Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Результаты и осложнения химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков

На правах рукописи

005001683

Феоктистов Роман Игоревич

Результаты и осложнения химиолучевон терапии лимфомы Ходжкина у детей и

подростков

14.01.21 - гематология и переливание крови 14.01.08 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О НОЯ 2011

Москва 2011

005001683

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравеоцразвития Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Самочатова Елена Владимировна Мякова Наталья Валерьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Неудахин Евгений Васильевич Ковалева Лидия Григорьевна

Ведущая организация:

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.БлохинаРАМН

Защита диссертации состоится //_2011 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравеоцразвития России (117997, Ленинский проспект, д.117, к.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ и на сайте: www.niidg.ru

Автореферат разослан ^^ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

Актуальность работы

Применение современной химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей позволяет добиться излечения большинства пациентов. По результатам кооперированных исследований при использовании протокола DAL-HD-90 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 91%, 5-летняя общая выживаемость - 98% (Schellong G. et al., 1999). Достигнутые результаты лечения требуют изучения осложнений терапии, которые существенно снижают качество жизни пациентов и могут приводить к фатальным последствиям.

Осложнения лечения JIX могут быть вызваны как химиотерапией, так и лучевой терапией. По времени возникновения условно выделяют ранние и поздние осложнения. Среди ранних осложнений, возникающих в процессе терапии, клинически наиболее значимы миелосупрессия и связанные с ней инфекционные заболевания (Kelly К.М. et al., 2002), острая кардиотоксичность (Bricker J.T. el al., 1994) и ппевмониты (Buchler Т. et al., 2007). К поздним осложнениям терапии относятся кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность (Finolezzi Е. et al., 2003), фиброз и пневмосклероз легких (Brusamolino Е. et al., 2006), нарушение фертильности (Mackie E.J. et al., 1996; Sieniawski M. et al., 2008), заболевания щитовидной железы (Constine L.S. et al., 1984; Sklar C. et al., 2000) и вторичные опухоли (Kaldor J.M. et al., 1990; Mauch P.M. et al., 1996; Swcrdlow A.J. et al., 2000).

Для терапевтического облучения у детей признало оптимальным применение линейных ускорителей, которые позволяют обеспечить адекватное распределение дозы как в поверхностных, так и в глубоко лежащих областях. В большинстве специализированных учреждений России для лучевой терапии используют аппараты дистанционной гамма-терапии. Вследствие физико-технических особенностей, облучение на гамма-терапевтических установках сопровождается неравномерным распределением дозы и приводит к большей лучевой нагрузке на здоровые ткани, вызывая развитие постлучевых осложнений (Gray L., 1975).

Изучению последствий химиолучевой терапии ЛХ уделяется большое внимание зарубежных исследователей: в структуре смертности больных ЛХ второе место после смерти от самой болезни (54,5%) занимают вторичные опухоли (21%), третье - сердечно-сосудистые заболевания (9,4%), инфекционные и легочные осложнения составляют по 1,7% (Aleman В.М. et al., 2003). При этом, через 15 лет наблюдения летальность от осложнений лечения начинает преобладать над смертностью от ЛХ (Норре R., 1997).

В настоящее время в отечественных клиниках при проведении контрольного обследования детей, получивших химиолучевую терапию, оценке соматического статуса

уделяется недостаточное внимание. Однако, именно сердечно-легочные нарушения, обусловленные химиолучевой терапией, прогрессируя со временем, являются одной из ведущих причин смерти пациентов,Перенесших JIX (Hoppe R., 1997; Alemán В.М. et al., 2004).

Цель исследования

Повысить эффективность лечения пациентов с ЛХ путем разработки программы профилактики и раннего выявления осложнений химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность терапии и факторы, влияющие на результаты лечения ЛХ у детей и подростков, по модифицированному протоколу DAL-HD-90 на базе отделения онкогематолопш Российской детской клинической больницы (г. Москва).

2. Оценить частоту возникновения и степень тяжести сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.

3. Оценить частоту возникновения и степень тяжести нарушений функции легких у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.

4. Оценить состояние щитовидной железы у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на возникновение заболеваний щитовидной железы.

5. Оценить частоту возникновения и тяжесть инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ.

6. Оценить результаты длительного катамнестического наблюдения пациентов с ЛХ.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике представлены долгосрочные результаты лечения ЛХ у детей и подростков по модифицированному протоколу DAL-HD-90M. Показатель 11-летней общей выживаемости составил 0,96±0,03, бессобытийной выживаемости - 0,82±0,09.

В исследовании проведен подробный анализ факторов, оказывающих влияние на показатель бессобытийной выживаемости. Показано, что неблагоприятным фактором, влияющим на результаты терапии, является подростковый возраст пациентов (>14 лет).

В работе проведена оценка токсичности химиолучевой терапии ЛХ у детей на основе комплексного изучения наиболее часто встречающихся сердечно-легочных, эндокринных и инфекционных осложнений с использованием стандартных методик на базе одного учреждения, что позволяет минимизировать возможные методические погрешности,

связанные с использованием различного оборудования для определения конкретных параметров.

Научно-практическая значимость работы

Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность модифицированного протокола ОАЬ-Н0-90М, позволило дать оценку осложнениям проводимой терапии.

По полученным данным, снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечалось у 10% пациентов, излеченных от ЛХ, фиброзные изменения в легких регистрировались у 34,8% пациентов, заболевания щитовидной железы у 22,2% пациентов, что требует обязательного проведения ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии и оценки гормонального профиля щитовидной железы при катамнестическом наблюдении. На основании проведенного исследования предложена схема диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими ЛХ.

В исследовании представлена структура основных инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ на всех этапах терапии по модифицированному протоколу ВАЬ-Н0-90.

Продемонстрировано негативное влияние больших доз лучевой терапии (>30 Гр.) на риск развития сердечно-легочных осложнений.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику гематологических отделений Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России, г. Москва.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Программная терапия по модифицированному протоколу ПАЬ-Н0-90М является эффективным методом лечения ЛХ у детей и подростков.

2. После окончания химиолучевой терапии у детей и подростков с ЛХ с большой частотой регистрируются нарушения со стороны сердечно-сосудистой и легочной систем, щитовидной железы.

3. Ведущим фактором риска развития соматических осложнений является лучевая терапия в дозе > 30 Гр.

4. Диспансерное наблюдение за пациентами с ЛХ должно обязательно включать проведение ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии и исследование гормонального профиля щитовидной железы. Оптимальным является проведение ЭКГ, ЭХО-КГ через 3 мес., 6 мес., 1 год от окончания терапии и далее ежегодно при отсутствии нарушений, спирометрии -ежегодно, оценки состояния функции щитовидной железы - дважды в течение первого года наблюдения и далее ежегодно при отсутствии нарушений.

5. Катамнесгпческое наблюдение пациентов с ЛХ должны осуществлять врачи-гематологи (онкологи) совместно с врачами других специальностей (кардиологами, эндокринологами, пульмонологами и др.).

Апробация работы

Апробация работы проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ и сотрудников Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России 9.06.2011 г. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Основные положения работы представлены на VII Международном симпозиуме по изучению лимфомы Ходжкина, Кельн (2007) и доложены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва (2008).

Место выполнения работы Работа выполнена в отделении детской и подростковой онкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г.Румянцев). Клинической базой проведения исследования являлось отделение гематологии № 3 Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России (главный врач - д.м.н., проф. Н.Н.Ваганов).

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 96 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 13 работ отечественных и 106 работ зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы В исследование включено 97 пациентов с впервые установленным диагнозом ЛХ, проходивших лечение в отделении гематологии № 3 РДКБ с октября 1991 г. по октябрь 2009 г.

Критерии включения в исследование:

- пациенты с впервые установленным диагнозом ЛХ, получившие терапию в возрасте до 18 лет;

- допускалась предлеченность глюкокортикоидачи на диагностическом этапе;

- отсутствие тяжелых хронических соматических заболеваний;

- отсутствие других онкологических или иммунодефицитных заболеваний;

- оценка осложнений химиолучевой терапии проводилась у пациентов, находящихся в ремиссии по основному заболеванию.

