Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Нейровизуализация метастазов злокачественных опухолей в головном мозге и оценке эффективности их лечения

На правах рукописи

ДОЛГУШИН МИХАИЛ БОРИСОВИЧ

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ МЕТАСТАЗОВ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИХ ЛЕЧЕНИЯ

Онкология -14.01.12 Лучевая диагностика, лучевая терапия - 14.01.13.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских иаук

2 4ЯНВ 2013

Москва - 2012

005048762

005048762

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «НИИ Нейрохирургии имени H.H. Бурденко»

Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор Коновалов Александр Николаевич)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Пронин Игорь-Николаевич Официальные оппоненты:

Тюрин Игорь Евгеньевич доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ДПО «Российская Медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, заведующий кафедрой лучевой диагностики, лучевой терапии, медицинской физики. Матякин Григорий Григорьевич доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ "Центральная клиническая больница с поликлиникой" УДП РФ, главный врач радиологического корпуса Бекяшев Али Хасьянович доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, заведующий отделением нейрохирургии (нейроонкологии)

Ведущая организация:

ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства Здравоохранения РФ

Защита состоится «__»_201_г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д001.017.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (115478, г. Москва Каширское шоссе, 24). Автореферат разослан « »_201_г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, * /7

профессор //п --Юрий Владимирович Шишкин

Актуальность проблемы

Опухолевые поражения центральной нервной системы составляют не менее 8% от общего числа опухолей. На долю метастатических новообразований приходится до 50% (Brem S., Panattil J.G., 2005, Gavrilovic I., Posner J., 2005, Siornin V., Vogelbaum M., 2004) от общего числа опухолей головного мозга и эта цифра продолжает увеличиваться. Метастазы в головном мозге - свидетельство далеко зашедшего поражения при любой локализации первичной опухоли. При этом разнообразие манифестации метастазов в головном мозге при МРТ и KT исследованиях зачастую не позволяет дифференцировать их от новообразований другого генеза. Лечение таких больных требует системного подхода не только к манифестирующим в головном мозге опухолевым образованиям, но и к проявлениям болезни в организме, в целом. Средняя продолжительность жизни этих больных составляет 5 - 9.5 месяцев, а количество переживших год после обнаружения метастазов в головном мозге не превышает 40%, 5-летняя выживаемость - 10% (Takeshima Н., Kuratsu }., 2002, Hall W.A., Djalilian H.R., 2000).

Развитие неинвазивных и малоинвазивных методов лечения, в частности таких, как лучевая терапия (ЛТ) и химиотерапия (XT), расширяют возможности оказания действенной и эффективной специализированной медицинской помощи больным с вторичными опухолями головного мозга. Комплексный подход, с использованием методов прямого хирургического вмешательства, лучевого воздействия и химиотерапии, позволил пересмотреть точку зрения клиницистов относительно лечения ранее некурабельных больных с многоочаговым поражением мозга. Так нейрохирургическое вмешательство показано при крупных одиночных, реже - при 2-4-х хирургически доступных метастазах, вызывающих масс-эффект и нарастающую неврологическую симптоматику (Щиголев Ю.С., 1996; Карахан В.Б. и соавт., 2006; Лошаков В.А., 2004). Сочетание хирургического удаления метастазов с последующим облучением всего головного мозга уменьшает частоту рецидивов, но, как правило, сопровождается острыми постлучевыми реакциями, снижающими качество жизни больных (Mehtia М., et al., 2005; Wolf А., 2000; Modha A., et al., 2005). Стереотаксическая радиохирургия с применением Гамма-Ножа (СРХГН) подразумевает воздействие однократного облучения с конвергенцией множества лучей в изоцентре с высоким градиентом дозы на множественные патологические очаги относительно небольшого размера (Shaw Е., et al., 1993). Различные комбинации лекарственного воздействия с исследованием новых препаратов, проникающих через гематоэнцефапический барьер (ГЭБ) и обладающих тропностью воздействия, позволяют проводить лечение пациентов, у которых количество, размеры и локализация опухолевых очагов не позволяет воздействовать на них локально.

Повышение качества хирургического, лекарственного и лучевого лечения приводит к увеличению продолжительности жизни больных с метастазами в головном мозге. Нередко,

после проведенного лечения возникают затруднения объективной количественной оценки достигнутого локального эффекта: являются ли диагностические находки свидетельством остаточной опухоли, ее продолженного роста, либо проявлением локальных реактивных изменений. Ионизирующее излучение оказывает воздействие не только на собственно опухолевую ткань, но и на прилежащие к опухоли мозговые структуры, что приводит к повреждению ГЭБ, сопровождается при МРТ накоплением контрастного вещества и имитирует резидуальное течение болезни. Встречаемость некротических очагов в облученных тканях, спустя несколько месяцев после радиохирургии, может составлять 33%, а частота локальных изменений по данным МРТ-достигать 38% (Chang S., ShusterD., 1997).

Рациональность избираемой лечебной тактики напрямую зависит от полноты качественной диагностической информации. Совершенствование методов лучевой визуализации позволяет пересматривать и дополнять сложившиеся стереотипные представления о возможностях, как первичной дифференциальной диагностики метастатических поражений головного мозга, так и исследований, направленных на оценку достигнутого локального лечебного эффекта.

В связи с выше изложенным формулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования: на основе комплекса методов лучевой диагностики, включающих КТ, МРТ и ПЭТ, определить визуальные и количественные дифференциально-диагностические признаки метастазов в головном мозге и оценить эффективность их лечения: стереотаксического, хирургического, лекарственного (химиотерапия).

Задачи исследования:

1 - Изучить диагностические характеристики метастазов из первичных злокачественных опухолей различной локализации;

2 - Определить объективные критерии динамических изменений в зоне опухолевого поражения и окружающих мозговых структур в результате хирургического и радиологического лечения по данным стандартных КТ и МРТ исследований;

3 - Выявить происходящие изменения в метастатических опухолях и окружающих их тканях мозга под влиянием противоопухолевого лечения с использованием: протонной МР-спектроскопии, ДВИ и SWAN;

4 - Изучить динамику тканевых изменений основных показателей КТ-перфузии до и после РХ по поводу метастазов в головном мозге;

5 - Изучить динамику тканевых изменений основных показателей КТ-перфузии до и после химиотерапии по поводу метастазов в головном мозге;

6 - Оценить диагностическую эффективность метода МРТ ДВИ всего тела;

7 - Исследовать возможности ПЭТ с [18Р]ФДГ в диагностике метастатического поражения головного мозга и метаболических изменений в опухолевой ткани на фоне РХ лечения;

8 - Разработать рациональный диагностический алгоритм с использованием современных лучевых диагностических нейровизуализационных методов при подозрении на рецидив метастатической опухоли головного мозга после проведенного противоопухолевого лечения.

Научная новизна работы: выполненная на основе большого клинического материала научная работа представляет собой первое подобного рода исследование, включающее как комплексный анализ результатов первичной дифференциальной диагностики, так и оценку количественных изменений в тканях опухолей на фоне проводимого лечения. Определены гемодинамические количественные показатели в солидной части метастатических опухолей в головном мозге в зависимости от локализации первичной опухоли на основе метода КТ-перфузии. Выявлены новые возможности режима SWAN (SWI) в оценке геморрагических изменений в структуре первичных и вторичных опухолей головного мозга. Введен новый параметр количественной оценки однородности сигнала при МРТ - КОС (коэффициент однородности сигнала). Для метастазов характерна гомогенная (без выраженных кровоизлияний) структура (высокий КОС). Доказана высокая чувствительность метода ДВИ-МРТ всего тела в выявлении первичной опухоли и распространения опухолевого процесса в целом. Определены визуализационные дифференциально-диагностические признаки патогномоничных для глиобластом проявлений - артериовенозные шунты, позволяющие дифференцировать их от метастазов. Разработан оптимальный комплекс лучевых диагностических методик (КТ, МРТ, ПЭТ, КТ-перфузии), позволяющих осуществлять объективную оценку изменений, происходящих в метастатических опухолях головного мозга и в окружающей их мозговой ткани под влиянием противоопухолевого лечения (в том числе, стереотаксической радиохирургии, общей лучевой терапии, химиотерапии). Впервые, на основании изменений характеристик стромы определены количественные динамические нейрорадиологические характеристики ткани метастазов в зависимости от временного интервала после проведенного лечения. Впервые сопоставлены полученные с помощью разработанного диагностического комплекса лучевых методик характеристики опухоли и мозговой ткани в зоне интереса с результатами морфологического исследования тканей, полученных из этой зоны в ходе последующего хирургического вмешательства. Уточнены оптимальные временные интервалы после завершения противоопухолевого лечения, в течение которых может быть обеспечена наиболее качественная оценка изменений, манифестирующих проявления продолженного роста метастатических опухолей. Оценка полученных результатов

осуществлялась с учетом размеров, гистогенеза, иных факторов, влияющих на диагностический результат (особенностей проведенного лечения, сопутствующей системной химиотерапии и др.). На основании изучения результатов вышеуказанных методик проведен количественный анализ их чувствительности и специфичности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Солидная структура внутримозговых метастазов на компьютерных томограммах без внутривенного введения контрастного вещества имеет изоплотностные характеристики в 58% случаев (т.е. не визуализируются на фоне мозговой ткани). После в/в контрастирования метастазы всегда накапливают контрастное вещество, в 76% случаев сопровождаются выраженным перифокальным отеком.

2. Метастазы меланомы и рака толстой кишки гипоинтенсивны в МРТ Т2-режиме в 91% и 83% случаев, соответственно. Для метастазов опухолей другой локализации характерна высокая однородность сигнала на SWAN изображениях (83%).

3. КТ-перфузия - эффективный способ оценки особенностей кровоснабжения метастатических опухолей головного мозга в зависимости от источника метастазирования, позволяющий достоверно дифференцировать метастазы меланомы, рака почки и рака яичников от метастатических поражений иного происхождения (р<0,03).

4. В результате радиохирургического лечения внутримозговых метастазов по данным динамических МРТ-исследований положительная динамика наблюдалась в 88,4% случаев. Низкий сигнал в режиме Т2 свидетельствовал о наличии резидуапьной опухоли.

5. Результаты КТ в раннем послеоперационном периоде свидетельствовали о радикальном удалении метастатических опухолей в 84,5% наблюдений.

6. При ПМР-спектроскопии метастазы и хронические постлучевые изменения характеризовались схожим повышением Lip-Lac комплекса, в зоне ранних (до 6 месяцев) постлучевых изменений возможно обнаружение пиков NAA и Cho (75%).

7. MP - диффузионно-взвешенные изображения в зоне хронических постлучевых изменений характеризовались участками низкого сигнала (Ь=1000 сек/мм2) и выявлены в 72% случаев; в зоне ранних постлучевых изменений - гиперинтенсивным сигналом в 50% случаев.

8. Анализ количественных параметров коэффициента однородности сигнала (КОС) на SWAN картах позволил выявить сопутствующие постлучевым повреждениям геморрагические изменения (низкий КОС) во всех (100%) наблюдениях пациентов.

9. Для оценки эффекта от проведенной лучевой терапии по поводу метастатического поражения головного мозга методику КТ-перфузии целесообразно применять не ранее, чем через 20 дней после окончания лечения.

10. Снижение значений CBV, CBF и повышение показателей МТТ в 100% случаев предполагает постлучевой генез внутримозговых изменений.

11. Средние значения CBV и CBF в солидной части метастазов в отдаленном (более 3 месяцев) периоде после лучевой терапии снижались более, чем в три раза (р<0.04 и р<0,02, соответственно) по сравнению с исходными до начала лечения, а время прохождения контрастного вещества через ткань опухоли (МТТ) повышалось почти в два раза (р<0,06).

12. Через один месяц после начала химиотерапии отмечалось значительное снижение средних значений CBF и CBV в ткани метастатического очага, в дальнейшем изменения скорости кровотока незначительны, в отдаленном периоде отмечалось увеличение кровотока. Значения МТТ в раннем периоде увеличиваются; в дальнейшем - практически не изменялись.

13. ДВИ-МРТ всего тела при поиске первичной опухоли и отдаленных метастазов у пациентов, манифестация онкологического заболевания у которых проявлялась метастатическим поражением головного мозга, показала высокую (96%) чувствительность, но недостаточную (76%) специфичность; однако с учетом себестоимости и затрачиваемого на исследование времени, метод МРТ-ДВИ всего тела можно отнести к скрининговому.

14. При контрольном исследовании головного мозга в оценке принадлежности обнаруженных изменений (после лучевого лечения) резидуальной опухоли специфичность ПЭТ [18Р]ФДГ по отношению к КТ-перфузии не превысила 82%.

15. На основании проведенных комплексных мероприятий, анализа клинических, лабораторных и инструментальных исследований разработаны два диагностических алгоритма при первичной дифференциальной диагностике метастазов злокачественных опухолей в головном мозге и при подозрении на рецидив опухоли после проведенного лечения.

Практическая значимость: внедрение результатов исследования в практическую деятельность базовой клиники привело к значительному улучшению качества диагностики при опухолевых поражениях головного мозга, позволило с высокой точностью отличать резидуальные метастатические новообразования от ятрогенных изменений. В практическую деятельность НИИ "Нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко" впервые внедрены КТ-перфузия, МРТ в режиме SWAN, ДВИ - всего тела, что особенно важно в случаях возникновения дифференциально-диагностических затруднений при оценке первичности или вторичности опухолевого поражения головного мозга. Сопоставление данных КТ-перфузии и SWAN является одним из первых шагов в оценке биологических процессов в опухолях, сопровождающихся кровоизлияниями. Внедрение в повседневную практику МРТ в режиме ДВИ с исследованием всего тела выводит нейрорадиологов на качественно более высокий уровень диагностики, способствует недопущению тактических ошибок при планировании и

осуществлении противоопухолевого лечения, обеспечивает соблюдение важного принципа: лечить не образование в головном мозге, а больного с новообразованием головного мозга.

