Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Поздние кардиотоксические эффекты химиолучевой терапии у детей с гемобластозами и другими злокачественными заболеваниями

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации Научно-исследовательский институт детской гематологии

На правах рукописи

; ой

, ДЕК 19ГЛ

ТИМАКОВ Андрей Михайлович

ПОЗДНИЕ КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИОЛЕЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С тЮБЛАСТОЗАМИ И ДРУГИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.09 - Педиатрия

14.00.29 - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

\

Работа выполнена в отделениях детской гематологии/онкологии и детской поликлинической кардиологии университетской клиники Рудольфа Вирхова Свободного университета г.Берлина и отделении онкогематологии НИИ детской гематологии Минздравмед-прома Российской Федерации

Научные руководители: доктор мед.наук, профессор, член-корр. РАЕН А.Г.Румянцев, доктор медицины, профессор Г. Хенце.

Официальные оппоненты: доктор мед. наук, профессор В.И.Курмашов, доктор мед.наук, профессор И. В.Кошель.

Ведущее учреждение - НИИ педиатрии и детской хирургии

РАМН.

Защита состоится "_" _1994г. в _ часов на

заседании специализированного совета Д.084.61.01 при НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации по адресу: 117513, Москва, Ленинский проспект, д.117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии.

Автореферат разослан "_"_1994г.

Ученый секретарь

специализированного совета Д.084. 61.01 доктор мед.наук,

профессор, заслуженный врач России А.Ф.Бухны

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААБ - антрациклиновые антибиотики

АТОКС - антрациклиновая кардиотоксичность

ВТ - возраст на момент терапии

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИНФ - продолжительность инфузии

КДОЗ - кумулятивная доза

НЭ - наджелудочковая экстрасистолия

ПОС - прямое облучение сердца

СВР - смена водителя ритма

ЕБ - фракция укорочения

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Значительное повышение эффективности лечения лейкемии и других онкологических заболеваний детского возраста произошло во многом благодаря широкому использованию антарциклиновых антибиотиков ААБ в современных химиотерапевтических протоколах. Однако дозозависимая кардиотоксичность, описанная уже в первых клинических испытанияях доксорубицина и даунорубицина, приводящая к развитию жизнеугрожащих аритмий и тяжелых желудочковых дисфункций, несколько сдерживала использование этих препаратов (Гарин A.M.,1969; Tan.С.,1967; Bristov M.R., 1973; Blum R.H..1974, Cortes E.P., 1975; Sallan S.E..1978; von Hoff D.D.,1979; Younq R.С..1981).

Оптимизация режима введения ААБ, использование мониторинга кардиального статуса пациентов в процессе терапии и ограничение величины курсовой (кумулятивной) дозы (КДОЗ) привели к резкому снижению частоты клинических проявлений острой антра-циклйновой кардиотоксичноста (АТОКС). которая в большинстве современных протоколов не превышает 1% (Gottlieb S.А.,1973; Mlnov R. А..1975; Weiss A.S.,1976; Minow R.А.,1977; Chlebowski R.Т.,1980; Steinherz L.S..1992)

Частота субклинического повреждения миокарда в процессе применения ААБ и оценка отдаленных результатов этого повреждения не могли быть изучены до появления больших групп пациентов, длительно переживших онкологические заболевания. В то же время накапливалась оптимистическая информация о нормализации нарушенных кардиальных функций после прекращения терапии ант-

1ациклинами и данные о транзигорном характере нарушений ритма • взрослых пациентов (Lenaz L., 1976; Weaver S.K., Gootln .M..1981).

Но с середины 80-х годов существующее равновесие было на-ушено появлением целой серии исследований, которые продемонс-рировали не только нарастающую частоту клинический проявлений оздней АТОКС. но и крайне неблагоприятный прогноз застойной ердечной недостаточности и желудочковых аритмий для пациен-ов, длительно находящихся в ремиссии лейкемии и других онко-огических заболеваний, перенесенных в детстве, хотя настоящее онимание этой проблемы только начинает формироваться (Kantro-Itz N.Е.,1984; Gootln A.M.,1990; Lipschultz S.E.,1991; Steln-эгг L.S.. 1991; Larsen R. L. . 1992).

Благодаря этим данным, интерес исследователей привлекло 5учение кардиального статуса у асимптоматических (на момент сончания лечения химиопрепаратами) пациентов, что позволило {явить угрожающее качеству жизни прогрессирование субклини-;ских элекгро-и эхокардиографических проявлений поздней 'ОКС. В результате исследований были определены новые факторы [ска АТОКС, такие как: прямое облучение сердца, возраст на 1мент терапии, время прошедшее с момента прекращения лечения, ¡нако КДОЗ осталась основным фактором, определяющим позднюю рдиотоксичность. Сейчас не вызывает сомнения необходимость ниторинга кардиального статуса всех пациентов, лечившихся с именением ААБ, хотя частота и объем такого мониторинга оста-ся предметом для дискуссий (Lipshultz S.E.,1991; Steiuherz J,61992; Hancock S.L.,1993).

Внедрение сложных и инвазивных методик кардиального мониторинга онкологических больных на диспансерном этапе наблюдения наталкивается на организационные и финансовые трудности, тем более, что речь идет о больших коллективах пациентов (Lipshultz S.E..1993).

В то же время, характеристика состояния сократимости миокарда и регистрация жизнеугрожающих нарушений ритма могут и должны быть обязательными компонентами такого мониторинга. Оценка возможностей стандартных методик кардиологического обследования по выявлению субклинических проявлений поздней АТОКС может привести к выбору простых скрининговых тестов или даже отдельных параметров, позволяющих не только адекватно оценить частоту и значимость антрацкимновых поражений миокарда для пациентов длительно находящихся в ремиссии, но и выделить группы риска, требующие более тщательного изучения состояния кардиального статуса инвазивными методами (Lipshultz S.E. ,1991: Stelnherz L.J.,1992; Hancock S.L.,1993).

