Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Поверхностная архитектоника, ультраструктура и агрегационные свойства эритроцитов периферической крови у больных раком



На правах рукописи

ЧАСОВСКИХ НАТАЛИЯ ЮРЬЕВНА

ПОВЕРХНОСТНАЯ АРХИТЕКТОНИКА, УЛЬТРАСТРУКТУРА И АГРЕГАЦИОННЫЕ СВОЙСТВА ЭРИТРОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ

14.00.1Б - Патологическая физиология 14.00.14 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск -1997

Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете, в лаборатории иммунофармакологии и токсикологии противоопухолевых препаратов НИИ фармакологии и отделении химиотерапии опухолей НИИ онкологии Томского научного центра РАМН

Научный руководитель: академик МАН ВШ, профессор В.В.Новицкий

Научный консультант: кандидат медицинских наук Е.А.Степовая

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Т.С.Федорова доктор медицинских наук В.И.Агафонов

Б?1*у'цая организация - НИИ физиологии

Сибирского отделения РАМН (г. Новосибирск)

Защита состоится "_"_ 1997 г. в час.

на заседании специализированного совета К 001.33.01 при НИИ

фармакологии ТНЦ РАМН по адресу: 631028, г.Томск, пр.Ленина,3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии ТНЦ РАМН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

сг

Е.Н.Амосова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие злокачественного процесса в орга-тзме сопровождается нарушениями со стороны многих органов и систем Савицкий А.И., 1957; Петерсон Б.Е., 1988),в том числе системы эритрона Карпова Г.В., 1964; Афонина Р.В., 1968; Чернова E.H., 1988; Гольдберг З.Е. и соавт., 1992; Adamson, 1992).В числе ранних признаков вовлечения фитрона в патологический процесс при опухолевом росте рассматривают-:я изменения цоверхностной топографии, ультраструктуры эритроцитов пе-жферической крови и увеличение числа деформированных форм клеток Кашулина А.П. и соавт., 1980; Козинец Г.И., Симоварт Ю.А., 1984; Тере-ценко И.П., Кашулина А.П., 1988; Чернова E.H., 1988; Иваненко H.A., .989). Изменения качественных характеристик циркулирующих эритроцитов способствуют в ряде случаев развитию паранеопластической анемии Гольдберг В.Е. и соавт., 1992).

Известно также, что нарушения структурно-функциональных свойств :расных клеток крови играют важную роль в усилении процессов их агрега-ши (Натадзе Т.Г., Кипиани В.А., 1987), в том числе и при злокачественном )Осте(ШойхетЯ.Н., 1977; Карабанов Г.Н., Инченко К.С., 1986; Гамбашидзе С.Г. и соавт., 1996).Связанные с этим нарушения микрореологии (повышение узкости крови, микроциркуляторный блок, депонирование крови) усугубля-эт тканевую гипоксию и требуют адекватных, патогенетически обоснован-[ых мер их профилактики и коррекции (Чернух A.M. и соавт., 1984; Караба-юв Г.Н., Инченко К.С., 1986; Карабанов Г.Н. и соавт., 1986; Reinhart, 1995).

Возникающие при опухолевой болезни нарушения структуры, мета-¡олизма и функции зрелых клеток красной крови становятся еще более ыраженными в случае проведения (или после ее окончания) противоопухо-:евой химиотерапии, поскольку большинство известных в настоящее время итостатических препаратов характеризуется выраженным повреждающим .ействием на эритрон (Гершанович М.Л., 1982; Новицкий В.В., 1985; Голь-;берг Е.Д., Новицкий В.В., 1986 и др.). В связи с этим изучение изменений ельефа поверхности, ультраструктуры эритроцитов и их агрегационных войств до и в ходе проведения противоопухолевой химиотерапии способ-гвует выявлению причин развития (либо усугубления регистрируемых еще о начала лечения цитостатиками) анемических состояний и микрореологи-еских нарушений у онкологических больных.

Имеющиеся в литературе сведения об изменениях рельефа поверхности, льтраструктуры и агрегационной способности эритроцитов периферической рови у онкологических больных до начала лечения и в процессе проведения итостатической терапии носят фрагментарный характер. Вместе с тем иссле-ование общих закономерностей морфо-функциональных нарушений эритро-

цитов при опухолевой болезни и особенностей их у больных с опухолями различных локализаций может способствовать изучению механизмов вовлечения эритрона в патологический процесс, сделать возможным прогнозирование вероятных осложнений со стороны красной крови у онкологических больных в процессе проведения антибластомной полихимиотерапии и обосновать патогенетически правильные подходы к их профилактике и коррекции.

Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить роль нарушений поверхностной архитектоники и ультраструктуры эритроцитов периферической крови в изменении их агрегационных свойств у больных с опухолями различных локализаций до и в процессе проведения антибластомной полихимиотерапии.

Предпринятое исследование было сосредоточено на решении следующих основных задач:

1. Изучить особенности поверхностной архитектоники, ультраструктуры и обратимой агрегации эритроцитов периферической крови у больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций (рак легкого, опухоли головы и шеи, рак желудка и толстого кишечника); провести сравнительную оценку полученных данных с аналогичными показателями у здоровых лиц.

2. Провести сравнительную оценку состояния поверхностной архитектоники, ультраструктуры и агрегационной способности эритроцитов периферической крови у больных с опухолью (рак легкого, опухоли головы и шеи, рак желудка и толстого кишечника) и у пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями соответствующих локализаций (хронические неспецифичес-киезаболевания легких, ЛОР-органов, язвенная болезнь, хронический колит).

3. Провести сравнительную оценку состояния поверхностной архитектоники, ультраструктуры эритроцитов периферической крови и их агрегационной способности у больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций (рак легкого, опухоли головы и шеи, рак желудка и толстого кишечника).

4. Изучить особенности поверхностной архитектоники, ультраструктуры и обратимой агрегации эритроцитов периферической крови у больных раком легкого и с опухолями головы и шеи в процессе проведения цикловой полихимиотерапии. *

5. Получить новые данные о характере нарушений микрореологических свойств крови при опухолевой болезни, о механизмах развития паране-опластической анемии и анемического синдрома цитостатической болезни.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые проведена комплексная оценка нарушений поверхностного рельефа, ультраструкту-

ры и агрегационных свойств зрелых клеток красной крови у больных с опухолями различных локализаций до и в процессе полихимиотерапии. Полученные результаты свидетельствуют об однонаправленности изменений изученных показателей периферического звена эритрона у больных раком легкого, : опухолями головы и шеи, раком желудка и толстого кишечника. Также впервые дана сравнительная оценка поверхностной архитектоники, ультраструк-гуры и показателей обратимой агрегации эритроцитов периферической крови у больных со злокачественными новообразованиями и хроническими неспецифическими заболеваниями соответствующих локализаций. Показано, что нарушения морфо-функциональных свойств циркулирующих эритроцитов у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, ЛОР-органов, язвенной болезнью и хроническим колитом аналогичны таковым у пациентов с соответствующей локализацией опухоли, но менее выражены.