Выработан рациональный комплекс методов обследования больных с метастазами в головном мозге (до и после проведенного лечения), в зависимости от генеза и размеров очагов, а также происходящих изменений под влиянием сопутствующей терапии. Полученные результаты позволят сформировать оптимальный комплекс диагностических методик не только по признаку его диагностической ценности, но и с точки зрения ресурсных затрат (временных, технических, технологических, финансовых), при проведении доказательной дифференциальной диагностики ятрогенных изменений от продолженного роста метастатических опухолей головного мозга, а также при необходимости избирать и доказательно обосновывать рациональную тактику лечения.

Внедрение в практику. Разработанные алгоритмы комплексной лучевой диагностики при первичной дифференциальной диагностике метастазов злокачественных опухолей в головном мозге и в оценке эффективности лечения больных с метастатическими поражениями головного мозга показали свою высокую эффективность. Алгоритмы внедрены и широко используется в практике работы отделения нейрорентгенологии НИИ нейрохирургии им. академика H.H. Бурденко РАМН. Результаты работы неоднократно докладывались на научных конференциях и съездах, как в нашей стране, так и за рубежом. Также они опубликованы в виде печатных журнальных медицинских изданий, сборников статей и монографий.

Публикации результатов исследования: по теме диссертации опубликовано 42 научные работы в виде тезисов, статей и докладов в сборниках научных работ.

Апробация работы: основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании проблемной комиссии «Нейрорадиология и ядерная медицина» Научно-исследовательского Института нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН 01.11.2012 г.

Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 208 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, пяти глав, включая обзор литературы и собственные исследования, заключения, выводов, указателя литературы, содержащего 566 источников, иллюстрирована 96 рисунками, 28 таблицами.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика клинического материала

Работа проведена на базе отделения рентгенохнрургических методов диагностики и лечения ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко» РАМН. В исследование включено 970 наблюдений пациентов. Все наблюдения больных с метастатическим поражением мозга были разделены на три условные группы и одну отдельную подгруппу с глиобластомами (рис.1):

Рис. 1. Условные группы наблюдений больных с опухолевым поражением головного мозга, включенных в исследование (диаграмма).

Дополнительно в процессе анализа основных групп пациентов, была отобрана подгруппа из 12 больных с глиобластомами для проведения дифференциальной диагностики с использованием основных технологий МРТ, ПЭТ (только всего тела) и КТ-перфузии, с учетом их выраженной схожести на стандартных МРТ и KT изображениях.

- мужчин было 460, женщин -510;

- возраст больных от 20 до 86 лет (средний возраст - 53 года).

Первая группа сформирована из 395 наблюдений пациентов, госпитализированных в хирургические отделения института нейрохирургии имени H.H. Бурденко с 2005 по 2010 гг. У 27 (6,8%) больных результаты проведенного в условиях стационара с целью уточняющей диагностики дополнительного инструментального обследования (МРТ) стали поводом для отказа от хирургического лечения. Т.о., основной анализ (до- и послеоперационные данные) в первой группе базировался на 368-ми (38% от общего числа) наблюдениях пациентов с метастатическим поражением головного мозга, по поводу которых были предприняты хирургические вмешательства, среди которых: открытая биопсия выполнена у 6-ти пациентов (1,6%), удаление опухолевых очагов - у 362 (98,4%) больных. Мужчин в этой группе было 197 (53,5%), женщин - 171 (46,5%). Распределение по локализации первичной опухоли в первой группе наблюдений представлено в Таб. № 1.

□ Ill группа (химиотерапия)

□ I группа(хирургическое лечение)

ВИ группа (радиохирургия)

■ глиобластомы

Наибольшее количество составили пациенты, страдавшие раком легкого (28,61%), раком молочной железы (22,03%) и меланомой (15,95%). Несколько меньшим было количество наблюдений метастазов рака почки (10,63%). Хирургическое вмешательство при многоочаговом метастатическом поражении головного мозга выполнено в 121 случаях (32,8%), при солитарном поражении - в 247 (67,2%) случаях.

Таб. № 1. Локализация первичной опухоли в группе больных, прошедших хирургическое лечение по поводу метастатического поражения головного мозга..

Легкое ИЗ 28,61%

Молочная железа 87 22,03%

Меланома 63 15,95%

Почка 42 10,63%

Не выявленный источник 31 7,85%

Толстая кишка 23 5,82%

Желудок 9 2,28%

Матка 9 2,28%

Простата 5 1,27%

Мочевой пузырь 3 0,76%

Яичник 3 0,76%

Щитовидная железа 2 0,51%

Яичко 2 0,51%

Околоушная железа 1 0,25%

Пищевод 1 0,25%

Поджелудочная железа 1 0,25%

Всего больных 395 100,00%

В 86 (23,4%) клинических наблюдениях было предпринято более чем одно хирургическое вмешательство (в связи с послеоперационными осложнениями и по жизненным показаниям): у 61 (16,6%) больных - в связи с рецидивом ранее удаленных метастатических опухолей, у 25 (6,8%) - при подозрении на неполное удаление опухолевого очага или по поводу выявленной послеоперационной гематомы. По указанным причинам более 2 вмешательств выполнены у 16-ти больных (4,3%), а более 3-х - у 8 (2,2%) пациентов.

18-ти больным (4,9%) хирургические вмешательства были выполнены после радиохирургического лечения на установке Гамма-Нож. В 6-ти (33,4%) из 18-ти случаев гистологическое исследование операционного материала выявило постлучевые некротические изменения без признаков пролиферирующей опухолевой ткани, в 12-ти (66,6%) - неполный лучевой патоморфоз: сочетание некротического детрита с опухолевой тканью (из них в 3-х - с выраженными кровоизлияниями).

Вторую группу (п=554) составили наблюдения пациентов, перенесших стереотаксическую радиохирургию на установке Гамма-Нож в институте нейрохирургии имени

H.H. Бурденко в 2005 - 2010 гг. Количество женщин было 311, мужчин - 243. В таблице № 2

представлено распределение наблюдений в зависимости от локализации первичной опухоли.

Таб. № 2. Локализация первичной опухоли в группе больных, прошедших радиохирургическое лечение по поводу метастатического поражения головного мозга.__

Легкое 143 25,8%

Молочная 134 24,2%

Меланома 101 18,2%

Почка 77 13,9%

Невыясненный источник 40 7,2%

Толстая кишка 30 5,4%

Матка 7 1,3%

Желудок 6 1,1%

Яичник 6 1,1%

Простата 3 0,5%

Околоушная железа 2 0,4%

Щитовидная железа 2 0,4%

Мочевой пузырь 1 0,2%

Пищевод 1 0,2%

Язык 1 0,2%

Всего больных 554 100,0%

Наибольшее количество наблюдений в группе пациентов, прошедших радиохирургическое лечение, представлено метастатическими поражениями головного мозга при раке легкого (25,8%), молочной железы (24,2%) и меланоме (18,2%). Несколько реже облучение на установке Гамма-Нож проводилось по поводу метастазов рака почки (13,9%).

Множественные очаги метастатического поражения головного мозга были выявлены у 466 (84,1%) пациентов, одиночные-у 88 (15,9%).

Радиохирургическое лечение проводилось с использованием установки для стереотаксической радиохирургии "LEKSELL GAMMA KNIFE" модель С. Диапазон доз облучения по краю мишени в большинстве случаев составлял от 15 до 24 Гр., в соответствии с максимальным линейным размером опухоли, определяемым по МРТ с контрастным усилением в одной из плоскостей сканирования, а также с учетом локализации метастаза по отношению к функционально важным структурам, обладающим низкой радиорезистентностью (ствол мозга, зрительные пути). Планирование облучения осуществлялось по изодозе от 32 до 90%. В среднем, максимальная доза внутри опухоли составляла около 40 Гр.

Для оценки выраженности положительного ответа на радиохирургическое лечение была отобрана группа из 45 наблюдений больных с метастазами в головном мозге. Анализ основывался на изменениях линейных размеров зоны патологического накопления контрастного вещества при МРТ исследовании в аксиальной проекции, в течение 1 мес., 3 мес. и 6-ти мес. после проведенного курса радиохирургического лечения. При уменьшении размеров образования более, чем на 50% при наблюдении в интервале от одного до трех месяцев после РХ, уменьшение размеров расценивались как выраженное, от трех до шести

месяцев - как умеренное, до одного года - как слабое. Стабилизации размеров или незначительного уменьшения размеров очагов метастатического поражения в течение 6 мес. после РХ не было отмечено ни в одном наблюдении. Выраженное уменьшение размеров (более 50% в течение первых трех месяцев) было выявлено в 38 (85%) наблюдениях, умеренное - в 7 (15%).

Повторно РХ проведена у 62 (11,2%) пациентов, из них более двух раз - у 8 (1,5%) больных, в т.ч. в связи с выявлением новых метастатических очагов у 46-ти (8,3%) и продолженным ростом ранее облученных образований - у 16 (2,9%) больных. В 58 (10,5%) наблюдениях лучевое лечение было проведено в раннем периоде после хирургического вмешательства в связи выявлением новых очагов на контрольных МРТ, из них множественное метастатическое поражение мозга было отмечено в 47 (81%) случаях.

Третья группа пациентов, представлена наблюдениями больных, получивших только химиотерапию (п=9). Небольшое количество наблюдений обусловлено тем, что согласно современным представлениям облучение всего мозга или фракционированное лучевое воздействие является методом выбора в лечении множественного метастатического поражения головного мозга. В эту группу вошли наблюдения пациентов с множественными крупными метастазами кистозного типа, располагающимися в различных областях мозга и сочетающимися с метастатическими очагами небольших размеров. В 1-ом из 9-ти наблюдений имело место метастатическое поражение оболочек головного мозга. Следует отметить, что в последующем данным пациентам лучевое воздействие было включено в алгоритм лечения, однако предпринималось лишь после адекватного ответа на лекарственное воздействие. Во всех случаях поражение головного мозга было множественным. Метастазы в паренхиме мозга были выявлены у 8 пациентов, а у 1-го больного поражение паренхимы сочеталось с распространением метастатической опухоли на оболочки головного мозга. У 6 больных, включая случай поражения оболочек мозга, первичная опухоль локализовалась в молочной железе, в 3 случаях - в легком (рис. 2.).

Женщин среди них было-7, мужчин-2.

Легкое 3 33,3% ^ ракмолочной 'j \\ железы А

Молочная железа 6 66,7%

Всего 9 100,0%

Рис. 2. Локализация первичной опухоли в группе пациентов прошедших лекарственную терапию.

Больные с метастазами рака легкого получали препараты платины - цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в кап в сочетании с Гемзаром (Гемцитабин) - антиметаболитом из группы антагонистов пиримидинов - 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в/в кап 1 раз в 3 недели; в одном наблюдении добавлена таргетная терапия препаратом Иресса (Гефитиниб) 250 мг/сут. ежедневно. Пациенты с метастазами рака молочной железы получали лекарственное лечение по схеме: Кселода (Капецитабин) 2000 мг/м2 1-14 дни внутрь, 7 дней перерыв, + Тайверб (лапатиниба дитосилата моногидрат 1250 мг/сут (5 таб. в сутки независимо от массы тела, длительно в сочетании с гормонотерпией - Фемара (Летрозол) 2,5 мг внутрь 1 р/сут, длительно. Дозировка препаратов подбиралась индивидуально.

Оценка противоопухолевой эффективности конкретных лекарственных препаратов, примененных для лечения больных с метастазами в головном мозге, не была целью исследования, изучались возможности нейровизуализации, которые были применены в первой и во второй группах анализа для оценки количественных изменений в ткани опухоли в ответ на лекарственное воздействие.

ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Во всех трех группах (суммарно - 970 наблюдений) до начала лечения (хирургического, лучевого, лекарственного) МРТ- исследование головного мозга было проведено у 956 больных по стандартной программе (Tl, Т2, T2-FLAIR и Tl+Gd). Во второй и третьей группах МРТ по стандартной методике была проведена каждому из пациентов минимум дважды - до и после лечения. Всего был проведен анализ 1699 МРТ и 1049 КТ исследований (включая КТ-перфузии), и 47 ПЭТ. Для проведения дифференциальной или уточняющей диагностики стандартный набор последовательностей дополнялся режимами ДВИ (85-больных), SWAN (63-больных), МР-спектроскопии (77 больных), 39 больным на дооперационном этапе было проведено MP-исследование всего тела в режиме 3D ДВИ, а 19-ти из них - [18Р]ФДГ ПЭТ всего тела для определения распространенности заболевания. ПЭТ [18Р]ФДГ головного мозга и всего тела проведена в 47 наблюдениях, из них - в 7 с глиобластомами, ПЭТ только головного мозга - в 21 наблюдении (Таб. № 3).

Вид исследования протоколы Количество исследований

KT Стандартное КТ 1049

КТ-перфузия 183

МРТ Стандартное МРТ (TI, Т2, FLAIR) 1699

ДВИ мозга 95

SWAN 63

Спектроскопия 77

ДВИ тела 39

ПЭТ ПЭТ мозга 21

ПЭТ тела 47

Всего исследований 3273

Компьютерная томография.

KT исследования выполнялись на аппаратах HiSpeed, Sytec фирмы GE и Brilliance 6 (PHILIPS) с толщиной среза 5-7 мм и шагом между срезами 5 мм, до и после введения контрастного вещества (контрастный препарат Omnipaque-300 (Ge Healthcare Nicomed), Ultravist-370 (Bayer) в стандартной дозировке - 0.8 млЛкг. веса.

В группе пациентов прошедших хирургическое лечение стандартные KT исследования проводились минимум один раз на послеоперационном этапе (п=368), непосредственно после хирургического вмешательства или при переводе из реанимационного отделения в общую палату (368), при подозрении на послеоперационные осложнения (129) и перед выпиской из стационара (355). KT до лечения (137) выполнялась преимущественно в составе КТ-перфузионного протокола (123 однократно и 44 повторные перфузионные исследования), а также при невозможности выполнения МРТ (металлоконструкции) - в 14 наблюдениях -( Таб. №4):

Таб.№ 4 Распределение KT исследований во всех группах наблюдений по протоколам.

