать метаболизм жирных кислот в ОГМ. В результате проведенных исследований показано, что наблюдение за изменениями степени васкуляризации, скорости гликолиза и интенсивности утилизации жирных кислот, происходящими в новообразованиях под влиянием терапии, позволяет в ранние сроки оценивать ответ опухоли на проведенное лечение, косвенно судить о степени гипоксичностн опухолей, а также прогнозировать ответ опухоли на лучевую терапию, что имеет важное значение для оптимизации проводимого лечения. Впервые показано, что критерием для определения степени гипоксичностн злокачественных опухолей и прогнозирования эффективности лучевого лечения является индекс окигенации, который, по нашему мнению, косвенно отражает степень их гипоксии.

Практическая значимость.

Практическая ценность данной работы заключается в разработке комплекса ТСЦГ-методик, позволяющих получать ценную диагностическую информацию, способствующую визуализации новообразований, адекватному планированию лечения и контролю его эффективности. Предложенные для анализа ТСЦГ-данных полуколичественные критерии позволили оптимизировать и рационализировать тактику лечения, объективизировать оценку изменений метаболизма, а также васкуляризации и окси-генации ОГМ. Полученные с помощью ТСЦГ-методик разносторонние данные о состоянии опухолей способствуют выбору рационального протокола лечения в каждом конкретном случае с учетом биологических особенностей опухоли. Рекомендуемые неинвазивные методики радио-нуклидной диагностики позволяют осуществлять контроль за эффективностью проводимого лечения даже в ранние сроки. Данные о нарушении микроциркуляции при продолженном росте опухолей, связанные с наличием перитуморозного отека, являются показанием для проведения дегидротационной терапии перед началом химиотерапевти-ческого лечения. Выявление признаков малигнизации доброкачественных опухолей служит основанием для коррекции протокола лечения больных.

Изучение механизмов захвата ТРФП открывает новые возможности для целенаправленной разработки химиотерапевтических препаратов, а предложенные методики позволяют оценивать эффективность их применения.

На основании проведенных исследований был разработан диагностический алгоритм применения методов радионуклидной томосцинтиграфии в комплексном лучевом обследовании пациентов с объемными образованиями ГМ для получения взаимодополняющей информации о биологической природе патологического процесса. Результатом данной работы является повышение чувствительности ТСЦГ-метода до 96,0%, специфичности - до 100%, диагностической точности до 97,2%.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Позитронная эмиссионная томография является высокоинформативным уточняющим методом дифференциальной диагностики и эффективного изучения биологических особенностей опухолей головного мозга. Проведенная разработка семиотики неспецифических туморотропных радиофармпрепаратов, а также разработанные полуколичественные показатели для анализа ТСЦГ-методов, имеющих различные механизмы аккумуляции в опухолях, позволили выявить наиболее важные стороны патологического опухолевого процесса, дали возможность объективизировать получаемые ТСЦГ-данные для принятия диагностического решения.

2. Комплексное применение ПЭТ с различными РФП в сочетании с КТ и МРТ повышает эффективность диагностики опухолей, позволяет определять степень их злокачественности, оценивать васкуляризацию и окси-генацию, выявлять продолженный рост и рецидивы.

1 Я

3. Степень злокачественности опухолей отражает ПЭТ с F-ФДГ. Признаком злокачественной опухоли или малигнизации доброкачественного новообразования является величина отношения накопленной радиоактивности очаг/серое вещество (КДН) больше 0,9.

4. Наибольший объем информации о биологических свойствах опухолей может быть получен при ПЭТ-исследовании с двумя РФП I8F-ФДГ и ПС-БН, которые дают возможность визуализировать новообразования и объективно отражают их важнейшие свойства, такие, как степень злокачественности, оксигенации, васкуляризации, что позволяет проводить дифференциальную диагностику опухолей, выявлять их продолженный рост и малигнизацию.

Апробация и внедрение результатов работы. Основные положения работы доложены:

- на международном симпозиуме «Физилогические и биохимические основы активности мозга (Санкт-Петербург, 1994),

- на научной конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 1995),

- на 7-м международном симпозиуме по медицинскому применению циклотрона в онкологии (Турку, 1995),

- на Украинском конгрессе радиологов «100-летие открытия лучей Рентгена» (Киев, 1995),

- на научной конференции «Новые технологии в радиационной медицине» (Санкт-Петербург, 1995),

- на Всероссийском съезде онкологов «Проблемы современной онкологии» (Ростов-на-Дону, 1995),

- на VII Всероссийском конгрессе рентгенологов и радиологов (Владимир, 1996),

- на 1-м Межрегиональном Обществе ядерной медицины «Проблемы ядерной медицины» (Дубна, 1997),