Проведенные исследования позволяют расширить существующие представления о механизмах развития паранеопластической анемии, анемического синдрома цитостатической болезни и нарушений микрореологических свойств крови у больных с опухолью. Полученные данные могут служить основой для разработки патогенетически обоснованных способов коррекции нарушений, возникающих со стороны красной крови у онкологических больных до начала и в ходе проведения противоопухолевой химиотерапии.

Реализация и апробация работы. Результаты исследования используются в курсе лекций по патологической физиологии (раздел «Патологическая физиология опухолевого роста») и гематологии (разделы «Приобретенные гемолитические анемии» и «Гипопластические анемии») на лечебно-профилактическом и медико-биологическом факультетах Сибирского государственного медицинского университета.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996), 6 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), I Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996) и Международной конференции по микроциркуляции (Москва, 1997).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура работы. Диссертация включает 191 страницу ма- . шинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы, включающего 315 источников (233 отечественных и 82 иностранных); содержит 11 рисунков и 25 таблиц.

Автор выражает глубокую признательность заведующему отделением

химиотерапии опухолей НИИ онкологии ТНЦ РАМН, профессору В.Е.Гольдбергу, главному врачу онкологического диспансера Томской области Э.А.Губерту и заведующему отделением опухолей головы и шеи НИИ онкологии ТНЦ РАМН, профессору З.Д.Кицманюку за оказанное содействие в проведении исследований.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе работы были обследованы 4 группы онкологических больных (271 человек): больные раком легкого, с опухолями головы и шеи, больные раком желудка и толстого кишечника. Диагноз в каждом случае был установлен на основании рентгенологического, эндоскопического и морфологического методов исследования; у всех пациентов определялась степень распространенности опухолевого процесса.

Первую группу обследованных составили 175 больных раком легкого (172 мужчины и 3 женщины) в возрасте от 45 до 67 лет, находившихся на обследовании и лечении в отделении химиотерапии опухолей Института онкологии Томского научного центра РАМН в период с 1992 по 1996 год. У 12 пациентов этой группы была диагностирована II стадия, у 105 - III стадия и у 58 - IV стадия злокачественного процесса. Дифференцированные формы рака легкого (плоскоклеточная, крупноклеточная, аденокарци-нома) были установлены у 91 человека, мелкоклеточный рак - у 84. До начала лечения было обследовано 175 больных раком легкого, из которых 21 в дальнейшем обследовались в динамике проведения противоопухолевой химиотерапии по схеме ПЦМ (проспидин 200 мг/м2 через день - 7 раз, циклофосфан 750 мг/м2 - 1 и 8 дни, метотрексат 20 мг/м2 - 2 и 9 дни), 96

- по схеме ЦАМ (циклофосфан 750 мг/м2 - 1 и 8 дни, адриамицин - 25 мг/ м2 - 1 и 8 дни, метотрексат 20 мг/м2 - 2 и 9 дни) и 6 - по схеме АЦОЭ (адриамицин - 45 мг/м2 - 1 день, циклофосфан - 1000 мг/м2 - 2 день, онковин

- 1 мг/м2 - 1 день, этопозид - 50 мг/м2 с 3 по 7 день). Длительность цикла лечения цитосгатиками составляла 13 дней по схеме ПЦМ, 9 дней по схеме ЦАМ и 7 дней по схеме АЦОЭ, интервалы между циклами - 2 недели. Программа лечения включала 2 или 3 цикла полихимиотерапии с последующим переводом больных на лучевую терапию. Для проведения сравнительной оценки изучаемых показателей при применении различных схем противоопухолевой полихимиотерапии нами были использованы материалы, любезно предоставленные профессором В.Е.Гольдбергом и кандидатом медицинских наук Е.А.Степовой.

Вторую группу пациентов (33 мужчины и 7 женщин) составили 40 больных с опухолями головы и шеи (рак языка, рак слизистой дна полости рта, рак гортани, рак гортаноглотки) в возрасте от 47 до 65 лет, находив-

1ихся на обследовании и лечении в отделении опухолей головы и шеи 1нститута онкологии Томского научного центра РАМН в период с 1993 по 996 год. У 12 больных этой группы была установлена II стадия, у 27 - III тадия и у 1 - IV стадия заболевания. До начала лечения было обследовано О больных с опухолями головы и шеи (в том числе с раком гортани - 8 еловек), из них 7 пациентов в дальнейшем обследовались в ходе проведе-[ия антибластомной полихимиотерапии по схеме: платидиам 100 мг/м2- 1 ;ень, 5-фторурацил 1000 мг/м2 - с 1 по 5 день, метотрексат 7 мг/м2 - с 1 по ! день. Длительность цикла лечения цитостатиками составляла 5 дней, (нтервал между циклами - 4 недели. Программа лечения включала 2 цикла юлихимиотерапии с последующим переводом на лучевую терапию.

Гематологическое обследование больных раком легкого и больных с щухолями головы и шеи проводили до начала и после окончания каждого 13 курсов лечения цитостатиками.

Третью группу обследованных (31 больной) составили 19 мужчин и 12 кенщин, страдающих раком желудка, в возрасте от 40 до 60 лет, находив-пихся на обследовании и лечении в хирургическом отделении онкологичес-сого диспансера Томской области в период с 1995 по 1996 год. У 22 больных »той группы была диагностирована III стадия и у 9 - IV стадия заболевания.

Четвертая группа пациентов объединяла 25 больных (16 мужчин и 9 кенщин) раком толстого кишечника (в том числе 9 больных раком прямой <ишки) в возрасте от 42 до 65 лет, находившихся на обследовании и лече-чии в хирургическом отделении онкологического диспансера Томской об-lacrii в период с 1995 по 1996 год. У 1 пациента была установлена II степень, у 22 - III степень и у 2 - IV степень опухолевого процесса.

Гематологическое обследование больных раком желудка и раком толстого кишечника проводили до начала противоопухолевой терапии.