Вид исследования протоколы Группа наблюдений Количество исследований

Стандартное KT Все группы 137

До лечения 1 -я группа 42

КТ-перфузия 2-я группа 60

KT 3-я группа 9

глиобластомы 12

После Стандартное KT 1 -я группа 852

лечения КТ-перфузия 2-я группа 44

3-я группа 25

Всего исследований 1181

КТ-перфузия (КТП1 до лечения была выполнена в 123 (13%) наблюдениях пациентов всех групп, из них 42 (34,1%) перед хирургическим вмешательством, 60 (48,8%) - перед РХ, 9 (7,3%) - у пациентов, получивших лекарственную терапию и 12 (9,8%) - у пациентов с глиобластомами. Всего выполнено 183 перфузионных исследований. Исследование состояло из трех последовательно выполняемых диагностических процедур. Изначально сканировался головной мозг без контрастного усиления. При перфузионной KT контрастный препарат (Omnipaque (GE Healthcare Nycomed), Ultravist (Bayer) с концентрацией 350-370 мг/мл, объемом 40 мл., скорость введения 4 мл/сек) вводился болюсно с помощью автоматического инъектора в кубитапьную вену. Исследование включало четыре среза через зону поражения. Построение перфузионных карт и количественное измерение полученных данных осуществляли в режиме «off-line» на специализированной рабочей станции ADW 4.0 (GE). При расчетах был использован алгоритм обратной свертки - Perfusion I (GE).

Основной задачей проведения КТП в первой группе была дифференциальная диагностика с другими нозологическими формами объемных поражений (внутримозговые опухоли, абсцессы, кровоизлияния).

Во второй группе анализа 16-ти (27%) из 60 больным КТП была выполнена для проведения дифференциальной диагностики до РХ лечения - подгруппа 2А и 44 (74%) до и после радиохирургии при подозрении на продолженный рост опухоли - подгруппа 2Б. При этом 18 пациентов из подгруппы 2Б были прооперированы, где в 6 (34%) случаях гистологическое исследование выявило постлучевые изменения, а в 12 (66%) - признаки смешанных изменений (пролиферирующие ткани опухоли с некрозами). Отдельную подгруппу составили 5 пациентов, которым повторные КТ-перфузии выполнялись через короткие интервалы времени: до-, через 3 и через 21 день после лучевого лечения для определения изменений в тканях метастазов в раннем периоде после РХ.

В подгруппе 2Б во всех 44 (солитарные метастазы - 12, множественные - 32) случаях KT перфузия была выполнена до и после проведенной лучевой терапии. Данные наблюдения были разделены еще на две субподгруппы в зависимости от размера патологических очагов ( 2Б1 -в 16 (37%) наблюдениях хотя бы один из метастатических узлов достигал 30-35 мм., 2Б2- в 28 (63%) случаях - 20 мм.).

22 пациентам было выполнено количественное сравнительное исследование значений КТ-перфузии и SWAN для сопоставления количественных гемодинамических данных (КТП) и анатомических изменений венозной части (SWAN) в солидной структуре опухоли.

КТ-перфузия в оценке остаточной опухоли после хирургического лечения не проводилась.

МРТ-исследования. В анализ было включено 1699 МРТ исследований во всех группах анализа. Исследование проводились на магнитно-резонансных томографах с напряженностью поля 1.5 Тесла (Signa-Horison GE) и 3.0 Тесла («Signa» HDxt). Стандартная программа исследования больного с МТС поражением головного мозга состояла из получения Т1-взвешанных (Т1-ВИ) (TR/TE = 640/12-15), Т2-взвешанных (Т2-ВИ) (TR/TE=4500/90) и Т2-FLAIR (TR/TE/TI=8000/130/2200) изображений в аксиальной плоскости. Режимы ДВИ, МР-спектроскопии, ДВИ-всего тела и SWAN использовались как дополнительные для определения специфических характеристик онкологического заболевания и его распространенности. ИП Т1 была выполнена до и после введения контрастного вещества в стандартной дозировке (0,1 ммоль/кг) в первой и третьей группах, во второй группе стандартное исследование было дополнено режимом 3D SPGR (TR/TE = 11/5) с толщиной среза 1.0 мм. В группе пациентов, которым проводилась химиотерапия (п=9), в обязательный набор исследований входила МРТ в режимах Т1 (до и после введения контрастного вещества), Т2, T2-FLA1R, ДВИ, МР-спектроскопия, SWAN только на аппарате GE с напряженностью поля 3,0 Тесла.

Исследования проводились: а) через один месяц после лечения, б) однократно через три месяца и в) через полгода - контрольное исследование. Данные сроки предполагают возможность индикации наличия или отсутствия реакции на проводимое лекарственное лечение, как по изменению объема опухоли, так и по изменениям ее гемодинамических свойств.

Для получения ДВ-МРТ головного мозга использовалась диффузионно-взвешенная эхопланарная импульсная последовательность (ДВ-ЭПИ). Исследование выполнено 83 пациентам с метастазами в головном мозге, 33 из которых - до лечения с последующей оценкой ИКД, 41 - до и после проведенного лучевого лечения, 9 - до химиотерапии, а также 12-ти больным с глиобластомами.

MP-спектроскопия была проведена в 34 наблюдениях в первой группе, в 22 во второй группе при подозрении на постлучевые изменения (частично ретроспективный анализ), всем 9 больным третьей группы и 12 - в контрольной группе (глиобластомы). Использовался программный пакет PROBE/SV, импульсная последовательность PRESS (TR=1500 мсек., ТЕ=35 мсек., V=8cm3). Важным критерием, помимо правильного выбора векселя исследования, является значение частоты шиммирования, которая не должна превышать 4 Hz.

ИП SWAN (Т2 Star Weighted ANgiography) была выполнена 63 больным, из них 51 пациенту с метастазами в головном мозге и 12 - с глиобластомами (группа контроля), в т.ч. до лечения во всех группах наблюдений метастатического поражения (46 больных). Во второй группе анализа ИП SWAN была выполнена 30 пациентам, в т.ч. 25-ти до лечения (из них 14 -до и после РХ), в 5 случаях - только после проведенного лучевого лечения. В третьей группе

MPT в режиме SWAN провели всем пациентам (9), оценка КОС проведена только у 1 va них в связи с небольшими размерами солидного компонента опухоли у двух пациентов. В 12 наблюдениях из первой группы анализа SWAN была выполнена перед хирургическим вмешательством (в 6 из них - дополнительно после операции), при этом, исследования проводились как до- так и после введения контрастного вещества. Параметры исследования: TR - 82-91.5 мсек., ТЕ - 42.5 мсек., угол наклона - 20 градусов, толщина среза - 1,0 - 2,8 мм., толщина слоя (Slab) 60-80мм., время исследования 4-6 мин.

Зоны интереса (ROI) выставлялись по границе накопления контрастного вещества, избирался срез с наибольшим количеством гипоинтенсивных включений на SWAN изображениях. Минимальный ROI составил 53 пикселя, максимальный - 1120. Количественно оценивалась неоднородность сигнала и перфузионные показатели в солидной структуре образований, в зоне отека, а также в веществе мозга контралатеральной стороны. Для статистической обработки данных использовался двусторонний t-критерий.

МРТ 3D ДВИ всего тела проведена 39 пациентам. 19 из них вначале была проведена МРТ в режиме 3D ДВИ всего тела, а затем ПЭТ (!18Р]ФДГ) всего тела в качестве контрольного метода. Исследование проводилось с помощью ИП SE EPI без задержки дыхания, на спинальной катушке. Продолжительность исследования, при получении 120 (24x5) аксиальных срезов (толщина 5мм, перекрытие 1см), составляла 1,24 мин х 4 = 5,36 мин. Поочередно сканировались: 1 - над- и подключичная область, 2 - грудная клетка, 3 - зона диафрагмы, 4 -брюшная полость и 5 - область таза. Параметры ИП каждой зоны составляли: TR= 7000мсек, ТЕ = min мсек., FOV =36 см, матрица 256x192, время сканирования составило 1,52 мин., и только один фактор диффузии b =700 сек/мм2.

ПЭТ исследования всего тела с введением [18Р]ФДГ была выполнена 47 пациентам, из них 21 для оценки изменений головного мозга и тела (7 до лечения) и 26 только всего тела (19 совместно с исследованием МРТ ДВИ всего тела больным с МТС) и 7 с глиобластомами. Рис.3.

Всего ПЭТ исследований 47

-*

Головного мозга и всего тела 21

Только всего тела 26

Рис. 3. Распределение ПЭТ исследований.

Исследования проводились в Центральном Научно Исследовательском Рентгенорадиологическом Институте МЗ РФ (Санкт-Петербург), на аппаратах «ЕСАТ ЕХАСТ-47» и «ЕСАТ НЯ+» фирмы Сименс с радиофармпрепаратом (РФП) |8Р-фтордезоксиглюкоза (18Р-ФДГ), а также в Клинической Больнице N1 медицинского центра Управления делами Президента РФ, (г. Москва), на аппаратах «ЕСАТ ЕХАСТ-47». По стандартной схеме, после 6-часового голодания с водной нагрузкой. Внутривенно вводится 370 МВц 18Р-ФДГ. После 60-минутной паузы производится сканирование, в последующие 6 минут производится исследование отдельных органов: мозга и других тканей в 2-0 изображении. Трансаксиальные изображения реконструируются при помощи 5Ьерр-Ьо§ап фильтра (частота 0.35 циклов за пиксел) и обрабатываются с использованием карты обработки, полученной при промежуточных сканированиях. Трансаксиальные изображения выравниваются для каждого сагиттального и коронарного изображения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕТАСТАЗОВ В

ГОЛОВНОМ МОЗГЕ Компьютерная томография. В анализ КТ до лечения вошли наблюдения 137 пациентов: 125 с метастазами и 12 с глиобластомами. У 73 (58,4%) из 125 пациентов до лечения при нативном (без контрастного усиления) КТ-исследовании метастазы выглядели как изоденсные или пониженной плотности очаги. Поэтому продолжение исследования с введением контрастного вещества является обязательным. КТ позволяет оценить степень выраженности перифокального отека. Анализ всех наблюдений пациентов с метастатическим поражением головного мозга (958 больных) показал, что в 76% случаев перифокальный отек был выражен сильно, а в 1,2% (12) отсутствовал полностью (Таб. №5).

Таб. №5. Степень выраженности перифокального отека у больных с метастазами в головном мозге

Выраженный отек Умеренный отек Слабый отек Отсутствие отека всего

728 (76%) 172(18%) 46 (4,8%) 12(1,2%) 958

Метастатические опухоли имели повышенную плотность в случаях сопутствующих геморрагических изменений 13,6% (17 набл.) (чаще в метастазах меланомы). Метастазы меланомы, по нашим данным, в 76 % случаев определялась как образования, повышенной плотности, а введение контрастного вещества только усиливало его плотностные характеристики.

В 28% наблюдений метастазы, имели вид кист, которые чаще всего отмечались при метастазах рака легкого (21% всех наблюдений больных раком легкого), имели пониженный сигнал.

Перфузионная компьютерная томография.

Самые высокие значения СВУ были отмечены в солидной части метастазов рака почки (21,01+/-6,21 мл./100г.). Несколько меньшие значения СВУ были выявлены при метастазах меланомы (15,03+/-9,7 мл./100г.). Солидная часть метастазов рака молочной железы и легкого, толстой кишки и матки имели почти одинаковые невысокие значения СВУ, при этом самые низкие показатели были отмечены в метастазах рака яичника (5,34+/-1,45 мл./ЮОг.). Большой разброс значений СВУ был получен в солидной части метастазов рака молочной железы, рака почки и меланомы (Таб. №6).

Таб. №6. Значения СВУ в солидной структуре метастазов в головном мозге в зависимости от локализации первичной опухоли. _

Локализация первичной опухоли Средние значения (млЛООг.). Стандартные отклонения

Молочная железа 11,57 5,79

Легкое 11,27 3,21

Почка 21,01 6,21

Толстая кишка 8,14 3,71

Меланома 15,03 9,75

Яичник 5,34 1,45

Матка 8,94 3,33

Метастазы меланомы характеризовались самыми высокими значениями капиллярного кровотока в толще опухоли (113,99+/-24,25 мл./100г./мин.), что может быть связано с быстрым их ростом и формированием обильной сосудистой сети. Метастазы рака матки также показали высокие значения СВР (102,59+/-16,35 мл./ЮОг./мин.). Ткань метастазов рака почки имела сравнительно низкие значения СВР (73,93+/-27,59мл./100г./мин.). Метастазы рака яичника характеризовались самыми низкими значениями СВР, так же как и СВУ (49,51+/-19,6 мл./100г./мин. и 5,34+/-1,45 мл./ЮОг. соответственно). Большой разброс значений СВР получен в ткани метастазов рака толстой кишки, рака молочной железы и меланомы (Таб. №7).

Таб. №7. Значения СВР в солидной структуре метастазов в головном мозге в зависимости от локализации первичной опухоли._____

Локализация первичной опухоли Средние значения мл./ЮОг./мин. Стандартные отклонения

Молочная железа 92,04 29,93

Легкое 85,03 19,56

Почка 73,93 27,59

Толстая кишка 72,13 35,35

Меланома 113,35 24,25

Яичник 49,51 19,6

Матка 102,59 16,35

При измерении и анализе показателей МТТ (среднее время прохоэдения крови через единицу объема ткани в секундах) необходимо учитывать, что чем больше цифровые значения, тем медленнее проходит кровь с контрастным веществом (КВ) в единицу времени (т.е., получаемый график иллюстрирует не продолжительность прохождения контрастного вещества через ткань, а время его задержки в ткани опухоли). Самую высокую задержку КВ в ткани показали метастазы рака почки (18,5+/-1,37 сек.). Метастазы рака легкого и яичника имеют схожие невысокие значения МТТ (8,83+/-2,85 сек. и 10,58+/-6,27 сек.). Средние значения МТТ в солидной части метастазов в зависимости от локализации первичной опухоли показаны в (Таб. .№ 8).

Таб. №8. Среднее время прохождения контрастного вещества (МТТ) через капиллярную сеть солидной части метастазов в головном мозге различного генеза.