Среди поступивших детей и подростков с ЛХ было 53 мальчика и 44 девочки (М:Д = 1,2:1) в возрасте 2,9-17 лет (медиана 13,2 года). Медиана наблюдения за больными составила 6,5 лет (3 мес. - 18,8 лет) (табл.1).

Таблица 1. Характеристика пациентов с ЛХ

Признак Количество пациентов %

97 100

Пол - мальчики - девочки - соотношение (м:д) 53 44 1,2:1

Возраст начала терапии, лет -разброс -медиана 2,9-17 13,2

Медиана длительности наблюдения, лет 6,5

Симптомы -В 77 79,4

Гистологический вариант -нодулярный склероз -смешанноклеточный -лимфоидное преобладание -лимфоидное истощение -не установлен 35 53 1 3 5 36,1 54,6 1,0 3.1 5.2

Стадия -I -II -III -IV 1 22 45 29 1,0 22,7 46,4 29,9

Терапевтическая группа -1я -2я -Зя 3 16 78 3,1 16,5 80,4

Перед началом и в процессе лечения всем пациентам проводили стандартные клинические, лабораторные, инструментальные исследования (клинический осмотр, общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ, ЭХО-КГ, ультразвуковое исследование, рентгенографию, компьютерную томографию). До начала терапии клинико-инструментальных признаков нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ни в одном случае отмечено не было.

Для инициального стадирования проводили ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографию органов грудной клетки, КТ органов грудной клетки и брюшной полости,

трепанобиопсию костного мозга из одной или двух точек. При сложностях определения первичных зон поражения, например, у пациентов после предшествующей верификации диагноза терапии глюкокортикондами, с 2004 г. применяли позитронно-эмиссионную томографию.

Наиболее часто регистрировалось поражение шейно-ключичных лимфоузлов и лимфоузлов средостения (табл. 2).

Во всех случаях диагноз ЛХ устанавливали на основании гистологического исследования биопсийного материала. Морфологическую оценку препаратов проводили в отделении патологической анатомии Российской детской клинической больницы (заведующий - к.м.н. В.П.Нажимов) и лаборатории патологической анатомии Морозовской детской городской клинической больницы (заведующий - д.м.н., профессор А.Г.Талалаев).

Таблица 2. Локализация инициального поражения

Пораженные области Количество человек (п-97) %

Шейно-ключичные лимфоузлы 86 88,7

Лимфоузлы средостения 78 80,4

Внутрибрюшные лимфоузлы 54 55,7

Селезенка 26 26,8

Подмышечные лимфоузлы 24 24,7

Легкие 18 18,6

Паховые лимфоузлы 9 9,3

Костный мозг 9 9,3

Другое (кости, перикард, плевра) 9 9,3

Печень 2 2,1

Почки 2 2,1

Основой для лечения пациентов, которым по результатам обследования устанавливался диагноз ЛХ, являлся протокол ВАЬ-Н0-90.

Из 97 человек химиотерапия проведена по модифицированному протоколу Г)А1.-1Ш-90т - 21 пациенту (21,6%), ОА1ЛГО-90М - 57 пациентам (58,8%), по протоколу вРОН-НЭ-2002 - 19 пациентам (19,6%).

Лучевую терапию проводили на гамма-терапевтическом комплексе «АГАТ-Р1» в отделении детской лучевой терапии Российского научного центра рентгенорадиологии (директор - член-корр. РАМН, д.м.н., проф., заслуженный врач Российской Федерации В.А.Солодкий).

Модифицированный протокол ОАЬ-Ш)-90т применяли в 1991 - 1999 гг. Количество курсов, сроки введения и дозы препаратов химиотерапии соответствовали оригинальному протоколу, но для мальчиков ТГ-3 в двух первых циклах этопозид заменен на прокарбазин.

Для больных всех терапевтических групп суммарная доза облучения, проводившегося на гамма-терапевтическом комплексе, была увеличена на 5 Гр. по сравнению с оригинальным протоколом. На зоны с неполной регрессией опухоли после проведенной химиотерапии проводили лучевую терапию в дозе 30-35 Гр.

В терапии по модифицированному протоколу ОАЬ-Н0-90М (применяли с 2000 г. по июнь 2007 г.) проводили два индукционных цикла - ОЕРА мальчикам, девочкам - ОРРА, с последующей консолидацией циклами СОРР для ТГ-2 и ТГ'-З (рис.1).

Пациентам ТГ-2 с наличием остаточной опухоли после химиотерапии и предшествующей верификации диагноза терапии кортикостероидами дополнительно проводили 2 цикла химиотерапии, таким образом, эти пациенты получали лечение, предусмотренное для ТГ-3. Тактика лучевой терапии соответствовала протоколу ОАЬ-1Ю-90т.

Терапия по протоколу ОРОН-ЬГО-2002 применяется с июня 2007 г. и включает проведение двух индукционных циклов ОЕ*РА для мальчиков и девочек, с последующей консолидацией 2-4 циклами СОРйАС для ТГ-2 и ТГ-3 соответственно. Для пациентов всех терапевтических групп доза лучевой терапии на первично пораженные области составляет 20 Гр.. при наличии остаточной опухоли объемом более 100 мл - 30 Гр.

ТГ 1

I А/В, II А

ТГ 2

|0А/В, ЦА

2 х

ОРРА(ОНРА)

2 х

ОРРА(ОЕРА) :

ТГ 3

||ЕВ, М^А/В III В, IV А/В

2 х 4 х СОРР

ОРРА(ОЕРА)

Терапия глгококортикоидами до лечения по протоколу + нет С К после 4-х циклов химиотералии

Лучевая терапия

1 5 9 13 17 21 недели

Рисунок I. Дизайн модифицированного протокола ОАЬ-!Ю-90М

В применяемых протоколах лечения кумулятивная доза антрациклинов составляет 160 мг/м2. Доксорубицин вводился в разовой дозе 40 мг/м2, 1-4-часовой инфузией.

При тенденции к снижению сократимости миокарда (ЕР), возникающей в процессе терапии и с целью профилактики развития кардиотоксичности, на разных этапах

химиотерапии перед введением доксорубицина вводился кардиоксан (500 мг/м2 в/в капелью, не более 1000 мг).

Основные отличия модифицированных протоколов DAL-HD-90 от GPOH-HD-2002 заключаются в использовании прокарбазина/дакарбазина, а также в дозе облучения пораженных лимфатических областей, которая была уменьшена до 20 Гр. в программе GPOH-HD-2002.

Методы исследования

Исследование сердечно-сосудистой системы включало сбор анамнеза, жалоб, клинический осмотр, ЭКГ, ЭХО-КГ. Для оценки острой кардиотоксичности проводились ЭКГ, ЭХО-КГ до и через 1-3 дня после каждого введения доксорубицина, дополнительно оценивалось содержание сердечного тропонина I (c-Tnl).

Определение c-Tnl осуществляли в ООО «Независимая лаборатория ИНВИТРО» с помощью иммуноферментного анализа через 24 часа после введения доксорубицина Нормальным считали содержание сывороточного c-Tnl до 1 мкг/л.

Регистрацию ЭКГ проводили на электрокардиографе «CARDIOVIT AT - 2 plus» (Schiller, Швейцария) в 6-ти стандартных и усиленных отведениях от конечностей и 6-ти грудных отведениях. Оценивали продолжительность интервала QT, коррегированного на частоту сердечных сокращений (QTt).

Эхокардиографическое исследование проводили на ультразвуковом аппарате «SONOS 5500» («AGILENT TECHNOLOGIES (HP), США) в положении пациента на спине или на левом боку, после 5 минут покоя. Исследование проводили на аппарате в М-, В- и доплеровском режимах по стандартным методикам. Оценку сократимости миокарда левого желудочка проводили на основании величины фракции выброса (EF). При снижении EF оценивали значение фракции укорочения (FS). EF (%НКДО-КСО)/КДО х 100%, где КДО - конечный диастолический объем левого желудочка, мл; КСО - конечный систолический объем левого желудочка, мл. FS (%)= (КДР - КСР)/КДР х 100%, где КДР - конечный диастолический размер левого желудочка, см; КСР - конечный систолический размер левого желудочка, см.

Фракцию выброса (EF) < 60 %, а также фракцию укорочения (FS) < 30 % оценивали как отражение снижения сократимости левого желудочка.