Контрольные группы обследованных (67 человек соответствующего возраста) составляли 42 больных (33 мужчины и 9 женщин) хроническими неспецифическими заболеваниями легких - ХНЗЛ (хронический бронхит, хроническая пневмония), 8 больных (4 мужчины и 4 женщины) хроническими неспецифическими заболеваниями ЛОР-органов (хронический этмоидит, хронический фарингит, хронический тонзиллит), 10 пациентов (8 мужчин и 2 женщины) с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и 7 больных (3 - мужского пола и 4 - женского) хроническим колитом.

Пациенты данных групп наблюдения находились на лечении в пульмонологическом, ЛОР- и гастроэнтерологическом отделениях больницы N3 города Томска соответственно, а также в гастроэнтерологическом отделении областной клинической больницы в период с 1993 по 1997 год.

Кроме того, были обследованы 82 здоровых добровольца (58 мужчин и 24 женщины) аналогичного возраста.

Материалом исследования являлась периферическая кровь обследуемых лиц.

У всех обследуемых лиц проводилось комплексное изучение морфо-функционального состояния периферического звена эритрона, включавшее определение количественных показателей красной крови, изучение поверхностной архитектоники и ультраструктуры зрелых эритроцитарных клеток крови, а также исследование обратимой агрегации эритроцитов.

Определение содержания гемоглобина, количества эритроцитов и ре-тикулоцитов, величины цветового показателя проводили общепринятыми гематологическими методами (Кост Е.А., 1976).

Образцы для сканирующей электронной микроскопии готовили по методике Г.И. Козинца, Ю.А. Симоварта (1984), изучали в сканирующем электронном микроскопе "РЭМ-200". На каждом препарате у 50-ти произвольно выбранных эритроцитов измеряли диаметр и размер центральной впадины, вычисляли процентное соотношение между ними. Для количественной характеристики различных типов рельефа поверхности клеток красной крови производили подсчет 1000 клеток от каждого обследованного, используя классификации Г.И. Козинца, Ю.А. Симоварта (1984) и Б.В. Ионова, A.M. Чернуха (1981).

Эритроциты для трансмиссионного электронно-микроскопического исследования подвергали двойной фиксации, дегидратации и заливали окисью пропилена; полученный осадок пропитывали аралдитом. На ультратоме "Ultrotom III" готовили ультратонкие срезы, которые затем окрашивали уранилацетатом и цитратом свинца. Просмотр и фотосъемку препаратов осуществляли на электронном микроскопе "JEM-100". На каждом образце (в расчете на 200 клеток) производили полуколичественную (балльную) оценку состояния ультраструктуры эритроцитов: наличие эндовезикул, отслоений наружной мембраны, экзовезикул и белков в примембранном пространстве. При этом отсутствию признака соответствовало 0 баллов, а его максимальному значению - 3 балла.

Исследование обратимой агрегации эритроцитов (ОАЭ) проводили в микрообъемах крови вибрационным фотометрическим способом (Тухвату-лин Р.Т., 1996). Кровь для исследования (в объеме 0,05 мл) стабилизировали гепарином, приготовленным из расчета 50 ED на 1 мл крови. В микрокювете определялись показатели ОАЭ, характеризующие минимальную -U0(B) и максимальную механическую прочность агрегатов - Ud(B); полупериод спонтанной агрегации эритроцитов - т(с); амплитуду фотометрического сигнала, характеризующую количество эритроцитов, участвующих в процессе агрегации - А(мм). Расчетным путем определяли величину индекса агрегации эритроцитов Ja = Ud/x, отражающую соотношение агрегацион-ных и дезагрегационных процессов и интегральный коэффициент arpera-

ции К = U0 Ud А/т.

Достоверность различий между сравниваемыми группами устанавливали с помощью непараметрических и параметрических критериев. Для выяснения характера взаимосвязи между отдельными показателями производился корреляционный анализ. Коэффициент корреляции считался достоверно отличным от нуля, если уровень значимости был меньше 0,05 (Гурский Е.И., 1971, Каждан А.Б., Гуськова О.И., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности поверхностной архитектоники, ультраструктуры и обратимой агрегации эритроцитов периферической крови у больных со злокачественными новообразованиями и хроническими неспецифическими заболеваниями соответствующих локализаций

Известно, что к числу наиболее характерных паранеопластических синдромов относится анемия. Малокровие сопровождает развитие опухоли или даже предшествует клинически развернутой картине опухолевого процесса в организме человека и экспериментальных животных (Карпова Г.В., 1964; Афонина Р.В., 1968; Казанцев Ф.Н., Голуб И.Х., 1980; Чернова E.H., 1988; Атаниязов М.К., 1990; Adamson, 1992; Girelli et al„ 1992 и др.).

Проведенное нами исследование подтвердило наличие изменений количественных показателей красной крови при развитии злокачественного процесса в организме. Так, у больных раком легкого, с опухолями головы и шеи, раком желудка и толстого кишечника отмечалось снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов по сравнению с аналогичными показателями у здоровых людей. Число ретикулоцитов у больных раком легкого (мужчин) было зыше такового в норме, что согласуется с существующими данными (Степовая Е.А., 1991). В группах обследованных пациентов с опухолью иных локализаций средние значения этого показателя не отличались от таковых у здоровых лиц. В то же время у отдельных пациентов с опухолью регистрировалось наличие ретикулоцитоза. Установлено также, что у мужчин со злокачественными новообразованиями значение цветового показателя при опухолях головы и шеи было выше, а при раке желудка и толстого кишечника - ниже такового у здоровых лиц соответствующего пола. У женщин с опухолью желудка величина цветового показателя также оказалась сниженной по сравнению с таковой в группе здоровых доноров женского пола. Вместе с тем следует отметить, что за пределы общепринятой гематологической нормы (Гольдберг Е.Д., 1989) средние значения данного показателя во всех случаях не выходили. При этом

оказалось, что минимальное количество эритроцитов наблюдалось у пациентов с опухолями головы и шеи (мужчин) и больных раком желудка (женщин). Наименьшая концентрация гемоглобина выявлялась у мужчин с опухолью кишечника и женщин, больных раком желудка.

У онкологических больных обследованных групп в ряде случаев отмечалось развитие нормохромной и редко - гипохромной анемии различной степени тяжести. Так, у больных раком легкого малокровие регестрирова-лось в 39 %, у пациентов с опухолями головы и шеи - в 22,5 %, у больных раком желудка - в 42 %, толстого кишечника - в 48 % случаев. Из них на долю анемии средней степени тяжести приходилось соответственно 2,9 %; 2,5 %; 13 % и 20 %, причем у больных раком желудка был отмечен и один случай (3 %) анемии тяжелой степени; остальные пациенты обследованных групп имели анемию легкой степени выраженности.