Локализация первичной опухоли Средние значения (сек.) Стандартные отклонения

Молочная железа 7,60 3,11

Легкое 8,83 2,85

Почка 18,38 1,37

Толстая кишка 7,72 3,26

Меланома 7,22 2,1

Яичник 10,58 6,27

Матка 5,36 0,74

Метастазы меланомы (7,22+/-2,1 сек.) и рака матки (5,36+/-0,74 сек.) пропускали кровь через свою паренхиму быстрее всего (низкие значения МТТ). МТС рака яичника и рака легкого имели почти одинаковые значения МТТ. Медленнее всего кровь проходила через ткань метастазов рака почки (18,38+/-1,37 сек), эти значения более чем в два раза превосходили показатели МТТ у метастазов меланомы.

Магнитно-резонансная томография

В анализ было включено 1699 MP-исследований всех трех групп пациентов (956 набл.), за исключением 14 больных, вошедших в первую группу, которым из-за наличия в организме металлоконструкций выполнить МРТ было не возможно. До лечения во всех группах было выполнено 956 MP-исследований, после - 743.

Анализ стандартных последовательностей показал, что снижение сигнала в режиме Т2 характерно для метастазов меланомы (91%), и в 83% случаев метастазы рака толстой кишки также были гипоинтенсивны.

На основании анализа проведенных МРТ с контрастным усилением были выделены следующие основные типы ("рисунок") накопления КВ в ткани опухолевых узлов: «в виде мишени с нечетким контуром», «в виде мишени с четким контуром», гетерогенный, «кольцевидный», «кольцевидный с солидным участком», гомогенный (Таб. № 9).

Таб. № 9. Варианты "рисунка" накопления контрастного вещества при МРТ-исследовании метастазов в головном мозге.

Тип контрастир ования «Мишень» Гетерогенный «Кольцо» «Кольцо + ткань» Гомогенный ВСЕГО

«нечеткий контур» «четкий контур» П %

Кол-во 12 (9,2%) 23 (17,7%) 18 (13,9%) 20 (15,3%) 17 (13,1%) 40 (30,8%) 130 100

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (ПМРС) в мультивоксельном или одновоксельном вариантах была выполнена 77 больным, из них 34 до хирургического лечения, 22 после радиохирургии, 12 пациентам с глиобластомами и 9 больным из третьей группы. В центральной части метастазов (как правило, это область распада опухолевой ткани), перед лечением, во всех случаях (100%) было отмечено повышение пика лактата и липидов (Lip-Lac), в 10% случаев отмечался умеренный пик холина (Cho).

Одновоксельная MP-спектроскопия не показала достоверной характерной специфичности для метастатического поражения головного мозга различной этиологии.

Диффузионно-взвешенные изображения ШВИ) были выполнены 95 больным, из них 33 до лечения (включая группу больных с глиобластомами-12), 41 после лучевой терапии, 9 до химиотерапевтического лечения. Анализ показал, что солидная часть метастатических опухолей до лечения в 64% характеризовалась изоинтенсивным или гипо-изоинтенсивным сигналом на ДВ-изображениях в области стромы. В 27% солидный компонент опухоли проявлялся изо-гиперинтенсивным, и в 9% - гиперинтенсивным сигналом. Средние значения ИКД составили, соответственно, в строме опухолей - 1,15±0,9* 10"3 мм2/с, в ближней перитуморальной зоне - 1,28±0,2 * 10"3 мм2/с, в зоне вазогенного отека - 1,56±0,2 * 10-3 мм2/с. Значения ИКД в фокусе опухоли отличались высокой неоднородностью. В контрольной группе глиобластом средние значения ИКД составили, соответственно, в пограничной зоне контрастирования - 1,27±0,2 * 10"3 мм2/с , в ближней перитуморальной зоне - 1,51±0,1 * 10"3 мм2/с., взоне вазогенного отека - 1,51±0,3 * 10"3 мм2/с. (Таб..№ 10).

Таб. № 10. Средние значения результатов измерения ИКД методом ДВИ-MPT при МТС поражении головного мозга

Область Исследования Строма опухоли Ближайшая перитуморальная зона Зона вазогенного отека

Полученные значения ИКД (в 10'3мм2/с) 1,15±0,2 1,37±0,2 1,56±0,2

Наблюдается корреляционная зависимость между значениями ИКД в ближней перитуморальной и в периферической зоне вазогенного отека (г=0,709538, р<0.05).

ДВИ MPT всего тела была проведена в 39 наблюдений пациентов с метастатическим поражением головного мозга (в 15 случаях - при раке легкого, в 7 - при раке молочной железы, в 6 - при меланоме, в 6 - при раке почки, в 4 - при раке толстой кишки, и в 1 - при раке яичников). В 19 из 39 наблюдений помимо МРТ в режиме 3D ДВИ всего тела, было выполнено ПЭТ ([,8Р,ФДГ) всего тела в качестве контрольного метода.

Используемая в нашей работе технология ДВИ характеризовалась достаточной быстротой. Скорость ДВ МРТ исследования, которая в нашем случае составила 1,24 мин х 4 = 5,36 мин., без учета времени получения локализера, позволяла максимально снизить количество артефактов на единицу получаемых изображений.

ДВ-МРТ всего тела имеет высокую чувствительность при любом злокачественном поражении - 96% очагов, выявленных при ПЭТ. По нашим данным метод ДВ-МРТ обладает недостаточной специфичностью (76%) в силу большого количества ложноположительных результатов (24% случаев).

SWAN (SWT)

Проведенный анализ относительной однородности сигнала показал, что самые высокие значения в зоне солидной части опухоли были отмечены в группе метастазов до лечения. Постлучевые изменения характеризуются низкой относительной однородностью сигнала и статистически достоверно отличаются от метастазов до лечения (р<0.05) и глиобластом (р<0.03). Сравнительный анализ области перифокального отека не выявил статистически достоверных отличий в относительных значениях однородности сигнала на rSWAN картах во всех группах (р>0.05). Полученные данные сопоставимы с абсолютными значениями КОС (Таб. №11).

Таб. № 11. Относительные значения однородности сигнала rSWAN в солидной структуре метастазов и перифокальной области до и после РХ, а также в солидной структуре глиобластом.

rSWAN МТС до лечения МТС после JIT Глиобластомы

Строма опухоли 0,98 (0,29) 0,66 (0,22) 0,78 (0,09)

Зона отека 1,22 (0,19) 1,29(0,15) 1,20 (0,34)

В режиме SWAN до введения контрастного вещества структура метастатических опухолей (до лечения -46 наблюдений) была гомогенно гиперинтенсивна в 15 (34%) случаев -высокий КОС, с признаками присутствия деформированных сосудов (симптом «точки» -средний КОС) - в 23 (49%) случаях. Кровоизлияния в структуре метастатических опухолей отмечались в 8 (17%) - (низкий КОС) наблюдений (метастазы меланомы и рака толстой кишки) до лечения, но они, также, как и в режиме Т2, имели пониженный сигнал за счет особенностей

клеточной структуры. Поэтому использование режима SWAN для оценки геморрагических включений и архитектоники этих опухолей неэффективно. При проведении исследования в режиме SWAN после проведенного лечения во всех наблюдениях отмечался низкий КОС (множественные гипоинтенсивные включения).

Средние значения однородности сигнала в зоне солидной части опухоли на SWAN картах в группе метастазов до облучения составили 2,6x103 ± 0,7 хЮ3 усл.ед. Глиобластом с гомогенной структурой (высокий КОС) в нашей серии наблюдений не было. Значения однородности сигнала в ткани глиобластом составили 2,07х103 ± 0,6 хЮ3 усл.ед. В области отека значения КОС в группе больных с метастазами были схожи с данными, полученными в группе глиобластом: З,09х103 ± 0,2 xlО3 усл.ед. 2,99х103 ± 0,64х103 усл.ед., соответственно. Показатели КОС в проекции контралатеральной стороны головного мозга были несколько ниже при метастазах (2,46х103± 0,1 хЮ3 усл.ед.), чем при глиобластомах - 2,61х103± 0,3 хЮ3 усл.ед. (Рис. 4).

Рис. 4. Значения КОС на SWAN изображениях в зоне солидной части опухоли, зоне отека и на контралатеральной стороне в группах наблюдений больных с метастазами в головном мозге и глиобластомами (контроль).

Полученные данные при анализе ИП SWAN позволили выявить ранее не определяемые визуализационные изменения в ткани глиобластомы, которые прежде обнаруживались только при гистологическом исследовании. Данные гистологического анализа биоптатов глиобластом выявили высокую степень корреляции с результатами SWAN в идентификации множественных артериовенозных шунтов (АВШ) и кровоизлияний. В нашей серии АВШ и кровоизлияния были отмечены в II (91,6%) наблюдениях и лишь в одном - только измененные сосуды без кровоизлияний. «Гомогенный вариант» глиобластомы в нашей выборке не встречался. Таким образом, разрушение сосудистых стенок и кровоизлияния в структуре глиобластомы отмечались в два раза чаще, чем в метастатических опухолях (Рис.5).

Рис. 5. Соотношение микрокровоизлияний и измененных сосудов в структуре метастатических опухолей головного мозга (МТС) и глиобластом (ГБ).

После введения контрастного вещества наибольшие различия в относительной интенсивности сигнала были выявлены в структуре вторичных опухолей без признаков кровоизлияний (гомогенная форма) у 15 больных (с 0,56х103± 0,2 х103 усл.ед. до 1,04х103± 0,3 хЮ3 усл.ед.) и при варианте «с извитыми сосудами» у 23 пациентов (с 0,63х103 ± 0,3 х103 усл.ед. до 1,13х103± 0,2 хЮ3 усл.ед.), соответственно, а также в солидной части глиобластом (с 0,86х103 ± 0,2 хЮ3 усл.ед. до 1,17х103 ± 0,2 хЮ3 усл.ед.). В значительно меньшей степени сигнал повышался в структуре метастатических опухолей с признаками кровоизлияний (с 0,69х103± 0,1 хЮ3 усл.ед. до 0,74х103± 0,1 хЮ3 усл.ед.).

Проведенный нами комплексный анализ применения импульсной последовательности SWAN и КТ-перфузии (22 наблюдения) позволил выявить специфические патофизиологические изменения в ткани активно растущих метастазов и глиобластомы. Более низкие перфузионные показатели CBF (30,65 ± 20,6 мл/100г/мин), CBV (3,03 ± 1,42 мл/100г) и высокие МТТ (8,56 ± 6,3 сек) в тканях метастазов, в отличие от значений перфузии в глиобластомах, несмотря на отсутствие множественных, выявляемых на SWAN кровоизлияний, свидетельствуют о менее активном кровоснабжении опухоли (р<0,05) и позволяют предположить, что данные особенности связаны с кровоснабжением опухолей за счет сосудов, сформированных непосредственно опухолью (что более характерно для метастазов), а не за счет не измененных сосудов головного мозга.

Позитронная Эмиссионная Томография

При исследовании всего тела во всех указанных подгруппах обнаружено патологическое накопление РФП у 35 пациентов (74,4%). Из них в 55% ПЭТ-картина соответствовала многоочаговому опухолевому поражению внутренних органов и лимфатических узлов. Дальнейшее гистологическое исследование полученного биопсийного материала позволило доказать наличие первичных злокачественных поражений: легкого - 22,6%, кожи (меланома) -17,7%, молочной железы - 9,7%, толстой кишки - 8%, почки - 6,5%, матки - 4,8%, желудка -3,2%, поджелудочной железы - 1,6%. Материал для морфологического исследования получали

путем пункционной биопсии поверхностных лимфатических узлов у 42% и внутренних органов - у 58% пациентов.

У 12 (25,5%) больных патологического накопления [18Р]ФДГ вне головного мозга не выявлено, оценка совокупной диагностической информации, включающей данные ПЭТ, давала основание думать о первичном поражении головного мозга у этих больных. Все же, у 5-ти пациентов (10,6%-ложноотрицательный результат) пациентов из оговоренной группы гистологическое исследование подтвердило вторичную природу очаговых образований в мозге, несмотря на отсутствие патологического накопления РФП за его пределами, эти наблюдения были отнесены к ложно-отрицательным результатам ПЭТ.

ПЭТ [18Р]ФДГ головного мозга была проведена 21 пациенту с метастатическим поражением головного мозга. 7 больным исследование проводилось до проведенного лечения, как дополнение к ПЭТ-исследованию всего тела. 14 пациентам ПЭТ проведено после РХ (в данной подгруппе была также проведена КТ перфузия). Оценка изменений в группе из 7 пациентов до проводимого лечения, заключалась в количественном изменении SUV и сопоставлении полученных данных с МРТ (количество очагов составило 17, из них очагов размерами до 1 см - 5). Анализ полученных результатов в подгруппе больных с метастазами в головном мозге до проведенного лечения показал, что в 70% (12 очагов) опухоли характеризовались высокими значениями SUV: средние значения составили 5,3 (от 2.8 до 8.6). В 30% (5 очагов) метастазы не визулизировались, несмотря на активное накопление контрастного вещества при МРТ исследованиях, из них 3 были не более 1 см. в диаметре, а 2 -кистозными с тонким солидным компонентом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ Оценка эффективности стереотаксического лечения метастазов в головном мозге на установке Гамма Нож.

Анализ полученных данных позволил выявить выраженное уменьшение размеров (более 50% в течение первых трех месяцев) в 38 (85%), умеренное - в 7 (15%) из 45 наблюдений. У 64 (11,6%) из 554 больных были выявлены МРТ-признаки увеличения размеров очагов патологического накопления контрастного вещества, что не позволяло исключить продолженный рост опухоли. У 25 (39%) из этих 64 больных на основании КТ-перфузии, ПЭТ и динамического МРТ был подтвержден диагноз лучевого некроза. В 6 (9,3%) из представленных 64 наблюдений постлучевой характер изменений был подтвержден результатами гистологического исследования полученного операционного материала после прямого хирургического вмешательства. Признаки рецидива ранее облученных

метастатических очагов обнаружены у 36 (56%) из 64 пациентов, часть пациентов (9 больных) была прооперирована, у 16 - проведен повторный сеанс СРХГН. В остальных 11 наблюдениях проведено облучение всего мозга в связи со вновь возникшими метастатическими очагами. В 8 из этих наблюдений прогрессирование заболевания проявилось в виде массивной (более 10 новых метастазов) диссеминации. Трем (5%) из 64 пациентов, в связи с возникшим осложнениями в виде обширных кровоизлияний с признаками «масс-эффекта» в зоне облученной опухоли, проведено хирургическое вмешательство.