Для оценки степени снижения сократимости миокарда левого желудочка использовали показатель фракции укорочения:

норма- фракция укорочения > 30% легкая кардиомиопатия - >25% -<30% умеренная кардиомиопатия - >20% - < 25% тяжелая кардиомиопатия - >15% -<20%

Легочные осложнения оценивали на основании данных анамнеза, жалоб, клинического осмотра, исследования функции внешнего дыхания и результатов компьютерной томографии органов грудной клетки.

Исследование функции внешнего дыхания проводили методом классической спирометрии на аппарате Spiroanalizer ST-95. Исследовали параметры: жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), максимальную объемную скорость выдоха на уровне 25, 50 и 75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75), среднюю объемную скорость выдоха на уровне 25-75% от ФЖЕЛ (СОС 25-75%), пиковую объемную скорость выдоха (ПОС ВЬ1Д).

Границы нормы и градации отклонения показателей внешнего дыхания оценивали по Л.Л.Шику и Н.Н.Канаеву (1980):

норматьные показатели внешнего дыхания - ЖЕЛ составляет > 90% от должной величины, ОФВ1 - > 85% от нормальных значений;

условная норма - ЖЕЛ составляет 90-85% от должной величины, ОФВ1 - 85-75% от нормальных значений;

умеренные вентиляционные нарушения - ЖЕЛ составляет 84-70% от должной величины, ОФВ1 - 74-55% от нормальных значений;

значительные вентиляционные нарушения - ЖЕЛ составляет 69-50%, ОФВ1 - 54-35% от нормы;

резкие вентиляционные нарушения - при снижении ЖЕЛ<50%, ОФВ[< 35% от нормальных значений.

Функцию щитовидной железы оценивали по данным клинического осмотра, ультразвукового исследования щитовидной железы, содержанию ТТГ, свободного Т4 и антител к тиреопероксидазе. При необходимости, дополнительно исследовали концентрацию ТЗ. Гормональный профиль щитовидной железы определяли методом иммуноферментного анализа на иммунохемилюминисцентом анализаторе «Access 2» («Beckman Coulter», США). Референсные значения: ТТГ 0,2-4,5 мМЕ/л, ТЗ общий 1,0-3,2 нмоль/л, ТЗ свободный 5,1-10 пмоль/л, Т4 общий 75-150 нмоль/л, Т4 свободный 10-27 пмоль/л, концентрация антител к тиреопероксидазе - менее 50 МЕ/мл.

Результаты катамнестического наблюдения пациентов, получивших терапию по протоколу ВАЬ-НЭ-ЭОт в 1991-1999 гг., оценивали на основании сведений, полученных от территориальных лечебно-профилактических учреждений при наличии согласия пациентов. Среди факторов оценивали статус ремиссии, наличие хронических заболеваний, инвалидности. В соответствии с Федеральным Законом от 27.07.2006 г. № 152-ФЗ (в ред. от 4.06.2011 г.) «О персональных данных» все полученные данные были обезличены.

Определение событий

Полную ремиссию (СЯ) регистрировали при полном исчезновении всех клинических, лабораторных и радиологических признаков ЛХ к моменту окончания запланированной программы лечения. Неподтвержденную полную ремиссию (СЯи) констатировали при отсутствии клинических симптомов ЛХ и сокращении объема опухоли более чем на 75%. Парциальную ремиссию (РЯ) регистрировали при отсутствии клинических симптомов заболевания и регрессии объема опухоли >50% в результате выполнения терапевтической программы. При достижении ремиссии дальнейшую терапию проводили лишь при появлении признаков рецидива заболевания.

Как «первично-рефрактерных» расценивали больных, у которых уменьшение объема опухоли было менее чем на 50% к моменту окончания терапии, и пациентов, у которых отмечали увеличение размеров ранее существовавших опухолевых очагов или появление новых очагов в процессе лечения. При выявлении первичной рефрактерное™ больного переводили на другой вид терапии.

Рецидив констатировали при прогрессировании заболевания (при увеличении остаточной опухоли и/или появлении новых очагов) после ранее достигнутой ремиссии.

Выживаемость рассчитывали от момента начала терапии по протоколу до неблагоприятного события или даты последнего наблюдения за больным (если неблагоприятное событие на этот момент не произошло).

Неблагоприятным событием для общей выживаемости (08) считали смерть от любой причины.

Неблагоприятным событием для безрецидивной выживаемости (ИРБ) считали рецидив или смерть от любой причины (в анализ безрецидивной выживаемости включали только больных, достигших ремиссии).

Неблагоприятным событием для бессобытийной выживаемости (ЕРБ) считали прогрессирование в процессе лечения, первичную резистентность, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины, появление вторичной опухоли.

В случае если к моменту анализа пациент, у которого на момент последнего наблюдения не произошло отрицательного события, был недоступен контакту в течение 1 года и более, он считался потерянным из-под наблюдения (lost to follow up - LFU). Такие пациенты при анализе выживаемости считались цензурируемыми (остающимися под наблюдением без отрицательного события) на дату последнего наблюдения.

Статистические методы

Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Майера. Для сравнения показателей использовался «log-rank» - тест. Различия считали достоверными при р<0,05. При анализе осложнений терапии достоверность различия сравниваемых показателей определяли методами непараметрической статистики (¿). Достоверными полученные результаты считали в случаер< 0,05. Статистическая обработка данных проведена 01.02.2011 г. с использованием программы Statistica for Windows V.6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА ПО ПРОТОКОЛУ DAL-HD-90M

Оценка результатов терапии ЛХ проведена в группе из 57 человек, получивших терапию по модифицированному протоколу DAL-HD-90M (табл. 3) в 2000-2007 гг.

Таблица 3. Характеристика пациентов с ЛХ, пролеченных по протоколу DAL-HD-90M

Признак Количество пациентов %

57 100

Пол -мальчики -девочки -соотношение (м:д) 31 26 1,2:1

Возраст на момент начала терапии, лет - разброс - медиана 3,4-17 13,3

Длительность наблюдения, лет - разброс -медиана 3 мес. - 11 лет 7,2

Симптомы -В 51 89,5

Гистологический вариант -нодулярный склероз -смешанноклеточный -не установлен 22 31 4 38,6 54,4 7,0

Стадия -II -III -IV 9 27 21 15,8 47,4 36,8

Пациенты ТГ-2 с наличием остаточной опухоли после химиотерапии и предшествующей верификации диагноза терапии глюкокортикоидами (5 человек)

дополнительно получили 2 цикла химиотерапии. После окончания терапии ремиссия была достигнута у 55 (96,5%) пациентов: полная ремиссия (СЯ) у 46 человек и неподтвержденная полная ремиссия (СЯи) у 9 человек (табл. 4).

Таблица 4. Результаты лечения пациентов по протоколу ОАЬ-ЬЮ-90М

Показатель Количество пациентов

Всего пациентов 57

Смерть на терапии 0 0%

Рефраетерность 2 3,5%

Достигли ремиссии 55 96,5%

Рецидивы:

ранний 1

ПОЗДНИЙ 2

всего 3 5,3%

Вторичная опухоль 1 1,8%

Смерть в ремиссии 0 0%

Потеряны из-под наблюдения 2 3,5%

Находятся в первой ремиссии 50 87,7%

Показатель 11-летней бессобытийной выживаемости составил 0,82+0,09 (рис. 2), безрецидивной выживаемости - 0,94+0,03 (рис. 3), общей выживаемости - 0,96+0,03 (рис. 4).

л«57,6 событий, 0,82±0,09

п=55,3 рецидива, 0,94±0,03

1« о г

10 12

Атотшштыабгпсмм

Рисунок 2. Бессобытийная выживаемость Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость

11-57,2 умерло, 0,96±0,03

Рисунок 4. Общая выживаемость

Проведен сравнительный анализ результатов терапии (ЕРЯ) в зависимости от пола, возраста начала терапии, гистологического варианта ЛХ, стадии, наличия симптомов биологической активности (табл. 5).

