Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Поведенческие расстройства у детей, связанные с эпилептиформной активностью на ЭЭГ (клинико-электроэнцефалографическое исследование)

На правах рукописи

Шевельчинский Сергей Иванович

ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У ДЕТЕЙ, СВЯЗАННЫЕ С ЭПИЛЕПТИФОРМНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ЭЭГ (Клннико-электроэнцефалографическое исследование)

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2004

Работа выполнена в ГУЗ "Специализированная психоневрологическая больница" департамента здравоохранения Краснодарского края

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Зенков Л. Р.

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Карлов В. А. Мухин К. Ю.

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение науки Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

Защита состоится "10 " 2004 г.

В14 часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.07 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (119992, г. Москва, ул. Б. Пироговская д. 2/3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской А кадемии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан " 1$ " ¿-^к-^м^_2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Дамулин И.В.

Hftf

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Расстройства поведения и связанные с ними нейропсихологические и неврологические нарушения, расстройства психического развития и обучения, социализации, межперсопальной коммуникации встречаются более чем у 20% детей и составляют одну из наиболее трудных проблем детского и подросткового периода, влекущую серьезные социальные и экономические последствия [Антропов Ю.Ф.,1996, Демьянов Ю.Г., 1999, Harrington R., Peters S., Green J. et al., 2000]. Поведенческие нарушения входят составной частью в клиническую картину нарушений развития школьных навыков, общие расстройства развития, аутистические расстройства, синдром Ретта, дезинтегративные расстройства детского возраста, гиперкинетические нарушения, и другие общие расстройства развития [Глезерман Т.Б , 1983, Ковтун О П и др ,1995, Антропов Ю.Ф.,1996, Заваденко H.H. и др., 2001, Вегпеу Т. Р., 2000]. Большинство из них сочетаются с нарушениями языковой коммуникации и речи, гнозиса и праксиса, эмоциональными расстройствами, с более или менее выраженными органическими неврологическими расстройствами. Существует согласие исследователей о первично нейробиологической природе перечисленных выше расстройств и именно стремление выйти на уровень этиопатогенетического понимания, а, следовательно, и каузально обусловленной терапии определяют направление и цели поиска биологической основы их возникновения. С проблемой этиологии поведенческих расстройств тесно связана тема терминологии и классификации. Как известно, критериями исключения для диагностики в рамках психических рубрик указанных нарушений является их обусловленность неврологическими расстройствами, поэтому установление непосредственной церебральной органической причины, по определению, переводит синдром в ранг неврологических заболеваний, что, в частности, относится к расстройствам, связанным с эпилепсией, относящейся к разделу неврологических нарушений. С одной стороны, такие гиперкинетические расстройства как тики, являясь первично психиатрической диагностической единицей, в большинстве случаев лечатся у неврологов. Первично неврологические нарушения речевой коммуникации, гнозиса, вербальной памяти в детском возрасте проявляются как нарушения школьных навыков или общая задержка развития, что приводит их в обгтасть забот психиатров. Таким образом, следует признать, что вся эта группа расстройств является общей психоневрологической, а задача как исследователя, так и практического врача заключается в том чтобы выделить с одной стороны группы по преимуществу психологических и психических расстройств, а с другой - группы с преобладающим органическим неврологическим компонентом, что может обеспечить оптимальное оказание помощи этим пациентам [Вегпеу Т. Р., 2000, Baird G., Santosh P.J., 2003] Исследованию именно неврологического аспекта этой проблемы посвящена настоящая работа.

Особый интерес представляет выявление у части пациентов с поведенческими и другими расстройств развития связи с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге [Perez Е R. et al., 1993, Lewine J D. et al., 1999, Engel J., Jr., 2001, Зенков JI.P., Притыко А.Г., 2003]. В настоящей работе делается попытка обосновать возможную патогенетическую роль эпилептической дисфункции, выявляемой с помощью

С

2fiQpE (

электроэнцефалографии, в возникновении расстройств поведения, нейропсихо-логических и неврологических расстройств у таких детей.

Изучение соотношений внеприступной эпилептической активности и клиники перманентных расстройств при эпилепсии позволило выявить причинную роль эпилептических разрядов, детектируемых в виде эпилептиформной активности в ЭЭГ, в развитии этих клинических нарушений. При фокусах в левом полушарии преобладают изменения языковых и речевых функций, при правополушарных -изменения дополняются невербальными визуо- пространственными и праксическими дисфункциями. Орбитофрональные, цингулярные фокусы сопровождаются аутизмом, мутизмом, аспонтанностью, асоциальностью, агрессией, эксцентричностью. Вовлечение гиппокампальных структур и амигдалы проявляется нарушением или социально мотивированных (слева) или первичных эмоций (справа) и специфической вербальной и невербальной памяти и обучения [Мельничук П.А. и др., 1990, Петрухин A.C., 1999, Зенков Л.Р и др., 2001, Зенков Л.Р., 2002, 2003, Aggleton JP., 1993, Parry-Fielder В et al., 1997, Ramelli G.P. et al. 1998, Kutschke G. et al., 1999, Lewine J D. et al , 1999, Aldenkamp A., 2000] Установление прямого влияния эпилептической разрядной активности на функции мозга вне припадка у больных эпилепсией, привело к формулированию концепции эпичептической энцефалопатии, включенной в качестве одной из основных рубрик в проект новой классификации эпилепсий Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) [Plesner A.M. et al., 1987, Ratey J. et al., 1987, Perez E.R. et al.,1993, Plioplys, A. V., 1994, Scheffer I.E., 2000, Engel J., Jr., 2001, Pressler R. et al., 2002]. Рабочей группой по классификации и терминологии МПЭЛ, в новой редакции Классификации эпилепсий, к рубрике отнесены: эпилепсии и эпилептические синдромы, "при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции", куда помимо эпилепсии с припадками включены и эпилептические расстройства, протекающие без припадков и клинически проявляющиеся только нарушением поведения, речи, когнитивных функций и прогрессирующей умственной деградацией. В пока еще немногочисленных сообщениях, показана возможность их успешного лечения противоэпилептическими препаратами [Мельничук П.В. и др., 1990, Зенков Л.Р. и др., 2001, DeonnaT.W. et al., 1993, Tuchman R. F., Rapin 1., 1997, Hilty Donald M et al., 1999, Kutschke G. et al., 1999, Sobel D.F. et al., 2000, Hilty Donald M. et al., 2000, Taneli B. 2001, Frazier J.A. et al., 2002]. Таким образом, актуальную задачу неврологии представляет уточнение возможности выявления с помощью электроэнцефалографии эпилептического фактора как биологического маркера определенной подгруппы поведенческих нарушений и возможно разработка их терапии с использованием электроэнцефалографического контроля.

Цели и задачи исследования:

Целью исследования явилась клиническая характеристика неврологических, нейропсихологических и психических клинических проявлений у детей с формальным диагнозом расстройств поведения детского возраста, имеющих в ЭЭГ выраженные изменения, характерные для эпилепсии, при отсутствии типичных эпилептических припадков, совершенствование диагностики и лечения этой группы пациентов с использованием электроэнцефалографии в качестве метода выявления нейрофизиологической дисфункции, выбора лечения и контроля его эффективности.

Задачи исследования:

1. Среди детей с расстройствами поведения без эпилептических припадков выделить группу пациентов в 60 человек, имеющих в ЭЭГ явную эпилептиформную и пароксизмальную активность. Разделить эту группу на две по 30 человек, сходных по возрасту, клинической картине и данным электроэнцефалографического исследования для последующего сравнения эффективности лечения в Группе I препаратом вальпроевой кислоты Депакин хроно, а в Группе 2 обычными психотропными препаратами.

2. В обеих группах:

2.1. Провести оценку психического и неврологического статуса.

2.2. Патопсихологическое тестирование: 1) проба на запоминание 10 слов, 2) проба "Отсчитывание", 3) исследование внимания с помощью "таблиц Шульте"

2.3. Исследование ЭЭГ методом ручного анализа на выявление эпилепти-формной и пароксизмальной альфа-, тета- и дельта-активности

2.4. Исследование ЭЭГ с помощью компьютерного анализа.

3. Провести лечение Группы I препаратом вальпроевой кислоты Депакин хроно в дозе, подобранной по критерию подавления патологической активности, Группы II - традиционно применяемыми при расстройствах поведения транквилизаторами и нейролептиками. Не менее чем через 2 месяца лечения провести сравнение групп по всем параметрам оценки, указанным в пунктах 2.1 -2.4.

4. Провести оценку результатов лечения по клиническим, патопсихологическим и элекгроэнцефалографическим показателям.

5. Разработать методические рекомендации по использованию электроэнцефалографических критериев в лечении поведенческих, нейропсихологических, неврологических расстройств у детей, обусловленных эпилептической дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной и пароксизмальной активностью в ЭЭГ.

Научная новизна исследования

Впервые из общей совокупности детей с поведенческими, нейропсихоло-гическими, неврологическим нарушениями без эпилептических припадков выделена и подвергнута систематическому клинико-электроэнцефалографическому анализу группа больных с эпилептической церебральной дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной и пароксизмальной активностью в ЭЭГ, позволяющими расценивать нарушения как проявления эпилептической энцефалопатии. Впервые в мировой практике проведено лечение двух выровненных по всем параметрам групп таких пациентов традиционными психотропными препаратами с одной стороны и препаратом вальпроевой кислоты пролонгированного действия с другой и показано статистически достоверное преимущество лечения вальпроевой кислотой по данным клиники, визуального и компьютерного анализа ЭЭГ, данными психометрического количественного анализа.

Впервые выделены основные клинические формы поведенческих расстройств, обусловленных эпилептической дисфункцией и предложена методика их клинико-электроэнцефалографической диагностики и лечения противосудорожным препаратом вальпроаггом (Депакин хроно).

Впервые сформулированы критерии подбора дозы вальпроевой кислоты с помощью ЭЭГ при лечении поведенческих нарушений.

Теоретическое и практическое значение работы

Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней получает дальнейшее развитие и достоверное подтверждение роль дисфункциональных факторов, связанных с эпилептической активностью в мозге, в формировании церебральных нарушений, проявляющихся в исследованной группе патологии поведенческими, нейропсихологическими, неврологическими и эмоциональными нарушениями. Важное теоретическое значение имеет достоверное обоснование возможности развития эпилептических поведенческих нарушений в отсутствии эпилептических припадков.