КТ не позволило нам достоверно дифференцировать продолженный рост опухоли от лучевого некроза (специфичность 16%). Чистые постлучевые изменения не имели характерных КТ-признаков, характеризовались изо-гиподенсными проявлениями, сливались с зоной отека и слабо накапливали контрастное вещество.

Анализ основных показателей КТ-перфузии (СВУ, СВИ, МТТ) в данной группе пациентов, показал, что на протяжении трех недель после проведенного лечения отмечается незначительное снижение СВУ и СВБ, и несколько более выраженное повышение показателей МТТ (р>0,05) в солидном компоненте опухоли ( Рис.6).

eCBV ■ СВР □ МТТ

Рис 6. Средние значения основных показателей КТ-перфузии: до лучевого лечения, через трое суток и через 21 день после завершения курса лучевой терапии.

Средние показатели CBV в солидной части метастазов составили 7,03 ± 1,48 мл/100г,

через один месяц отмечено снижение показателей CBV (5,2 ± 1,4 мл/100г), в течение последующих трех месяцев отмечалось дальнейшее снижение значений CBV до 1,3 ± 0,7 мл/100г, через полгода после проведенного лечения продолжалось снижение значений CBV до 1,04 ± 0,12 мл/100г. До лечения в солидном компоненте метастазов отмечаются высокие показатели CBF (66,9 ± 17,57 мл/100г/мин), через один месяц после лечения отмечено значительное снижение CBF (средние значения составили 31,3 ± 12,83 мл/100г/мин), в последующие три месяца - до 14,73 ± 8,04 мл/100г/мин, а через полгода - до 5,64 ± 2,6 мл/100г/мин. Вектор изменений значений МТТ отличался от вышеуказанных результатов анализа данных CBV и CBF и имел разнонаправленный характер. Так через один месяц после

1

fr

радиохирургического лечения отмечалось почти двукратное увеличение показателей (с 7,62 ± 2,42 сек до 13,2 сек ± 3,08), через три месяца - снижение до 3,6 ± 2,12 сек, через полгода средние значения МТТ составили 5,4 ± 2,4 сек. На основании суммарной оценки полученных данных, можно утверждать, что средние значения СВУ и СВИ в солидной части метастатического узла в головном мозге, при благоприятном течении процесса в отдаленном (более 3 месяцев) после лучевой терапии периоде, снижаются более чем в три раза (р<0.04 и р<0,02, соответственно), а время прохождения контрастного вещества через ткань опухоли (МТТ) повышается почти в два раза в первые месяцы после РХ (р<0,06) - рис.7.

□ CBV

■ CBF

■ мтт

Рис. 7. Средние значения основных показателей КТ-перфузии до и после РХ.

Увеличение размеров образований по данным KT и МРТ наблюдались чаще при относительно крупных (20-35 мм. в диаметре) метастазах в 13 (81%) из 16 наблюдений крупных очагов у пациентов, прошедших комплексное обследование до и после РХ (44 наблюдений), с доведением лучевой нагрузки по периферии опухолевого узла до 15-25 Гр. После стереотаксического лечения небольших (до 20 мм) метастатических образований головного мозга у 28 (64%) пациентов (лучевая нагрузка по периферии опухоли - 18-24 Гр), в отдаленном (более 3 месяцев) периоде после облучения увеличение очагов было отмечено только у 5 (18%) пациентов из указанных 28. В остальных 82% наблюдений отмечено уменьшение размеров опухоли и зоны перифокального отека. Именно поэтому увеличение зоны патологического контрастирования и отека мозговой ткани, при изначально небольших метастазах, часто ошибочно интерпретируется как рецидив опухоли.

МРТ.

Благоприятным исходом радиохирургии 490 наблюдений (88,4%), является уменьшение объема опухоли, вплоть до полного исчезновения участков патологического накопления контрастного вещества, уменьшение перифокального отека, регрессия неврологической симптоматики. В наших наблюдениях уменьшение размеров новообразований в результате лучевого лечения в 95% из 490 наблюдений было не полным - сохранялись точечные участки контрастирования без признаков повышения показателей перфузии. В 5% наблюдений

до облучения после облучения

показателей КТ-перфузии до и после РХ.

положительная динамика характеризовалась полным исчезновением участков патологического накопления контрастного вещества и регрессией зоны отека. Анализ интенсивности уменьшения размеров метастатических узлов в контрольной группе (45 набл.) показал, что выраженное уменьшение размеров (более 50% в течение первых трех месяцев) было выявлено в 38 (85%) наблюдений, а умеренное - в 7 (15%).

Увеличение размеров опухолей, кровоизлияния в строму подвергшихся лучевому воздействию опухолевых очагов, а также нарастание отека отмечались в 64 наблюдениях (11,6%). Кровоизлияния в ткань опухоли, по нашим данным, чаще всего наблюдались при метастазах меланомы: 6 (34%) из 18 пациентов, прооперированных по поводу увеличения размеров метастатических очагов. В трех наблюдениях именно обширные кровоизлияния, а не продолженный рост солидной части опухоли, потребовали выполнения нейрохирургического вмешательства.

Мы считаем, что окончание ранних проявлений постлучевых изменений можно предполагать по достижении ими определенных конечных размеров (площади патологического накопления контрастного вещества), которые могут увеличиваться на протяжении долгого времени (более 6 мес.), и не обязательно коррелируют с объемом выбранной мишени. Форма и активность накопления контрастного вещества в зоне лучевой реакции меняется, становиться фестончатой с формированием «лучей», направленных в разные стороны, с участками центрального некроза (Рис. 8).

Рис. 8. МРТ головного мозга. Наблюдение МТС рака легкого в левой лобной области. А - до лечения, Б - через 2 мес., В - через 4 мес., Г - через 7 мес. после сеанса РХ.

Формирование зоны хронических постлучевых изменений (7 (28%) наблюдений из 25) характеризуется стабилизацией размеров зоны патологического накопления контрастного вещества и отека, а также отсутствием повышенных перфузионных показателей. Зона сформированных (хронических) постлучевых изменений, по нашим данным, имеет высокий

сигнал в режиме Т2, гипоинтенсивный в режиме Т1, характеризуется накоплением контрастного вещества фестончатого вида.

Снижение сигнала в режиме Т2 на MP-томограммах свидетельствовало о наличии резидуальной опухоли, что находило свое подтверждение при КТ-перфузионном исследовании.

ДВИ была выполнена 41 пациенту с метастатическим поражением головного мозга после сеансов РХ (34 - в ранние сроки после лучевого воздействия, 7 - в более поздние). В 17 (50%) случаях в зоне постлучевых изменений были выявлены участки высокого сигнала на ДВИ (Ь=1000 с/мм2), площадь которых имела меньшие или равные размеры с областью повышенного сигнала на Т1-ВИ после введения контрастного вещества. В 10 (29%) случаях сигнал на ДВ-изображениях был гетерогенным с небольшими гипоинтенсивными включениями. В 7 (21%) наблюдениях отмечалось снижение сигнала на ДВ-изображениях, при этом в группе хронических изменений снижение сигнала было отмечено в 72% (5 наблюдений) случаев.

Мультивоксельная MP-спектроскопия. В нашей работе мы изучали ранние постлучевые изменения, которые связаны с трансформацией мозгового вещества в пограничной зоне метастаза, а не в собственно опухолевой ткани. В определенной степени информативные соотношения пиков при подозрении на постлучевую реакцию удалось получить у 6 (33%) пациентов. Наличие в зоне интереса пиков NAA и Cho (5 наб.), характерных для мозговой ткани, уже само по себе косвенно свидетельствует в пользу постлучевых изменений мозгового вещества, а не продолженного роста опухолевой ткани, так как для последней не характерно наличие пика NAA. В одном случае был выявлен только Lip-Lac комплекс и умеренно выраженный пик Cho.

В группе оперированных пациентов (4 набл.) при спектроскопии в пограничной области отмечались пики Cho и NAA, при этом «чистый» лучевой некроз был отмечен только в 3 наблюдениях (75% специфичность), в одном - изменения смешанного характера.

В 16 (72%) наблюдениях мультивоксельная спектроскопия сопровождалась выраженностью «шумов» из-за локальной негомогенности поля, что не позволило получить качественную количественную информацию. Указанные артефакты были спровоцированы обладающими парамагнитными свойствами геморрагическими включениями, сопровождающими постлучевую реакцию, а также большим количеством свободной воды в области отека и лейкоэнцефалопатии.

Сравнительная оценка ИП SWAN во второй группе анализа (30 пациентов) была проведена с контрольной группой глиобластом (12 набл.). Из числа 25 пациентов с метастазами в головном мозге, которым SWAN была выполнена до лечения, у 22 анализ данных сопоставлялся с результатами КТ-перфузии. В 14 наблюдениях МРТ в режиме SWAN

была проведена до и после РХ. В отдельную подгруппу были отнесены 5 случаев, где SWAN была выполнена в отдаленном (более 3 мес.) периоде после проведенного лучевого лечения

На SWAN изображениях в группе пациентов с метастазами в головном мозге после проведенной лучевой терапии во всех 5 (100%) случаях отмечался низкий КОС (микрокровоизлияния и деформированные сосуды), в то время как анализ МР-томограмм данных пациентов по Т1 и Т2-взвешенным изображениям, только в одном наблюдении позволил визуализировать специфические изменения MP-сигнала, позволяющие предполагать наличие геморрагических включений. Необходимо отметить, что исследования в данной подгруппе наблюдений проводились не ранее чем через три месяца после завершения лучевой терапии. Средние значения однородности сигнала на SWAN картах в зоне постлучевых изменений составили 1,97х103± 0,7 х103 усл.ед.

Постлучевые изменения характеризуются низкой относительной однородностью сигнала, а сигнал в наблюдениях метастазов до лечения статистически достоверно отличается от сигнала в наблюдениях глиобластом (р<0.03). Сравнительный анализ области перифокального отека не выявил статистически достоверных отличий в относительных значениях однородности сигнала на rSWAN картах во всех группах (р>0.05). Полученные данные сопоставимы с абсолютными значениями КОС (Таб..№ 12).

Таб..№!2. Относительные значения однородности сигнала rSWAN в группе наблюдений больных с МТС в головном мозге до лечения, в отдаленном периоде после РХ и в группе контроля (наблюдения глиобластом).

rSWAN МТС до лечения МТС после ЛТ Глиобластомы

Строма опухоли 0,98 (±0,29) 0,66 (±0,22) 0,78 (±0,09)

Зона отека 1,22 (±0,19) 1,29 (±0,15) 1,20 (±0,34)

По данным исследования контрольной группы (22 пациента), в которой был проведен сравнительный анализ значений КТ-перфузии и SWAN оказалось, что самые низкие значения CBF (20,7 ± 14,5 мл/100г/мин) были отмечены в зоне постлучевых изменений в наблюдениях метастазов в головном мозге, а самые высокие - 62,7 ± 21,8 мл/100г/мин. - в группе контроля (наблюдения глиобластом). Значения CBF в зоне отека во всех группах отличались незначительно. При анализе результатов CBF контралатеральной стороны, в группах больных с метастазами значения показателей были выше, чем в группе контроля (21,2 ± 9,8 мл/100г/мин, 20,2 ± 8,7 мл/100г/мин и 12,9 ± 4,9 мл/100г/мин, соответственно). Рис.9.

Рис. 9. Значения СВН в зоне солидного компонента опухоли, в зоне отека и на контралатеральной стороне в группах наблюдений пациентов с метастазами в головном мозге до и после лучевой терапии, и в группе контроля (глиобластомы).

Значения СВУ в зоне хронических постлучевых изменений были в два раза ниже значений, полученных в метастазах до лечения (3,03 ± 1,27 мл/100 г и 1,67 ± 1,31 мл/100 г., соответственно). Значения СВУ в солидной части глиобластом (4,65 ± 2,23 мл/100/г.) также превосходили показатели, полученные в остальных группах пациентов. Обращает на себя внимание схожая зависимость изменений показателей СВУ и СВР во всех зонах исследования, за исключением области отека в глиобластомах (Рис. 10).

Рис. 10. Значения CBV в зоне солидной части опухоли, в зоне отека и на контралатеральной стороне в группах наблюдений пациентов с метастазами в головном мозге до и после лучевой терапии, и в группе контроля (глиобластомы).

Анализ показателей МТТ выявил обратную (по сравнению со значениями CBV и CBF) зависимость. Так, самый медленный кровоток определялся в зоне постлучевых изменений (9,6 ± 2,8 сек.), самый быстрый - в глиобластомах (5,3 ± 1,6 сек.). Значения МТТ в перифокальной зоне в группах наблюдений с метастазами были ниже, чем у больных с глиобластомами (4,8± 2,2 сек. и 7,6 ± 2,1 сек. соответственно). В контралатеральной области головного мозга самые низкие значения были зарегистрированы у больных с метастазами до лучевого лечения (4,3 ± 2,4сек). Рис. 11.

Рис. 11. Значения МТТ в зоне солидной части опухоли, в зоне отека и на контралатеральной стороне в группах наблюдений пациентов с метастазами в головном мозге до и после лучевой терапии и в группе контроля (глиобластомы). Самые низкие значения отмечаются в ткани глиобластом и в контралатеральной области головного мозга у больных с интракраниальными метастазами.