Такой подход может оказаться более продуктивным и для выработки • обоснованных рекомендаций по лечению и профилактике поздней АТОКС.

ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ: охарактеризовать состояние кардиального статуса, провести комплексную оценку факторое риска и проявлений поздней кардиотоксичности, у асимптомати-ческих пациентов, находящихся в длительной ремиссии онкологического заболевания с помощью неинвазивных электро- и эхокар-диографических методик.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить частоту регистрации электро- и эхокардиографи-эских нарушений у больных с длительными ремиссиями гемоблас-ззов и других онкологических заболеваний в зависимости от ку-ллятивной дозы ААБ, полученных в острой фазе заболеваний.

2.Изучить взаимосвязи между состоянием сократимости лево) желудочка и нарушениями проводимости и ритма середечной де-^ельности, как проявлений поздней (отсроченной) кардиотоксич->сти ААБ.

3.Оценить влияние прямого облучения сердца, других факто-1В риска на частоту и выраженность проявлений поздней кардио-'ксичности у больных с длительными ремиссиями онкологических болеваний.

4.Разработать практические рекомендации по частоте и объ-у кардиального мониторинга у пациентов, длительно находящих-в ремиссии, оценке и прогнозу поздней (отсроченной) кардио-ксичности полихимиотерапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе показано, что состояние кардиального статуса адптоматических пациентов, находящихся в длительной ремиссии сологического заболевания, характеризуется широким спектром зктро- и эхокардиографических нарушений. Проведена их комп-ссная оценка, продемонстрировавшая дозозависимость поздней )КС. Изучено влияние прямого облучения сердца в рамках сов-

ременных химиолучевых протоколов на частоту и выраженность проявлений поздней кардиотоксичности. Оценена значимость факторов риска, что позволило впервые описать еще один параметр, автономно определяющий частоту регистрации проявлений поздней АТОКС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ заключается в том, что определен обязательный объем и частота контрольного мониторинга карди-ального статуса у пациентов, длительно находящихся в ремиссии онкологического заболевания после терапии в соответствии с современными химио- и химиолучевыми протоколами. Для проведения контрольного мониторинга рекомендованы неинвазивные кардиологические методики, доступные любой многопрофильной больницы, причем, объем исследования ориентирован на наблюдение за большими коллективами пациентов. Выявлены и внедрены в практику четкие скрининговые параметры, характеризующие позднюю кар-диотоксичность, и факторы риска развития последней. Это позволяет выделять группы асимптоматических пациентов, нуждающихся в более пристальном контроле кардиального статуса и разработке профилактических и лечебных мероприятий.

ОБЛАСТЬ ВНЕДРЕНИЯ

Результаты работы внедрены в практику отделений детской гематологии/онкологии Университетской клиники Рудольфа Вихрова Свободного Университета Берлина и детского реабилитационного отделения для гематологических и онкологических больных Рес-

1убликанского санатория "Русское поле".

По материалам диссертации опубликовано три печатные работы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Работа обсуждена на конференциях сотрудников отделения 1етской гематологии/онкологии университетской клиники Рудольфа (ирхова Свободного Университета Берлина (Берлин, Германия), >тделения гематологии/онкологии 1й детской Клинической больни-[ы (Москва, Россия), на заседании гематологической секции об-(ества детских врачей г.Москвы 11.10.1994г.

Материалы диссертации апрбированы на совместной конферен-[ии сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИДГ, сот-|удников РДКБ Минздравмедпрома РФ и 1й детской Клинической |0льницы г.Москвы 15.09.94г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор итературы, описание используемых в работе материалов и мето-ов исследования, три главы, посвященные результатам собствен-ых исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и

рактические рекомендации. Работа содержит _ таблиц," _

иаграммы, занимает _ страниц машинописного текста. Библи-

графия включает 12 источников отечественной и 147 иностранной итературы.

Работа выполнена в отделениях детской гематологии/онкологии (зав.-доктор медицины, профессор Г. Хенце). детской поликлинической кардиологии (зав.-доктор медицины, профессор Г.Байн) университетской клиники Свободного Университета Берлина (Берлин, Германия) и в отделении гематологии/онкологии (зав.-к.м.н.А.И.Карачунский) - НИИ детской гематологии Минз-дравмедпрома РФ (г.Москва, Россия).

- и -

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И НЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 107 пациен-эв, находящихся под наблюдением в амбулаторно-поликлиническом эдразделении онкогематологического отделения клиники Рудольфа фхова Свободного Университета Берлина. В исследование были слючены пациенты, находящиеся в длительной ремиссии онкологи-зских заболеваний, причем срок минимум в 1 год разделял дату введения обследования и дату последнего применения любого [миопрепарата или облучения в лечебных целях. Выбор пациентов группу обследованных был проведен в соответствии со следую-[ми критериям:

1. Лечение пациента должно было быть проведено в соот-¡тствии с стандартизованными противоопухолевыми протоколами, ■о позволяло восстановить полную картину химиотерапевтическо-

и лучевого воздействия на пациента, включая дозы, сроки и рмы введения препаратов; сроки, дозы и поля облучения.

2. Пациент должен был мать согласие не только на участие обследовании, но и на использование полученных данных в на-ных целях и публикациях (без указания имени и фамилии).

3. Пациент не должен был иметь известного врожденного пока сердечно-сосудистой системы, в случае выявления последне-

в процессе обследования пациент исключался из исследования.

■4. В исследование не включались также пациенты принимающие или принимавшие в течение последних 6 месяцев кардиотони-ческие, мочегонные или антиаритмические препараты.