- на международной научной конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии» (Санкт-Петербург, 1997),

- на международной научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (Санкт-Петербург, 1998), на научной конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики» (Уфа, 1998),

- на Всеармейской научной конференции «Современные возможности лучевой диагностики заболеваний и повреждений у военнослужащих» (Санкт-Петербург, 1999),

- на пленуме Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999),

- на конференции «Лучевая диагностика на рубеже столетий» (Санкт-Петербург, 1999),

- на VIII-м международном симпозиуме по медицинскому применению циклотрона в онкологии (Турку, 1999),

- на международном конгрессе Европейского общества ядерной медицины «Париж-2000» (Париж, 2000),

- на 13-м Европейском конгрессе радиологов «Европейский конгресс радиологов 2001» (Вена, 2001),

- на 14-м Европейском конгрессе радиологов «Европейский конгресс радиологов 2002» (Вена, 2002),

- - на Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2003),

- на научной конференции, посвященной 85-летию со дня основания ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург, 2003).

Разработанные методики и результаты диссертации используются в клинической практике ЦНИРРИ МЗ РФ, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Клинической больницы №1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Результаты настоящей работы были представлены и обсуждались на 12 отечественных и 8 международных симпозиумах и конгрессах. С использованием материалов диссертации опубликованы «Методические рекомендации», «Учебная программа для субординаторов, клинических ординаторов и постдипломного образования врачей», запатентовано изобретение (патент RU № 2138991 CI 6А61В 8/13 от 10.10.99г. Бюлл. №28), получено положительное решение по заявке № 2004118098/14 от 16.06.2004г. По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них: 7 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 273 страницах, состоит из введения, обзора, и 2 глав, характеризующих современное состояние вопроса, содержит клинические данные о больных, методики томосцинтиграфического радио-нуклидных исследований объемных образований головного мозга, результаты собственных исследований, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация проиллюстрирована 55 таблицами и 87 рисунками. В библиографический указатель включено 339 источников отечественной и зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Томосцинтиграфия (ТСЦГ) является высокоинформативным функциональным уточняющим методом лучевой диагностики, который позволяет с высокой точностью определять первичные злокачественные новообразования ГМ, метастатические поражения, продолженный рост, оценивать степень злокачественности опухолей, их васкуляризацию, оксигенацию и на основе этих данных прогнозировать течение, а также оценивать ответ новообразований на проводимое лечение.

2. Разработанная радионуклидная семиотика позволила сформулировать основные сцинтиграфические признаки злокачественных опухолей, установить их значимость и на их основе выделить синдром, присущий злокачественным новообразованиям ГМ, включающий их гиперметаболизм, повышенную мембранную активность, гиперваскуляризацию, быстрый захват и интенсивную утилизацию ЖК. Предложенные полуколичественные критерии анализа ТСЦГ-данных и разработанные на их основе диагностические признаки дали возможность объективизировать получаемую информацию и улучшить диагностику злокачественных опухолей.

3. Оценка информативности ТСЦГ-методов показала, что их специфичность колебалась в пределах от 65,0 до 99,6%, чувствительность - от 82,2 до 94,1%, диагностическая точность - от 72,7 до 94,8%. Наиболее информативной оказалась ПЭТ при последовательном исследовании с двумя ТРФП (ПС-БН и F-ФДГ) у одного и того же больного. Высокая

1 Я специфичность F-ФДГ, полученная за счет оптимизации критерия злокачественности, наряду с высокой чувствительностью ПС-БН, позволили повысить чувствительность ПЭТ до 96,0%, специфичность — до 100%, диагностическую точность - до 97,2%.

18

4. Скорость метаболизма глюкозы, определяемая при ПЭТ с ' "F-ФДГ, является прямым признаком, отражающим степень злокачественности опухолей. Критерием для принятия диагностического решения с 18F-ФДГ является значение КДН>0,9 (р<0,01). В случаях, когда КДН в проекции объемного образования превышает или равен пороговому значению, данные следует расценивать как признак злокачественной опухоли или малигнизации доброкачественной опухоли, а при КДН < 0,9 как признак доброкачественной опухоли или неопухолевого образования.

18

Специфичность ПЭТ с F-ФДГ при использовании установленного нами КДН достигает 99,6%.

5. ОФЭКТ с Тс -технетрилом является эффективным методом диагностики злокачественных опухолей. Однако ОФЭКТ не позволяет дифференцировать новообразования по степени злокачественности и

18 уступает ПЭТ с ' "F-ФДГ в диагностической точности. Диагностика опухолей, расположенных на основании ГМ, с 99пТс-технетрилом вызывает затруднения в связи с тем, что этот ТРФП накапливается в норме в структурах основания ГМ в повышенных количествах.