Таблица 5. Показатель бессобытийной выживаемости в различных подгруппах пациентов с ЛХ_

Признак Количество (п) ЕГБ,0/» Р

Пол

-мальчики -девочки 31 26 0,87±0,06 0,77+0,17 0,4738

Гистологический вариант

-смешанноклеточный 31 0,97+0,03 СК/НОД 0,053

-нодулярный склероз 22 0,57+0,24 НОД/НУ 0,577

-не установленный 4 0,75+0,22 СМ/НУ 0,077

Стадия

-II 9 0,89+0,1 ИЛИ 0,619

-III 27 0,80+0,15 11/1У 0,80

-IV 21 0,85+0,08 ПИУ 0,366

Наличие симптомов

биологической активности

-А 6 1,0+0 0,4558

-В 51 0,81+0,09

Наличие экстранодальных очагов ЛХ

-имеются 25 0,88+0,07 0.6403

-отсутствуют 32 0,80+0,13

Возраст начала терапии < 14 лет 35 0,89+0,1 0,01

> 14 лет 22 0,77+0,09

Неблагоприятным фактором, влияющим на показатель бессобытийной выживаемости, явился возраст пациентов >14 лет (р>0,05) (рис. 5). Пол, наличие симптомов биологической активности, экстранодальных зон поражения, гистологический вариант ЛХ и стадия заболевания не повлияли на исход заболевания у детей, пролеченных по протоколу БЛЬ-НП-90М.

--^

м — > 14 лет, п-22, 5 событий, 0,77±0,09 I и - < 14 лег, п=35,1 событие, 0,89±0,1 /7=0,01

ДптгмдсГк Я1601Ы«НИ» гола

Рисунок 5. Бессобытийная выживаемость и возраст пациентов

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Оценка острой кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков проведена у 5 пациентов. У одного пациента через 3 дня после первого введения доксорубицина по данным ЭКГ на фоне брадикардии отмечено развитие синдрома удлиненного интервала ОТ (+0,20"), очередное введение доксорубицина не проводилось. Снижения сократимости ниже возрастных норм после введения доксорубицина ни в одном случае отмечено не было. Всего проведено 13 проб на определение уровня с-Тп1, из которых 8 проб после протективного введения кардиоксана перед доксорубицином и 5 - без использования кардиоксана. (табл. 6). Таблица 6. Схема определения сердечного тропонина I

Пациент, № Введение доксорубицина Количество проб,всего

1 2 3 4

1 + + + кардиоксан + кардиоксан 4

2 + 1

3 + + кардиоксан 2

4 + + кардиоксан + кардиоксан + кардиоксан 4

5 + кардиоксан + кардиоксан 2

Во всех 13 пробах содержание сТп! составило менее 0,02 мкг/л, т.е. не превышало референсные значения.

При катамнестическом обследовании 50 пациентов клинических признаков нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы выявлено не было. Изменения, зарегистрированные при проведении инструментальных методов исследований представлены в табл. 7.

Практически у каждого третьего пациента (30%) регистрировали эктопические ритмы из правого предсердия. У 19 (38%) детей отмечали нарушение частоты сердечных сокращений, у 9 детей (18%) - низковольтовая ЭКГ. Нарушений проводимости выявлено не было.

Снижение сократительной способности миокарда легкой степени было выявлено у 5 (10%) пациентов, причем у двух из них, по данным ЭКГ, определено удлинение интервала ОТ. Гидроперикард различной степени выраженности (выпот у верхушки сердца более 5 мм) определен у 11 (22%) человек, удлинение интервала О'Г у 4 (8%) пациентов.

Метод Признак Количество случаев(п=50)

нарушение ритма 15

(эктопический правопредсердный)

нарушение ЧСС (с учетом возрастных критериев):

тахикардия 6

ЭКГ брадикардия 13

удлинение интервала (Д 4

нарушение проводимости 0

снижение вольтажа комплекса <3115 9

ЭКГ-признаки перегрузки камер сердца:

правого предсердия 5

левого желудочка 2

снижение сократительной способности

миокарда 5

и И (ЕР < 60%, РБ < 30%)

о X Г) гидроперикард (>5 мм.) 11

утолщение перикарда 0

изменения клапанного аппарата 0

Изменения функции сердца выявлены у пациентов на различных сроках от окончания химиолучевой терапии. 40% всех случаев снижения сократимости регистрировали в течение первых 6 мес. наблюдения (табл. 8).

Таблица 8. Нарушения функции сердца и время наблюдения

Период наблюдения ¿0,3 года («■») > -< 1 год (п=8) >1 года - <3 «ет (п-15)

удлинение интервала (}Т 1 0 3 0

ЭКГ-признаки перегрузки камер сердца 1 0 3 3

снижение сократимости 2 1 1 1

гидроперикард 4 4 2 1

Проведен анализ частоты развития нарушений функции сердца в зависимости от КДА, пола, возраста начала терапии (>14 лет), времени от окончания терапии, использования кардиоксана, дозы лучевой терапии (табл. 9).

Таблица 9. Частота развития нарушений функции сердца в различных подгруппах пациентов

Признак Количеств 0 Выявленные нарушения (чел.)

пациентов удлинение ЭКГ- снижение гидроперн-

интервала признаки сократимост кард

<ЗТ перегрузки и

камер

сердца

КДА

120 мг/м2 4 1 0 1 1

160мг/м2 46 3 7 4 10

Пол

мальчики 24 0 5 2 1

девочки 26 4 2 3 10

Р 0,045 0,180 0,705 0,003

Возраст на

момент

начала

терапии

<14 лет 30 4 5 3 4

> 14 лет 20 0 2 2 7

Р 0,088 0,505 1,0 0,07

Доза лучевой

терапии на

средостение

< 30 Гр. 23 1 3 0 7

> 30 Гр. 25 3 4 5 4

Р 0,337 0,771 0,023 0,234

У девочек статистически значимо чаще выявлялся гидроперикард и удлинение интервала ОТ (р<0,05).

Снижение сократимости миокарда левого желудочка регистрировали как в группе пациентов младше 14 лет (3 случая), так и старше 14 лет (2 случая): медиана возраста 13,3 г. (12,3-16,5 лет).

У пациентов, получивших лучевую терапию на область средостения в СОД >30 Гр., статистически значимо чаще регистрировали снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (р<0,05).

Различий в частоте возникновения снижения сократительной способности миокарда между группами пациентов, получавших кардиоксан (1-4 введения) и пролеченных без его использования, выявлено не было (р>0,05) (табл. 10).

Таблица 10. Снижение сократимости миокарда и применение кардиоксана

Применение кардиоксана 41-17) НЕТ (п-331 р

количество введений Всего

1 (п«2) 2 (п=5) 3 (п=Т> 4 (»=3)

снижение сократимости (чел.) 1 1 2 3 0,765

По результатам обследования у 5 (10%) пациентов, получивших терапию, включающую доксорубицин в кумулятивной дозе 160 мг/м2 и лучевую терапию на область средостения, отмечали снижение сократительной способности миокарда левого желудочка. Пациенты наблюдались кардиологом с диагнозом миокардиоднетрофия. Проводили кардиотронную терапию (элькар, магнерот, пантогам), на фоне которой отмечено восстановление сократимости в динамике.

ЛЕГОЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Оценка частоты возникновения постлучевых изменений в легких проведена на основании данных компьютерных томограмм у 53 человек. Клинических симптомов нарушения функции легких у пациентов выявлено не было.

Из 10 человек с первичным специфическим поражением легких после окончания химиолучевой терапии у 9 в участках специфического поражения, по данным компьютерной томографии органов грудной клетки, определялись зоны фиброза.

Для оценки влияния лучевой терапии на возникновение фиброзных изменений в легких изучены компьютерные томограммы органов грудной клетки 43 пациентов без первичного поражения легких, которым проводилась лучевая терапия на область средостения. Очаговые фиброзные изменения в легких определялись в 15 случаях (34,9%). Наиболее часто участки фиброза локализовались в парамедиастинальных областях (8 случаев) и в верхушках легких (7 случаев).

Фиброзные изменения в легких выявлялись на разных сроках от окончания лучевой терапии. Однако, с увеличением продолжительности времени от окончания лучевой терапии фиброзные изменения регистрировали чаще (табл. 11).