107 пациентов, полностью удовлетворяющие этим критериям, были включены в исследование и обследованы на базе отделений детской онкогематологии и детской кардиологии клиники Р.Вирхо-ва Свободного Университета Берлина. Оценка и анализ результатов исследований проведен в отделении онкогематологии НШДГ.

ОБЩИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОБСЛЕДОВАННОЙ ГРУППЫ:

Средний возраст пациентов на момент обследования составлял 14,1±5.7 лет, 31 пациент (29%) были старше 17 лет на момент обследования. Распределение по полу было следующим: 60 пациентов (56%) и 47 пациентов (44%) группы были соответственно мужского и женского пола.

Спектр онкогематологических заболеваний, перенесенных пациентами в детском возрасте, был представлен 17 патологиями. Наиболее часто встречаемыми диагнозами были: острый лимфоб-ластный лейкоз (37%), нефробластома (15%), лимфогранулематоз (11%). неходжкинские лимфомы (8%), опухоли костей (7%), острый миелобластный лейкоз (5%). Все пациенты находились в ремиссии онкологического заболевания.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ ПО ПРИЗНАКАМ.

ОПРЕДЕЛЯЮЩИМ ПОЗДНЮЮ КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ

1. Кумулятивная доза антрациклиновых антибиотиков (КДОЗ).

Три антрациклиновых антибиотика было исследовано при ле-1ении пациентов обследованной группы: доксорубицин (ADR), дау-юрубицин (DNR), мигоксантрон (MITOX). КДОЗ высчитывалась пу-?ем сложения всех разовых доз ADM. DNR и MIT0X в мг/м2. кото->ые были получены пациентами в процессе терапии онкозаболевания, без использования коэффициентов сравнительной кардиоток-:ичности. Лишь 3 пациента лечились с использованием MIT0X поучив 24 мг/м2, 25 мг/м2 и 36 мг/м2 этого препарата соответс-'венно.

Мы не использовали, рекомендованный рядом исследований, :равнительный коэффициент кардиогоксичности DSR по отношению к iDR, так как это не влияло на следующее ниже распределение патентов обследованной группы по признаку КДОЗ. (табл.1)

'аблица 1

Распределение наблюдаемых больных в зависимости от кумулятивной дозы антрациклиновых антибиотиков

Всего Группа Группа Группа Группа

пациентов КДОЗ-О КДОЗ-1 в КД03-2 КД03-3

обследо- (0 мг/м2) (35-200мг/м2) (201-300мг/м2) ОЗООмг/м2)

вано

107(100%) И (10%) 43 (40%) 38 (36%) 15 (14%)

2. Прямое облучение сердца (ПОС)

У 12 (11%) пациентов обследованной группы радиационная 'ерапия с включением сердца в поле облучения была компонентом

противоопухолевого протокола лечения. Доза облучения сердца для этих пациентов составляла 30+5 Gy (range 16 to 40). 11 пациентов лечились в детском возрасте по поводу лимфогранулематоза, один пациент имел диагноз: нефробластома. стадия IV (легочные метастазы). Все пациенты получали также ААБ в составе химиотерапевтического режима. Распределение пациентов с ПОС по признаку КДОЗ было следующим: 11 из них относились к группе КДОЗ-1 (35-200 мг/м2), один к группе КДОЗ-2 (201-300 мг/м2). С целью изучения влияния фактора прямого облучения сердца на кардиотоксичность противоопухолевых протоколов в детском возрасте эти пациенты объединены в группу, названную ПОС.

3. Продолжительность введения антрациклиновых антибиотиков в процесс терапии.

Из 96 обследованных, лечившихся с применением ААБ, 69 (72%) получали эти препараты в виде непродолжительной инфузии (приблизительно в течение 1 часа) и были объединены нами в группу ЙНФ 1 час. Оставшиеся 27 (28%) пациентов, получавшие ААБ в основном в виде 6 часовой инфузии, составили группу ШФ 6 часов.

Время, прошедшее с момента последнего введения любого хи-миопрепарата или последнего облучения в лечебных целях (дата прекращения терапии онкозаболевания, включая поддерживающую терапию) до момента обследования, в целом для обследованной группы было 6, 0±4.2 лет (range 1,0 to 17,2).

Время, отделявшее дату последнего введения любого антра-циклинового антибиотика и дату обследования для пациентов, ле-

лившихся с применением этих препаратов, составляло 6, 7±4,2 лет 'range j, 1 to 18, 9).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В день проведения исследования каждый пациент был осмот-ен педиатром-онкологом и педиатром-кардиологом. Ни один из ациентов не имел кардиального анамнеза. При проведении объек-ивного осмотра ни у одного из пациентов не было выявлено жа-об и симптомов кардиального генеза или симптомов заболеваний, сключающих участие пациента в исследовании. Все пациенты дали огласие на участие в исследовании и удовлетворительно оцени-алисвою переносимость повседневных физических нагрузок.

В настоящем исследовании были использованы следующие ардиологические методики:

Электрокардиография. У всех 107 пациентов была произведе-а регистрация электрокардиограммы в 6-ти стандартных и уси-енных отведения от конечностей и 6-ти грудных отведениях, сследование проводилось в положении на спине, после 5 минут зкоя и минимум 10 Q.RS комплексов должно было быть зарегистри-эвано в каждом отведении.

Расшифровка электрокардиограмм проводилась в полном соот-зтствии с опубликованными возрастными специфическими критери-т (Davignon А., 1979).

Продолжительность QT интервала, коррелированного на час-)ту сердечных сокращений в соответствии с формулой: QTk = Г/VRR. также была использована в исследовании для регистрации

проявлений поздней кардиотоксичности. Продолжительность QTk > 0,45 сек. оценивалась как патологически удлиненная.