6. ПЭТ с "С-БН позволяет отчетливо визуализировать доброкачественные менингиомы и аденомы гипофиза, а также злокачественные новообразования, их продолженный рост и метастазы благодаря опухоле-специфичным свойствам и низкому накоплению в неизмененных тканях ГМ. Уже при однократном динамическом исследовании ПС-БН дает возможность оценивать уровень метаболизма, степень васкуляризации, скорость захвата и утилизации жирных кислот в опухолях, косвенно судить о степени их оксигенации. Критерием гипоксичности опухолей является индекс оксигенации: И0<0,8 свидетельствует о гипоксичности опухоли. ПС-БН предоставляет возможность оценивать ответ опухоли на проведенную терапию, так как снижение васкуляризации, скорости захвата и утилизации жирных кислот зависит от достигнутого лечебного эффекта.

7. пС-Ь-метионин предоставляет возможность дифференцировать опухоли от неопухолевых объемных образований. Однако этот ТРФП имеет замедленный обмен, его фармакодинамика малоинформативна, а диагностическая точность при выявлении злокачественных опухолей на 16 % ниже, чем у ПС-БН, поэтому ''С-Ь-метионин не имеет преимуществ перед 11 С-БН.

8. Преимуществом ПЭТ по сравнению с МРТ (КТ) является возможность с высокой точностью определять биологическую природу опухолей, оценивать степень их злокачественности, васкуляризации и оксигенации, уверенно диагностировать продолженный рост, рецидивы опухолевого поражения на фоне послеоперационных изменений рубцово-спаечного характера, отека и глиоза, а также выявлять малигнизацию доброкачественных опухолей. При сомнительных данных МРТ и КТ ТСЦГ-методы позволяют на 31,5+9,4% улучшить дифференциальную диагностику первичных злокачественных опухолей, на 18,7+5,5% -продолженного роста, на 47,0+7,8% повысить информативность методов лучевой диагностики опухолей при наличии перитуморозного отека. При определении продолженного роста злокачественных опухолей число ложноотрицательных случаев при ПЭТ было в 5 раз меньше, чем при МРТ.

9. На основании проведенной оценки информативности комплекса лучевых методов диагностики была определена их роль и значение в дифференциальной диагностике опухолей ГМ. Разработаны критерии отбора больных на ТСЦГ-исследования при подозрении на объемные образования ГМ, основными из которых являются: необходимость уточнения диагноза, определение степени злокачественности опухолей, их продолженного роста и ответа опухоли на проведенное лечение. Разработан алгоритм исследований, позволяющий сократить время обследования, оптимизировать показания, отработать рациональные подходы к прогнозированию и оценке результатов лечения и избежать необоснованных лечебных процедур.

10. Проведенное систематическое изучение метаболизма, кровоснабжения, мембранной активности, обмена жирных кислот и окси гена-ции опухолей по разработанным полуколичественным сцинтиграфическим критериям представляет большую теоретическую ценность в связи с возможностью получать уникальную информацию о биологии опухолей и достоверно оценивать их ответ на проводимое лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При наличии диагностических трудностей в определении характера объемного поражения, степени злокачественности опухолей ГМ, продолженного роста, или малигнизации доброкачественных ново1 о образований целесообразно выполнение ПЭТ с F-ФДГ. Дифференциальная диагностика опухолей и неопухолевых новообразований наиболее эффективна при комплексном использовании ПЭТ с 18Р-ФДГ и 11 С-БН.

Для диагностики продолженного роста злокачественных опухолей и выявления метастазов рака наиболее информативна ПЭТ с ПС-БН.

При выборе протокола лечения злокачественных опухолей головного мозга и определении прогноза необходимо учитывать скорость гликолиза

1 о по данным ПЭТ с F-ФДГ. При выборе лучевой терапии опухолей ГМ рекомендуется учитывать степень их гипоксичности, определяемой с помощью с ПС-БН по индексу оксигенации, который должен быть не менее 0,8.

С целью оценки эффективности проводимого лечения злокачествен

10 11 ных опухолей целесообразно выполнять ПЭТ с 'Т-ФДГ и С-БН непосредственно после его окончания.

Для получения максимального эффекта от химиотерапии больным с признаками перитуморозного отека, приведшего к нарушению микроциркуляции в опухоли, перед началом полихимотерапии показано противо-отечное лечение.

Выявление признаков малигнизации доброкачественных опухолей служит основанием для коррекции протокола лечения больных.