Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Посттравматические нарушения механизмов неспецифической резистентности, клеточных и гуморальных факторов иммунитета и их коррекция

Министерство науки, высшей школы и технической политики Российской Федерации

Российский университет Дружбы народов

На правах рукописи

БЕЛОВОЛОВА Розалия Александровна

НОСПРАВМАШСКИЕ НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМОВ ИЕСИЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ, КЛЕТОЧНЫХ И ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ИММУНИТЕТА И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1992г.

. ЭДота выполнена в Ростовском ордена Друхби народов |шдиц«нСКРЧ институте.

Научные консультанты:

доктор медицинских паук, профессор Б.А.Сааков, доктор биологических маук, профессор А.и.Поверенный.

О $ н ц и а л ь н ы е оппонент я:

доктор медицинских наук, профессор А.И.Валакин( доктор медицинских наук, профессор Л.Г.Шикунова, доктор биологических наук.ведуний научный сотрудник С.В.Уагаева

Ведущая организация - Санкт-Петербургский НИИ скорой медицинской помощи ни. проф. И. И. Джанелидзе

Защита состоится

Ал 1992 г. в. /Г часов

на заседании специализированного совета Д.053.22.01 прз РосскЗ-ском университете Дружбы народов ( 117198, Москва, ул.1!иклухо-Ыакдая, д. 8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета Дружбы народов. Адрес: 117198,Москва, ул. Миклухо-Маклая,д. 6.

Автореферат разослан " /'О * кОА^/и^ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Г.А.Дроздова

>0У/;.' ' • . ..-.>;»ля

bi-.^j./Л/ ? ci-'.Д

Актуальность проблема. Изучение механизмов нарувэния резистентности организма в динамике травкатичеокой болезни я патогенезе се осложнений представляет актуальную задачу современной патофизиология. Это обусловлено постоянным реотан траш*тизш з связи с учащенней числа кассовых катастроф г стихийных бедствий, утягелеааеэг характера трави я гасокой летальность!) ервдя травматологических больных (К.Н.Ервова, 1985; Б.Г.Адаааоевио о ссавт., I99C; З.А.Долинин, 1990; К.Н.Шапсро, 1991 г др.).

Накопленные фактические даяние свидетельствует, что закономерной реакцией шосуаяой састеьш на трашу являетоя развитее им-куносупресси* (Р.В.Пвтроз, I9S3; И.И.Дерябин о соазт., 1984; С.А.Селезнев с ооавт., I8S4; З.Н.Александров о осаат., 1982; Ю.З.Редькин, 1988; И.К.Долгуиин о соагт., 1988; fl.ôhV.<'as5 «t.al. 298^; S.Vf.Davson et.*l., IS82; faiet et.al., 1988; P.Grob at.al. 1969 и др.). Ыескотря на значительные успехи в области изучения идсунологиа травки, вопросы патогенеза пооттраваатичеокнх нару* шений резистентности организма остаится иалоизучешшил. Бе ясно значение первичных реакяг£ аесдецифлчегких факторов задает, клеточных а гуиораяьнах звеньев озгунагета, возникающих в инициальный перадд трзжатаче ся от о довревденая. Недостаточно га уча на механизмы, с сомодьв которых реализуются срочные защитные реакция в шагунной сгсте^з при тяжелой травие. Необходимое звено а реализации этих реакций, по-ввдикску, составляют нейтрофильные гранул оцгтн, обладавши способностью я быстрой реализации овезго бактерицидного потенциала (В.В.Пигаревский, 1982; А.Н.Маянокий, «.Н.иаянckz2, 1983), и нормальные аутоантителд, выполняющие го-кеостгтгческув а гагауисрегулятора ух функцию ( р.ОгаЬаг » 1956; 3.T.Boydea 1955; s.Avraавва 1991 а др.).