Велоэргометрия. Трехступенчатая велоэргометрия была выбрана нами в качестве нагрузочного теста. У всех пациентов велоэргометрия проводилась по единому протоколу, составленному в соответствии с существующими рекомендациями (Ваг-Ог.0.,1983).

Толерантность пациентов к физической нагрузке оценивалась по общему времени выполнения велоэргометрии (отрезок времени в минутах между началом и прекращением вращения педалей велоэр-гометра), динамике частоты сердечных сокращений и артериального давления в процессе выполнения нагрузки и в периоде восстановления, максимальной частоте сердечных сокращений, достигнутой пациентом в процессе выполнения велоэргометрии и результатам анализа электрокардиограммы.

24-часовая амбулаторная электрокардиография.

Регистрация 24-часовой амбулаторной электрокардиограммы в двух отведениях, условно соответствующих грудным отведениям Vt и V5, осуществлялась с помощью переносных портативных приемников.

Следующие нарушения ритма и проводимости регистрировались с использованием стандартных критериев: суправентикулярная экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия (3 и более несинусовых комплекса при частоте сердечных сокращений > 120 ударов в минуту), смена водителя ритма (понятие, объединявшее эктопический атриальный ритм, ускоренный атриальный ритм и

зитм из AB соединения), желудочковая экстрасистолия, желудоч-совая тахикардия (3 и более желудочковых комплекса при частоте сердечных сокращений > 120 ударов в минуту), AB блок I степени [удлинение интервала PQ более 95 возрастной перцинтиле). AB ¡лок II степени, Мобиус тип 1 и 2.

Регистрировались также минимальная частота сердечных сок-ащений (средняя частота сердечной деятельности в течение од-ого часа, являющаяся минимальной по отношению к другим); мак-имальная частота сердечной деятельности (средняя частота сер-ечной деятельности в течение одного часа, являющаяся макси-альной по отношению к другим); амплитуда колебаний частоты ердечной деятельности (разница между максимальной и минималь-ой частотами сердечной деятельности).

Высокоразрешаюшая электрокардиография.

Высокоразрешающая электрокардиография также была включена программу исследования, хотя мы не располагаем информацией о жменении и диагностической ценности этой методики для описа-ш кардиального статуса пациентов после терапии с использова-1ем ААБ и ПОС.

Высокоразрешающая электрокардиография с регистрацией 1здних потенциалов (низкоамплитудные, высокочастотные колеба-:я в конце QRS комплекса) рассматривается в настоящее время к один из перспективных методов выявления электрической не-нородности миокарда, которая является, вероятно, основой зникновения большинства жизнеугрожающих нарушений ритма (Pice D.L..1989; Simson M.B.,1981).

При регистрации и анализе результатов высокоразрешающей электрокардиографии мы полностью следовали рекомендациям а Task Force Comíttee of the European society of Cardiology, the American Heart Association and the American College of Cardiology.

Полученный QRS комплекс оценивался на наличие или отсутствие поздних потенциалов исходя из следующих критериев:

1. Продолжительность QRS комплекса (QRS) в миллисекундах.

Норма QRS ( 114 миллисекунд.

2. Амплитуда последних 40 милисекунд QRS комплекса в милливольтах (RMS).

Норма RMS ) 20 милливольт.

3. Продолжительность низкоамплитудных колебаний в конце QRS комплекса (Т 40) в миллисекундах.

Норма < 38 миллисекунд.

При нормальных значениях всех трех параметров принято говорить об отсутствии поздних потенциалов. В случае, когда лишь один из параметров превышает указанные границы, регистрация поздних потенциалов считается сомнительной.

Факт регистрации поздних потенциалов считался достоверным, если значения как минимум 2 критериев превышали указанные выше границы. Следует отметить, что по данным других авторов частота регистрации поздних потенциалов у здоровых субъектов составляет от 0% до 1%. (Coto Y., 1985;Flowets N.C.1988)

Эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ).

Исследование проводилось в объеме одномерной зхокардиог-

)афии (М-режим), двухмерной эхокардиографии и доплер эхографии ;ердца с применение датчиков, генерирующих ультразвук с часто-«ами 2.25; 3,5; 5,0 МНг.

Регистрация эхокардиограмм в М-режиме позволяла оценить юкратимость миокарда левого желудочка. Мы использовали фракцию укорочения (РБ), которая вычислялась по формуле:

Дд " Л с

Р3 = —1--------х 100%< где

Л д

Дд- конечный диастолический размер левого желудочка, см;

Др- конечный систолический размер левого желодочка, см.

РБ < 28% оценивалась нами как отражение патологического

:нижения сократимости левого желудочка. РБ < 30% оценивалась <ак отражение относительного снижения сократимости левого же-пудочка. что соответствует существующим рекомендациям по мониторингу кардиального статуса пациентов, после агрессивной противоопухолевой терапии.

Двухмерная эхокардиография и доплер эхография сердца были использованы с целью оценки архитектоники сердца и крупных сосудов, состояния региональной сократимости миокарда , выявле--шя внутрисердечного тромбоза и вегетаций, исключения структурных и клапанных пороков.

Настоящее исследование было выполнено у всех пациентов збследованной группы, однако техническая ошибка привела к потере 6 записанных эхокардиограмм.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании состояние кардиального статуса 107 пациентов, не имеющих клинических признаков поздней кардиотоксичности и находящихся в длительной ремиссии онкологического заболевания, перенесенного в детстве, было изучено с помощью методик, доступных каждой многопрофильной педиатрической клинике. Это ограничивало в некоторой степени диагностические возможности, позволяя, с другой стороны, выработать практические рекомендации, касающиеся как отдельных методов обследования, так и объема мониторинга кардиального статуса пациента в целом. Это может иметь большое практическое значение в случаях обследования больших коллективов с целью регистрации частоты и выраженности проявлений поздней кардиотоксичности.