Следует указать, что во всех группах обследованных онкологических больных подавляющее число случаев возникновения малокровия приходилось на анемии нормохромного характера, и только у двух пациентов с опухолью легкого, у одного больного раком желудка и у одного - с опухолью толстого кишечника была зарегистрирована гипохромная анемия. Показано, что развитие анемии нормо-, гипохромного характера и явления макроцитоза имеют место у больных раком желудка (Карпова Г.В., 1964) и раком легкого (Афонина Р.В., 1968). Приводятся и данные о том, что у больных раком желудка снижаются показатели объема циркулирующей крови и ее компонентов (Попович И.И., 1974).

Анемический синдром при опухолевом росте может быть обусловлен анемиями различного генеза: постгеморрагической, метапластической, ги-попластической, гемолитической (Гольдберг В.Е. и соавт., 1992). Вклад последних двух видов является, как свидетельствуют данные литературы, максимальным у больных раком легкого.

Определяющий вклад в снижение концентрации гемоглобина и числа эритроцитов периферической крови у онкологических больных вносит повышенный гемолиз зрелых клеток вследствие их качественной неполноценности. Предшествующие гемолизу нарушения поверхности клеток, в том числе и красных клеток крови, также связаны с изменением структуры и метаболизма мембран эритроцитов (Любович E.H., Червяк М.Н., 1979; Козлова Н.М. и соавт., 1987). Так, образование высокополярных соединений (лизолицитинов, свободных жирных кислот) при активации ПОЛ вызывает трансформацию дискоцитов в эхиноциты и стоматоциты (Марачев А.Г. и соавт., 1983). Свободные жирные кислоты, растворяясь в эритроци-тарной мембране, нарушают структуру ее бислоя и взаимодействие фосфо-липидных полярных головок с определенными участками белковых молекул. Возникающая в результате этого структурная перестройка мембраны

ведет к лизису эритроцитов (Заводник И.Б. и соавт., 1991). Установлено также, что повышенное количество лизофосфатидилхолина в мембране эритроцитов приводит к снижению их осмотической устойчивости и трансформации в эхиноциты (Кальнова Н.Ю., Пальмина Н.П., 1980; Макаров О.В. и соавт., 1990).

Проведенное нами исследование морфологии циркулирующих эритроцитов у больных раком легкого, с опухолями головы и шеи, желудка и толстого кишечника показало, что развитие злокачественного процесса приводит к снижению числа нормальных двояковогнутых дискоцитов при увеличении процента переходных (эллипсы, плоские диски, дискоциты с одним и множественными выростами, с гребнем, эритроциты в виде тутовой ягоды), предгемолитических (сферические, куполообразные эритроциты и эритроциты в виде спущенного мяча) и дегенеративных форм клеток (табл. 1). При этом более выраженное отклонение процента двояковогнутых дискоцитов (снижение) и дегенеративных форм клеток (возрастание) по сравнению с соответствующими величинами у здоровых лиц наблюдалось при раке толстого кишечника, предгемолитических форм (увеличение) - при раке желудка. Наименее выраженные изменения по данным показателям выявлены у больных раком легкого. Установлено также, что содержание переходных форм эритроцитов во всех обследованных группах онкологических больных был одинаковым. Возрастание уровня видоизмененных форм эритроцитов у пациентов с опухолью отмечается многими авторами (Стариков В.И., Костя Л.И., 1982; Козинец Г.И., Симоварт Ю.А., 1984; Теодор И.Л. и соавт., 1987; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1988; Иваненко H.A., 1989 и др.) и не зависит, по мнению В.PI. Старикова, Л.И. Костя (1982), от локализации новообразования. Увеличение числа эхиноцитов обнаружено, в частности, у больных раком легкого (Шелестюк П.И. и соавт., 1984; Степовая Е.А., 1991), при опухолях гортани и глотки (Теодор И.Л. и соавт., 1987), раке желудка (Александрова Л.М., 1986; Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1988) и прямой кишки (Стариков В.И., Костя Л.И., 1982).

Результаты проведенного нами цитометрического исследования красных клеток крови показали, что в обследованных группах больных с опухолью соотношение внутреннего и внешнего диаметров дискоцитов достоверно превышало соответствующую величину у здоровых лиц. При этом наибольший размер центральной впадины эритроцитов был характерен для больных раком легкого (табл. 1). Некоторое «уплощение» красных клеток крови, выявленное у обследованных пациентов со злокачественными новообразованиями, свидетельствует о развитии планоцитоза эритроцитов, что подтверждается данными клинических (Афонина Р.В., 1968; Степовая Е.А., 1991) и экспериментальных (Чернова E.H., 1988) исследований. Планоци-тоз, являясь компенсаторной реакцией, служит для обеспечения нормально-

Таблица 1

Морфологическая характеристика эритроцитов периферической крови у больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций по данным сканирующей электронной микроскопии (X + ш, р)

№ п/п Группы больных (количество обследованных) Морфологические формы эритроцитов, % Соотношение внутреннего и внешнего диаметров эритроцитов, %

Дискоциты Переходные Предгемо-литические Дегенеративные

1 Больные раком легкого (67) 79,02+0,19 15,58+0,15 4,51+0,07 0,89+0,04 57,03+0,25

2 Больные с опухолями головы и шеи ^^ Р1 78,19+0,40 <0,05 15,65+0,28 >0,5 5,14+0,15 <0,05 1,02+0,04 <0,05 54,60+0,28 <0,001

3 Больные раком желудка ^ р! р2 76,98+0,25 <0,001 <0,05 15,54+0,24 >0,5 >0,5 6,59+0,09 <0,001 <0,001 0,89+0,07 >0,2 >0,1 53,90+0,28 <0,001 >0,05

4 Больные раком толстого кишечника ^4) р! Р2 рЗ 76,34+0,30 <0,001 <0,01 >0,1 15,84+0,27 >0,2 >0,5 >0,2 6,50+0,09 <0,001 <0,001 >0,2 1,32+0,06 <0,001 <0,001 <0,001 54,50+0,32 <0,001 >0,5 >0,1

Примечание. Здесь и в табл. 2 р1 - достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями V больных раком легкого, р2 - по сравнению с показателями у больных с опухолями головы

го газообмена эритроцитов с тканями в условиях гипоксии, сопутствующей развитию анемических состояний, особенно при раке легкого (Гольдберг В.Е. и соавт., 1992).