Проведенный нами анализ результатов применения импульсной последовательности SWAN (63 пациента) позволил выявить специфичные патофизиологические изменения в ткани активно растущей глиобластомы и в зоне постлучевых изменений, выраженные в виде микрокровоизлияний и деформированных кровеносных сосудов, которые ранее обнаруживались исключительно при гистологическом исследовании. Более низкие перфузионные показатели в тканях метастазов в области постлучевых изменений (CBF 20,7 ± 14,5 мл/100г/мин., CBV 1,67±1,31 мл/100 г., МТТ 9,6±2,8 сек.), в отличие от глиобластомы (62,7 ± 21,8 мл/100г/мин, 4,65 ± 2,23 мл/100г и 5,3 ± 1,6 сек., соответственно), имеющие схожие характеристики на МРТ, включая SWAN изображения, свидетельствуют в пользу «живой» опухолевой ткани глиобластомы (р<0,05).

Позитронная Эмиссионная Томография с РФП |18Р]ФДГ.

Позитронная эмиссионная томография применена во второй группе анализа в качестве контрольного метода у 14 пациентов исключительно после предварительно проведенного КТ-перфузионного исследования при подозрении на наличие резидуальной опухоли.

У пациентов с подозрением на продолженный рост опухоли по данным КТ-перфузии (11 из 14) высокие значения SUV выявлены только в 9 (82%) из 11 случаев. При подозрении на постлучевые изменения по данным КТ-перфузии (3 набл.) на ПЭТ также были отмечены низкие показатели SUV. Таким образом, в 18% наблюдений при ПЭТ были отмечены ложноотрицательные результаты.

Низкие значения КТ-перфузии и SUV расценивались как постлучевые изменения, при этом увеличение зоны контрастирования на MP-томограммах свидетельствовало в пользу прогрессирования постлучевых изменений, которые сопровождались увеличением отека и масс-эффекта. После проведенной РХ зона постлучевых изменений характеризовались низкими значениями SUV: от 0.4 до 2.5 (Таб.№ 13).

Таб.№ 13. Средние показатели SUV при ПЭТ [18Р]ФДГ в солидной части интракраниальных метастазов и в зоне опухоли после проведенного стереоскопического лучевого лечения.

Средние значения SUV в солидной части метастазов до лучевого лечения Средние значения SUV в области опухоли после лучевого лечения

5,3 (от 2.8 до 8.6) 1,8 (от 0.4 до 2.5)

Кистозные формы образований, с наличием распада в центре и тонким ободком накопления контрастного вещества в солидной части, характеризуется низкими показателями SUV. Поэтому, в наблюдениях пациентов с такого рода опухолями ПЭТ головного мозга более не проводилась и, следовательно, они не были включены группу анализа.

Оценка эффективности хирургического лечения у больных с интракраниальными метастазами.

Основная оценка базировалась на КТ с контрастным усилением (368 наблюдений) пациентов с метастатическим поражением головного мозга, по поводу которых были предприняты хирургические вмешательства, среди которых: удаление опухолевых очагов у 362- и стереотаксическая биопсия - у 6 больных. В 84,5% случаев хирургическое лечение было проведено радикально. У 57 (15,5%) из 368 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, послеоперационный период сопровождался осложнениями. В 19 (5,2%) случаях отмечались послеоперационные гематомы, потребовавшие ревизии раны, в 8 (2,2%) - были выявлены явные остатки опухоли, в 3 (0,9%) - нагноение костного лоскута и в одном (0,3%) -ликворея. Указанные осложнения не привели к смерти пациентов. Умерли 26 (7%) больных (все в послеоперационном периоде), из них в 14 (3,8%) случаях основной причиной смерти был отек мозга на фоне кровоизлияния, а в 12 (3,2%) - иные причины (сердечно-сосудистая недостаточность, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, сепсис). (Таб. № 14). Таб. .№ 14. Послеоперационные осложнения в первой группе анализа

Послеоперационные осложнения в первой группе наблюдений

Нефатальные Гематома 19(5,2%)

Остатки опухоли 8 (2,2%)

Нагноение костного лоскута 3 (0,8%)

Ликворея I (0,3%)

Приведшие к смерти больного Отек мозга на фоне послеоперационной гематомы 14 (3,8%)

Сердечно-сосудистая недостаточность, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, сепсис 12(3,2%)

Всего послеоперационных осложнений 57(15,5%)

В 86 (23,4%) клинических наблюдениях было предпринято более чем одно хирургическое вмешательство (в связи с развитием послеоперационных осложнений и по жизненным показаниям): у 61 (16,6%) больных - в связи с рецидивом ранее удаленных метастатических опухолей, у 25 (6,8%) - при подозрении на неполное удаление опухолевого очага или на основании выявленной послеоперационной гематомы. По указанным причинам более 2 вмешательств выполнены 16-ти больным (4,3%), а более 3-х - 8 (2,2%) пациентам (Таб. № 15).

Таб. .№ 15. Количество проведенных оперативных вмешательств из расчета на одного больного.

Одно оперативное вмешательство Более одной операции Более двух операций Более трех вмешательств

368(100%) 86 (23,4%) 16(4,3%) 8 (2,2%)

18 (4,9%) больным хирургические вмешательства были выполнены после радиохирургического лечения. В 6 (33%) из 18 случаев гистологическое исследование операционного материала выявило постлучевые некротические изменения без признаков наличия пролиферирующей опухолевой ткани, в 12 (67%) - неполный лучевой патоморфоз: сочетание некротического детрита с опухолевой тканью, а в 3 (16%) - выраженные сопутствующие кровоизлияния.

Хирургическое вмешательство по поводу многоочагового метастатического поражения выполнено в 121 (32,8%), при солитарном поражении - в 247 (67,2%) случаях. У 26 (7%) из 368 больных было предпринято одномоментное хирургическое удаление более двух интракраниальных метастатических узлов.

Биопсия опухолей с целью верификации патологического очага была проведена 6 (1,63%) из 368 пациентов.

В режиме SWAN на МРТ центральные отделы послеоперационной полости имеют гетерогенный сигнал - «свободная» кровь, пограничные области - пониженный сигнал -имбибированная кровь и участки кровоизлияний после термической обработки (остановка мелких кровотечений электрокоагуляцией), которые на Т1 изображениях изо-гипоинтенсивны.

Оценка эффективности лекарственной терапии у больных с метастазами в головном мозге.

Во всех случаях, составивших данную группу анализа, поражение головного мозга было множественным. Метастазы в паренхиме мозга были выявлены у 9 пациентов, а в одном из наблюдений очаговые поражения вещества головного мозга сочетались с поражением его оболочек.

КТ-перфузия была выполнена всем пациентам, получившим лекарственную противоопухолевую терапию, минимум трижды, а в 6 случаях четырежды (до лечения, через 1-, 3- и 8 месяцев после первого введения химиопрепарата). На рисунке 12 представлены суммарные динамические изменения значений показателей CBF, CBV и МТТ в солидной части метастазов в течение вышеуказанных временных интервалов.

Рис. 12. Средние значения показателей КТ-перфузии (до лечения, через один, три и восемь месяцев после начала лекарственного противоопухолевого лечения) в солидной структуре метастатических опухолей головного мозга у больных раком легкого и раком молочной железы. Отмечается значительное снижение CBF и CBV и повышение МТТ в течение первого месяца после лечения и, в дальнейшем, стабилизация показателей на достигнутых значениях и повышение в отдаленном периоде.

Отмечается значительное снижение средних значений CBF через один месяц после начала лечения (от 36,96 до 18,18 мл/100гр/мин), в дальнейшем изменения скорости кровотока незначительны, а в отдаленном периоде было выявлено даже некоторое увеличение кровотока (от 17,06 до 20,48 мл/100гр/мин). Показатели CBV также значительно снизились в течение первого месяца (от 5,42 до 1,66 мл/100гр) и несколько увеличились в более поздние периоды наблюдения (от 1,8 до 2,9 мл/100гр). Значения МТТ имели схожую тенденцию, но с противоположным вектором: в раннем периоде отмечалось повышение времени прохождения крови через солидную структуру метастазов (от 6,02 до 9,32 сек.); в дальнейшем показатели МТТ практически не менялись.

Всем пациента в третьей группе анализа было выполнено МРТ в режиме SWAN до и во время лечения с интервалами в 1-3-9 месяцев. Двое пациентов с кистозной формой метастазов из анализа результатов SWAN в последствии были исключены из-за небольших размеров солидной части опухоли. Солидная часть метастазов рака легкого и молочной железы характеризовалась высоким коэффициентом однородности сигала (КОС) в 5 наблюдениях, средним - в 1, и низким - в 1 за счет гипоинтенсивных включений по периферии образования.

Изменения во времени характеристик сигнала в режиме SWAN во всех случаях имели схожую динамику: в течение первых трех месяцев, несмотря на уменьшение размеров опухолевой массы, средние значения КОС в солидной части опухоли менялись незначительной 0,52x103 ± 0,12 хЮ3 усл.ед. до 0,48x103 ± 0,9 хЮ3 усл.ед.), через 3 месяца

отмечалось формирование гипоинтенсивных участков в строме опухоли со снижением значений КОС до 0,31х103 ± 0,68х103 усл.ед., через 6 месяцев значения КОС (0,Зх103 ± 0.8 хЮ3 усл.ед.) сохранялись пониженными. Таким образом, на фоне лекарственной терапии отмечалось выраженное снижение коэффициента однородности сигнала в солидной части метастатических опухолей.

Сравнительный анализ показателей КОС на SWAN изображениях и значений КТ-перфузии не выявил четкой корреляции, которая была отмечена при анализе аналогичных показателей группе пациентов прошедших РХ. Не отмечено зависимости значений МТТ и формирования геморрагических включений, проявляющихся снижением показателей КОС, в метастатических опухолях рака молочной железы и легкого под влиянием проводимой системной химиотерапии.

Заключение.

Полученные данные позволили установить, что чаще всего, в головной мозг метастазируют рак легкого (27%), рак молочной железы (23,7%) и меланома (17,1%). Метастазы из невыявленного первичного источника в головном мозге встретились в 10,6% случаев. При быстро прогрессирующих метастазах больших (более 3 см.) размеров, методом выбора остается хирургическое вмешательство. Чаще всего в нашем клиническом материале нейрохирургические вмешательства выполнялись по поводу метастазов рака легкого (28,6%), рака молочной железы (22%) и меланомы (15,9%), несколько реже - рака почки. По нашим данным, различного характера и степени выраженности послеоперационные осложнения отмечены в 15,5% случаев. 6,8% пациентов, перенесших нейрохирургические операции, умерли в послеоперационном периоде. Интраоперационной летальности не было. Из всей выборки наблюдений больных, получивших радиохирургическое лечение, в 4,9% случаев в последующем были выполнены традиционные хирургические вмешательства, показанием для которых, прежде всего, послужило увеличения размеров опухолевых очагов и нарастание клинической внутримозговой симптоматики. В 33% из этого числа наблюдений гистологическое исследование операционного материала выявило постлучевые некротические изменения без признаков наличия пролиферирующей опухолевой ткани, в 67% - неполный лучевой патоморфоз.

Максимально высокие значения CBV (объем крови в общей массе сосудистой сети опухоли) наблюдаются в солидной части метастазов рака почки (21,01+/-6,21мл./100г.). Максимально высокими значениями кровотока (CBF) в толще опухоли (113,99+/-24,25мл./100г./мин.) характеризуются метастазы меланомы. Метастазы меланомы (МТТ = 7,22+/-2,1 сек.) и рака матки (МТТ = 5,36+/-0,74 сек.) быстрее всего пропускают через свою

ткань кровь (низкие значения МТТ), медленнее всего кровь протекает через ткань метастазов рака почки (МТТ = 18,38+/-1,37 сек).

При MP-спектроскопии в центральной части метастазов (как правило, это область распада опухолевой ткани), во всех (100%) случаях было отмечено повышение пиков лактата и липидов, и иногда (10% случаев) - холина.

ДВ-МРТ всего тела показала высокую чувствительность при любом злокачественном поражении, 96% очагов, однако данный метод из-за высокого количества ложноположительных результатов (24% случаев), обладает недостаточной (76%) специфичностью.

ПЭТ всего тела позволила в 89,4% случаев подтвердить вторичный характер поражения головного мозга.

Чувствительность режима SWAN в выявлении кровоизлияний в ткани глиобластомы составила 91,6%, а в выявлении измененных сосудов - 100%. Кровоизлияния в ткань метастатических опухолей мозга отмечались в четыре раза реже (17%), чем в глиобластомах. Метастатические опухоли, за исключением метастазов меланомы и рака толстой кишки, чаще (34%) имеют гомогенную структуру без кровоизлияний и измененных сосудов. Совмещение количественных параметров КОС (относительный коэффициент однородности сигнала) на SWAN картах и значений КТ-перфузии позволило дифференцировать метастатические опухоли от постлучевых изменений на фоне сопутствующих им кровоизлияний (р<0,03).

После лечения на установке Гамма Нож, по нашим данным, в 11,6% были выявлены МР-признаки увеличения размеров очагов патологического накопления контрастного вещества, что не позволяло исключить продолженный рост опухоли. Снижение сигнала в режиме Т2 свидетельствовало о наличии резидуальной опухоли и находило свое подтверждение при КТ-перфузионном исследовании. По нашим данным в 50% случаев в зоне ранних постлучевых изменений были выявлены участи высокого сигнала на ДВИ (Ь=1000 с/мм2).

На SWAN изображениях в группе пациентов с метастазами в головном мозге после проведенной лучевой терапии во всех (100%) наблюдениях отмечался низкий КОС. Использование режима SWAN для верификации сосудистых изменений в структуре опухолей, при метастазах меланомы и рака толстой кишки наименее информативно, в отличие от других метастазов и от первичных опухолей мозга. Сопоставление значений КТ-перфузии и SWAN позволяет не только дифференцировать метастатические опухоли от глиобластомы, но и предположить активность их роста, что открывает новые возможности в прогнозировании течения заболевания и оптимизирует выбор тактики лечения.