Результаты анализа стандартных ЭКГ не выявили ни у одного из обследованных пациентов клинически значимых нарушений проводимости, ритма сердечной деятельности, признаков перегрузки и гипертрофии сердечных камер.

Нарушения АВ проводимости в виде АВ блока I степени были по существу единственными электрокардиографическими отклонениями, частота регистрации которых нарастала по мере увеличения КДОЗ (от 0% в группе КДОЗ-О до 13% в случае КДОЗ-З), однако статистический анализ не подтвердил достоверности этой тенденции (Р=0, 52).

Продолжительность 0ТК также не являлась параметром стандартной ЭКГ, позволяющим оценить позднюю АТОКС . Патологическое удлиннение йТк 0.45 сек было зарегистрировано нами у не-

большого и равнозначного в процентном отношении количество пациентов всех 4х КДОЗ групп.

Диагностические возможности 24-часовой амбулаторной ЭКГ оказались закономерно выше. Принципиальной характеристикой полученных электрокардиограмм было сохранение роли синусового узла как водителя режима в течение суток у всех пациентов. Значения средних максимальной {109+12 ударов в мин.) и минимальной (65+10 ударов в мин.) частот сердечных сокращений свидетельствовали как о нехарактерности тахикардий, так и об отсутствии длительных брадикардий в целом для обследованной группы. В го же время, средняя величина разницы между минимальной и максимальной частотой сердечных сокращений (45+10 ударов в мин) позволяла говорить о сохранении высокой мобильности синусового узла и отражала его способность адекватно реагировать на изменения физического и эмоциального статуса пациентов (ригидность синусового ритма считается одним из ранних признаков компенсированной сердечной недостаточности).

Частота регистрации признаков нарушения АВ проводимости (АВ блок II степени), СВР.НЭ, ЖЭ ожидаемо увеличивалась по ме-ое роста КДОЗ. В группе КДОЗ-З эги нарушения имели соответственно 16%. 31%, 31% и 23% пациентов. Однако статистический анализ результатов показал, что КДОЗ не является автономным гарамегром, определяющим частоту регистрации нарушений АВ проводимости (р=0,33), СВР (р>0,51). НЭ (р=0.67). ЖЭ (р=0. 09).

Характеризуя кардиальный статус пациентов обследованной группы с помощью 24-часовой амбулаторной ЭКГ в целом, следует :казать, что в нашем исследовании выявлена достаточно высокая

частота электрокардиографических нарушений в виде удлинения АВ-проводимости, СВР. НЭ и Ю. ассоциированных с предшествующей агрессивной противоопухолевой терапией. Эти данные показывают. что для пациентов, лечившихся с применением ААБ в детском возрасте нарушения проводимости и ритма сердечной деятельности являются характерными проявлениями поздней кардиоток- " сичности, тогда как исследования, проведенные во взрослой онкологии, свидетельствуют о том, что подобные электрокардиографические изменения регистрируются лишь в процессе терапии или первые месяцы после ее окончания, нося транзиторный характер (Lenaz L..1976; Weaver S.К.,1978).

Жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма в виде желудочковых экстрасистолических пар и желудочковой тахикардии были зарегистрированы нами лишь у одного пациента, получившего 460 мг/м2 ААБ в процессе лечения онкологического заболевания в детском возрасте.

Высокоразрешающая ЭКГ была использована нами с целью регистрации электрической неоднородности миокарда пациентов, лечившихся с применением агрессивных противоопухолевых протоколов. Однако, нами не было получено данных, позволяющих говорить об электрической неоднородности миокарда пациентов, получивших даже сравнительно высокие кумулятивные дозы ААБ. Ни один из пациентов группы КДОЗ-З не имел достоверных признаков поздних потенциалов по данным высокоразрешающей ЕКГ.

Частота регистрации поздних потенциалов в обследованной нами группе в целом (8% пациентов имели достоверные признаки поздних потенциалов) соответсвовала описанной у здоровых лиц.

Результаты, полученные при велоэргометрии, подтвердили высокую среднюю толерантность к физической нагрузке к пациентов. не имеющих клинических проявлений АТОКС. Лишь у 5% пациентов были зарегистрированы незначительные электрокардиографические отклонения (редкая наджелудочковая и желудочковая экс-трасистолии). Велоэргометрия ни разу не была прекращена по врачебным показаниям, хотя у 5%) обследованных была отмечена непродолжительная постнагрузочная гипотензия. Различия между пациентами по продолжительности выполнения нагрузки и выполненной работе не были достоверно связаны с КДОЗ и, вероятно, отражали различную степень тренированности обследованных.

Эхокардиография считается одной из основных методик любого кардиологического обследования и позволяет оценить не только архитектонику сердца, состояние миокарда и клапанного аппарата. но и эффективность сердечной деятельности. Большинство исследователей, изучавших проявления АТОКС. использовали эту методику в программе обследования (Bender К. S.,1984; Lipshultz S.Е..1991; Jakackl R.I., 1993: Schwartz С.L., 1S93), когда FS охарактеризовала состояние сократимости миокарда левого желудочка. Значение FS<28% считается отражением патологического снижения сократимости миокарда левого желудочка и позволяет адекватно описывать кардиальный статус пациентов с клиническими проявлениями антрациклининдуцированного повреждения миокарда и осущетсвить контроль за терапией.

В нашем исследовании лишь у 4 (4%) из 101 пациентов, обследованных с помощью эхокардиографии, FS была менее 28%. Все 4 пациента получили более 200 мг/м2 ААБ.