Изменение формы эритроцитов сопровождается нарушением их ультраструктуры, что было подтверждено результатами трансмиссионно-мик-роскопического исследования красных клеток крови у больных со злокачественными новообразованиями (рак легкого, опухоли головы и шеи, рак желудка и толстого кишечника). В частности, возрастало количество эритроцитов с эндовезикулами, особенно у больных с опухолями головы и шеи, по сравнению с таковым у здоровых людей. Экспериментально доказано, что образующиеся в цитоплазме «эндоцитированные» пузырьки включаются в мембрану эритроцитов при дискоцит-сфероцитарной трансформации последних. Сами сфероциты уже отшнуровывают пузырьки (экзовезикулы) во внешнюю среду (Чернышев В.И. и соавт., 1989). Увеличение числа эритроцитов с расположенными на их мембране или в межклеточном пространстве пузырьками (по сравнению с контрольным) было обнаружено у больных с опухолями головы и шеи, раком желудка и легкого. Данный признак является показателем усиления сфероцитарной трансформации эритроцитов (Чернышев В.И. и соавт., 1989), что подтверждается результатами исследования в сканирующем электронном микроскопе (в частности, увеличением процента сферических эритроцитов у онкологических больных с различной локализацией опухоли). Подобные изменения формы дискоцитов связаны с нарушениями состава и межмолекулярных взаимодействий ро внешнем и внутреннем монослоях мембран. При этом отделение мембранных пузырьков может вести к удалению фосфолипидов, холестерина, мембранных белков (Чернышев В.И. и соавт., 1989; Сороковой В.И. и соавт., 1994).

Помимо вышеуказанных изменений, у больных раком легкого, с опухолями головы и шеи, раком толстого кишечника и желудка было отмечено возрастание по сравнению с таковым у здоровых людей количества эритроцитов с отслоениями наружной мембраны от стромы. Известно, что появление участков утолщения и уплотнения мембраны с образованием полостей с последующим их разрывом является признаком деструктивных нарушений, старения эритроцитов (Юхимук Л.Н., 1982). По данным Д.В.Шпо-ровой (1980), деформация эритроцитов сопровождается глыбчатым распределением гемоглобина с тенденцией к его концентрации в центре, появлением деструктивных форм клеток с выходом внутриклеточного осмиофиль-ного вещества в плазму, выпадением на поверхности мембран эритроцитов фибриллярных белков.

Увеличенное содержание белков в примембранном пространстве (по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых лиц) отмечалось

у пациентов с опухолью толстого кишечника (в максимальной степени), у больных раком легкого и желудка, но отсутствовало в группе больных с опухолями головы и шеи.

По мнению Н.Л.Аряева (1983), появление клеток с разряженной внутренней структурой и полостями, сморщиванием наружной мембраны, вези-куляцией и разрывом плазмолеммы, наличием отростков, деформация клеток, утолщение их оболочки являются характерными признаками гемолиза. При повреждении эритроцитарных мембран в сосудистое русло поступает большое количество прокоагулянтных факторов, гемоглобина, ионов железа. Возникающая в результате этого активация ПОЛ в мембранах и накопление фибриногена на поверхности эритроцитов способствуют снижению деформируемости клеток и уменьшению отрицательного заряда на их поверхности. При этом усиливается агрегация эритроцитов и возможно развитие «сладж»-синдрома с обтурацией сосудов и полным гемолизом эритроцитов (Ефимов A.C. и соавт., 1988).

Таким образом, изменение ультраструктуры и формы эритроцитов непосредственно связано с нарушением молекулярной структуры и метаболизма мембран. Гипоксические, иммунные и токсические воздействия на мембрану приводят к снижению деформируемости красных клеток крови (Вельтищев Ю.Е., Капустян A.M., 1982), отмечаемому, в частности, при развитии опухолевого процесса в организме (Гологорский В.А. и соавт., 1982; Теодор И.Л. и соавт., 1987).

Деформируемость эритроцитов играет важную роль в усилении процессов их агрегации (Натадзе Т.Г., Кипиани В.А., 1987), в том числе и при злокачественном росте (Шойхет Я.Н., 1977; Карабанов Г.Н., 1984; Гамба-шидзе К.Г. и соавт., 1996). Так, усиление агрегационной способности красных клеток крови описано, в частности, у больных раком прямой кишки (Стариков В.И., Костя П.И., 1982) и с опухолями женской половой сферы (Miller, Heilmann, 1988).

Результаты выполненного нами исследования обратимой агрегации эритроцитов у больных с опухолью (рак легкого, опухоли головы и шеи,, рак желудка и толстого кишечника) свидетельствуют об усилении агрегационной способности красных клеток крови. При этом наиболее выраженное изменение" минимальной и максимальной прочности агрегатов Uo и Ud, амплитуды фотометрического сигнала А, полупериода агрегации т, индекса агрегации 1а и коэффициента агрегации К, по сравнению с таковыми у здоровых людей, отмечалось у больных раком легкого. Наименьшее отклонение изучаемых показателей агрегационной способности эритроцитов от нормы выявлялось у больных раком желудка (табл. 2).

Показано, что важную роль в образовании агрегатов эритроцитов играет изменение формы этих клеток (Левин ГЛ. и соавт., 1972), обуслов-

Таблица 2

Показатели обратимой агрегации эритроцитов периферической крови у больных раком легкого, с опухолями головы и шеи, больных раком желудка и толстого кишечника (X + т, р)

№ п/п Группы больных (количество обследованных) ио (В) Ш (В) А (мм) т(с) К 1а

1 Больные раком лсгкого (36) 22,92+1,01 120,07+4,80 34,06+1,42 11,72+0,78 10268,70+4351,46 12,58+1,26

2 Больные с опухолями головы и шеи (19) Р 18,63+1,08 <0,01 112,05+8,81 >0,5 31,76+1,37 >0,5 14,74+2,04 >0,2 6129,50± 1175,48 >0,1 11,00+2,51 >0,5

3 Больные раком желудка (11) Р1 р2 15,55+2,07 <0,01 >0,05 94,68+8,05 <0,05 >0,1 34,45+1,77 >0,5 >0,5 16,55+3,35 >0,5 >0,5 3914,86+713,05 <0,01 >0,2 7,58+1,12 <0,05 >0,5

4 Больные раком толстого кишечника (|5) Р1 р2 рЗ 17,58+2,04 <0,05 >0,2 >0,5 97,10+8,79 <0,05 >0,1 >0,5 33,50+1,95 >0,5 >0,5 >0,5 13,73+0,98 >0,1 >0,2 >0,5 4320,86+589,31 <0,01 >0,5 >0,5 7,73+0,91 <0,05 >0,2 >0,5