Практическое значение работы определяется выявлением группы патологии поведения детского возраста, ранее ускользавшей от внимания врачей, связанной с эпилептической дисфункцией мозга и определяемой как эпилептическая энцефалопатия. Выделение этой группы позволяет в большом числе случаев оказать эффективную помощь пациентам, используя противоэпилептические препараты, подавляющие эпилептиформную активность в ЭЭГ. Частные аспекты практического значения данного исследования: 1) разработана методика электроэнцефалографической диагностики эпилептической церебральной дисфункции, лежащей в основе поведенческих нарушений; 2) разработаны критерии выбора и титрования дозы препарата по данным электроэнцефалографии, 3) разработаны критерии оценки эффективности лечения и его необходимой продолжительности.

Положения, выносимые на защиту

1. У 5,3% детей нарушение поведения и других церебральных функций обусловлено мозговой эпилептической дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной активностью и пароксизмальной активностью в ЭЭГ. Соответственно определению Комиссии по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги, эта форма расстройств может быть определена как эпилептическая энцефалопатия.

2. У этих пациентов с поведенческими, эмоциональными, нейропсихологическими, неврологическими расстройствами, связанными с эпилептической церебральной дисфункцией, традиционная фармакотерапия (нейролептики, бензодиазепины) не дает эффекта и может приводить к ухудшению в связи с присущим большинству этих препаратов эффекту снижения порога судорожной готовности или (в случае бензодиазепинов) эффекту усугубления поведенческих и когнитивных нарушений и возникновения зависимости.

3. Лечение препаратами вальпроевой кислоты в пролонгированной форме (Депакин хроно) эффективно подавляет эпилептическую активность и тем самым, нормализуя функции мозга, приводит к клиническому улучшению.

4. Электроэнцефалография является необходимым компонентом исследования детей с нарушением поведения, обеспечивающим отбор пациентов для лечения вальпроевой кислотой, а также играет главную роль в титровании дозы и определении продолжительности лечения.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Лаборатории клинико-электрофизиологических исследований лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова по теме "Совершенствование методов диагностики и лечения заболеваний различных органов и систем".

Материалы исследования доложены на IV Восточно-Европейской конференции "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология", Ялта-Гурзуф 1-10 октября 2002 и XII Международном семинаре "Медицина XXI века", Словакия, Низкие Татры, 10-24 января 2004.

Апробация диссертации проведена 27 апреля 2004 г. на совместной конференции Лаборатории клинико-злектрофизиологических исследований и Кафедры нервных болезней лечебного факультета ММ А им И М.Сеченова.

Результаты диссертации внедрены в практику лечения в ГУЗ "Специализированная психоневрологическая больница" департамента здравоохранения Краснодарского края, в учебный процесс на Кафедре нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова.

По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура работы

Диссертация содержит 122 стр. машинописного текста, состоящего из введения, трех глав основного текста (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования), обсуждения и выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы (182 источника, из которых 55 работ отечественных авторов). Работа содержит 13 таблиц и 17 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Материал исследования

Материал исследования составили данные 60 пациентов с эпилептиформной и пароксизмальной активностью в электроэнцефалограмме, отобранных из 1137 пациентов 8-14 лет с нарушениями поведения, нейропсихологическими и неврологическими расстройствами получавших лечение в детском психиатрическом отделении ГУЗ "Специализированная психоневрологическая больница" департамента здравоохранения Краснодарского края. Критерием исключения было наличие у пациентов в анамнезе или в период обследования эпилептических припадков. Пациенты были разделены на две группы по 30 человек, сходных по составу, возрасту и тяжести расстройств. Пациентов Группы 1 лечили препаратом вальпроевой кислоты Депакин хроно, пациентов Группы 2 - нейролептиками и бензодиазепинами. Возраст пациентов в Группе 10,1± 0,73 лет, в Группе 2 10,6± 0,64 лет (р>0.3), в Группе 1 было 20 мальчиков и 10 девочек, в Группе 2-21 мальчик и 9 девочек. Основные данные по формам расстройств приведены в Таблице 1.

Таблица I. Основные формы расстройств поведения в обследованных группах

Клиническая форма расспройства Группа 1 Группа 2

Ж м Ж м

Р90 1 Гиперкинетическое расстройство 1 3 1 1

Н91 0 Расстроис1 во поведения ограниченное рамками семьи 1 1 0 1

Ь91 1 Несоциализированнос расстройство поведения 1 3 2 3

1-91 2 Социализированное расстройство поведения 0 6 1 7

1-91 3 Вызывающее оппозиционное рассгроиыво 6 4 4 6

192 9 Смешанное расироисгво поведения и эмоции 0 1 0 2

1-94 0 Олеюивныи му гпзм 1 I 0 1

1-84 0 Де1скии лу 1шм 0 1 1 0

Таблица 2. Основные электроэнцефалографические нарушения в обследованных группах

Типы ЭЭГ нарушений 1руппа 1 Группа2

Ж | М Ж | М

Эпилептиформная активность

Фокальная 2 5 2 4

Диффузная 1 2 1 3

Билатсрално-синхронная 2 3 1 4

Вспышки высокоамплитудной билатерально-синхронной активности

Альфа 2 1 1 1

1ета 0 I 1 2

Дельта 1 4 1 2

Полиморфные 2 4 2 5

Эпилептиформная активность наблюдалась у 50% от всех обследованных, пароксизмальные вспышки высокоамплитудной (200-1000 мкВ) альфа-, тета- и дельта-активности у 50%. До лечения по распределению типов электроэнцефалографических нарушений группы не различались (Таблица 2).

Методы исследования

Всем пациентам до начала фармакологического лечения было проведено клиническое неврологическое и психиатрическое исследование, патопсихологическое тестирование (состояло из трех методик характеризующих память, внимание и сенсомоторные реакции: "Проба на запоминание 10 слов", проба "Отсчитывание" и "отыскивание чисел по таблицам "Шульте""), а также электроэнцефалографическое исследование.

ЭЭГ регистрировали с помощью компьютерного электроэнцефалографа ЕЕв ОХМТ19 при отведении от 19 активных электродов по системе 10/20 в состоянии расслабленного бодрствования в течение > 5 минут, ритмической фотостимуляции, гипервентиляции в течение 3 минут и > 4 минут после гипервентиляции.

Ручной анализ ЭЭГ был основным, поскольку, согласно требованиям Международной ассоциации клинической нейрофизиологии, только на его основе формулируется диагностическое заключение. В качестве эпилептиформной активности принимались спайки, острые волны, комп1ексы спайк-вочна, множественные спайки-волиа", острая-волна-медленная- волна, разряды, паттерны эпилептического припадка, в качестве пароксизмальной - вспышки альфа Д-, 0- и а-волн, амплитудой 200-1000 мкВ, превышающие фоновую активность не менее чем в 2 раза.

Компьютерный анализ ЭЭГ применялся для объективной количественной оценки как исходной тяжести изменений ЭЭГ, так и для оценки динамики параметров ЭЭГ в ходе лечения. Определяли среднюю амплитуду для Д-, 9- и а- диапазонов по всем каналам в фоне и на третьей минуте гипервентиляции до и во время проводимого лечения (через 3-4 недели после подбора эффективной дозы вапьпроата в Группе 1 и в те же сроки в контрольной Группе 2). Вычисляли также среднее значение медианной частоты спектра. Проводилась статистическая обработка по I критерию Стьюдента частотных и амплитудных характеристик ЭЭГ (фон, гипервентиляция) до лечения и на фоне проводимого лечения.

Контроль результатов лечения проведен количественным сравнением данных клинического исследования и повторное тестирование по патопсихологическим тестам до и спустя 8 недель лечения стабилизированной дозой Депакина хроно. ЭЭГ исследование в Группе 1 проводилось многократно (2-3 раза) для подбора эффективной дозы вальпроата по критерию подавления эпилептиформной и пароксизмальной активности.

Данные клинической динамики оценивали по суммарному показателю улучшения поведения ребенка его родителями или опекунами: отсутствие улучшения - О, небольшое улучшение -1, удовлетворительное - 2, хорошее улучшение - 3, полная нормализация - 4, атакже по динамике общего числа поведенческих, нейропсихоло-гических, неврологических отклонений по группам.

Лечение

Группа I получала лечение препаратом вальпроевой кислоты - Депакин хроно. Дозу подбирали по эффекту на ЭЭГ, добиваясь максимального подавления эпилептиформной и пароксизмальной активности. Эффективная доза Депакина хроно варьировала индивидуально и составляла 20-50 мг/кг/сутки.

Группа 2 (группа сравнения) получала лечение традиционно применяемыми при поведенческих расстройствах препаратами галоперидол 0,25-0,75 мг/сут (1), сонапаке 5-10 мг/сут. (2), неулептил; 5-10 мг/сут. (3), аминазин 5-10 мг/сут. (1), мезапам 5-10 мг/сут. (1), феназепам 0,1-0, 5 мг/сут. (1). Политерапия: галоперидол 0,25-0,75 мг/сут.+ феназепам; 0,1 -0,5мг/сут. (3); сонапакс + неулептил по 5-10 мг/сут. (14); сонапакс + мезапам по 5-10 мг/сут. (4). В скобках указано количество пациентов получающих препарат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Данные клинического исследования

Помимо приведенных в Таблице 1 расстройств поведения у каждого из пациентов в заметной степени присутствовали и проявления других поведенческих и нейропсихологических нарушений. Таким образом, общее число нарушений было больше числа пациентов (Таблица 3).

Таблица 3. Формы поведенческих расстройств по группам и их динамика при лечении

Формы Группа 1 Группа 2

До лечения На лечении До лечения На лечении

Дефицит внимания 28 7 26 27

Расстройства речевой коммуникации 13 3 15 11

Нарушения школьного обучения 30 7 30 29

Прогулы школы 18 1 21 19

Побеги из дома 13 2 14 9

Нарушения социального и семейного функционирования 16 5 18 8

Агрессивность 15 2 14 6

Аутистичность 3 1 2 2

Нарушения зависимости 5 2 4 4

£ 136 28 140 111

Х=23,1, Р<0,01 Х"=0,4; Р>0,5

Помимо поведенческих нарушений у значительной части пациентов, как уже сказано, наблюдались выраженные в большей или меньшей степени нейро-психологическиерасстройства, формы которых приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Формы нейропсихологических расстройств по группам и их динамика при лечении

Формы Группа 1 Группа 2

До лечения На лечении До лечения На лечении

Речевая диспраксия 4 1 3 4

Аграмматизм 7 3 6 6

Аномия 3 0 3 2

Дисфазия 9 2 10 10 '

Агнозия 4 1 6 8

Амнезия 14 6 11 12

I 27 7 28 30

** Г=6,68; Р<0,01 Х"=0; Р>0,99

Примечание' суммарное количество пациентов с нарушениями в строке "X" меньше чем суммарно по формам нарушений из-за того, что у части пациентов симптомы комбинировались

При клиническом неврологическом обследовании группы до начала лечения существенно не различались. Специальных жалоб, связанных с возможным локальным поражением нервной системы не предъявлялось. В основном отмечались жалобы общего астенического плана на быструю утомляемость, сниженную работоспособность и усидчивость, повышенную нервозность, часто отмечались эпизодические головные боли напряжения, парасомнии (снохождение, сноговорение, ночной энурез, ночные страхи).