Сложность в ¡снох оксвшодантвость нарушений резвотентнооти ерв тразке требует глубокого доследования патогенетических кеха-низхов нарушения йгакпг.онаяьЕой активности кщунной оистемн о позиций целостного организма. Именно такое направление исследований в ароблеке "¿асстремальние а терминальные состояния" является соврекеяякы а перспективный для репзная вопросов теоретического а практического характера (Л.Г.Еакунова, 1987). Известно, что яра тракгатзческси зоне формируется ьараженнве нейрогу-иер&Х&ШС нарушения регуляторам йупзций (С.А.Ерешша, 1970;

В.Е.Ельский, 1977; З.К.Кулагвн, 1978; Б.А.Сааков о ооавт., 1982 и др.). Учитывая современные представления о нейрогшуномодуля-ции (Е.А.Кораева, 1963-1990; А.И.Поляк, 1970; Б.А.Саанов с со-авт., 1973; С.В.Ыагаева, 1977; Д.З.Девойно о соавт., 1983; В.В. Абрамов, 1991; Я.Н.Эрекйог , 1981;И.О.Вевваотеку въ.а1. 1981; •I.£.Ког1ву 1987^.В1в1ок > 1989 и др.), которые раскры-

вают теоное взагагодейотвие нервной и агиуняой систем, значение факторов нейрогуморальной регуляции в генезе варугений шасунной системы, вскрывают тонкие механизмы передачи нейромедиаторних влияний на лжфовдные клетки, регулируя их функциональную активность (Е.А.Кораева, 1986; Г.В.1Утин, 1992; -Т.У.НасМеп,, 198з; м.о.НоИепЬвге 1986 и др.).можно полагать, что изучение наруое-ний регуляторншс процессов в шасуноксипетентннх органах будет способствовать раскрытию патогенетических механизмов Елхуаосуп-ресоии при травме. Поскольку нет полной ясности в представлениях о патогенезе посттравматических нарушений неспецифисеской резистентности, клеточных и гуморальных факторов иммунитета, большие труднооти представляют и вопроса имгуяокоррекции, "разработка которых являетоя актуальной задачей в изучении типологии травмы на ближайшее время" (Б.Г.Ананасенко с соавт.,1920) и представляет перспективное направление клинической иммунологии (Н.Г.Арцякович, А.НДередеев, 1991).

Эти представления обосновывают необходимость нового подхода к изучению патогенеза иммунных нарушений при травме и их оценке в снисеяии резистентности организма. Существует мнение, что иммунные реакции представляют защитный адаптивно-компенсаторный механизм, обеспечивающий защиту организма от повреждения (А.И. Воложин о соавт., 1987). Предполагается, что патофизиологический анализ ооотояния неспецифических факторов защиты, клеточных и гуморальных звеньев иммунитета в динамике посттравиатического и послеоперационного периодов, выявление инициальных защитных реакций иммунной системы на повреждение, изучение патогеьетячееких механизмов нарушения иммунной системы при тяжелой травме позволяет углубить теоретические представления о природа нарушений резистентности при травматической повреждении, а также репить ряд прикладных задач, связанных с прогнозе»! тяжеоти течения посттравиатического и послеоперационного периодов и разработкой принципов иккунокоррекции.

Дедь исследования: Изучение механизмов нарушения региогенг-аостк организма в посттрачкатпчесясм и послеоперационном периодах, определяемых несдег^афйческики факторами защита, клеточным и гуыоралыщк звеньям пялунитета а во~.оекссте ех коррекции.

Задачи доследования:

1. Исследовать влияние тяяелой тразни на кехаяизмк неспецифической резистентности.

2. Определить влияние тягедой травмы ва состоянье ялеточаях а гукоральных факторов иммунитета, а такие способность иядуцаоо-вать гуморальный икмуЕннй ответ ва азтигеиа эндогенного прспсхо-адонкл.

3. Изучить адрзьергические механизмы пссттравматаческах на-дтгенгй югиуаной систеин ва а риге ре исследования катехолаьсгчсБо-то соеспечедая дикфовддих органов л содержания циклических нук-леотадов а них.