Таблица 11. Возникновение фиброзных изменений и время от окончания терапии

Время от окончания < 1 года >1 год-<3 лет >3 лет

лучевой терапии (п=19) (п=17) (п=7)

Количество

пациентов с

фиброзными 4(21%) 7(41,2%) 4 (57,1%)

изменениями в

легких

Проведен анализ частоты возникновения фиброзных изменений легких в зависимости от возраста пациентов на момент проведения лучевой терапии и дозы облучения на область средостения (табл. 12). При облучении средостения в дозе >30 Гр. фиброзные изменения в легких регистрировались, статистически значимо чаще, чем при облучении в дозе < 30 Гр. (р<0,05).

Таблица 12. Частота развития фиброзных изменений в легких в различных

Признак Количество Количество %

пациентов пациентов с

(п=43) фиброзными

изменениями в

легких

(п=15)

Возраст на момент

проведения лучевой

терапии:

< 14 лет 24 9 37,5

> 14 лет 19 6 31,6

Р 0,685

СОД на область

средостения:

< ЗОГр. 21 4 19

> 30 Гр. 22 11 50

Р 0,033

Оценка функции внешнего дыхания проведена у 22 пациентов, не имеющих клинических признаков нарушений со стороны органов дыхания. Среди обследованных у 9 (40,9%) человек выявлены нарушения функции внешнего дыхания: в одном случае -значительной степени по смешанному (обструктивно-рестриктивному) типу, в 8 случаях -умеренно выраженные изменения по рсстриктивному типу. У 4 человек нарушения функции внешнего дыхания были ассоциированы с фиброзными изменениями в легких. У 6 (66,6%) из 9 пациентов нарушения ФВД регистрировались в течение первого года от окончания терапии (табл. 13).

Таблица 13. Нарушения функции внешнего дыхания и время от окончания терапии

Время от окончания <1 года >1 года Р

лучевой терапии (п=13) (п=9)

Количество

пациентов с 6 3 0,547

нарушениями

ФВД

Проведен анализ частоты возникновения вентиляционных нарушений функции легких в зависимости от возраста пациентов на момент проведения лучевой терапии и дозы облучения на область средостения (табл. 14). Нарушения функции внешнего дыхания отмечались как у пациентов, получивших лучевую терапию на область средостения в СОД >30 Гр., так и у пациентов, у которых доза лучевой терапии составила 20-25 Гр.

Таблица 14. Частота развития вентиляционных нарушений в различных подгруппах пациентов

Признак Количество Количество %

пациентов пациентов с

(п=22) нарушением ФВД

Возраст на момент

проведения лучевой

терапии:

< 14 лет 13 6 46,2

> 14 лет 9 3 33,3

Р 0,547

СОД на область

средостения:

< ЗОГр. 12 5 41,7

> 30 Гр. 10 4 40

Р 0,936

ФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ

Исследование функции щитовидной железы проведено у 36 пациентов. Клинических признаков нарушения функции щитовидной железы у всех обследованных пациентов выявлено не было.

По данным ультразвукового исследования у 4 (11,1%) пациентов отмечено снижение эхогенности паренхимы щитовидной железы. Изменение размеров щитовидной железы и узловые образования в структуре паренхимы ни у кого из пациентов не определялись.

Лабораторные изменения двух видов: повышенное содержание аутоантител к тиреопероксидазе и субклинический гипотиреоз (повышенное содержание ТТГ, нормальное содержание свободного Т4) выявлены у 8 (22,2%) пациентов (табл. 15).

Аутоиммунные нарушения определялись у 4 человек, у которых содержание антител к тиреопероксидазе составило от 104 до 652 МЕ/мл (среднее значение 303 МЕ/мл). Субклинический гипотиреоз обнаружен у 4 пациентов, содержание ТТГ составило 4,6 - 7,05 мМЕ/л (среднее значение 5,6 мМЕ/л).

Таблица 15. Результаты лабораторного исследования

Признак Количество случаев %

Субклинический гипотиреоз 4 11,1

Аутоиммунные 4 11,1

нарушения

(повышенное содержание

антител к

тиреопероксидазе): 5,6

-эутиреоз 2

-субклинический гипотиреоз 1 2,8

- гипотиреоз ! 2,8

С учетом клинической картины, данных ультразвукового исследования и лабораторных методов, врачом-эндокринологом 4 пациентам установлен диагноз

субклинический гипотиреоз, 4 пациентам с наличием высокого титра антител к тиреопероксидазе и гипоэхогенными изменениями ткани щитовидной железы -аутоиммунный тиреоидит (эутиреоз - у 2 человек, субклинический гипотиреоз - у 1 человека, гипотиреоз - у 1 человека). У 3 (37,5%) из 8 пациентов изменения щитовидной железы выявлены в течение первого года от окончания лучевой терапии ЛХ (табл. 16).

Таблица 16. Возникновение заболеваний щитовидной железы и время от окончания терапии_____

Период наблюдения < 0,5 года (п=Ю) 0,5 лет -1 год (п~5) >1 года (п=21)

Аутоиммунный тиреоидит 0 1 3

Субклинический гипотиреоз 1 1 2

Была проведена оценка частоты развития нарушений функции щитовидной железы в зависимости от пола, возраста, дозы лучевой терапии на шейно-ключичную область и средостение (табл. 17).

Таблица 17. Частота развития заболеваний щитовидной железы в различных подгруппах пациентов____

Признак Количество Заболевание

пациентов Аутоиммунный Субклинический

тиреоидит гипотиреоз

(п=4) (п=4)

Пол

мальчики 13 1 3

девочки 23 3 1

Р 0,623 0,085

Возраст на момент

проведения лучевой

терапии:

< 14 лет 13 1 2

> 14 лет 23 3 2

Р 0,623 0,539

СОД на шейно-

ключичную область:

< 30 Гр. 23 1 3

>30Гр. 12 2 1

Р 0,216 0,677

СОД на область

средостения:

<30Гр. 21 0 2

> 30 Гр. 13 4 1

Р 0,006 0,854

Влияния пола пациентов, возраста на момент начала лучевой терапии и дозы лучевой терапии на шейно-ключичную область на риск возникновения заболеваний щитовидной железы выявлено не было (р>0,05). Изменения отмечались и при проведении лучевой терапии на шейно-ключичную область в относительно небольшой дозе - 20-25 Гр.

Показано, что в группе пациентов, которым проведено облучение средостения в дозе >30 Г'р. аутоиммунный тиреоидит развивайся чаще, чем в группе пациентов, которым проведена лучевая терапия на средостение в дозе < 30 Гр. (р<0,05).

По результатам обследования 36 пациентов по завершении терапии JIX у 8 (22,2%) человек выявлены лабораторные нарушения функции щитовидной железы. Двум пациентам с аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом и субклиническим гипотиреозом потребовалось назначение заместительной терапии L-тироксином. ОСНОВНЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Анализ инфекционных осложнений проведен на основании данных медицинской документации 74 человек, получивших терапию в 2000-2009 гг. (исключены 2 пациента с первичным рефрактерным течением).

Из 74 человек у 23 (31,1%) отмечалось развитие 28 инфекционных эпизодов.

Не удалось определить этиологию инфекционного процесса в 12 (42,9%) случаях. В остальных - преобладала вирусная инфекция, вызванная Herpes zoster и Herpes simplex - 8 (28,6%), с одинаковой частотой - по 4 (14,3%) регистрировались бактериальные и грибковые инфекции.

Развитие инфекционных осложнений до начала терапии отмечено у 2 пациентов (генерализованная герпетическая инфекция и сепсис). Большинство инфекционных осложнений возникало в процессе проведения химиолучевой терапии (20 случаев): 11 - в состоянии нейтропении и 9 - на фоне восстановленного гемопоэза.

У двух пациентов с нейтропенией после курса ОЕ*РА (протокол GPOH-HD-2002) отмечалось развитие сепсиса и септического шока без определяемых клинически и с помощью инструментальных методов обследования очагов инфекции. На фоне комплексной антибактериальной, противогрибковой терапии, терапии внутривенным иммуноглобулином, стимуляции Г-КСФ септический процесс удалось купировать.

Опоясывающий герпес был выявлен у 7 пациентов как во время проведения химиолучевой терапии, так и при последующем наблюдении. Проводили парентеральную терапию зовираксом до полного купирования симптомов заболевания. Осложнений не было.

Туберкулез легких установлен у двух пациентов. В обоих случаях туберкулез был случайной находкой при проведении контрольного обследования, поскольку лихорадки, интоксикации и клинических признаков поражения органов дыхания не было.