В Группе 1 в анамнезе выявлен алкоголизм родителей у 21, психическое заболевание родителей у 1, эпилепсия у родственников у 1. Пренатальные и перинатальные неблагоприятные факторы обнаружены у 28 (93%) пациентов.

Фебрильные судороги в анамнезе отмечены у 6 пациентов, сотрясение мозга имело место у 10.

В Группе 2 выявлен алкоголизм родителей у 22. Пренатальные и перинатальные неблагоприятные факторы обнаружены у 28 (93%) пациентов. Фебрильные судороги в анамнезе отмечены у 5 пациентов, сотрясение мозга имело место у 11.

Таблица 5. Динамика неврологической симптоматики при лечении в Группах

Формы Группа 1 Группа 2

До лечения На лечении До лечения На лечении

Утомляемость 15 3 13 15

Головные боли 17 3 15 11

Парасомнии 26 2 24 И

С-м Хвостека 18 1 17 22

Повышение глубоких рефлексов 9 2 14 16

Асимметрия глубоких рефлексов 12 9 10 10

I 97 20 93 85

х1 • р 19,6; Р<0,001 3^=0,02; Р>0,8

При прицельном клиническом неврологическом обследовании нарушений чувствительности, парезов не выявлено Отмечены негрубые неврологические знаки в виде положительного симптома Хвостекау 18, диффузного повышения глубоких рефлексов без патологических знаков у 9, асимметрии глубоких рефлексов без патологических знаков - у 12 (Таблица 5)

Из Таблиц 3-5 видно, что до лечения Группы 1 и 2 не различались по частоте поведенческих, нейропсихологических и неврологических симптомов.

Результаты лечения В Группа 1 (лечение Депакином хроно) улучшение поведения по оценке родителей и педагогов наблюдалось у 97 % от всей группы пациентов. В среднем улучшение оценивалось в 3,5±0,5 (Р<0,01), при максимально возможном балле 4. Улучшение речевой коммуникации наблюдалось у 77% из 13, внимания - у 75 % из 28, улучшение школьного обучения у 77% из 30. Прекратились прогулы в школе у 94% из 18, побеги из дома у 85% из 13, улучшилось социальное и семейное функционирование у 69% из 16, снизилась агрессивность у 87 % из 15, уменьшилась аутистичносгь у 2 из 3 Удалось избавиться от нарушения зависимости у 3 (60%) из 5 де1ей Как вилно из Таблицы 4, суммарное улучшение по поведенческим и психическим показателям было высоко достоверно (х2=23,1; Р<0,01). Достоверное улучшение было по частным показателям внимания (%2=7,2; Р<0,005), школьного обучения (у}=7,6, Р-0,01), социального и семейного функционирования (х2=3,3; Р-^О.Об). чменьшению прогулов школы (х2=8,6; Р-'0,005), побегов из дома (%2=5,2; 1>--0,05), агрессивности (х' -6,5; Р-"0,01)

Высоко досюверно было также улучшение по суммарной оценке нейропсихологических показал елей и речевой коммуникации (х2"=6,68; Р<0,01) (Таблица 4) и по показателям неврологической симптоматики (у_2=!9,6; Р-"0,001).

В Группе 1 дети стали творчески активны, более социабильны, прекратились непосещения 5анятий, улучшилась школьная успеваемость, у 23 из 30 детей (76%) отпала необходимость перевода в классы или школы для обучения по специальной программе

В Группе 2 (Традиционное психотропное лечение) статистически достоверного улучшения по суммарной оценке как видно из Таблиц 3-5 не получено ни по покаттелю поведенческих расстройств (у2=0,4; Р>0,5), ни нейропсихологических 0; Р 9 99) ни неврологических (у^-0,02, Р>0,8) Хотя при лечении психотропными препаратами улучшение повеления по оценке родителей и педагогов, наблюдаюсь V 56 % от всей группы пациентов (п среднем о/го оценивалось в 3,1 +0.8, и быпо статистически достоверно (Р<'0,05), ни по одному из частных показателей поведенческих и нейропсихологических функций, приведенных в Таблице 3, достоверного улучшения не было

Данные паюпсихологического исследования В Группе 1 (Лечение Депакином хроно) данные психопатологического исследования выявили высоко достоверную положительную динамику по всей показателям, характеризующим память, внимание, темп мыслительных операций. Через 2 месяца приема препарата Депакин хроно у 34% тестируемых увеличился объем непосредственного запоминания слов с 6.4 до 7,9; Р< 0,02, в среднем на 1,5 слова У 24% испытуемых, отмечено увеличение объема памяти на 1 слово (Р< 0,03);

лишь у двух испытуемых не отмечено динамики Отсроченное воспроизведение запоминаемых слов (ретенция), увеличилось у 97% испытуемых в среднем на ! слово, лишь у 1 пациента отмечено отсутствие положительной динамики. В среднем в группе испытуемых количество запоминаемых слов увеличилось- непосредственное запоминание на 10,1% (Р< 0,02), ретенция на 15,6% (Р< 0,02)

В пробе "Отсчитывание" у всех пациентов сократилось время выполнения теста в среднем в на 14% (Р<0,001). При пробе с таблицами Шульте также отмечалось сокращение времени выполнения теста в среднем на 13% (Р<0,001) (Таблица 6)

Таблица 6. Динамика показателей патопсихологических тестов при лечении Депакином хроно

Методика До лечения Через 2 мес.

Проба на запоминание 10 слов -непосредственное воспрои ¡ведение (к-во слов) 6,74 ± 0,47 7,50 ± 0,35 Р < 0,017

Проба на запоминание 10 слов -ретенция (к-во слов) 6,27 ± 0,45 7,43 ± 0,42 Р < 0,013

Отсчитывание (сек) 104,83 ± 7,57 94,60 ± 5,20 Р < 0,001

Таблицы "Шульте" (сек) 91,11 ± 9,14 80,17 ± 7,39 Р < 0,001

В Группе 2, леченной по обычной методике психотропными препаратами, ни по одному из тестов положительной динамики патопсихологических показателей не выявлено, а по показателю отсроченного воспроизведения слов (ретенция) отмечалось достоверное ухудшение с 6,3 до 6,07 (Р<0,05).

ДАННЫЕ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Данные до начала лечения суммарно по обеим группам Эпилептиформная активность

Эпилептиформная активность наблюдалась у 30 обследованных. У 13 пациентов эпилептиформная активность носила фокальный характер, у 3 из них наблюдались типичные центро-темпоральные спайки. Билатерально-синхронная эпилептиформная активность наблюдалась у 10 пациентов и проявлялась разрядами комплексов спайк-волна, множественные спайк-волна, острая волна - медленная волна, острых волн, комбинировавшихся с высокоамплитудными (до 300 мкВ) вспышками тета-волн с крутыми фронтами. В 7 случаях разряды эпилептиформной активности доминировали по амплитуде в лобных отведениях, в двух - в теменно-центральных, в одном случае - в затылочных отведениях. У 7 пациентов эпилептиформная активность была диффузной без существенного фокального преобладания или билатеральной синхронии.

У всех пациентов с левосторонней локализацией эпилептогенного фокуса наблюдались те или иные нейропсихологические нарушения. Они проявлялись аграмматизмом, затруднениями называния (аномия), вербальной амнезией, речевой диспраксией. У пациентов с правосторонней локализацией фокуса наблюдались нарушения визуо-пространственных функций.

Нарушения функции социальной, школьной, семейной адаптации и агрессия отмечались в основном у пациентов с билатерально-синхронными разрядами в ЭЭГ, отражающими дисфункцию неспецифических срединных структур, в особенности при лобном преобладании этой активности. Агрессивность и социальная дезадаптация наблюдались также у некоторых пациентов с левосторонней локализацией эпилептогенного фокуса, преимущественно при выраженных речевых нарушениях.

Пароксизмальные вспышки

Пароксизмальная активность в виде билатерально-синхронных вспышек высокоамплитудных (200-1000 мкВ) альфа-, тета- и дельта-волн наблюдалась у 30 пациентов. У 15 пациентов амплитуда этих вспышек явно была больше в лобных отведениях. У 8 пациентов медленная активность преобладала в височных отведениях и у 7 - в теменно-центральных.

У пациентов с пароксизмальной активностью не наблюдалось явных нарушений речи и гнозиса, и основная симптоматика проявлялась в поведенческих расстройствах. Только у 6 из 8 пациентов с преобладанием медленной активности в височных отведениях клинически отмечалось умеренное снижение вербальной памяти. Основная симптоматика проявлялась общими негрубыми нарушениями развития с трудностями освоения школьных навыков.

Как и в отношении эпилептиформной активности нарушения социальной, школьной адаптации, семейных отношений, агрессивность, эксплозивность поведения были чаще всего у пациентов с лобным преобладанием вспышек гиперсинхронной активности (12/15). У 7 из 8 пациентов с преобладанием вспышкообраз-ной активности в височных отведениях наблюдались симптомы тревоги, страха, депрессии.

Результаты лечения

В Группе I лечение Депакином хроно привело к достоверному уменьшению эпилептиформной и пароксизмальной активности в ЭЭГ у всех пациентов с полным исчезновением у 21 (^6,5; Р<0,01).