ленное состоянием мембранных структур, угнетением активности мембра-носвязанных ферментов (Максимова О.В., 1988), ответственных за детокси-кацию эндогенных перекисей и ограничение доступа в мембрану экзогенных антиоксидантов (Кальнова Н.Ю., Пальмина Н.П., 1982). При этом активация процессов ПОЛ сопровождается снижением содержания SH-rpynn, (увеличением количества липоперекисей), изменением фосфолипидного состава мембраны, молярного соотношения холестерина и фосфолипидов, отмечаемым и у онкологических больных (Любович E.H., Червяк М.Н., 1979; Кальнова Н.Ю., Пальмина Н.П., 1980; Слюсарь H.H., 1993; Jain, 1988; Pradhan et al., 1990). Установлено, что при злокачественном росте нарушаются белок-липидные взаимодействия в мембране эритроцитов (Козлова Н.М. и соавт., 1987), изменяются свойства ее интегральных белков (ДревальВ.И., Финашин A.B., 1991), и, в частности, Са2+-АТФазы. При этом увеличение концентрации Са2+ в клетке способствует снижению деформируемости и эхиноцитарной трансформации эритроцитов (Казеннов A.M., Маслова М.Н., 1987). Последнее может быть связано и с изменением концентрации гемоглобина в красных клетках крови (Карабанов Г.Н. и соавт., 1986).

Результаты проведенного корреляционного анализа показали, что усиление процессов агрегации эритроцитов при опухолевом росте сопряжено с увеличением количества видоизмененных форм эритроцитов - эллипсов, плоских дисков, дискоцитов с гребнем (из числа переходных), куполообразных и дегенеративных форм клеток.

На агрегационную способность эритроцитов влияет не только морфо-функциональное состояние данных клеток, но и окружающая их среда -плазма крови (Мчедлишвили Г.Н., 1986). Известно, что возрастание концентрации высокомолекулярного фибриногена при злокачественном процессе в значительной степени определяет агрегацию эритроцитов. Гипер-фибриногенемия, al-, a2-, ß- и у-глобулинемия регистрируются у онкологических больных довольно часто (Натадзе Т.Г., Кипиани В.А., 1987). Такие изменения плазменных компонентов крови играют важную роль в обеспечении взаимодействия эритроцитов. В частности, под влиянием .глобулинов и фибриногена уменьшается отрицательный электрозаряд красных клеток крови, препятствующий их сближению (Чижевский А.Л., 1980; Brehme, 1993). Считается, что молекулы фибриногена выполняют роль мостиков, соединяющих клетки (Левтов В.А. и соавт., 1978).

Установлено, что эритроцитарные агрегаты способны выделять тром-бопластические вещества (Ашкинази ИЛ., 1972), которые создают локальное состояние гиперкоагуляции, стимулируя тем самым тромбогенез (Александрова Н.П., 1975). Известно также, что у онкологических больных активируются факторы протромбинового комплекса и процессов гемокоагуля-

щи (Натадзе Т.Г., Кипиани В.А., 1987). Характер возникающих при этом трушений может быть различным: от локальных тромбозов до генерали-юванной коагулопатии - ДВС (Петрищев H.H. и соавт., 1989).

Выявленные изменения изученных показателей периферического зве-га эритрона (количественные показатели, поверхностная архитектоника и отьтраструктура эритроцитов, обратимая агрегация красных клеток крови) г больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, ЛОР-)рганов, язвенной болезнью, хроническим колитом были аналогичны тако-!ым у больных раком легкого, пациентов с опухолями головы и шеи, боль-шх раком желудка и толстого кишечника, но носили менее выраженный характер.

Таким образом, развитию злокачественных новообразований и хро-шческих неспецифических заболеваний соответствующих органов (легкие, ТОР-органы, желудок, толстый кишечник) сопутствуют изменения морфо-югических свойств эритроцитов: ультраструктуры и формы клеток, усиле-гае их агрегационной способности. При этом наряду с повышенным разру-цением видоизмененных эритроцитов, приводящим к развитию анемии, юзникают нарушения в системе микроциркуляции, способствующие разви-~ию гипоксического состояния.

Особенности поверхностной архитектоники, ультраструктуры и обратимой агрегации эритроцитов у больных со злокачественными новообразованиями в процессе противоопухолевой полихимнотерапии

В ходе проведения цикловой полихимнотерапии по схемам ПЦМ, ДАМ и АЦОЭ у больных раком легкого, а также курсового лечения цитос-:атиками платидиамом, 5-фторурацилом, метотрексатом у больных с опу-;олями головы и шеи изменения морфо-функциональных показателей эрит-юцитов периферической крови становились более выраженными.

Сравнительная оценка изменений изученных количественных показателей периферического звена эритрона у больных раком легкого, проходив-пих лечение по схемам ПЦМ и ЦАМ, показала, что снижение содержания •емоглобина и эритроцитов было примерно одинаковым в обоих :лучаях(значение цветового показателя в связи с одновременным снижени-:м„данных величин не изменялось), а уменьшение числа ретикулоцитов -5олее значительным при использовании схемы ПЦМ (рис.1). У пациентов, фошедших лечение по схеме АЦОЭ, отмечалось более выраженное (чем фи использовании схем ПЦМ и ЦАМ) снижение числа ретикулоцитов в юде химиотерапии (на 73,61 % после II курса лечения).

У больных с опухолями головы и шеи цитосгатическая терапия по

%«

12 9 6 3

Ретикулоциты

-4-

Рис. 1. Динамика содержан гемоглобина, эритрои тов, ретикулоцитов периферической кров] больных раком легко в ходе лечения по схе ПЦМ (1), ЦАМ (. АЦОЭ (3).

до I после I после II после III

схеме, включающей платидиам, 5-фторурацил и метотрексат, также вызывала достоверное (как после I, так и после II курсов) снижение содержания гемоглобина и эритроцитов.

Установлено, что курсовая полихимиотерапия сопровождалась увеличением числа больных с нормохромной анемией легкой и средней степени тяжести во всех группах обследованных пациентов. Развитие умеренной ретикулоцитопении в ходе лечения цитостатиками свидетельствует о нарушении эритропоэтической функции костного мозга. При этом повреждение химиопрепаратами эритроидных элементов, проявляющееся в развитии выраженной анемии, маскируется длительным сроком жизни эритроцитов (Гершанович МЛ., 1982; Новицкий В.В., 1985).