Случаев летальных, исходов от инфекционных осложнений в анализируемой группе не было.

РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

Из 95 пациентов с ЛХ, пролеченных в 1991-1999 гг. по модифицированному протоколу DAL-HD-90m , первая ремиссия достигнута у 68 человек (Ткжалова Н.Р., 2000). Получены сведения о 21 пациенте из этой группы. При медиане наблюдения 13,4 лет в первой ремиссии находятся 20 человек: в одном случае через 2,9 лет от окончания терапии диагностирован поздний рецидив, рефрактерный к химиотерапии, от которого пациент умер.

Из 20 человек в возрасте от 17 до 29,7 лет (медиана возраста 23,2 года) 4 (20%) наблюдаются в амбулаторно-поликлинических учреждениях по поводу хронических заболеваний: 1-е хроническим бронхитом, 1 - с хроническим вирусным гепатитом В, 1 - с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 1 - с узловым зобом щитовидной железы (эутиреоз).

5 (25%) пациентам бессрочно установлена инвалидность (II-III группы) в связи с перенесенным онкологическим заболеванием.

Из 5 женщин, состоящих в браке, 4 имеют детей. Отклонений в состоянии здоровья детей нет. Среди мужчин - один состоит в браке, детей не имеет.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Модификация протокола лечения, проводимого в 2000-2007 гг. - DAL-HD-90M, показала хорошую долгосрочную эффективность: 11-летняя бессобытийная выживаемость составила 82%, общая выживаемость - 96%. В группе пациентов из 57 человек у 2 пациентов имело место рефрактерное течение заболевания, у 3 пациентов - рецидив ЛХ. Проведение высокодозной химиотерапии позволило достичь ремиссии у 3 человек, которые в настоящее время живы. 2 пациента (с рефрактерным течением и ранним рецидивом заболевания) умерли. Пациенту с карциномой щитовидной железы проведено оперативное лечение и терапия радиоактивным йодом. Случаев летальных исходов от инфекционных осложнений во время терапии не было. В оригинальном исследовании DAL-HD-90 было показано, что ЛХ, вариант с нодулярным склерозом 2-ой тип имеет худший прогноз среди всей когорты включенных в анализ пациентов (Schellong G. et al., 1999).

В настоящем исследовании определение подтипа склеронодулярного варианта ЛХ осуществляли не во всех случаях, значение гистологического варианта для исхода заболевания не доказано, хотя показатель бессобытийной выживаемости пациентов со склеронодулярном вариантом ЛХ хуже, чем у пациентов со смешанноклеточном вариантом (0,57 vs 0,97, />=0,053). Показано, что подростковый возраст пациентов (>14 лет) является неблагоприятным прогностическим фактором (р=0,01). Данных о том, что пол, наличие В-

симптомов и экстранодалышх очагов поражения имеют существенное значение для исхода болезни не получено.

Предлагаемая в протоколах ЭЛЬ-НО разовая доза доксорубицина и режим его введения не приводит к острой альтерации миокарда, однако, полностью не предупреждает развитие кардиотоксичности. При проведении обследования пациентов в 10% случаев, несмотря на отсутствие клинических симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, регистрируются нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка легкой степени, требующие медикаментозного лечения.

В работе не было получено убедительных данных о том, что использование кардиоксана уменьшает риск развития поздней кардиотоксичности у пациентов с ЛХ (р=0,765), что обусловлено тем, что кардиотоксичность является результатом не только действия антрациклинов, но и в значительной степени - облучения.

В исследовании показано, что лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является критической для возникновения нарушения сократительной способности миокарда (р=0,023). Нарушения функции сердца регистрировались на разных сроках от окончания химиолучевой терапии. Однако, около половины всех случаев снижения сократительной способности миокарда и гидроперикарда возникали в течение первого полугодия от окончания терапии. Достоверно чаще удлинение интервала (}Т (р=0,045) и гидроперикард регистрировались у девочек (р=0,003), что необходимо учитывать при проведении катамнестического наблюдения.

Лучевая терапия является ведущим фактором возникновения фиброзных и склеротических изменений в легких. Несмотря на то, что в протоколах ОАЬ-НО не используются препараты, обладающие прямой легочной токсичностью, по данным проведенного исследования, у 34,9% пациентов без инициального поражения легких после проведения лучевой терапии (на область средостения, шейно-ключичные области) имеются фиброзные изменения в легких. По данным спирометрии в 40,9% случаев регистрируются рестриктивные нарушения вследствие постлучевых фиброзных изменений.

Выявленная частота легочных нарушений (34,9%) значительно превышает показатели, опубликованные зарубежными авторами - 7,5% (ВгиБатоНпо Е. й а1., 2006), что, скорее всего, связано с проведением лучевой терапии на дистанционной гамма-терапевтической установке и недостаточным экранированием здоровых тканей. Остается открытым вопрос о качестве жизни излеченных пациентов, поскольку неясно, являются ли выявленные нарушения стабильными или с течением времени будут прогрессировать, приводя к развитию хронической дыхательной недостаточности.

Не менее важным последствием лучевой терапии является нарушение функции щитовидной железы. При оценке состояния щитовидной железы у 8 (22,2%) пациентов из 36 пациентов установлен диагноз аутоиммунного тиреоидита и субклинического гипотиреоза. Показано, что риск развития аутоиммунного тиреоидита зависит от дозы облучения на область средостения >30 Гр. (р=0,006). Возникновение дисфункции щитовидной железы отмечено и при проведении лучевой терапии на область шеи и средостения в относительно небольших дозах (20-25 Гр.).

При катамнестическом наблюдении был выявлен один случай карциномы щитовидной железы, в связи с чем, необходима онкологическая настороженность в отношении пациентов с ЛХ, получивших лучевую терапию на шсйно-ключичную область и/или средостение. При появлении узловых образований в щитовидной железе обязательна пункционная биопсия с цитологическим исследованием.

При проведении терапии по протоколам ОАЫГО-90М и 6РОН-Н0-2002 среди 74 человек развитие инфекционных осложнений зарегистрировано у 23 (31,1%), в то время как частота развития инфекционных осложнений у первичных больных ЛХ, получивших терапию курсами АВУО, СУРР или ВЕАСОРР базовый (в зависимости от группы риска) составила 43,5% (Рябухина Ю.Е. и др., 2007), что свидетельствует о низкой токсичности протоколов ОАЬНО-90М и СРОН-НО-2002.

Случайной находкой при проведении контрольного обследования были 2 случая туберкулеза легких у пациентов в состоянии ремиссии ЛХ. При обнаружении очаговых изменений в легких при контрольном обследовании реконвалесцентов ЛХ необходима консультация фтизиатра.

Доказанная многими исследованиями, недостаточность Т-клеточного звена иммунитета у пациентов с ЛХ делает эту категорию онкологических больных особенно уязвимыми к действию вирусных, грибковых и бактериальных возбудителей и требует незамедлительного назначения антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии при проявлении признаков инфекционного процесса.

Анализ катамнестического наблюдения пациентов с ЛХ, пролеченных в 1991-1999 гг. показывает, что при медиане наблюдения 13,4 лет произошел один случай смерти от ЛХ. 4 из 20 (20%) пациентов уже в молодом возрасте (медиана возраста 23,2 лет) наблюдаются в амбулаторно-поликлинических учреждениях по поводу различных хронических заболеваний, однако, достоверно связать указанные заболевания с перенесенной химиолучевой терапией нельзя. В то же время, этот факт может говорить о недостаточном

внимании, уделяемом лечебно-профилактичеекими учреждениями пациентам, перенесшим онкологическое заболевание.

Несмотря на хорошие результаты лечения детей и подростков с ЛХ по протоколам, максимально адаптированным для детского возраста, при обследовании пациентов, не имеющих клинических признаков соматических заболеваний, с высокой частотой регистрируются органные нарушения, требующие медикаментозной коррекции и динамического контроля. Ведущая роль в развитии соматических осложнений принадлежит лучевой терапии.