Эпилептнформная активность исходно наблюдавшаяся у 16 детей, в результате лечения Депакином полностью исчезла у 12 (75%) (х2=4,32; Р<0,05), у 4 стала менее выражена. Фокальная эпилептнформная активность регистрировалась у 8, регрессировала у 6 (75%). У 2 наблюдались типичные центро-темпоральные спайки, которые на фоне лечения так же регрессировали. У 2 пациентов регистрировались спайки, острые волны и комплексы спайк-волна, острая волна -медленная волна в правой теменно-затылочной области, на фоне проводимого лечения их проявления уменьшились. Билатерально-синхронная эпилептнформная активность наблюдалась у 5 пациентов - полностью регрессировала у 4 (80%), у 1 стала менее выраженной. У 3 пациентов эпилептнформная активность была диффузной без существенного фокального преобладания или билатеральной синхронии, на фоне проводимого лечения полный регресс у 1 пациента, у 2 отчетливое улучшение.

Пароксизмальные вспышки высокоамплитудных (>200 мкВ) тета- и дельта-волн наблюдались до лечения у 15 пациентов, впоследствии леченных Депакином.

У 9 пациентов амплитуда этих вспышек явно была больше в лобных и прилегающих к ним отведениях, на фоне лечения она полностью регрессировала у 8 человек (88%) У 3 пациентов медленная активность преобладала в височных отведениях, регрессировала у 1, а у 3 - в теменно-центральных, регрессировала у 1

В Группе 2 под влиянием лечения нейролептиками и бензодиазепинами достоверного уменьшения пароксизмальной и эпилептиформной активности не наблюдалось.

Результаты компьютерного анализа ЭЭГ количественно подтвердили положительную динамику изменений в ЭЭГ под влиянием лечения Депакином хроно Как видно из Таблицы 7 достоверно снизилась средняя амплитуда в фоновой пробе в 1,4 раза (Р<0,001), а при гипервентиляции 2,7 раза (Р<0,001), и достоверно возросла медианная частота в показателях компьютерного анализа. Эта динамика, по данным специальных исследований, соответствует уменьшению эпилептической активности в мозге [Карлов В. А. и др., 1989, Зенков Л .Р. и др , 1997]

Данные компьютерного анализа при лечении традиционными психотропными препаратами или не выявили существенной динамики в ЭЭГ.

Таблица 7. Амплитудные и частотные характеристики ЭЭГ в Группе 1

Параметр Проба До лечения Через 2 мес

Срелняя ампдшуда диапазона (мкВ) д- диапазон Фон 46,15 ± 6.01 33,98 ± 3,41 Р<0,001

1IV 121,76 ± 28,87 47,66 ± 4,38 Р<0,001

и- лиапазон Фон 46,91 ь 6 25 39,48 ± 4,85 Р<-0,001

НУ 105,14 ± 10.22 56,11 ± 6.05 Р<0.001

б- диапазон Фон 36,98 * 4,85 34,39 ± 4,77 Р<0,01

НУ 43,17 * 4 88 7,69 ± 0,28 35 76 ±4 17 8,11 ± 0.23 р<*п от

М1г Медианная частсл а спектра (Гц) Фон Р<0,03

НУ 6,44 ± 0,34 7,70 £ 0,25 Р<0,02

ОБСУЖДЕНИЕ

В течение последних двух десятилешй независимые исследования в двух областях медицины - эпилептологии и детской психиатрии, привели к выделению практически одной и той же группы патологии, характеризующейся наличием аь;ра::.-г;1:;оГ; перу.аьешной дисфункции головного мозга, проявляющейся психическими, нейропсихологическими и поведенческими расстройствами, сочетающимися с устойчивой эпитептиформной активностью в электроэнцефалограмме Эпилептологические исследования убедительно показали, что между психическими, поведенческими, коммуникативными, эмоциональными, нейропсихологическими нарушениями существует причинная патогенетическая связь. Именно ненормальная "эпилептическая" гиперсинхронная активность нейронов в функционально значимых отделах мозга приводит к нарушению соответствующей психической функции. Эта констатация привела к введению в классификацию эпилепсий новой обширной рубрики - эпилептические энцефалопатии. Введение ее, как и ряд других изменений, мотивируется именно тем, что в предшествовавшей классификации не находили места многочисленные вновь описываемые формы и в том числе и рассматриваемые ч настоящем исследовании синдромы.

Наше исследование показало, что в общей массе детей с поведенческими нарушениями 5,3% составляют пациенты с выраженной мозговой дисфункцией, проявляющейся или собственно эпилептиформной активностью, или вспышками высокоамплитудной активности, характерной для эпилептических расстройств, связанных с вовлечением срединных структур мозга или эпилептических фокусов в медиобазальных лимбических отделах височной и лобной долей мозга. Подтверждением эпилептической природы Клинических проявлений явилось исчезновение в подавляющем большинстве или выраженное снижение эпилептиформной и пароксизмапьной активности в процессе лечения Депакином хроно, совпадавшее с улучшением состояния пациентов, как по данным клинической оценки, так и патопсихологических тестов. Таким образом, эту группу пациентов можно отнести к группе эпилептических энцефалопатий проявляющихся поведенческими нарушениями и сопутствующими психическими и когнитивными симптомами без типичных эпилептических припадков. По имеющимся литераяурным данным эти формы эпилептических расстройств встречаются среди пациентов с психическими и поведенческими нарушениями с частотой от 1-5% до 60% в зависимости от особенностей обследуемого контингента [Зенков Л.Р. и др. 2004, Вегпеу Т. Р., 2000]. Принимая во внимание невыборочный характер нашего исследования, проведенного на материале обычной краевой психоневрологической больницы, полученная нами цифра представляется достаточно репрезентативной для общей популяции. Следует также отметить, что критерием исключения при формировании группы для нашего исследования было отсутствие как актуальных, так и имевших место в анамнезе эпилептических припадков, в то время, как в литературе обычно рассматриваются группы поведенческих расстройств как без припадков, так и с актуальными или имевшимися в прошлом припадками, что также работало на уменьшение процента таких пациентов в нашем случае. Пациенты, по клинической симптоматике составляли широкий спектр нарушений психического и поведенческого круга, поэтому первично расценивались как психиатрические расстройства, включая гиперкинетическое расстройство, расстройства поведения разного типа, вызывающее оппозиционное расстройство, смешанное расстройство поведения и эмоций, элективный мугизм, детский аутизм.

Характерно, что несмотря на первичное направление всех этих пациентов по психиатрическим показаниям в анализируемые группы попали именно те формы патологии, которые описываются в литературе как эпилептические, то есть относящиеся к разделу неврологии расстройства [Wycis Н.Т. et al., 1949, Deonna T.W. et al., 1993, Plioplys, А. V., 1994, Sobel D.F. et al., 1994, Hendriks M.P.H., Scholtes F.B.J., 1999, Tsai L. Y., 1999, Khatami R. et al., 1999, Sobel D.F. et al., 2000, Taneli В., 2001, Frazier J. A. et al., 2002, State R.C. et al., 2002]. Дополнительным подтверждением обусловленности расстройств у наших пациентов эпилептической дисфункцией явилось сочетание нарушений поведения практически во всех случаях с несколькими сопутствующими нейропсихологическими и неврологическими расстройствами, включая мутизм, речевую диспраксию, дисфазию, аграмматизм, вербальную амнезию, нарушения гнозиса и праксиса, энурез, вокализмы, тики, стереотипные двигательные расстройства, а также наличие хотя и негрубой объективной неврологической симптоматики. Такого сочетания следует ожидать из особенностей

именно эпилептической дисфункции, которая характеризуется динамичным характером и вовлекает комплекс функциональных систем мозга вблизи и на расстоянии.

Как показал анализ соотношения локализации и характера электроэнцефалографических нарушений ЭЭГ, они во всех случаях соответствовали типу клинических проявлений. Так, пациенты с преимущественно общими нарушениями поведения, мотивационными и эмоциональными расстройствами, расстройствами социализации и школьной адаптации, агрессивностью характеризовались генерализованной билатерально-синхронной пароксизмальной активностью, чаще с преобладанием в лобных отделах. Этого рода активность характерна для дисфункции неспецифических лимбико-ретикулярных структур мозга, также, как и клинические проявления у этих пациентов. Пациенты же с нарушениями речевых навыков, праксиса, гнозиса отличались локальными корковыми нарушениями с особенностями дисфункций, характерных для функциональной межполушарной асимметрии [Зенков JI.Р., 2002, Зенков Л.Р. и др., 2001, Петрухин A.C., 1999, Deonna T.W. et al„ 1993, Plioplys, A. V., 1994, Sobel D.F. et al., 1994, Hendriks M.P.H., Scholtes F.B.J., 1999, Tsai L. Y, 1999, Khatami R. et al., 1999, Sobel D.F. et al., 2000, Taneli В., 2001, Frazier J.A. et al., 2002, State R.C. et al., 2002].

Подтверждением концепции обусловленности наблюдавшихся у пациентов клинических проявлений явилось достоверное сочетанное улучшение как электроэнцефалографических характеристик, так и клинических показателей под влиянием лечения Депакином хроно, специфически подавляющим эпилептиформную активность в ЭЭГ, и отсутствие заметной положительной динамики обоих этих показателей в группе леченных психотропными препаратами.

При лечении Депакином хроно статистически достоверное улучшение по оценке родителей и педагогов наблюдалось у 97 % от всей группы пациентов. В среднем улучшение оценивалось в 3,5±0,5 (Р<0,01), при максимально возможном балле 4. Улучшение касалось всех форм и проявлений поведенческих и психических нарушений, и было высоко достоверным (х2=23,1; Р<0,01). Улучшение речевой коммуникации наблюдалось у 77%, внимания - у 75 %, улучшение школьного обучения у 77%. Прекратились прогулы в школе у 94%, побеги из дома у 85% улучшилось социальное и семейное функционирование у 69% из 16, снизилась агрессивность у 87 %, уменьшилась аутистичность у 2 из 3. Удалось избавиться от нарушения зависимости у 60% пациентов.

Под влиянием лечения вальпроатом отмечалось достоверное (%2=6,68; Р<0,01) улучшение речевых функций - главной основы социализированного поведения: уменьшились явления речевой диспраксии, аграмматизма, улучшилась речевая память. В связи с улучшением праксиса и гнозиса улучшилось и школьное! обучение.