КТ-перфузия позволят изучать тканевые характеристики метастатических опухолей на фоне кровоизлияний и некротических изменений, обладает более высокой чувствительностью в дифференциальной диагностике постлучевых изменений, чем

пэтИ8ЦфдГ

(100% и 82%

соответственно) и разрешающей способностью (до 0,5мм.). Снижение значений CBV, CBF и повышение показателей МТТ характерны для постлучевых изменений (наблюдаются в 100% случаев). Значимых и статистически достоверных изменений показателей перфузии (CBV, CBF, МТТ) на раннем этапе после радиохирургического лечения (до трех недель) выявлено не было. Средние значения CBV и CBF в солидной части метастатического узла в головном мозге в отдаленном (более 3 месяцев) после лучевой терапии периоде снижаются более чем в четыре раза (р<0.04 и р<0.02, соответственно), а время прохождения контрастного вещества через ткань опухоли (МТТ) повышается почти в два раза (р<0.06).

Совмещение количественных параметров КОС на SWAN картах и значений КТ-перфузии позволяет дифференцировать метастатическую опухоль от зоны постлучевых изменений на фоне сопутствующих им геморрагических проявлений (р<0,03).

При анализе SWAN изображений у больных, получавших лекарственное лечение по поводу метастазов в головном мозге, отмечалось выраженное снижение коэффициента однородности сигнала в солидной части метастатических опухолей на фоне лекарственной терапии. В течение первых трех месяцев, несмотря на уменьшение размеров опухолевой массы, средние значения КОС в солидной части опухоли менялись незначительно, через 3 месяца отмечалось формирование гипоинтенсивных участков в строме опухоли со снижением значений КОС, через 6 месяцев значения КОС сохранялись пониженными. Не было обнаружено четкой корреляции изменений КТ-перфузионных показателей и значений КОС, которые были выявлены при анализе аналогичных показателей во второй группе анализа. Мы не отметили зависимости значений МТТ и формирования геморрагических включений, отражающихся в снижении показателей КОС, в метастатических опухолях рака молочной железы и легкого на фоне химиотерапии.

Таким образом, внедрение и применение указанных технологий в нейроонкологию существенно расширило возможности уточняющей диагностики опухолевых поражений головного мозга, как средства оптимизации проведения дифференциального диагноза между первичными и вторичными опухолевыми новообразованиями, между вторичными опухолями из разных источников метастазирования, между резидуальными (после лечения) опухолями головного мозга и схожими по особенностям лучевой манифестации закономерными постлучевыми изменениями опухоли и окружающего ее мозгового вещества.

На основании проведенных комплексных мероприятий, анализа клинических, лабораторных и инструментальных исследований предложены алгоритмы применения диагностических методик в дифференциальной диагностике метастазов в головном мозге и при подозрении на рецидив метастатической опухоли после проведенного противоопухолевого лечения (Рис. 13 и 14).

Поражение головного мозга МТС? (множественное, солитарное)

I

МРТ спектроскопия, SWAN, КТ-перфузия, ПЭТ или МРТ ДВИ всего тела

Низкий Кос, ПЭТ всего тела негативный, низкий СВЯ, высокий СМо

Высокий КОС, ПЭТ или МРТ всего тела позитивный, высокий CBF и CBV, Lip-Lac комплекс

Биопсия, хирургия

Метастаз

Не

метастатический генеэ

Рис. 13. Алгоритм первичной дифференциальной диагностики метастазов в головном мозге с первичными опухолями и неопухолевым поражением

После проведения рутинных КТ или МРТ исследований и выявления признаков, не

позволяющих исключить метастатическое поражение головного мозга (многоочаговое

поражения, или солитарный очаг по типу «корона эффект»), целесообразно проведение МРТ,

КТ-перфузии и ПЭТ всего тела. В режиме SWAN метастазы характеризуются высоким КОС,

Lip-Lac комплексом при MP-спектроскопии. Метастазы рака кишки и меланомы

характеризуются гипоинтенсивным сигналом в режиме Т2. Солидная часть метастазов всегда

характеризуются более высокими показателями перфузии, чем мозговое вещество. ПЭТ или

МРТ-ДВИ всего тела с высокой вероятностью позволит определить первичный источник. В

отсутствие указанных признаков очаговое поражение может иметь не метастатический генез.

Наличие онкоанамнеза является важным прогностическим фактором, поэтому в данном случае

целесообразно проведение биопсии.

При выявлении признаков характерных для вторичного опухолевого поражения мозга

решающее значение в выборе тактики лечения имеют размеры и количество опухолевых очагов

(Рис.14).

В случаях единичных крупных образований (более Зсм) целесообразно проведение хирургического вмешательства, при их множественной манифестации - лекарственную терапию. Если метастазы имеют размеры до 3 см., а количество их позволяет провести стереотаксическое лучевое воздействие, наиболее рационально применить Гамма Нож.

Рис. 14. Алгоритм диагностики и лечения пациентов с подозрением на рецидив метастатической опухоли головного мозга после проведенного противоопухолевого лечения метастатическое поражение головного мозга

Увеличение размеров зоны контрастирования, после проведенной лучевой терапии или химиотерапевтического лечения, требует проведения дифференциального диагноза между продолженным ростом опухолевой ткани и реакцией вещества головного мозга на воздействие терапевтического агента. Данные изменения, как правило, возможно визуализировать только при МРТ исследовании. Поэтому первое контрольное исследование проводить на MP томографе не позднее чем через 1 месяц после окончания курса лечения.

В случае обнаружения увеличения размера очага рекомендуется проведение КТ-перфузионного исследования с использованием данных MPT (Т1 с контрастным усилением) для выбора уровня исследования. При невозможности проведения КТ-перфузии (аллергия на йод, структурные изменения поверхностных вен), возможно проведения ПЭТ с ФДГ, однако необходимо учитывать размеры участка исследования (не менее 5 мм.) и его локализацию (конвекситальное расположение). При обнаружении увеличения размеров очага на МР-томограммах, проведение КТ-перфузии или ПЭТ возможно на любом этапе динамического наблюдения.

При низких значениях CBF, CBV на перфузионных картах и SUV при ПЭТ, относительно вещества мозга целесообразно динамическое наблюдение - контрольное МРТ через 1-2 мес. В

случае высоких перфузионных показателей или фиксации РФП, выраженного отека, смещения срединных структур и относительно благоприятного соматического состояния больного необходимо проведение повторного лечения. Если увеличение размеров патологического образования продолжается необходимо рассмотрение вопроса о хирургическом его удалении.

Выводы.

1. Внутримозговые метастазы при КТ без в/в контрастирования изоденсны в 58% случаев, после контрастирования солидная часть метастазов накапливает контрастное вещество: чаще гомогенно - в 31% случаев или в виде «мишени» - в 27% случаев, в остальных случаях гетерогенно - в 42% . Метастазы меланомы и рака толстой кишки гипоинтенсивны в MPT Т2 режиме в 91% и 83% случаев, соответственно. Для метастазов опухолей другой локализации характерна высокая однородность сигнала на SWAN изображениях (83%). КТ-перфузия позволяет достоверно дифференцировать метастазы меланомы, рака почки и рака яичников от метастатических поражений иного происхождения (р<0,03).

2. Положительная МРТ динамика наблюдается в 88,4% случаев радиохирургического лечения внутримозговых метастазов. Низкий сигнал в режиме Т2 свидетельствовал о наличии резидуальной опухоли. Результаты КТ в раннем послеоперационном периоде позволили высказаться о радикальном удалении метастатических опухолей в 84,5% наблюдений.

3. Протонная MP-спектроскопия и МР-диффузионно-взвешенные изображения не позволяют достоверно дифференцировать продолженный рост (рецидив) метастаза от хронических постлучевых изменений. Анализ количественных параметров коэффициента однородности сигнала (КОС) на SWAN картах позволил выявить сопутствующие постлучевым повреждениям геморрагические изменения (низкий КОС) во всех наблюдениях (в 100%) у пациентов.

4. КТ-перфузию в оценке эффекта от проведенной лучевой терапии целесообразно начинать не ранее, чем через 20 дней после окончания лечения. При этом, снижение значений CBV, CBF и повышение показателей МТТ в 100% случаев предполагает постлучевой генез остаточных контрастируемых на МРТ внутримозговых изменений. Средние значения CBV и CBF в солидной части метастазов в отдаленном (более 3 месяцев) периоде после лучевой терапии снижаются более, чем в три раза (р<0.04 и р<0,02, соответственно) по сравнению с исходными данными, а время МТТ повышается почти в два раза (р<0,06).

5. При химиотерапии метастазов КТ-перфузия демонстрирует следующую динамику гемодинамических показателей: снижение CBV.CBF и пролонгация МТТ через один месяц после начала лечения с последующим увеличением объема и скорости кровотока на фоне неизменного времени транзита в отдаленные (после 8 мес.) сроки.

6. ДВИ-МРТ всего тела у пациентов с метастатическим поражением головного мозга показала высокую (96%) чувствительность, но недостаточную (76%) специфичность; однако с учетом себестоимости и длительности исследование, метод МРТ-ДВИ всего тела можно рекомендовать как скрининговый.

7. ПЭТ с [|8ПФДГ всего тела позволила подтвердить вторичность опухолевого поражения головного мозга в 89,4% случаев. При контрольном исследовании головного мозга в оценке резидуальной опухоли специфичность ПЭТ 118р'фДГ по отношению к КТ-перфузии не превысила 82%.

8. На основании проведенных комплексных мероприятий, анализа клинических, лабораторных и инструментальных исследований предложены алгоритмы диагностических методик при первичной дифференциальной диагностики метастазов в головном мозге и при подозрении на рецидив метастатической опухоли после проведенного противоопухолевого лечения.

Практические рекомендации

1. Пациентам с подозрением на метастатическое поражение головного мозга обязательным является внутривенное введение контрастного вещества как при КТ, так и при МРТ исследованиях.

2. При выявлении образования типа «корона-эффект» рекомендуется проведение МРТ в режимах ПМРС, SWAN и ДВИ, а также КТ-перфузии.

3. В случаях обнаружения множественных очагов головного мозга и невозможности исключить МТС всем пациентам рекомендуется проведение ПЭТ или МРТ ДВИ всего тела.

4. Наличие Lip-Lac комплекса характерно и для метастазов, и для глиобластом, и для постлучевого некроза.

5. Обширные участки пониженного сигнала на SWAN изображениях более характерны для глиобластом, чем для метастазов.

6. КТ-перфузия позволяет предположить первичный источник метастазов в головном мозге при раке почке, яичника и меланоме.

7. Низкие значения перфузии отражают постлучевые изменения. КТ-перфузию с целью дифференциальной диагностики резидуальной опухоли и постлучевых изменений целесообразно проводить не ранее, чем через 1 мес. после РХ.

8. Увеличение размеров метастатических опухолей после лучевого воздействия с сопутствующими обширными кровоизлияниями требуют хирургического вмешательства.

Список работ по теме диссертации опубликованных в журналах рекомендованных ВАК РФ

1. Долгушин, М.Б. Комплексная лучевая метастатического поражения головного мозга / М.Б. Долгушин, В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин, H.A. Костеников, АЛО. Зайцева // Медицинская визуализация,- 2004. - 3. - Москва. - С. 89-96.

2. Пронин, И.Н. Перфузионная KT: исследование мозговой гемодинамики в норме / И.Н Пронин, Л.М.Фадеева, Н.Е. Захарова, М.Б. Долгушин, В.Н. Корниенко // Медицинская визуализация. - 2007.- З.-Москва. - С. 8-12.

3. Долгушин, М.Б. Метод КТ-перфузии в дифференциальной диагностике вторичного опухолевого поражения головного мозга / Долгушин М.Б., Пронин И.Н., Фадеева Л.М., Корниенко В.Н. // Медицинская визуализация,- 2007,- Москва.- 4,- С. 100-106.

4. Долгушин, М.Б. ЗО-диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография всего тела у пациентов с метастатическим поражением головного мозга / М.Б. Долгушин, Л.М. Фадеева, АЛО. Зайцева, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко // Медицинская визуализация.-2008,-Москва,- 1,-С. 118-123.

5. Долгушин, М.Б. КТ-перфузия в оценке эффективности лучевой терапии метастатического поражения головного мозг / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко, Л.М. Фадеева, A.M. Туркин, С.Р. Ильялов, Ю.Ю. Трунин, A.B. Голанов, Л.А. Радкевич, А.Ю. Зайцева//Медицинская физика,- 2008,- 2 (38). - С. 40-53.

6. Дол1ушин, М.Б. Перфузионная компьютерная томография в динамической оценке эффективности лучевой терапии при вторичном опухолевом поражении головного мозга / М.Б. Долгушин, И. Н. Пронин, В. Н. Корниенко, А. А. Потапов Л. М. Фадеева, А. М. Туркин, С. Р. Ильялов, Ю.Ю. Трунин, A.B. Голанов, А. Е. Подопригора, Л. А. Радкевич,

A. Ю. Зайцева // Вестник Российского Онкологического Центра им. H. Н. Блохина РАМН. -2008,-т. 19.-4,- С. 36-46.

7. Пронин, И.Н. Диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография и трактография / И.Н. Пронин, Л.М. Фадеева, Н.Е. Захарова, М.Б. Долгушин, А.Е. Подопригора,

B.Н. Корниенко / /Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2008. - том 2. - №1.-

C. 32-40.

8. Долгушин, М.Б. Исследование всего тела у больных с метастазами в мозг. МР-ДВИ (3 Тесла), ПЭТ 18ФДГ и ОФЭКТ/КТ Технофор,99мТс / М.Б. Долгушин, Т.М. Котельникова, О.И. Соболева, A.B. Голанов, А.Ю. Зайцева, Л.А. Радкевич, И.Н. Пронин, Л.М. Фадеева, A.M. Туркин, В.Н. Корниенко // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2010. - № 4,-С. 58-62.

9. Ильялов, С.Р. Применение стереотаксической радиохирургии на аппарате "Гамма-нож" в лечении внутримозговых метастазов злокачественных экстракраниальных опухолей / С.Р. Ильялов, A.B. Голанов, И.Н. Пронин, М.Б. Долгушин, В.В. Костюченко, М.В. Зотова, Л.В. Шишкина, В.А. Лошаков, Г.Л. Кобяков, А.Ю. Зайцева, Е.Г. Чмутин // Вопросы Нейрохирургии имени H.H. Бурденко. - 2010,- №1.- С. 35-42.