С учетом ранних сроков возникновения органных нарушений представляется целесообразным в процесс диспансерного наблюдения за пациентами с ЛХ включить проведение ЭКГ, ЭХО-КГ через 3 мес., б мес., 1 год от окончания терапии и датее ежегодно при отсутствии нарушений, спирометрии - ежегодно, гормонов щитовидной железы дважды в течение первого года наблюдения и далее ежегодно при отсутствии нарушений. Проводить катамнестическое наблюдение должны врачи-гематологи (онкологи) совместно с врачами других специачьностей (кардиологами, пульмонологами, эндокринологами и др.).

Особую группу в процессе наблюдения должны составить пациенты, получившие лучевую терапию на шейно-ключичную область и средостение в дозе >30 Гр.

Раннее выявление осложнений позволяет своевременно контролировать их течение и минимизировать влияние на качество жизни.

ВЫВОДЫ

1. Модифицированный протокол ОАЬ-1ГО-90М является эффективным методом лечения ЛХ у детей и подростков: 11-летняя бессобытийная выживаемость составила 82+9%, безрецидивная выживаемость - 94+3%, общая выживаемость - 96+3%. Неблагоприятным фактором, влияющим на показатель бессобытийной выживаемости, является возраст пациентов >14 лет (р=0,01). Пол, наличие симптомов биологической активности, экстранодальных зон поражения, гистологический вариант ЛХ и стадия заболевания не влияли на исход заболевания у детей, пролеченных по протоколу ОАЬ-НО-90М.

2. При проведении катамнестического обследования пациентов с ЛХ снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечено у 5 из 50 (10%) пациентов. Женский пол является фактором риска развития синдрома удлиненного интервала ОТ (р=0,045) и гидроперикарда (р=0,003) после химиолучевой терапии ЛХ. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития снижения сократимости миокарда левого желудочка (р=0,023).

3. После проведения лучевой терапии на область средостения у 15 из 43 (34,9%) пациентов с J1X без первичного поражения легких отмечалось развитие фиброзных изменений в легких. Нарушения вентиляционной функции легких по рестриктивному типу определялись у 9 из 22 (40,9%) пациентов. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития фиброзных изменений в легких (р=0,033).

4. Развитие заболеваний щитовидной железы отмечено у 8 из 36 (22,2%) пациентов с ЛХ после химиолучевой терапии. На ранних сроках от окончания терапии регистрировались аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз, на поздних сроках - узловой зоб, карцинома щитовидной железы. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита (р=0,006). Нарушения функции щитовидной железы развивались у пациентов, получивших лучевую терапию на шейно-ключичную область и средостение в пределах использованных доз (20-35 Гр.).

5. Инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной этиологии регистрировались у 23 из 74 (31,1%) пациентов с ЛХ на всех этапах терапии. Развитие тяжелых септических состояний отмечено в 3 случаях их 28 инфекционных эпизодов (10,7%).

6. По результатам длительного катамнестического наблюдения (медиана 13,4 лет) 4 из 20 (20%) пациентов, перенесших ЛХ, наблюдаются в амбулаторно-поликлинических учреждениях по поводу хронических заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Без наличия четких показаний, предусмотренных протоколом лечения, не рекомендуется проводить лучевую терапию в дозе >30 Гр.

2. Группу риска по развитию соматических осложнений в процессе катамнестического наблюдения должны составлять пациенты, получившие лучевую терапию в дозе >30 Гр.

3. Лучевая терапия детям и подросткам с ЛХ должна проводиться с использованием современных средств планирования и лечения (КТ, МРТ, конформное облучение, применение линейных ускорителей).

4. Диспансерное наблюдение за пациентами с ЛХ должно включать проведение ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии, определение гормонального профиля щитовидной железы.

5. Оптимальным является проведение ЭКГ, ЭХО-КГ через 3 мес., 6 мес., 1 год от окончания терапии и далее ежегодно при отсутствии нарушений, спирометрии - ежегодно, оценки состояния функции щитовидной железы - дважды в течение первого года наблюдения и далее ежегодно при отсутствии нарушений.

6. Катамнестическое наблюдение пациентов с ЛХ должны осуществлять врачи-гематологи (онкологи) совместно с врачами других специальностей (кардиологами, эндокринологами, пульмонологами и др.).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. R.Feoktistov, O.Schurova, Y.Abugova, Y.Dyakonova, O.Makarova, N.Myakova, N.Senyakovich, E.Samochatova. Evaluation of cardiac status in children and adolescents with Hodgkin's lymphoma: data of a monocenter study.Haematologica, 2007; 92(s5):60-61. (abstract)

2. Р.И.Феоктистов, О.А.Щурова, Ю.Г.Абугова, Ю.Ю.Дьяконова, О.В.Макарова, Н.В.Мякова, Н.Б.Сенякович, Е.В.Самочатова. Кардиотокеичность химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков. Онкогематология, 2010,1:31-36.

3. Р.И.Феоктистов, Ю.В.Румянцева, Ю.Г.Абугова, Ю.Ю.Дьяконова, О.В.Макарова, Н.В.Мякова, Е.В.Самочатова Результаты лечения детей и подростков с лимфомой Ходжкина: данные моноцентрового исследования. Онкогематология, 2010,2:6-12.

4. Р.И.Феоктистов, Н.В.Мякова, Е.В.Самочатова. Легочные осложнения у пациентов с лимфомой Ходжкина Медицинский совет, 2010,7-8:9. (абстракт)

5. Р.И.Феоктистов, Ю.Г.Абугова, Ю.Ю.Дьяконова, О.В.Макарова, Н.В.Мякова. Функция щитовидной железы после комбинированной терапии болезни Ходжкина у детей и подростков. Онкогематология, 2011, 1:35-38.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

КДА - кумулятивная доза антрациклинов

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

ЛХ - лимфома Ходжкина

СОД - суммарная очаговая доза

ТЗ - трийодтиронип

Т4 - тироксин

ТГ - терапевтическая группа ТТГ - тиреотропный гормон УЗИ - ультразвуковое исследование ФВД - функция внешнего дыхания ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография ЭХО-КГ - эхокардиография

ABVD - курс химиотерапии: адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин ВЕАСОРР - курс химиотерапии: блеомицин, отопозид, адриамицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон, прокарбазин

СОРР-курс химиотерапии: циклофосфамид, винкристин, преднизолон, прокарбазин COPDAC - курс химиотерапии: циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дакарбазин CVPP - курс химиотерапии: циклофосфамид, винбластин, прокарбазин, преднизолон DAL-HD-90 - педиатрический протокол лечения лимфомы Ходжкина, 1990г., Германия DAL-HD-90M - модифицированный протокол DAL-HD-90 EF - Ejection Fraction, фракция выброса EFS - Event-Free Survival, бессобытийная выживаемость FS - Fractional Shortening, фракция укорочения

GPOH-HD-2002 - педиатрический протокол лечения лимфомы Ходжкина, 2002 г., Германия ОЕРА - курс химиотерапии: винкристин, этопозид, преднизолон, адриамицин ОЕ*РА - интенсифицированный курс ОЕРА

ОРРА - курс химиотерапии: винкристин, преднизолон, прокарбазин, адриамицин

OS - Overall Survival, общая выживаемость

QTk - продолжительность коррегированного интервала QT

RFS - Relapse-Free Survival, безрецидивная выживаемость

c-Tnl - cardiac Troponin I, сердечный тропонин I

Подписано в печать:

21.10.2011

Заказ №6100 Тираж - 75 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Применение современной комбинированной химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей позволяет добиться излечения большинства пациентов. По результатам кооперированных исследований при использовании протокола ВАЬ-НЕ)-90 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 91%, 5-летняя общая выживаемость - 98% [105]. Достигнутые результаты лечения требуют изучения осложнений терапии, которые существенно снижают качество жизни пациентов и могут приводить к фатальным последствиям.

Осложнения лечения ЛХ могут быть вызваны как химиотерапией, так и лучевой терапией. Риск их возникновения связан с характером лечения, возрастом пациентов, преморбидным фоном и другими факторами.

Известно, что антрациклиновые антибиотики обуславливают развитие кардиотоксичности на всех этапах терапии [14,46,47,51], блеомицин является причиной пневмонитов [27,28], применение алкилирующих препаратов повышает риск развития вторичных опухолей [22,48], мехлорэтамин и прокарбазин обладают выраженным гонадотоксическим действием у мальчиков, приводя к развитию тестикулярной дисфункции [18,105,114].