Повышенное разрушение качественно неполноценных эритроцитов при гемолитических анемиях связано с изменением их формы, выявляемом с помощью сканирующей электронной микроскопии (Гольдберг В.Е. и со-авт., 1992).

Факт изменения морфологии эритроцитов под влиянием цитостати-ческой терапии у онкологических больных был полностью подтвержден результатами проведенного нами электронно-микроскопического исследования клеток красной крови.

Было установлено, в частности, что в ходе химиотерапии у больных раком легкого по схемам ПЦМ, ЦАМ и АЦОЭ нарушения поверхностной архитектоники эритроцитов становились еще более выраженными: отмечено прогрессирующее снижение уровня двояковогнутых дискоцитов и увеличение процента переходных, предгемолитических и дегенеративных форм клеток, достигавшее максимума к окончанию лечения (рис. 2). Результаты цитометрического исследования красных клеток крови свидетельствовали о прогрессирующем в ходе лечения цитостатиками уменьшении соотношения внутреннего и внешнего диаметров дискоцитов. Проведение курсовой химиотерапии у больных с опухолями головы и шеи по схеме, включающей платидиам, 5-фторурацил, метотрексат, вызывало изменения рассматриваемых показателей, аналогичные таковым у больных раком легкого. Отмеченное во всех группах обследованных в ходе полихимиотерапии пациентов сокращение размера центральной впадины дискоцитов, возрастание уровня эритроцитов в виде тутовой ягоды, куполообразных и сферических эритроцитов свидетельствует об усилении процессов необратимой трансформации дискоцитов в сферы под влиянием цитостатиков.

Соответствующие данным изменениям морфологии эритроцитов нарушения ультраструктуры были выявлены при помощи трансмиссионной микроскопии. Оказалось, что у больных раком легкого проведение 2-х курсов химиотерапии по схеме ЦАМ вызывало дальнейшее усиление ультраструктурных изменений эритроцитов. Так, после окончания II курса лечения

%

81 --

78 -■

75

Дискоциты

k

vk

% 20

17,5

15

Переходнь:

до I после I после II после III

Предгемолитические 0/о 1,7

1,2

0,7 0,

до I после I после II после III

^ Дегенератив*

до 1 после I после II после III

-4-

до I после I после II после III

% 59

54 +

49 11

3v

1

\ 2

d внутр. dnncmn.

••I

-4-

до I после! после II после III

Рис. 2. Процентное соотнош< содержания дискощ переходных, предгем тических, дегенератт форм эритроцитов, I реннего и внешнего метров дискоцитов у ( ных раком легкого в лечения по схеме ПЩ ЦАМ (2), АЦОЭ (3)

Таблица 3

Показатели обратимой агрегации эритроцитов периферической крови угольных раком легкого, прошедших 2 курса полихимиотерапии по схеме ЦАМ (X + ш, р)

№ п/п Группы больных (количество обследованных) ио (В) Ш (В) А (мм) т(с) К 1а

1 Здоровые (43) 13,43+0,51 79,00+3,74 29,17+0,76 37,93+2,75 1184,44+151,22 2,75+0,30

2 Больные раком легкого до химиотерапии (|2) Р1 22,46+2,04 <0,01 105,46+6,03 <0,001 32,46+2,79 >0,2 14,92+1,46 <0,001 5906,41 + 1020,93 <0,001 7,84+0,87 <0,001

3 После I курса химиотерапии (12) р2 24,58+2,20 >0,2 125,79+4,97 <0,05 31,13+2,38 >0,5 11,58+0,72 >0,05 8115,81+622,97 >0,05 11,13+0,54 <0,01

4 До начала II курса химиотерапии (12) р2 28,79+3,48 >0,1 143,67+8,82 <0,05 26,67+2,24 >0,1 10,50+0,72 <0,05 10496,07+1572,55 <0,05 14,62+1,71 <0,01

5 После II курса химиотерапии (12) р2 32,08+3,82 <0,05 140,54+14,12 <0,05 27,46+2,36 >0,5 11,25+0,78 <0,05 14016,21+4194,55 <0,05 14,54+2,78 <0,05

Примечание: р1 - достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц, р2 - по сравнению с показателями у нелеченных больных раком легкого.

цитосгатиками отмечалось возрастание числа красных клеток крови с отслоениями наружной мембраны от стромы, с расположенными в примем-бранном пространстве экзовезикулами или белками по сравнению с таковым у нелеченных больных. Аналогичные изменения признаков, характеризующих патологическое состояние клетки (за исключением показателя, характеризующего число клеток с отслоением мембраны), наблюдались у пациентов с опухолями головы и шеи после проведения 2-х курсов химиотерапии по схеме, включающей платидиам, 5-фторурацил, метотрексат.

Изменение антиокислительной системы, нарушение процессов ПОЛ в эритроцитах при противоопухолевой химиотерапии обусловливают изменение их морфологии (Корман Д.Б. и соавт., 1992; Кальнова Н.Ю., Баутина А.Л., 1988). Установлено, что метаболиты циклофосфамида снижают активность каталазы, супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы в эритроцитах у больных раком молочной железы, способствуя усилению ПОЛ и изменению спектра фосфолипидов (Subramaniam et al., 1994). Активация процессов свободно-радикального окисления в эритроцитах отмечается под влиянием рубомицина (Бармина С.Э. и соавт., 1993) и адриамицина (Miura et al., 1993).

Важную роль в изменении формы клеток играет состояние мембранных белков. Изменение их структуры также наблюдается под воздействием цитостатиков, и, -в частности, цисплатина (Xu et al., 1995). Наряду с этим установлено активирующее влияние адриамицина на функционирование системы транспорта Са2+ в клетку и в том числе на Са2+-зависимые калиевые каналы эритроцитов (Давтьян Т.К. и соавт., 1996). Показано также, что входящие в схемы ПЦМ, ЦАМ препараты вызывают снижение концентрации SH-групп и липопротеидов в эритроцитах периферической крови у больных раком легкого, что сопровождается изменением поверхностной архитектоники клеток (Степовая Е.А., 1991).

Изменение метаболизма эритроцитов и свойств их мембран приводит к снижению деформируемости, усилению агрегации красных клеток крови (Ефимов А.С. и соавт., 1988). Имеются данные, что цитостатическая терапия с использованием различных препаратов (5-фторурацил, цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид) вызывает увеличение степени агрегируе-мости эритроцитов (Miller, Heilmann, 1989; Cwikiel et al., 1995). Действительно, в ходе проведения курсовой полихимиотерапии по схеме ЦАМ у больных раком легкого нами было выявлено прогрессирующее усиление агрегационной способности красных клеток крови (табл.3). У пациентов с опухолями головы и шеи в ходе лечения по схеме, включающей платидиам, 5-фторурацил, метотрексат, обращала на себя внимание тенденция к усилению процессов обратимой агрегации эритроцитов.