Проведя статистический анализ распределения пациентов с РЭ < 28% по четырем КДОЗ группам (Р=0,1) мы не смогли рекомендовать этот эхокардиографический параметр для регистрации проявлений поздней кардиотоксичности. В связи с этим нами был критерий относительного снижения сократимости левого желудочка, отражением чего являлась ЕБСЗОХ

Относительное снижение сократимости миокарда левого желудочка было зарегистрировано нами у 11 (11%) пациентов обследованной группы (таблица 2)..

Таблица 2

Распределение пациентов с относительным снижением сократимости левого желудочка по КДОЗ группам

КД03-0 КДОЗ-1 КДОЗ-2 КДОЗ-З

Всего пациентов обследовано 101(100%) 10(10%) 41(41%) 35(35%) 15 (15%)

Пациенты с ФУ >= 30% Пациенты с ФУ < 30% 90 (89%) И (11%) 100(10%) 0 40(98%) 1(2%) 29(83%) 6(17%) 11 (73%) 4 (27%)

р < 0,05

Различие между пациентами 4-х групп является статистически достоверным (Р=0,02), что свидетельствует о наличии связи между состоянием сократимости левого желудочка и КДОЗ полученной в процессе лечения онкологического заболевания в детском возрасте у асимптоматических пациентов, длительно находящихся в ремиссии.

Показательно, что ни один из пациентов группы КД03-0 (О мг/м2 антрациклиновых антибиотиков) не имел относительного

снижения сократимости миокарда левого желудочка. КДОЗ в 200 4Г/м2 была в определенной степени критической, относительное снижение сократимости миокарда левого желудочка было зарегиат-жровано у 17% пациентов группы КД03-2 (201-300 мг/м2) и 27% 1ациентов группы КДОЗ-З (>300 мг/м2).

В нашем исследовании FS<30% была единственным параметром, [озволившим не только зарегистрировать субклинические антра-;иклининдуцированные повреждения миокарда, но и еще раз подт-ердить дозозависимость проявлений поздней АТОКС.

Таким образом, нам удалось показать, что эхокардиография вляется наиболее существенной частью мониторинга кардиального татуса пациентов, лечившихся в соответствии с современным ротивоопухолевыми протоколами с применением ААБ в детском эзрасте. Использование критерия относительного снижения сок-1тимости миокарда левого желудочка (FS<30%) позволяет регист-фовать субклинические проявления поздней АТОКС.

Следующим этапом нашего исследования стало выявление кор-;ляционных связей между состоянием сократимости левого желудка и электрокардиографическими нарушениями. Это позволяло •дельно охарактеризовать кардиальный статус пациентов с отно-тельным снижением сократимости левого желудочка и сравнить о с кардтальным статусом пациентов с нормальной сократи-стью миокарда левого желудочка.

Проведенный статистический анализ результатов показал ст-тствие достоверных различий между группами пациентов с нор-льной и относительно сниженной сократимостью левого желудоч-на частоте регистрации:

нарушений АВ проводимости (Р=1,0) и патологического удлинения йТк (Р=1,0) по данным анализа стандартных ЭКГ;

нарушений АВ проводимости (Р=0,54), СВР(Р=0,21). НЭ (Р=0,37%), ЖЭ (Р=1,0) по результататм расшивровки 24-часовых электрокардиограмм; достоверных признаков поздних потенциалов (Р=0,76) при оценке высокоразрешающей ЭКГ. Следует добавить, что ни у одного пациента с относительным снижением сократимости левого желудочка не было зарегистрировано достоверных признаков поздних потенциалов.

Оценивая эти данные в целом можно заключить, что относительное снижение сократимости левого желудочка как проявление поздней АТОКС у пациентов, не имеющих оформленных кардиальных проблем, не сопровождается ростом нарушений проводимости и ритма сердечной деятельности.

Роль ПОС и его взаимоотношения с ААБ в генезе поздней кардиотоксичности изучается в настоящее время достаточно интенсивно. В настоящем исследовании нам не удалось выявить существенного дополнительного влияния ПОС на выраженность проявлений поздней кардиотоксичности. При сравнении состояния кар-диального статуса пациентов группы ПОС (средняя доза 30+5 Су) и пациентов, не подвергшихся прямому облучению сердца в рамках проведенного противоопухолевого лечения, не было выявлено статистически достоверных различий по частоте регистрации патологического удлиннения йТк (Р=1,0), признаков нарушения АВ проводимости (Р=0,53), СВР(Р=0,73), НЭ(Р=0,84), ЖЭ(Р=0,40) при расшифровке стандартных и 24-часовых амбулаторных электрокардиограмм. Ни один из пациентов группы ПОС не имел достоверных

[ризнаков поздних потенциалов и относительного снижения сокра-•имости левого желудочка.

Возможно, что полученные нами данные отражают большую балансированность протоколов ВГМ-группы по использованию ААБ радиационной терапии (обследованные нами пациенты лечились в оответствии с противоопухолевыми протоколами, используемыми РМ-группой).

Мы исследовали также влияние продолжительности инфузии \Б на состояние сократимости миокарда левого желудочка. Отно-¡тельное снижение сократимости (ГБ<30%) было более характерно 1я пациентов, получивших ААБ в виде 1-часовой инфузии. Однако юведенный нами анализ показал, что, несмотря на тенденцию к ;еньшению числа пациентов с относительным снижением сократи-сти левого желудочка в группе ИНФ 6 часов (4%) по сравнению группой ИНФ 1 час (14%), увеличение продолжительности введя антрациклиновых антибиотиков с 1 часа до 6 часов не явля-ся достаточным для уменьшения выраженности проявлений позд-й АТОКС. Разница между группами статистически недостоверна =0,22).