Интересно отметить, что статистически достоверное улучшение отмечалось под влиянием лечения вальпроатом и в отношении неврологической симптоматики (Х2=19,6; Р<0,001). Уменьшилась астения, головные боли, парасомнии, симптом Хвостека, нормализовались глубокие рефлексы, уменьшилась их асимметрия. Все эти симптомы являются признаками, которые, по данным исследователей, достоверно отличают больных эпилепсией от здоровых [Карлов В.А. и др., 1989, Зенков Л.Р., 1997, 1998]. Интериктальные неврологические нарушения при эпилептических энцефалопатиях, по современным представлениям, могут являться прямым

следствием эпилептической активности, как результат дезорганизации эпилептическими разрядами нормальной функции, так и как следствие метаболического истощения и эксцитотоксического повреждения нейронов в зоне эпилептической активности. Именно этим объясняется феномен парадоксального восстановления, к примеру, моторной активности в парализованных конечностях при хирургическом лечении эпилепсии [Зенков Л.Р. 2002, Зенков Л .Р., Притыко А.Г., 2003]. Таким образом уменьшение неврологической симптоматики у наших пациентов в связи с подавлением эпилептиформной активности в ЭЭГ под влиянием вальпроата является еще одним подтверждением эпилептического генеза расстройств у наших пациентов.

Помимо клинических результатов лечения, по оценкам врачей, преподавателей и родителей, подтверждением связи расстройств с эпилептической дисфункцией, явились высок1 достоверное улучшение под влиянием вальпроата всех показателей патопсихологических тестов, дающих количественные характеристики психологиче-ки.ч параметров, связанных с поведенческими, психическими и нейро-сгхологическими нарушениями у наших больных в пробе на запоминание 10 слов, пробе "Отсчитывание" и исследовании внимания с помощью "таблиц Шульте".

* 'ол: ю чогтавить вопрос о том, не является ли отмеченное глобальное улучшение у наших пациентов при лечении вальпроатом непосредственным проявлением его психотропного эффекта, независимо от противоэпилептического *то действия По нашему мнению, эта гипотеза опровергается результатами лечения ь . J и"1 ых пациентов в Группе 2 традиционными специфически психотропными препаратами. Во-первых, улучшение по групповой оценке как по клиническим, так и ряд-г гсяхопогическим показателям или отсутствовало или было недостоверным. Наблюдавшееся в небольшом проценте случаев улучшение, по оценкам родителей и воспитателей, касалось только частичного улучшения поведения, которое при бпи)л'йшем рассмотрении оказывалось седативным эффектом, за счет чего у части пацие, ггов несколько улучшалась семейная и школьная адаптация, но одновременно увеличивалась астения, безинициативность, а по таким важным функциям, особенно значлмым для школьного обучения и социальной адаптации, как внимание, отмечалось ухудшение В патопсихологических тестах ни по одному из параметров не бь'то улучшения, а по параметру запоминания слов наблюдалось ухудшение. Все это о ¡разилось также и в том, что улучшение школьного обучения отмечено в этой группе только у 1 из 30. Напомним, что если при лечении вальпроатом высоко достоверное улучшение всех клинических и тестовых психологических показателей шло параллельно с достоверным улучшением ЭЭГ, то в группе леченных психотропными препаратами отсутствие клинической динамики и положительной динамики в тестах сочеталось или с ухудшением или с сохранностью патологических параметров ЭЭГ.

Таким образом и результаты сравнения групп по применявшемуся лечению подтверждают причинно-следственную связь между клиническими проявлениями и эпилептической дисфункцией мозга.

Учитывая особое значение электроэнцефалографии как в понимании патогенеза, так и в диагностике и процессе лечения бессудорожных эпилептических энцефалопатии, целесообразно просуммировать данные, полученные этим методом.

1. Церебральная дисфункция у обследованных пациентов проявлялась в ЭЭГ у половины в форме классической "эпилептиформной активности" и у второй половины

в виде вспышек высокбамплитудной (200-1000 мкВ) тета-, дельта- и альфа-активности Не подлежит сомнению, что значительная часть эпилепсий (в особенности с фокусами в медиОбазальных лобных и височных отделах) никогда не Проявляется спайками или острыми волнами в скальпной ЭЭГ и даже во время клинического приступа характеризуется вспышками высокоамплитудной дельта- и тета-активности [Зенков Л Р, 2002 Mattes A., Schneble H , 1992, Manford M et al, 1996]. Однако, для отнесения ее к проявлениям именно эпилептической дисфункции б случаях, когда у пациента нет припадков, требуется дополнительная аргументация. На наш взгляд, достаточно убедительным подтверждением того, что у наших пациентов это было именно так, являются следующие данные. Во-первых, характерна чрезвычайно высокая амплитуда вспышек медленной активности, составлявшая не менее 200 мкВ, и в среднем 560 ±70 мкВ. Такие высокие амплитуды характерны именно для эпилепсии, при дисфункции срединных структур мозга другого происхождения амплитуда вспышек медленной активности обычно намного ниже Веским аргументом в пользу эпилептической природы этой активности явилось также ее полное прекращение или достоверное снижение под влиянием лечения Депакином Как известно, Депакин эффективно подавляет именно эпилептическую активность Медленная активность другой природы под влиянием Депакина усиливается [Зенков Л.Р., 2002] Почти у половины наших пациентов имел место этот тип изменений в ЭЭГ, что вполне соответствует патогенетическим представлениям о природе поведенческих расстройств Эти нарушения связаны с дисфункцией медио-базальных лобных и височных лимбико-ретикулярныч структур и именно при такой локализации эпилептогенного фокуса наблюдаются соответствующие проявления в ЭЭГ и поведенческая, эмоциональная, мотивационная симптоматика характерная для припадков И межприступных нарушений у пациентов с эпилепсиями этой локализации [Яхно H H и др ,1998, Петрухин А.С., 1999. Усачева Е Л и др., 2000, Зенков Л Р, 2002, Зенков Л.Р. и др., 2004, Damasio A.R. et al.,1990, Elliott FA., 1992, Aggleton J.P., 1993, Charney DS, Deutch A. 1996, Kawasaki et al, 1997].

2. Фокальный или генерализованный характер эпилептических нарушений согласуется с клинической картиной поведенческих, когнитивных, нейропси-хологических и поведенческих нарушений, что является дополнительным доказательством связи этих нарушений с эпилептической энцефалопатией Наличие фокальных нарушений привносит в картину расстройства дополнительные невролог ические признаки в виде асимметрии глубоких рефлексов, нарушений речи, гнозиса, специфической вербальной и невербальной памяти.

3 Результаты компьютерного анализа ЭЭГ подтвердили данные исследований группы В.А.Карлова и Л.Р.Зенкова(1989,1995,1997,1998) о том, что его результаты могут использоваться в качестве дополнительных критериев диагностики эпилепсии Наши пациенты отличались по показателям спектрального анализа именно теми параметрами, которые упомянутые авторы обозначили, как показатели достоверно связанные с эпилепсией: снижение доминирующей частоты электрической активности, увеличенная мощность (в нашем случае - ее эквивалент - амплитуда) в диапазоне дельта- и тета-активности Компьютерный анализ оказался высоко эффективным методом получения объективных аргументов в пользу результатов, полученных визуальным анализом ЭЭГ. Исследования показателей ЭЭГ в динамике оказались в полном соответствии с данными более ранних исследований соотношения

поведенческих, психических и нейропсихологических симптомов у больных эпилепсией с мощностью медленных волн в ЭЭГ. Уменьшение медленной активности при лечении вальпроатом коррелировало с нормализацией клинической картины [Усачева Е.Л. и др., 1998, 2000]. Наши данные показали также, что компьютерный анализ ЭЭГ является простым, быстрым и надежным методом контроля эффективности лечения и подбора дозы препарата при бесприступных эпилептических энцефапопатиях.

4. Поскольку в основе комплекса психоневрологических расстройств лежит эпилептическая дисфункция патогенетически обоснованным является отказ от психотропных препаратов, которые в данной ситуации оказываются не эффективными, а отчасти могут и усугублять наличную симптоматику. Нейролептики, обладая свойством снижать порог судорожной готовности, могут приводить к утяжелению дисфункции, а также к присоединению экстрапирамидной симптоматики, как это было у 18% наших пациентов [Bailey, A. et al., 1996, 1998, Campbell М., etal., 1988,1993, Locascio J.J. et al., 1989]. Бензодиазепины в качестве побочных эффектов, как известно, у детей вызывают поведенческие нарушения, кроме того, их применение чревато развитием зависимости, то есть тех самых нарушений, которые предполагается лечить

Применение Депакина хроно в качестве препарата первого выбора мотивируется следующими соображениями:

1. Отсутствие противопоказаний и риска утяжеления симптоматики и присоединения других расстройств, обусловленное следующими клинико-фармако-логическими особенностями Депакина сравнительно с альтернативными препаратами:

а) Депакин хроно не вызывает седативного эффекта, моторной скованности, возбуждения, дискинезий и других психомоторных феноменов, присущих нейролептикам, транквилизаторам, психостимулянтам, антидепрессантам и др. психотропным препаратам.

б) Депакин хроно эффективно подавляет эпилептиформную активность и в отличие от нейролептиков, снижающих порог судорожной готовности и карба-мазепина, часто усиливающего эпилептиформную активность в ЭЭГ с усугублением психиатрической симптоматики и возможным провоцированием припадков [Зенков Л.Р., 2002,2003].

в) Депакин хроно исключает риск развития ятрогенных поздних дистоний, дискинезий, "паркинсонического синдрома, возможных при применении нейролептиков и, соответственно не требует использования корректоров.

г) Депакин не вызывает зависимости и толерантности симптомов к препарату из-за снижения чувствительности нейрональных рецепторов.

2. Помимо противоэпилептического действия Вальпроевая кислота обладает собственным, независимым от противосудорожного действия, противопсихотическим действием и применяется по чисто психиатрическим показаниям как антипсихотический препарат, корректор поведения, анксиолитик, при расстройствах настроения, болезнях зависимости, эмоциональных нарушениях. Вальпроевая кислота составляет 35% всех препаратов, применяемых в психиатрических клиниках США [Citrome L. et al., 2002].

3. Вальпроевая кислота является нейропротектором и предохраняет нейроны от эксцитотоксической гибели, характерной для ряда неврологических, эпилептических и психических заболеваний и тем самым препятствует прогресси-рованию заболевания, а в ряде случаев способствует его прерыванию и практическому выздоровлению [Зенков Л.Р., 2002,2003].

4. Вальпроевая кислота способствует дифференциации нейробластов и пролиферации дендритов, благоприятствуя тем самым нейрогенезу и созреванию функциональных систем мозга.

5. Эффективное подавление эпилептической активности в ЭЭГ вальпроевой кислотой позволяет уже на 3-5 день стабилизированной терапевтической дозы убедиться с помощью электроэнцефалографического контроля в правильности выбора препарата и прогнозировать успех (или неуспех) у данного пациента и в дальнейшем по динамике изменений ЭЭГ контролировать успешность лечения.