10. Туркин, A.M. Отек головного мозга - возможности магнитно-резонансной томографии / A.M. Туркин, М.Б. Долгушин, А.Е. Подопригора, C.B. Серков, C.B. Такуш, Л.М.

Фадеева, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2010,- N 4,-С.4-12.

11. Ротин, Д.Л. Метастаз протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в головной мозг / Д.Л. Ротин, М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, Л.В. Шишкина, О.В. Паклина, Г.Р. Сетдикова, Л.А. Никулина// Онкохирургия. - 2011. - Том 3. - 3. -С. 78-81.

12. Долгушин, М.Б. 3D SWAN в оценке особенностей структуры глиобластом и метастазов в головной мозг на ЗТ МРТ / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, A.M. Туркин, А.Е. Подопригора, Д.Н. Пяшина, A.B. Голанов, С.Р. Ильялов, Л.М. Фадеева, В.Н. Корниенко // Медицинская визуализация. - 2012,-1.- С. 27-36.

13. Ветлова, Е.Р. Стереотаксическая лучевая терапия метастазов в головном мозге га аппарате КиберНож / Е.Р. Ветлова, A.B. Голанов, Г.Е. Горлачев, A.B. Далечина, И.Н. Пронин, М.Б. Долгушин, Д.Л. Ротин, М.А. Степанян // Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденко. -2012.-1,- С. 37-45.

14. Голанов, A.B. Опыт использования ОФЭКТ/КТ в нейрохирургической клинике / A.B. Голанов, Т.М. Котельникова, А.Г. Меликян, Г.Е. Горлачев, М.Б. Долгушин, B.C. Сорокин, О.И. Соболева, Е.В. Хохлова // Вопросы нейрохирургии имени H.H. БУРДЕНКО. - 2012. - 1. -С. 85-91.

Список печатных работ по теме диссертации

15. Голанов, A.B. Пятилетний опыт применения установки «Гамма-нож» для радиохирургического лечения интракраниальных образований / A.B. Голанов, В.Н. Корниенко, С.Р. Ильялов, В.В. Костюченко, И.Н. Пронин, С.А. Маряшев, М.В. Зотова, C.B. Золотова, М.Б. Долгушин, Н.К. Серова, С.Б. Яковлев, Н.Г. Никонова, O.A. Мухаметшина // Радиационная онкология и ядерная медицина.- 2011.- .№ 1. - С. 30-42.

16. Долгушин, М.Б. Импульсная последовательность SWAN (3,0 тесла МРТ) и КТ-перфузия в комплексной оценке структурных особенностей метастазов в головном мозге и злокачественных глиом / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, Л.М. Фадеева, A.M. Туркин, С.Р. Ильялов, Д.Л. Ротин, A.B. Голанов, В.Е. Анпилогов, В.Н. Корниенко // Лучевая диагностика и терапия. - 2012. - 3. - С. 41-51.

17. Туркин, A.M. Оценка динамических изменений перитуморального отека мозга методом диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии и MP-спектроскопии / A.M. Туркин, М.Б. Долгушин, А.Е. Подопригора, C.B. Такуш, Д.В. Пяшина, Л.М. Фадеева, И.Н Пронин, В.Е., В.Н. Корниенко // Лучевая диагностика и терапия. - 2012,- №3.- С. 51-58.

18. Долгушин, М.Б. Комплексная лучевая диагностика у больных с метастатическим поражением головного мозга / М.Б. Долгушин, Д.Р. Насхлеташвили // III съезд онкологов СНГ. - 2004,- Минск. - 2.- С. 257.

19. Долгушин, М.Б. Brain metastases: using complex of computed tomography, magnetic resonance imaging and whole body positron emission tomography / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, H.B. Арутюнов, Л.М. Фадеева, В.Н. Корниенко // XXIX Европейский конгресс нейрорадиологов. - 2004. - Аахен. - С. 149.

20. Долгушин, М.Б. Комплексная лучевая диагностика больных с метастатическим поражением головного мозга / М.Б. Долгушин // Вестник московского онкологического общества.- 2004. - Москва.- С. 7.

21. Долгушин, М.Б. Лучевая диагностика у больных с вторичным опухолевым поражением головного мозга / М.Б. Долгушин // VII Международный симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии». - Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. - Санкт-Петербург. - 2004.- С. 56.

22. Dolgushin M.B. Whole body positron emission tomography (l8FDG PET) in patients with brain metastases / M.B. Dolgushin, l.N. Pronin, T.P. Tissen, L.A. Radkevich, A.J. Zayceva, V.N. Kornienko // ECR. - 2005. - Вена. - С. 229.

23. Долгушин, М.Б. |8ФДГ ПЭТ всего тела у больных с метастатическим поражением головного мозга / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, Т.П. Тиссен, A.IO. Зайцева, JÏ.A. Радкевич,

B.Н. Корниенко // Невский радиологический форум. - 2005. - Санкт-Петербург. - С. 192-193.

24. Витько, Н.К. Целесообразность проведения |8ФДГ ПЭТ всего тела пациентам с метастатическим поражением головного мозга / Н.К. Витько, З.П. Радченко, A.IO. Зайцева, М.Б. Долгушин // форум «Радиология 2005». 2005.- Москва.- С. 74-75.

25. Долгушин, М.Б. Диффузионно-взвешенная магнитная-резонансная томография в диагностике солитарных метастатических опухолей головного мозга / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко // «Актуальные проблемы клинической онкологии», Главный клинический госпиталь им. Академика H.H. Бурденко. - 2005. - Москва. - С. 26.

26. Долгушин, М.Б. Дифференциальная диагностика солитарных метастатических опухолей и злокачественных глиом головного мозга с использованием ДВИ-МРТ / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, Л.М. Фадеева, C.B. Серков, В.Н. Корниенко // IV российский съезд нейрохирургов. - Москва. - 2006. - С. 160.

27. Подопригора, А.Е .Мультивоксельная протонная MP-спектроскопия в дифференциальном диагнозе внутримозговых опухолей. / А.Е. Подопригора, И.Е. Пронин, М.Б. Долгушин, Л.М. Фадеева, В.Н. Корниенко // IV российский съезд нейрохирургов,- 2006. -Москва.- С. 511.

28. Голанов, A.B. Стереотаксическая радиохирургия в лечении больных с метастатическим поражением головного мозга / A.B. Голанов, И.Н. Пронин, М. Б. Долгушин,

C.Р. Ильялов, В.В. Струкалев, С.А. Маряшев, Ю.Ю.' Трунин, Г. Горлачев, В.И. Костюченко. // Москва, материалы IV съезда нейрохирургов. -2006. - С. 160.

29. Dolgushin, M.B. Perfusion Computed Tomography in different diagnostics of brain metastases and high grade gliomas. / M.B. Dolgushin, I.N. Pronin, L.M. Fadeeva, V.N. Kornienko // European Society of Neuroradiology XXXI Congress and 15 Advanced Course. - 2006,- 13-16 September. - Geneva, Swizerland. - C. 43.

30. Долгушин, М.Б. Метод перфузионной компьютерной томографии в дифференциальной диагностике солитарных метастазов различной этиологии / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, Л.М. Фадеева, В.Н. Корниенко // Невский радиологический форум, Санкт-Петербург, 2007. - С. 18.

31. Туркин A.M. Диффузионная тензорная МРТ в оценке перитуморальной зоны при инфильтративно растущих глиомах, менингиомах и метастазах / A.M. Туркин, М.Б. Долгушин, C.B. Такуш, Л.М. Фадеева, В.Н. Корниенко // Невский радиологический форум. - Санкт-Петербург. - 2007. - С.67.

32. M.B. Dolgushin 3D diffusion weighted whole body imaging in patients with solitary brain metastases / M.B. Dolgushin, L.M. Fadeeva, A.Y. Zaitceva, I.N. Pronin, V.N. Kornienko // ECR 2008. -2008. - vol. 18,- Supplement 1,- Vienna C.234.

33. Ильялов, С.Р. Стереотаксическая радиохирургия внутримозговых метастазов с применением «Гамма-ножа» тактика применения и результаты лечения / С.Р. Ильялов, A.B. Голанов, И.Н. Пронин, М.Б. Долгушин, A.A. Потапов, В.А. Лошаков, Л.В. Шишкина, В.В. Костюченко, М.В. Зотова // Международный конгресс по онкохирургии. - 2008,- Краснодар. С. 54.

34. Ильялов, С.Р. Стереотаксическая Gamma Knife радиохирургия внутримозговых метастазов: тактика применения и результаты лечения / С.Р. Ильялов, A.B. Голанов, И.Н. Пронин, М.Б. Долгушин, A.A. Потапов, В.А. Лошаков, Л.В. Шишкина, В.В. Костюченко, М.В. Зотова // V съезд онкологов стран СНГ. - 2008. - Ташкент. - С. 429.

35. Корниенко, В.Н. НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ: Избранные статьи (2000-2007) / под редакцией Корниенко В.Н., Пронина И.Н. / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин, Т.В. Белова, Н.Е. Захарова, А.Н. Коновалов, В.И. Озерова, А.Е. Подопригора, П.В. Родионов, C.B. Такуш, Т.П.

Тиссен, A.M. Туркин, JI.M. Фадеева // Сборник научных статей. -2008. - Москва. - «Т.М. Андреева».

36. Ильялов, С.Р. Стереотаксическая радиохирургия в комбинированном паллиативном лечении пациентов с метастатическим поражением головного мозга / С.Р. Ильялов, A.B. Голанов, В.В. Костюченко, A.A. Потапов, В.А. Лошаков, М.В. Зотова, И.Н. Пронин, М.Б. Долгушин // Поленовские чтения .- 2009. - Санкт Петербург,- С. 268-269.

37. Долгушин, М.Б. Перфузионная KT в оценке гемодинамических изменений метастатического поражения головного мозга после радиотерапии / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, A.B. Голанов, JI.M. Фадеева, А.М Туркин. , С.Р. Ильялов, В.Н. Корниенко // 3 всероссийский съезд национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2009». - 2009. - Москва.- С. 133-134.

38. Голанов, A.B. Стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия метастазов в головной мозг / А.В Голанов., В.В. Струкалев, Т.М. Котельникова, И.Н. Пронин, М.Б. Долгушин, Г.Е. Горлачев, С.Р. Ильялов, А.Е. Подопригора, Г.Л. Кобяков, В.А. Лошаков // V Съезд нейрохирургов Росси .- 2009. Уфа,- С. 257.

39. Dolgushin, M.B. Perfusion CT in evaluation of the secondary brain tumor treatment by gamma knife / M.B. Dolgushin, I.N. Pronin, A.V. Golanov, L.M. Fadeeva, A.M. Türkin, А.Е. Podoprigora, S.P. Il'yalov, A.Iu Zaytceva, V.N. Kornienko // Neururadiology .- 2009. ESNR 2009. -Greece, -.supp. 1. - C. 146.

40. Долгушин, М.Б. Перфузионная KT в оценке эффективности лечения вторичного опухолевого поражения головного мозга / М.Б. Долгушин, А.Е. Подопригора, A.M. Туркин, В.Н. Корниенко, А.Ю. Зайцева // XIII Российский онкологический конгресс Москва. -2009. - С. 308—309.

41. Долгушин, М.Б. Диагностика вторичного опухолевого поражения головного мозга / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко, А.Ю. Зайцева // Евразийский форум по диагностике злокачественных новообразований,- 2011.- Киев,- С. 35.

42. Долгушин, М.Б. SWAN в оценке структуры метастатических и внутримозговых опухолей головного мозга на ЗТ МРТ / М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин, A.M. Туркин, А.Е. Подопригора, A.B. Голанов, Л .М. Фадеева// Невский форум. - 2011. - С. 71.

Условные сокращения

ABM - артериовенозная мальформация

АВШ - артериовенозный шунт

ВПШ - вентрикуло-перитонеалъное шунтирование

ГБ - глиобластома

Гипо-JIT - гипофракционированная лучевая терапия

ДВ-МРТ - диффузионно-взвешенная МРТ

ДВ-ЭПИ - диффузионно-взвешенная эхо планарная импульсная

последовательность ДТИ - диффузионно-тензорное изображение ИГХ - иммуногистохимическое исследование ИКД - измеряемый коэффициент диффузии ИН - индекс накопления КОС - коэффициент однородности сигнала КРР - колоректальный рак КТП - КТ-перфузия ЛУЭ - линейный ускоритель электронов МК - мозговой кровоток MPC - магнитно-резонансная спектроскопия ММРС - мультивоксельная магнитно- резонансная спектроскопия MPJI - мелкоклеточный рак легкого

МР-ПВИ - магнитно- резонансное перфузионно-взвешенное изображение

МТС - метастаз (вторичная опухоль)

HMPJI - немелкоклеточный рак легкого

ПМРС - прогонная магнитно-резонансная спектроскопия

РМЖ - рак молочной железы

РОД - разовая очаговая доза

РПС - рака толстой кишки

РФП - радиофармпрепарат

СОД - суммарная очаговая доза

СРТ - стереотаксическая радиотерапия

СРХ - стереотаксическая радиохирургия

СРХГН - стереотаксическая радиохирургия на установке Гамма Нож СТБ - стереотаксическая биопсия ТД - Толерантные дозы TD

[18Р]ФДГ - фтордезоксиглюкоза-[18Р] fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)

ФЭСР - Фактор эндотелиального сосудистого роста

XT - химиотерапия

ЭЭГ - электроэнцефалография

BOLD - венография (Blood Oxygenation level Dependent)

CBF - cerebral blood flow - мозговой кровоток

CBV - cerebral blood volume - объем церебрального кровотока

FLAIR - частный случай ИП IR с подавлением сигнала от свободной жидкости

МТТ - mean transit time - среднее время транзита

NAA - N-ацетиласпартат

ROI - зоны интереса

SWAN - Т2 Star Weighted ANgiography

SWI - Susceptibility Weighted Imaging. Изображение, взвешенное по неоднородности

магнитного поля SUV - стандартный уровень накопления 3D SPGR - 3-х мерное Spoiled Gradient Echo

Подписано в печать 20.12.12. Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуеЬСору». Тираж 100 экз. Заказ № 1222. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОЩ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24