Возрастная структура обследованной нами группы пациентов шоляла проанализировать высказанное рядом автором предполо-[ие, что миокард пациентов, которые были моложе 5 лет в прочее терапии с применением ААБ, в силу ряда физиологических дпосылок более чувствителен к индуцированному этими препа-ами повреждении. Пациенты, возраст был менее 5 полных лет к енту получения первой дозы ААБ в процессе терапии были объ-нен.ы в группу названную ВТ<5 лет, остальные образовали

группу ВТ>5 лет. Относительное снижение сократимости миокарда левого желудочка (РБ < 30%) было использовано в качестве признака поздней антарциклиновой кардиотоксичности. Несмотря на тенденцию к более чем двухкратному увеличению числа пациентов с относительным снижением сократимости левого желудочка в группе ВТ>5 лет, (17%), в сравнении с группой ВТ<5лет (7%), возраст пациента на момент применения ААБ не явился фактором, достоверно влияющим на выраженность проявлений поздней АТОКС в виде относительного снижения сократимости миокарда левого желудочка (Р=0,21).

Время, прошедшее с момента прекращения терапии с применением ААБ до момента исследования кардиального статуса пациента. (время экспозиции), также было изучено нами как возможный фактор риска развития поздней АТОКС. В группе пациентов с временем экспозиции более 6 лет частота регистрации относительного снижения сократимости миокарда левого желудочка составила 18% в сравнении с 6% среди тех, кто наблюдался менее 6 лет после прекращения терапии онкологического заболевания с применением ААБ (разница между группами недостоверна, Р=0.14). Это позволяет однако сделать принципиально важное для всего исследования заключение: проявления поздней АТОКС не имеют тенденции к нормализации с течением времени, что свидетельствует о необратимости антрациклининдуцированных повреждений миокарда.

Важным результатом настоящего исследования явилось выявление нового, впервые описанного нами, возрастного фактора, достоверно влияющего на выраженность проявлений поздней АТОКС. Возрастная структура обследованной нами группы позволила про-

ести сепаратный анализ проявлений поздней АТОКС у пациентов, е достигших 17-летнего возраста, и тех, кому исполнилось 17 и злее лет на момент проведения иследования.

Подобное деление было целесообразно и с позиций проводили работы, так как к этому возрасту заканчивается в основном зет тела и происходят определенные стабилизация и равновесие жду потребностями организма и возможностями сердечно-сосуди-¡стой системы.

В груше пациентов моложе 17 лет обращал на себя внимание 1айне низкий инциндент рагистрации относительного снижения 'кратимости миокарда левого желудочка, когда лишь у 3(4%) из

обследованных этой группы ГЭ была < 30%, ичем превышение КДОЗ порогового значения в 200 мг/м2 было в ределенной степени критическим. Все 3 пациента с относитель-м снижением сократимости миокарда левого желудочка получили лее 200 мг/м2 ААБ в процессе терапии онкозаболевания (табли-3)

5лица 3

Распределение пациентов моложе 17 полных лет на момент проведения исследования по признакам: состояние сократимости миокарда левого желудочка и КДОЗ

КДОЗ 0-1 (0-200ММГ/М2) КДОЗ 2-3 О200МГ/М2)

Всего обсл. пациентов 70(100%) 35(50%) 35(50%)

Пациенты с РБ>30% 67(96%) 35(100%) 32(91%)

Пациенты с РБ<30% 3( 4%) 0 3(9%)(

• степень достоверности Р > 0, 05

Разница между группами статистически недотоверна. (Р=0,24), соответственно для пациентов моложе 17 лет КДОЗ не была автономным фактором, определяющим развитие поздней антра-циклиновой кардиотоксичности (последняя оценивалась по состоянию сократимости миокарда левого желудочка).

В группе пациентов, которым на момент проведения исследования было 17 и более полных лет. отмечался крайне высокий ин-циндент регистрации относительного снижения сократимости миокарда левого желудочка. У 8(26%) обследованных, принадлежащих к этой группе, ГЭ составляла <30% (таблица 4).

Таблица 4

Распределение пациентов, возраст которых был 17 и более полных лет на момент проведения исследования по признакам: сократимость миокарда левого желудочка и КДОЗ

КДОЗ 0-1 (0-200ммг/м2) КДОЗ 2-3 0200МГ/М2)

Всего обсл. пациентов 31 (10055) 16(52%) 15(48%)

Пациенты с Г3>30% 23(74%) 15( 94%) 8(53%)

Пациенты с РБ<30% 8(26%) 1(6%) 7(47%)

степень достоверности Р < 0,05

Разница между группами статистически достоверна (Р=0,03). Полученные результаты позволяют утверждать, что достижение 17 летнего возраста оказывается критическим для пациентов, которые получили более 200 мг/м2 антрациклиновых антибиотиков, когда частота регистрации субклинических проявлений поздней антрациклиновой кардиотоксичности в виде относительного сниже-

ния сократимости миокарда левого желудочка скачкообразно повышается до 473!. Таким образом, возраст 17 и более полных лет являтеся самостоятельным фактором риска развития поздней ант-рациклиновой кардиотоксичносги у пациентов, получивших более 200 мг/м2 антрациклиновых антибиотиков в процессе терапии онкологического заболевания, перенесенного в детстве.

В следующей ниже таблице 5 отдельно показано распределение пациентов с относительным снижением сократимости миокарда левого желудочка по КДОЗ группам.

Таблица 5

Распределение пациентов старше 17 лет на момент обследования по группам КДОЗ в соответствии с состоянием сократимости левого желудочка

КД03-0 0 мг/м2 КД031(35-35-200МГ/М КДА 2(201 201-300МГ/м2 КДА 3 в Р300МГ/М2)

Всего обслед 31 (100%) 2(7%) 14(45%) 8 (26%) 7(23%)

Группа FS>30% 23 (74%) 2(100%) 13(93%) 5 (63%) 3(43%)

Группа FS<30% 8 (26%) 0 1 (7%) 3(37%) 4(57%)

Из представленной таблицы видно, что более чем каждый третий пациент, получивший от 201 до 300 мг/м2 ААБ в процессе герапии онкологического заболевания, перенесенного в детском возрасте, имеет признаки нарушения сократимости миокарда левого желудочка, тогда как в группе пациентов, получивших более В00 мг/м2 этих препаратов, у каждого второго регистрируется этот эхокардиографический признак поздней АТОКС.