6. Лечение вальпроевой кислотой как правило не дает неблагоприятных побочных эффектов со стороны ЦНС, в редких случаях, когда они возникают, они не носят долгосрочного характера и полностью обратимы при отмене препарата или снижении его дозы.

В заключение на основе собственного исследования и данных литературы сформулируем краткие характеристики обсуждаемых форм патологии.

Название: Эпилептические энцефалопатии с поведенческими, психическими, нейропсихологическими расстройствами.

Определение: Эпилептической энцефалопатией с поведенческими, психическими, нейропсихологическими симптомами называется расстройство, основным или единственным проявлением которого являются устойчивые нарушения указанных функций, обусловленные эпилептическими разрядами в мозге, объективно регистрируемыми электроэнцефалогафией. Составляет до 5-50% (в зависимости от формы) расстройств, относимых обычно к поведенческим и психическим расстройствам по МКБ-10. При отсутствии правильного противоэпилептического лечения имеют тенденцию к прогрессированию.

Возраст манифестаиии: обычно 3-15 лет, иногда позже.

Припадки• Отсутствуют, или очень редкие, или в отдаленном анамнезе.

ЭЭГ: Обязательное наличие грубой эпилептиформной или пароксизмапьной активности. Характер и локализация нарушений соответствуют форме психокогнитивно-коммуникативных нарушений.

Неврология- Зависит от этиологии. Часто без существенных отклонений в сенсорно-моторной сфере. В основном нейропсихологические симптомы, связанные с основным психическим расстройством: афазия, речевая диспраксия, мутизм, агнозия, пространственная дезориентация, нарушения бодрствования, внимания, памяти, процессов мышления, лобная симптоматика. Обычно негрубые объективные неврологические знаки.

Психика В зависимости от формы - поведенческие, гиперкинетические нарушения, аутизм, задержка психического, речевого развития, обсессивно-компуль-сивная симтоматика, агрессия и аутоагрессия, деперессивные, тревожные

расстройства, нарушение исполнительных функций, функций социализации; педагогическая, трудовая и социальная дезадаптация

Нейрорадгюлогия Обычно без существенных структурных изменений.

Этиология Обычно пре- и перинатальные нарушения, в части случаев -генетическая, в большинстве случаев - криптогенная.

Прогноз Зависит от этиологии. В отсутствие значительных макроструктурных нарушений мозга и врожденной его патологии при правильном лечении -благоприятный. При недостаточно настойчивом лечении, направленном на подавление эпилептической активности в ЭЭГ - прогресирование психо-когнитивных нарушений с вероятностью тяжелых социальных расстройств. Возможно присоединение припадков.

Терапия Средства первого выбора: Вальпроат (Депакин хроно). Средства второго выбора: ламотриджин, топамакс, этосуксимид, сультиам, стероиды. Противопоказаны - фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, нейролептики, трициклические антидепрессанты. Фармакотерапия в первую очередь ориентирована па подавление эпилептической активности в ЭЭГ, поскольку улучшение психических функций, в особенности когнитивных и речевых, часто отстает от нейрофизиологической динамики. Обязательна настойчивая семейная и групповая психотерапия, психо-социальная реабилитация, коррекционная педагогическая работа.

ВЫВОДЫ

1. Среди детей с расстройствами поведения без эпилептических припадков имеется субпопуляция с наличием в ЭЭГ постоянной эпилептиформной или высокоамплитудной пароксизмальной активности, отражающей наличие в мозге перманентной эпилептической дисфункции.

2. Маркером эпилептической дисфункции у половины пациентов является эпилептиформная активность, и у половины - высокоамплитудные (200-1000 мкВ) билатерально-синхронные вспышки альфа-, тета- и дельта-активности. Доказательством связи последних с эпилептической дисфункцией является идентичность клинической симптоматики, ей сопутствующей, симптоматике, связанной с эпилептиформной активностью, и их уменьшение и исчезновение под влиянием противоэпилептического лечения.

3. В компьютерной ЭЭГ наблюдаемым при визуальном анализе пароксиз-мальным нарушениям соответствует достоверное увеличение средней амплитуды диапазонов дельта-, тета- и альфа-активности и уменьшение доминантной частоты, что соответствует известным маркерам эпилептической дисфункции в компьютерной ЭЭГ. Под влиянием лечения вальпроатом наблюдается нормализация этих параметров.

4. В клинической картине, представленной расстройствами поведения, гиперкинетическими расстройствами, вызывающим оппозиционным расстройством, смешанными расстройствами поведения и эмоций, мутизмом, аутизмом, отмечается также широкий круг нейропсихологических расстройств речи, гнозиса, праксиса, памяти, нарушений школьных навыков, и обычно субклиническая объективная неврологическая симптоматика, головные боли напряжения, астенические расстройства.

5. Патопсихологические тесты выявляют у этих пациентов нарушения запоминания, отсроченного воспроизведения, вербальной памяти, качества и скорости выполнения проб на сенсомоторную координацию, нарушения операционального мышления, внимания.

6. Лечение пациентов с нарушениями поведения и эпилептической дисфункцией, выявленной ЭЭГ, препаратом вальпроевой кислоты - Депакином хроно -приводит к улучшению и нормализации клинической симптоматики, достоверному улучшению показателей патопсихологического тестирования и исчезновению или уменьшению эпилептиформной активности в ЭЭГ. Лечение их нейролептиками, психостимулянтами и транквилизаторами или не эффективно, или приводит к ухудшению как клинической картины так и ЭЭГ.

7. Выявленная в исследовании достоверная патогенетическая связь между эпилептической дисфункцией в ЭЭГ и клинической симптоматикой позволяет отнести рассматриваемую группу нарушений детского возраста к рубрике "Эпилептические энцефалопатии" проекта Классификации эпилепсий и эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги Этим пациентам показано лечение противоэпилептическими препаратами, подавляющими эпилептиформную активность в ЭЭГ, и не показано лечение нейролептиками и психостимулянтами

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Дети с поведенческими расстройствами должны быть обследованы с помощью электроэнцефалографии для выявления эпилептиформной и пароксизмальной медленно-волновой активности как возможного проявления эпилептической энцефалопатии и соответствующего лечения. Ведение таких пациентов должно включать следующие этапы:

1) Неврологическое и, главное, электроэнцефалографическое исследование, направленное на выявление эпилептиформной активности, обусловливающей клиническую симптоматику, при необходимости включающее мониторинг сна, если дневная ЭЭГ не дает убедительных результатов.

2) При установлении диагноза эпилептической энцефалопатии назначается лечение Депакином хроно под контролем ЭЭГ с наращиванием дозы до возможно полного подавления эпилептической активности с одновременной отменой психотропных препаратов и карбамазепина, если больной их получает. Продолжительность лечения и дозы определяются эмпирически по контролю ЭЭГ и клиники При неуспешности применяют другие противоэпилептические препараты, подавляющие эпилептиформную активность в ЭЭГ (топирамат, ламотриджин) При неэффективности в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау-Клеффнера и "электрическим статусом в медленноволновом сне" применяют стероиды.

Список публикаций автора по теме исследования.

1. Зенков Л.Р., Шевельчинский С И , Константинов П.А , Мясников В Н., Сиразитдинова Э Б. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии, аутизм и другие расстройства психического развития //Аутизм и нарушения развития - М 2004 -№1.- С. 2-19

2. Шевельчинский С.И., Ганыч A.A., Шевельчинская С.А. Улучшение психопатологических и электроэнцефалографических показателей при лечении Депакином хроно эпилептических энцефалопатий с расстройствами поведения. Материалы XII Международного семинара "Медицина XXI века". 2004. С. 8-10

3. Шевельчинский С.И., Мишин H.A., Ганыч A.A., Шевельчинская С.А. Опыт применения вальпроатов у детей с расстройствами поведения. В кн.: IV ВосточноЕвропейская конференция "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология". Ялта-Гурзуф 1-10 октября 2002. с.32-34.

РНБ Русский фонд

2006-4 4815

Оригинал-макет сверстан в типографии ООО «Качество» лицензия ИД № 04875 от 28 OS 2001 г. Подписано в печать 23.06.2004 г Формат 60x84'|6. Бумага офсетная. Гарнитура «Times New Roman Суп> Печать офсетная. Объем 1,4 усл. печ л. Заказ № 926. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО кКачество» лицензия ПЛДМё 4784 от 14.10.98 г. 350000, г. Краснодар, ул. Новороссийская, 64/1, тел./факс: 55-33-87

\ з ?т

Расстройства поведения и связанные с ними нарушения психического развития и обучения, социализации, межперсональной коммуникации встречаются более чем у 20% детей и составляют одну из наиболее трудных проблем детского и подросткового периода, влекущую серьезные социальные и экономические последствия [2, 3, 8, 37, 53, 115]. Помимо собственно поведенческих нарушений раздела «F9» МКБ-10, поведенческие нарушения входят составной частью в клиническую картину нарушений психологического развития детского возраста, включающие нарушения развития школьных навыков, общие расстройства развития, аутистические расстройства, синдром Ретта, дезинтегративные расстройства детского возраста, гиперкинетические нарушения, и другие первазивные (общие, всеобъемлющие) расстройства развития [2, 5, 6, 7, 9, 10, 30, 31, 32, 37, 44, 68]. Большинство из них сочетаются с нарушениями языковой коммуникации и речи, гнозиса и праксиса, эмоциональными расстройствами, включая агрессию и расстройства социального функционирования, а также с более или менее выраженными органическими неврологическими расстройствами. Как в научно-исследовательском, так и в практическом коррекционно-терапевтическом плане работа специалистов по этой проблематике идет в двух основных аспектах. Большая часть усилий сосредоточена на изучении клиники нарушений, выделении критериев их идентификации, классификации и разработки соответствующих методов коррекции каждой из форм этих нарушений в плане клинической психиатрии, детской, семейной, интерперсональной, динамической, поведенческой, социальной и когнитивной психологии, и психоанализа [4, 35, 41, 45, 39, 40, 42, 46, 50, 53, 68, 89, 115, 132, 135, 177, 179]. Основной акцент, именно на этой клинической описательной стороне проблемы, естественно определяется тем, что весь этот круг нарушений представляет собой синдромологическую область расстройств, одинаково диагностируемых и трактуемых в психокоррекционном плане, независимо от первичной причины, лежащей в их основе, поскольку этиология этих расстройств в настоящее время не ясна [27, 32, 68].