Лучевая терапия может явиться причиной кардиомиопатий [14,107], фиброзных изменений в легких [43], нарушений функции щитовидной железы. [34] и увеличивает риск развития вторичных опухолей [48,75,80].

По времени возникновения условно выделяют ранние и поздние осложнения. Среди ранних осложнений, возникающих в процессе терапии, клинически наиболее значимы миелосупрессия и связанные с ней инфекционные заболевания [73], острая кардиотоксичность [26] и пневмониты [28]. К поздним осложнениям терапии, значительно влияющим на качество жизни пациентов, относятся кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность [47], фиброз и пневмосклероз легких [27], нарушение фертильности [86,109], заболевания щитовидной железы [34,110] и вторичные опухоли [70,88,111].

Для терапевтического облучения у детей признано оптимальным применение линейных ускорителей, которые позволяют обеспечить адекватное распределение дозы как в поверхностных, так и в глубоко лежащих областях. В большинстве специализированных учреждений России для лучевой терапии используют аппараты дистанционной гамма-терапии. Вследствие физико-технических особенностей, облучение на гамма-терапевтических установках сопровождается неравномерным распределением дозы и приводит к большей лучевой нагрузке на здоровые ткани, вызывая развитие постлучевых осложнений [55].

Изучению последствий химиолучевой терапии ЛХ уделяется большое внимание зарубежных исследователей: в структуре смертности больных ЛХ второе место после смерти от самой болезни (54,5%) занимают вторичные опухоли (21%), третье — сердечно-сосудистые заболевания (9,4%), инфекционные и легочные осложнения составляют по 1,7% [16]. При этом, через 15 лет наблюдения летальность от осложнений лечения начинает преобладать над смертностью от ЛХ [62].

В настоящее время в отечественных клиниках при проведении контрольного обследования детей, получивших химиолучевую терапию, оценке соматического статуса уделяется недостаточное внимание. Однако, именно сердечно-легочные нарушения, обусловленные химиолучевой терапией, прогрессируя со временем, являются одной из ведущих причин смерти пациентов, перенесших ЛХ [16,62].

Цель исследования Повысить эффективность лечения пациентов с ЛХ путем разработки программы профилактики и раннего выявления осложнений химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность терапии и факторы, влияющие на результаты лечения ЛХ у детей и подростков, по модифицированному протоколу

ВАЬ-ЬЮ-90 на базе отделения онкогематологии Российской детской клинической больницы (г. Москва).

2. Оценить частоту возникновения и степень тяжести сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.

3. Оценить частоту возникновения и степень тяжести нарушений функции легких у пациентов с ЛХ, завершивших химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на их возникновение.

4. Оценить состояние щитовидной железы у пациентов с ЛХ, завершивших . химиолучевую терапию, выявить факторы риска, влияющие на. возникновение заболеваний щитовидной железы.

5. Оценить частоту возникновения и тяжесть инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ.

6. Оценить результаты длительного катамнестического < наблюдения' пациентов с ЛХ.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике представлены долгосрочные результаты лечения ЛХ у детей и подростков, по модифицированному протоколу ОА1>НЕ)-90М. Показатель 11-летней общей выживаемости составил 0,96±0,03, бессобытийной выживаемости — 0,82±0,09.

В исследовании проведен подробный анализ факторов, оказывающих влияние на показатель бессобытийной выживаемости. Показано, что неблагоприятным фактором, влияющим на результаты терапии, является подростковый возраст пациентов (>14 лет).

В работе проведена оценка токсичности химиолучевой терапии ЛХ у-детей на основе комплексного изучения наиболее часто встречающихся сердечно-легочных, эндокринных и инфекционных осложнений с использованием стандартных методик на базе одного учреждения, что позволяет минимизировать возможные методические погрешности, связанные с использованием различного оборудования для определения конкретных параметров.

Научно-практическая значимость работы

Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность модифицированного протокола ВАЬ-Щ>90М, позволило дать оценку осложнениям проводимой терапии.

По полученным данным, снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечалось у 10% пациентов, излеченных от ЛХ, фиброзные изменения в легких регистрировались у 34,8% пациентов, заболевания щитовидной железы у 22,2% пациентов, что требует обязательного проведения ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии и оценки гормонального профиля щитовидной железы при катамнестическом наблюдении. На основании проведенного исследования предложена схема диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими ЛХ.

В исследовании представлена структура основных инфекционных осложнений у пациентов с ЛХ на всех этапах терапии по модифицированному протоколу ОАЬ-Ш>90.

Продемонстрировано негативное влияние больших доз лучевой терапии (>30 Гр.) на риск развития сердечно-легочных осложнений.

выводы

1. Модифицированный протокол ОАЬ-1-ГО-90М является эффективным методом лечения ЛХ у детей и подростков: 11-летняя бессобытийная выживаемость составила 82+9%, безрецидивная выживаемость - 94+3%, общая выживаемость - 96+3%. Неблагоприятным фактором, влияющим на показатель бессобытийной выживаемости, является возраст пациентов >14 лет (р=0,01). Пол, наличие симптомов биологической активности, экстранодальных зон поражения, гистологический вариант ЛХ и стадия заболевания не влияли на исход заболевания у детей, пролеченных по протоколу ОАЬ-НЕ)-90М.

2. При проведении катамнестического обследования пациентов с ЛХ снижение сократимости миокарда левого желудочка отмечено у 5 из 50 (10%) пациентов. Женский пол является фактором риска развития синдрома удлиненного интервала (р=0,045) и гидроперикарда (£>=0,003) после химиолучевой терапии ЛХ. Лучевая терапия на область средостения'в дозе >30 Гр. является фактором риска развития снижения сократимости миокарда левого желудочка (р=0,023).

3. После проведения лучевой терапии на область средостения у 15 из 43 (34,9%) пациентов с ЛХ без первичного поражения легких отмечалось развитие фиброзных изменений в легких. Нарушения вентиляционной функции легких по рестриктивному типу определялись у 9 из 22 (40,9%) пациентов. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития фиброзных изменений в легких (р-0,033).

4. Развитие заболеваний щитовидной железы отмечено у 8 из 36 (22,2%) пациентов с ЛХ после химиолучевой терапии. На ранних сроках от окончания терапии регистрировались аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз, на поздних сроках - узловой зоб, карцинома щитовидной железы. Лучевая терапия на область средостения в дозе >30 Гр. является фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита (/9=0,006). Нарушения функции щитовидной железы развивались у пациентов, получивших лучевую терапию на шейно-ключичную область и средостение в пределах использованных доз (20-35 Гр.).

5. Инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной этиологии регистрировались у 23 из 74 (31,1%) пациентов с ЛХ на всех этапах терапии. Развитие тяжелых септических состояний отмечено в 3 случаях из 28 инфекционных эпизодов (10,7%).

6. По результатам длительного катамнестического наблюдения (медиана 13,4 лет) 4 из 20 (20%) пациентов, перенесших ЛХ, наблюдаются в амбулаторно-поликлинических учреждениях по поводу хронических заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Без наличия четких показаний, предусмотренных протоколом лечения, не рекомендуется проводить лучевую терапию в дозе >30 Гр.

2. Группу риска по развитию соматических осложнений в процессе катамнестического наблюдения должны составлять пациенты, получившие лучевую терапию в дозе >30 Гр.

3. Лучевая терапия детям и подросткам с ЛХ должна проводиться с использованием современных средств планирования и лечения (КТ, МРТ, конформное облучение, применение линейных ускорителей).

4. Диспансерное наблюдение за пациентами с ЛХ должно включать проведение ЭКГ, ЭХО-КГ, спирометрии, определение гормонального профиля щитовидной железы.

5. Оптимальным является проведение ЭКГ, ЭХО-КГ через 3 мес., 6 мес., 1 год от окончания терапии и далее ежегодно при отсутствии нарушений, спирометрии - ежегодно, оценки состояния функции щитовидной железы — дважды в течение первого года наблюдения и далее ежегодно при отсутствии нарушений.

6. Катамнестическое наблюдение пациентов с ЛХ должны осуществлять врачи-гематологи (онкологи) совместно с врачами других специальностей (кардиологами, эндокринологами, пульмонологами и др.).