Настоящие выводы явились логичным компонентом теории развития поздней антрациклиновой кардиотоксичности. существующей к настоящему времени. Известно, что уже в возрасте 6 месяцев нормальное число миоцитов представлено в миокарде человека и дальнейший рост сердца происходит за счет увеличения размеров существующих клеток./Clubb F.J. ,1984; Clubb F.J.,1987; Slama M.S.,1991) / Дозозависимое антрациклининдуцированное повреждение миоцитов в детском возрасте приводит к потере критического числа кардиальных клеток, как результат острой АТОКС, что становится основой неадекватного росту тела увеличения миокарди-альной массы./Llpshultz S. Е. .1991/Компенсаторная гипертрофия оставшихся миоцитов, что показано результатами эндокардиальной биопсии /Koh Е.,1988; Goorin A.M.,1990/, обеспечивает длительное время нормальное функционирование сердца в условиях роста площади тела и увеличения постнагрузки на миокард/Lipshultz S.E. ,1991/. Достижение пациентом взрослых пропорций тела, приводящие к фиксации требований к сердцу на максимальном уровне, выявляет ограниченность компенсаторных возможностей миокарда и сопровождает резким ростом субклинических нарушений сократимости (результат настоящего исследования), как проявление поздней АТОКС.

выводы

1.Высокая частота различных электро- и эхокардиографичес-ких нарушений характеризует состояние кардиального статуса асимптоматических пациентов, находящихся в длительной ремиссии (6,0+4,2 года) онкологических заболеваний.

2. Выявленные нарушения не являются транзиторными и имеют тенденцию к росту в соответствии с увеличением КДОЗ, что наиболее характерно для нарушений, определяющих долгосрочный прогноз, таких как желудочковая экстрасистолия и снижение сократимости левого желудочка.

3. Показано, что фракция укорочения (ЕБ<30%) является наиболее информативным эхокардиографическим параметром при обследовании больших коллективов асимптоматических аациентов с нормальной толерантностью к физической нагрузке по данным велоэр-гометрии.

4.Проведенная комплексная оценка состояния кардиального статуса показала отсутствие достоверных связей между состоянием сократимости левого желудочка, нарушениями ритма и проводимости в рамках поздней кардиотоксичности.

5. Жизнеугрожающие нарушения ритма зарегистрированы только у пациента с выраженными нарушениями сократимости левого желудочка, получившего высокую кумулятивную дозу (460п®/ш2) антра-циклиновых антибиотиков.

6. Установлено, что использование радиационной терапии с включением сердца в поле облучения при учете существующих ограничений по дозовому режиму (суммарная дозаС 40Су) не приво-

дит к усилению проявлений поздней кардиотоксичности.

7.Впервые показано, что возраст (17 лет) является самостоятельным фактором- риска поздней анграциклиновой кардиотоксичности.

8.Пациенты, лечившиеся в соответствии с современными хи-мио- и химиолучевыми протоколами, нуждаются в обязательном ежегодном мониторинге кардиального статуса с помощью простых скрининговых методик: 24-часовая амбулаторная ЭКГ и эхокарди-ография с определением состояния сократимости левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Регулярный мониторинг кардиального статуса должен стать обязательным компонентом программы наблюдения за пациентами, находящимися в ремиссии гемобластозов и других злокачественных заболеваний, перенесенных в детстве.

2.Квалифицированная регистрация и расшифровка 24-часовых амбулаторных ЭКГ и эхокардиограмм в М-режиме обеспечит адекватный контроль за состоянием кардиального статуса таких пациентов.

3.Проведение мониторинга кардиального статуса в вышеуказанном объеме с частотой 1 раз в 2 года соответствует существующим международным рекомендациям, доступно большинству многопрофильных педиатрических клиник и не должно стать значимой организационной и финансовой проблемой даже при обследовании больших коллективов пациентов.

4.Нарушение сократимости левого желудочка является наиболее прогностически значимым проявлением поздней кардиотоксич-ности. Использование критерия относительное снижение сократимости левого желудочка (ГБ<30%) позволяет регистрировать позднюю кардиотоксичность у асимптоматических пациентов.

5.КД03 является ведущим фактором риска развития поздней кардиотоксичности.

6. Пациенты, достигшие 17 летнего возраста и получившие более 200 мг/м2 ААБ в процессе лечения злокачественного заболевания, должны формировать отдельную группу. Объем и частота мониторинга кардиального статуса для этой группы, а также долгосрочный прогноз требуют дополнительного изучения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поздняя антрациклиновая кардиотоксичность: патология, патофизиология, профилактика, лечение. "Медицинская помощь" (статья принята в печать на 1995г.)6 в соавт. с Тимаковой М. В., Беликовой Л.Ю., Кудряшовой Ю. С.

2. Die llnksvenrlKulare Funktionsstörung nach Anthracyc-lintherapla nicht durch Verminderung der Ventrikulären Muskelmasse bedingt. Monatsschr Kinderhell Rd, 1994, 142, suppl 1: 89. В соавт. с H.Koch, L.Schmitz, К.Brockmeier et al.

3. Interim results of two childhood all regimens in Russia: ALL-BFM 90 and MB 91. Medical and Pediatric oncology, 1994. vol 23, 3. В соавт. с Rumyantsev A., Karatschunsky A., Henze G.