Однако существует согласие исследователей о первично нейробиологи-ческой природе перечисленных выше расстройств и именно стремление выйти на уровень этиопатогенетического понимания, а следовательно, и каузально обусловленной терапии, определяют направление и цели поиска биологической основы их возникновения, а также более или менее успешные попытки их фармакотерапии. С проблемой этиологии поведенческих расстройств тесно связана тема терминологии и классификации. Как известно, критериями исключения для диагностики в рамках психических рубрик указанных нарушений является их обусловленность неврологическими расстройствами, поэтому установление непосредственной объективной органической причины того или иного нарушения, по определению, переводит его в ранг неврологических заболеваний, что, в частности, относится к расстройствам, связанным с эпилепсией, относящейся к разделу неврологических нарушений [36]. Если отвлечься от специфически классификационных задач, известно, что все такие пациенты практически всегда оказываются в ведении психиатров, так что проблема их диагностики и лечения также связана с психиатрической службой. С другой стороны, такие гиперкинетические расстройства как тики (синдром Туретта), являясь первично психиатрической диагностической единицей, в большинстве случаев лечатся у неврологов. Первично неврологические нарушения речевой коммуникации, гнозиса, вербальной памяти в детском возрасте проявляются как нарушения школьных навыков или общая задержка развития, что приводит их в область забот психиатров. Таким образом, следует признать, что вся эта группа расстройств является общей психоневрологической, а задача как исследователя, так и практического врача заключается в том, чтобы выделить с одной стороны группы по преимуществу психологических и психических расстройств и группы с преобладающим органическим неврологическим компонентом, что может обеспечить оптимальное оказание помощи этим пациентам [66]. Исследованию именно неврологического аспекта этой проблемы посвящена настоящая работа.

Следует сказать, что достигнутые к настоящему времени результаты экспериментальных, нейрохимических, генетических, нейрофармакологиче-ских исследований являются предварительными гипотезами, а попытки фармакотерапии представляют собой в большинстве эмпирические подходы, базирующиеся не столько на результатах прямых нейрофармакологических исследований, сколько на аналогиях лечения сходных расстройств при других церебральных нарушениях. Результаты поиска биологической основы поведенческих, коммуникативных, психических расстройств можно свести к четырем основным блокам: 1) выявлена роль наследственного фактора, по крайней мере, в части исследованных случаев, говорящая, по-видимому, о гетеро- и полигенной их природе; 2) обнаружен ряд дисгенетических церебральных нарушений, которые, однако, не имеют каких-либо специфических черт и наблюдаются при множестве других церебральных заболеваний неспецифической этиологии; 3) разрабатываются гипотезы нейротрансмиттер-ной (серотонин-, допмаин-, адрен- и норадренэргической) и нейромодуля-торной (опиатной) дисфункции и, наконец, 4) обнаружена закономерная связь в большом проценте случаев поведенческих и других психических и нейропсихологических расстройств развития с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге [51, 52, 68, 177]. Учитывая, что вся группа расстройств поведенческого и первазивного спектра, очевидно, носит мультиэтиологиче-ский характер, не подлежит сомнению, что продуктивный этио-патогенетический и следующий из этого фармакотерапевтический подход направлен на выделение на основе четких диагностических критериев специфических подгрупп, требующих специфического терапевтического подхода.

Каждый из перечисленных выше биологических факторов не является всеобъемлющим и наблюдается только в ограниченных подгруппах расстройств. Предполагаемые факторы на настоящий момент представляются неравноценными в плане перспектив фармакокоррекции. Так современные возможности фармакокоррекции практически нулевые в отношении наследственного фактора и фактора неспецифических дисгенетических структурных церебральных нарушений. Теоретически более перспективными представляются две последние группы факторов: 1) связанные с гипотезой кате-холаминэргической (серотонин- и допмаин-эргической) и опиатной дисфункции и 2) концепция эпилептической церебральной дисфункции. Попытки поиска нейротрансмиттерных и нейромодуляторных биологических маркеров рассматриваемых церебральных расстройств пока не могут считаться достаточно результативными. Данные поиска нейротрансмиттерных метаболитов в моче и в крови не отражают их уровня в мозге и значение таких находок неясно. Результаты попыток лечения, исходя из таких находок, противоречивы. Применение тех или иных сертонинэргических, антидопаминэрги-ческих препаратов, блокаторов опиатных систем или неэффективны, или оказывают только частичный и временный эффект, в ряде случаев приводят к негативным последствиям и тяжелым церебральными и соматическим осложнениям [14, 18-20, 24, 27, 68, 177].

Наиболее заманчивой представляется перспектива поиска нейрофизиологической дисфункции, как причины обсуждаемых расстройств. Представление о мозговом субстрате поведенческих, психических и нейропсихологи-ческих нарушений логически предполагает возможность непосредственного ее отслеживания с помощью электроэнцефалографических методов, что дает ключ к диагностике этой дисфункции и соответственно к поиску возможностей ее фармакологической коррекции. Поэтому особый интерес представляет четвертая группа фактов, обнаруживающих в значительной части поведенческих и других расстройств развития наличие определенной связи с эпилепсией и эпилептической активностью в мозге [14, 18-20, 24, 27]. В настоящей работе исследуется возможность выделения группы расстройств поведения и других психических и нейропсихологических нарушений, связанных с эпилептической дисфункцией, разработки методов их диагностики и возможности и их патогенетически обоснованной фармакотерапии.

Изучение соотношений внеприступной эпилептической активности и клиники перманентных расстройств при эпилепсии позволило выявить причинную роль эпилептических разрядов, детектируемых в виде эпилепти-формной активности в ЭЭГ, в развитии этих клинических нарушений. При фокусах в левом полушарии преобладают изменения языковых и речевых функций, при правополушарных - изменения дополняются невербальными визуо-пространственными и праксическими дисфункциями. Орбитофрональ-ные, цингулярные фокусы сопровождаются аутизмом, мутизмом, аспонтан-ностью, асоциальностью, агрессией, эксцентричностью. Вовлечение гиппо-кампальных структур и амигдалы проявляется нарушением или социально мотивированных (слева) или первичных эмоций (справа) и специфической вербальной и невербальной памяти и обучения [14, 18-20, 24, 27, 34, 38, 57, 58, 87, 127, 130, 147, 148, 153, 156, 162]. Установление прямого влияния эпилептической разрядной активности на функции мозга вне припадка у больных эпилепсией привело к формулированию концепции эпилептической энцефалопатии, включенной в качестве одной из основных рубрик в проект новой классификации эпилепсий Международной противоэпилептической лиги (МПЭЛ) [92, 127, 130, 147, 148, 151, 152, 153, 156, 162]. Рабочей группой по классификации и терминологии МПЭЛ в новой редакции Классификации эпилепсий к рубрике отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции», куда помимо эпилепсии с припадками включены и эпилептические расстройства, протекающие без припадков и клинически проявляющиеся только нарушением поведения, речи, когнитивных функций и прогрессирующей умственной деградацией. [24-27, 87, 172, 178, 180]. Важно отметить, что в пока еще немногочисленных сообщениях, часто основанных только на единичных наблюдениях, показана возможность их успешного лечения (и излечения) противоэпилептическими препаратами [98, 118, 123, 127, 130, 151, 153, 156, 166, 172, 168]. Таким образом, очевидно, что актуальную задачу представляет уточнение возможности использования эпилептического фактора, как биологического маркера соответствующей подгруппы поведенческих нарушений, выяснение частоты их встречаемости, выяснение патогенетической связи этих нейрональных дисфункций с клиникой расстройств и разработки принципов терапевтического подхода и, возможно, методов электроэнцефалографического контроля эффективности лечения.

Как следует из изложенного выше, главную роль в диагнозе таких расстройств играет электроэнцефалография, выявляющая типичную эпилепти-формную активность. Вместе с тем показано, что в большом числе случаев психические расстройства, обусловленные эпилептическими разрядами в глубинных лимбико-ретикулярных структурах, не проявляются в конвекси-тальной ЭЭГ эпилептиформной активностью, и диагностируются или стерео-электроэнцефалографией, или магнитоэнцефалографией [130, 166, 172, 180]. Такие эпилептические нарушения проявляются в поверхностной ЭЭГ целым рядом статистически достоверно отличающих их феноменов и параметров в виде вспышек дельта- и тета-волн, избыточности медленной активности, более низкой частотой доминирующей активности, избыточной мощностью (амплитудой) текущей альфа- и бета-активности, связанной с событиями де-синхронизацией [12, 13, 15, 17, 21-23, 28, 170]. Таким образом, актуальной представляется задача изучения возможности использования этих параметров в ЭЭГ как для диагностики соответствующих расстройств, так и для контроля эффективности лечения, что может существенно расширить возможности диагностического использования электроэнцефалографии в данной группе патологии.

Цели и задачи исследования:

Целью исследования явилась клиническая характеристика неврологических, нейропсихологических и психических клинических проявлений у детей, с формальным диагнозом расстройств поведения детского возраста, имеющих в ЭЭГ выраженные изменения, характерные для эпилепсии, при отсутствии типичных эпилептических припадков, совершенствование диагностики и лечения этой группы пациентов с использованием электроэнцефалографии в качестве метода выявления нейрофизиологической дисфункции, выбора лечения и контроля его эффективности.

Задачи исследования:

1. Из последовательно поступающих детей с расстройствами поведения без эпилептических припадков выделить группу пациентов в 60 человек, имеющих в ЭЭГ явную патологическую активность, характерную для эпилептических расстройств. Разделить эту группу на две по 30 человек, сходных по возрасту, клинической картине и данным электроэнцефалографического исследования, Сравнить эффективность лечения в Группе 1, исходя из факта подавления эпилептиформной и пароксизмальной активности в ЭЭГ Депакином хроно, а в Группе 2 оценивая традиционное лечение психотропными препаратами.

2. В обеих группах:

2.1. Провести оценку психического и неврологического статуса.

2.2. Патопсихологическое тестирование: 1) проба на запоминание 10 слов с оценкой запоминания и отсроченного воспроизведения, 2) проба «Отсчитывание» с оценкой общего времени теста, 3) исследование внимания с помощью «таблиц Шульте» с оценкой качества и времени выполнения, устойчивости и концентрации внимания.

2.3. Исследование ЭЭГ методом ручного анализа на выявление и оценку эпилептиформной активности, а также на наличие высокоамплитудных пароксизмальных вспышек других видов активности, характерных для ЭЭГ эпилептических больных.