Известно, что усиление процессов агрегации эритроцитов ведет к из-

менению реологических свойств крови, и в частности, микроциркуляции ¡Мчедлишвили Г.Н., 1986; Reinhart, 1995). Цитостатические препараты оказывают влияние не только на морфо-функциональные свойства клеток крови, но и на показатели гемокоагуляции. При этом возможно развитие гипо-или гиперкоагуляционных сдвигов с изменением уровня фибриногена в крови и количества тромбоцитов (Жуковская Г.Н., 1988). Развитие ДВС-:индрома, в свою очередь, является неблагоприятным фактором, осложняющим течение патологического процесса (Гаврилов O.K., 1981; Киричук В.Ф., Алипов В.В., 1996).

Таким образом, изменения поверхностной архитектоники, ультраструк-гуры эритроцитов у больных раком легкого и с опухолями головы и шеи в процессе проведения противоопухолевой полихимиотерапии способствуют, с одной стороны, развитию анемии (из-за повреждающего действия цитостатиков на эритроидный росток костного мозга и циркулирующие клетки красной крови), с другой - вызывают нарушения микрореологических свойств крови, усиливая процессы обратимой агрегации эритроцитов.

ВЫВОДЫ

1. Развитие опухолевого процесса у больных раком легкого, с опухолями головы и шеи, раком желудка и толстого кишечника II - IV стадии сопровождается развитием нормо- и гипохромной анемии различной степени тяжести.

2. У онкологических больных (рак легкого, опухоли головы и шеи, рак желудка и толстого кишечника И - IV стадии) с малокровием и без пабораторно регистрируемых признаков анемии нарушения ультраструктуры эритроцитов с увеличением числа переходных, предгемолитических и дегенеративных форм клеток сопровождаются усилением процессов обратимой агрегации эритроцитов периферической крови.

3. Изменения поверхностной архитектоники, ультраструктуры и аг-регационной способности эритроцитов периферической крови у больных раком легкого, с опухолями головы и шеи, раком желудка и толстого кишечника носят однонаправленный характер и имеют различную степень выраженности в зависимости от локализации опухоли.

4. В развитие анемии у онкологических больных (рак легкого, опухоли головы и шеи, рак желудка и толстого кишечника) определенный вклад вносит повышенный гемолиз циркулирующих эритроцитов, о чем свидетельствует увеличение числа предгемолитических и дегенеративных форм клеток в периферической крови.

5. Нарушения поверхностной архитектоники, ультраструктуры эритроцитов и агрегационной способности красных клеток крови у больных

хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями легких, ЛОР-органов, язвенной болезнью, хроническим колитом аналогичны таковым у онкологических больных с соответствующей локализацией опухоли, но менее выражены.

6. В процессе проведения полихимиотерапии по схемам ПЦМ, ЦАМ, АЦОЭ у больных раком легкого и по схеме, включающей платидиам, 5-фторурацил и метотрексат, у больных с опухолями головы и шеи происходит усиление процессов обратимой агрегации эритроцитов на фоне увеличения числа их предгемолитических и дегенеративных форм, а также клеток с нарушенной ультраструктурой.

7. В процессе проведения курсовой полихимиотерапии у больных раком легкого и пациентов с опухолями головы и шеи развивается (усугубляется) анемия, в механизме которой важную роль играет непосредственный повреждающий эффект цитостатиков на мембрану циркулирующих эритроцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Структурно-метаболический статус эритроцитов периферической крови у детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом до и в процессе антибластомной терапии // Молодые ученые теории и практике медицины (Сборник трудов аспирантов и соискателей СМУ) под ред. В.В.Новицкого. - Томск, 1995. - С.112 (в соавт. с Е.П.Тарховой, К.Г.Корешко-вой, О.И.Уразовой и др.).

2. Морфофункциональная характеристика эритроцитов периферической крови у больных раком легкого //1 съезд онкологов стран СНГ, Москва, 3-6 декабря 1996. - С.384 (в соавт. с В.В.Новицким, В.Е.Гольдбергом, Е.А.Степовой и др.).

3. Механизмы анемических состояний у больных раком легкого // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания, Новосибирск, 1-4 июля 1996 г.(в сб. резюме) - С.425. - N1617 (в соавт. с В.В.Новицким, В.Е.Гольдбергом, Е.А.Степовой и др.).

4. Механизмы нарушения периферического звена эритрона при различных патологических состояниях в клинике внутренних болезней // I Российский конгресс по патофизиологии, Москва, 17-19 октября 1996 г. (в сб. тез.) - С.93 (в соавт. с В.В.Новицким, М.В. Колосовой, Е.А.Степовой и ДР-)-

5. Поверхностная архитектоника эритроцитов периферической крови у больных раком желудка // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. - Томск, 1996. - вып.1. - С.27-30 (в соавт. с Е.А.Степовой, Н.Г.Баженовой, К.Г.Корешковой и др.).

6. Особенности Са2+ - индуцированного ответа эритроцитов у больных раком легкого в процессе проведения противоопухолевой химиотера-

пии // Бюл. эксперим. биологии й медицины. -'1997. - Т.124, N8. - С.195-198 (в соавт. с И.В.Петровой, Е.А.Степовой, И.Б.Соколовой и др.).

7. Поверхностная архитектоника эритроцитов периферической крови у онкологических больных //Клин. лаб. диагностика. - 1997. - N8. - С.9-12 (в соавт. с В.В.Новицким, Е.А.Степовой, В.Е.Гольдбергом и др.).

8. К вопросу о механизмах нарушений агрегационных характеристик эритроцитов периферической крови при типовых патологических процессах в клинике внутренних болезней //Материалы Международной конференции по микроциркуляции, Москва - Ярославль, 25-27 августа 1997. -С.198-199 (в соавт. с В.В.Новицким, М.В.Колосовой, Е.А.Степовой и др.).

9. Структурно-функциональное состояние эритроцитов у онкологических больных в динамике противоопухолевой химиотерапии //Актуальные проблемы фармакологии и поиск новых лекарственных препаратов. -Томск, 1997. - Т.9. - С.111-112 (в соавт. с Е.А.Степовой, В.В.Новицким, В.Е.Гольдбергом и др.).