2.4. Исследование ЭЭГ с помощью метода компьютерного анализа с оценкой средней амплитуды основных полос спектра и медианной частоты спектра.

3. Провести лечение одной группы (Группа I) препаратом вальпроевой кислоты Депакин хроно в дозе, подобранной по критерию максимального подавления патологической активности, по данным визуального анализа, другой группы (Группа II) - традиционно применяемыми при соответствующих расстройствах поведения транквилизаторами и нейролептиками. Не менее чем через 2 месяца лечения провести сравнение групп по всем параметрам оценки, указанным в пунктах 2.1-2.4.

4. Провести суммарную оценку результатов лечения по клиническим, патопсихологическим и электроэнцефалографическим показателям.

5. Разработать методические принципы и рекомендации по использованию электроэнцефалографических критериев в лечении поведенческих расстройств, обусловленных нейрофизиологической дисфункцией у детей.

Научная новизна исследования

Впервые из общей совокупности детей с поведенческими, нейропсихо-логическими, неврологическим нарушениями без эпилептических припадков выделена и подвергнута систематическому клинико-электро-энцефалографическому анализу группа больных с эпилептической церебральной дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной активностью и другими графоэлементами и параметрами в рутинной и компьютерной ЭЭГ, позволяющими расценивать нарушения как проявления эпилептической энцефалопатии. Впервые в мировой практике проведено сравнительное лечение двух выровненных по всем параметрам групп таких пациентов традиционными психотропными препаратами с одной стороны и препаратом вальпроевой кислоты пролонгированного действия с другой и показано статистически достоверное преимущество лечения вальпроевой кислотой. Помимо статистической достоверности различий эффективности по данным клинических результатов, высокая эффективность лечения вальпроатом подтверждена количественными объективными оценками визуального и компьютерного анализа ЭЭГ, данными психометрического количественного анализа.

Впервые выделены основные клинические формы поведенческих расстройств, обусловленных эпилептической дисфункцией и предложена методика их клинико-электроэнцефалографической диагностики и лечения противосудорожным препаратом вальпроатом (Депакин хроно).

Впервые сформулированы критерии подбора дозы вальпроевой кислоты с помощью ЭЭГ при лечении поведенческих нарушений.

Теоретическое и практическое значение работы

Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней получает дальнейшее развитие и достоверное подтверждение роль нейродинамиче-ских дисфункциональных факторов, связанных с эпилептической активностью в мозге, в формировании клинических церебральных нарушений, проявляющихся в исследованной группе патологии, в первую очередь поведенческими, но также нейропсихологическими, неврологическими и эмоциональными нарушениями. Важное теоретическое значение имеет достоверное обоснование возможности развития эпилептических поведенческих нарушений в отсутствии эпилептических припадков.

Практическое значение работы определяется выявлением существенной группы патологии поведения детского возраста, ранее ускользавшей от внимания врачей, связанной с эпилептической дисфункцией мозга и определяемой как эпилептическая энцефалопатия. Выделение этой группы позволяет в большом числе случаев оказать эффективную помощь пациентам, используя противоэпилептические препараты, подавляющие эпилепти-формную активность в ЭЭГ. Частные аспекты практического значения данного исследования заключаются в следующих основных пунктах.

1. Разработана методика электроэнцефалографической диагностики эпилептической церебральной дисфункции, лежащей в основе поведенческих нарушений.

2. Разработаны критерии выбора и титрования дозы препарата по данным электроэнцефалографического исследования.

3. Разработаны критерии оценки эффективности лечения и его необходимой продолжительности.

Положения, выносимые на защиту

1. У 5,3% детей нарушение поведения и других церебральных функций обусловлено мозговой эпилептической дисфункцией, проявляющейся эпилептиформной активностью и некоторыми, связанными с эпилептической активностью глубинных структур мозга пароксизмальными феноменами (билатерально-синхронные вспышки медленных волн) и параметрами (избыточная амплитуда и более низкая частота текущей активности в компьютерной ЭЭГ). Соответственно определению Комиссии по классификации и терминологии Международной противоэпилептиче-ской лиги, эта форма расстройств может быть определена как эпилептическая энцефалопатия.

2. У этих пациентов с поведенческими, эмоциональными, нейропсихологи-ческими расстройствами, связанными с эпилептической церебральной дисфункцией традиционная фармакотерапия (нейролептики, бензодиа-зепины) не дает эффекта или приводит к ухудшению в связи с присущим большинству этих препаратов эффекту снижения порога судорожной готовности или (в случае бензодиазепинов) эффекту усугубления поведенческих и когнитивных нарушений и возникновения зависимости.

3. Лечение препаратами вальпроевой кислоты в пролонгированной форме (Депакин хроно) эффективно подавляет эпилептическую активность и тем самым, нормализуя функции мозга, приводит к клиническому улучшению.

4. Электроэнцефалография является необходимым компонентом исследования детей с нарушением поведения, обеспечивающим отбор пациентов для лечения вальпроевой кислотой, а так же играет главную роль в титровании дозы и определении продолжительности лечения.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Лаборатории клинико-электрофизиологических исследований лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова по теме "Совершенствование методов диагностики и лечения заболеваний различных органов и систем".

Апробация диссертации проведена 27 апреля 2004 г. на совместной конференции Лаборатории клинико-электрофизиологических исследований и Кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

Результаты диссертации внедрены в практику лечения в Специализированной психоневрологической больнице департамента здравоохранения Краснодарского края, в учебный процесс на Кафедре нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Материалы исследования доложены на IV Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Ялта-Гурзуф 1- 10 октября 2002 и XII Международном семинаре «Медицина XXI века», Словакия, Низкие Татры, 10-24 января 2004.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы:

1. Зенков Л.Р., Шевельчинский С.И., Константинов П.А., Мясников В.Н., Сиразитдинова Э.Б. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии, аутизм и другие расстройства психического развития. //Аутизм и нарушения развития. - 2004.- № 1. - с. 2-19.

2. Зенков Л.Р., Шевельчинский С.И., Морозов А.А., Ширяева И.Ю., Константинов П.А., Сиразитдинова Э.Б. Психические и поведенческие расстройства, обусловленные эпилептической дисфункцией. В кн.: VI Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-10 октября 2004. с. 12-15.

3. Шевельчинский С.И., Ганыч А.А., Шевельчинская С.А. Улучшение психопатологических и электроэнцефалографических показателей при лечении Депакином хроно эпилептических энцефалопатий с расстройствами поведения. Материалы XII Международного семинара «Медицина XXI века». 2004. с. 8-10.

4. Шевельчинский С.И., Мишин Н.А., Ганыч А.А., Шевельчинская С.А. Опыт применения вальпроатов у детей с расстройствами поведения. В кн.: IV Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-10 октября 2002. с. 32-34.

ВЫВОДЫ

1. Среди детей с поведенческими, нейропсихологическими и неврологическими расстройствами без эпилептических припадков имеется субпопуляция с наличием в ЭЭГ постоянной эпилептиформной или высокоамплитудной пароксизмальной активности, отражающей наличие в мозге перманентной эпилептической дисфункции.

2. Маркером эпилептической дисфункции является эпилептиформная активность и высокоамплитудные (200-1000 мкВ) билатерально-синхронные вспышки альфа-, тета- и дельта-активности.

3. В компьютерной ЭЭГ наблюдаемым при визуальном анализе пароксиз-мальным нарушениям соответствует достоверное увеличение средней амплитуды диапазонов дельта- и тета- и альфа-активности и уменьшение медианной частоты, что соответствует известным маркерам эпилептической дисфункции в компьютерной ЭЭГ. Под влиянием лечения вальпроатом наблюдается нормализация этих параметров.

4. В клинической картине, представленной расстройствами поведения, гиперкинетическими расстройствами, вызывающим оппозиционным расстройством, смешанными расстройствами поведения и эмоций, мутиз-мом, аутизмом, отмечается также широкий круг нейропсихологнческих расстройств речи, гнозиса, праксиса, памяти, нарушений школьных навыков, и обычно субклиническая объективная неврологическая симптоматика, головные боли напряжения, астенические расстройства.

5. Патопсихологические тесты выявляют у этих пациентов нарушения механической памяти, внимания, снижение темпа сенсомоторных реакций и темпа мыслительной деятельности, нарушения операционального мышления.

6. Лечение пациентов с нарушениями поведения и эпилептической дисфункцией, выявленной ЭЭГ, препаратом вальпроевой кислоты - Депакином хроно - приводит к достоверному улучшению и нормализации клинической симптоматики, достоверному улучшению показателей патопсихологического тестирования и исчезновению или уменьшению эпилептиформной активности в ЭЭГ. Лечение их нейролептиками, психостимулянтами и транквилизаторами или не эффективно, или приводит к ухудшению как клинической картины, так и ЭЭГ.

7. Проведенное исследование дало все необходимые и достаточные критерии для отнесения рассматриваемой группы нарушений поведения детского возраста к рубрике "Эпилептические энцефалопатии" проекта Классификации эпилепсий и эпилептических синдромов Международной противоэпилептической лиги. Этим пациентам показано лечение проти-воэпилептическими препаратами, подавляющими эпилептиформную активность в ЭЭГ, и не показано лечение нейролептиками и психостимулянтами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Дети с поведенческими, нейропсихологическими и психическими расстройствами должны быть обследованы с помощью электроэнцефалографии для выявления эпилептиформной и пароксизмальной медленно-волновой активности как возможного проявления эпилептической энцефалопатии и соответствующего лечения. Ведение таких пациентов должно включать следующие этапы:

1) Неврологическое и, главное, электроэнцефалографическое исследование, на выявление эпилептиформной активности, обусловливающей клиническую симптоматику, при необходимости включающее мониторинг сна, если дневная ЭЭГ не дает убедительных результатов.

2) При установлении диагноза эпилептической энцефалопатии назначается лечение Депакином хроно под контролем ЭЭГ с наращиванием дозы до возможно полного подавления эпилептической активности с одновременной отменой психотропных препаратов и карбамазепина, если больной их получает. Продолжительность лечения и дозы определяются эмпирически по контролю ЭЭГ и клиники. При неуспешности применяют другие про-тивоэпилептические препараты, подавляющие эпилептиформную активность в ЭЭГ (топирамат, ламотриджин). При неэффективности в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау-Клеффнера и "электрическим статусом в медленноволновом сне" применяют стероиды.