4. Разработать способа проведения ггзлунокоррекопй з иосттра-шатичесн® периоде в эксперименте. Изучить показания г шаауао-аоррекцш в послеоперационное периоде в зависимости от исходного состояния водяной систеаы и тяхеоти операционной травыы в клинике.

Научная новизна. Впервые установлено, что з раьляе периода травматического иона формируются первичные защитные реакции, которые проявляются увеличением норкальанх антител в крови и фогс-цигарной активности нейтрофклоз. Изучена некоторые механизмы участия эндотоксинов килечного проасхскдения в нарушении иммунной систем яри гргыаг. Получеянне результаты обосновывают полоаепие о тса, что в патогенезе пооттравкатических нарушений резистентности организка вакнуа роль играют адренергичесяие аехавизка нарушения регуляции лшя$оиданх органов. Проведенные исследования обосновывают дифференцированный подход к икмунокоррекпяи а выбор ее средств в посттрааиатнческсм а послеоперационном периодах. Впервые разработан способ имиунокорредции комбинацией препаратов плЕфзраяа а тшалпна в лосттравкатическои периоде в эксперименте. Обоснован« индивидуальные показания в прямененип Т-активина о учетск исходного состояния юзуняой система и тякеоги операционной трашы для коррекции пшгуносуарессии в послеопарацаоназ* периоде в клияиье.

Осаовняе пологендя. шноокмые ва защиту I. ПосттршЕлатячеопиа нарушения иеханизков резистентности организма ояргдедявтоя дисбалансе« яесдецяфичеоках факторов за-

клеточная 2. гуморальных звеньев пщунитета. Першшше реаг-где тмунной систекн Еа травму формируются в иалцаальвси периоде досттр&жатичео?ого оглдроьз и содровоЕдастся уверением нориаль-Eiz антител z йгяацго-чадьаоЗ адтиваооти аейтрофалов. Иимунооупрео-оарувцве влияние травка проявляема на более поздних стадиях а со-ароЕоадаетоя угнетением функциональной активности згйтрофялоа,снижением Е- а ЕАС-РОХ на фоне повышения эндогенной интоксикации.

2. В патогенезе посттраи/лтичезких нарушений иммунной оазтемы приникают участие адренергическиз механизма регуляции лймфоидннх . органов, что проявляется изменение!,', содерганзя катехоламгноз z циклических нуклеотвдое в них.

3. Мехааааии патогенетического учаотля эндотоксинов килечного происхокдения в дооттравматичеоких нарушениях шмунной оистемн реализуются изменением оодеркания антител к гликолидиду А,в. Coli, развитием сенсибилизации к антигенам кишечной палочки и ьсорфолэги-ческой перестройкой ляыфовдной ткани лейаровых бляшек.

4. Характер и выраЕеннооть пооттравкатической шиунооупрес-сии при тяге л ой механической и операционной травках имеет свои оообеннооти, что олредедяет индивидуальные показания к иьыунакор-рекции и выбор ее средств.

Научно-драктдчеокая аначикость работа» Полученные результаты определяют новый подход к изучение патогенеза пооттравкатичеекгх нарушений резистентности организма, который заключается в обосновании патогенетической роля нарушений нейрогуморальной регуляции, в чаотнооти, катехоламинового обеспечения лш;.$оидных органов, а эндогенной эндотоксинемии, что необходимо учитывать при разработке споообов коррекции шшунных нарушений при травке.

Выявленное повышение титров AT, реагирующих с ДНК и гликоли-шщек А E.Ooli в раннем периоде после травмы, обооновавает новые представления о роли естественных AT в формировании .защатньасг.' реакций и позволяет наметить пути поиска новых способов коррекции нарушений резистентности организма в доеттравггатичеокоы периоде.

Практическая значимость работы: Результата экспериментальных разработок по икиунокоррекции при оотрой тратаге позволили рекомендовать для клинической апробации сочетанное применение пларерова и тигалина в ранней посттравиатическог периоде. Полученный фактический материал по вшгунокорреяциа в поолеоперационнш периоде

позеолдя разработать новый опосеб определения индивидуальных пода-заяяй я применении хзгунокодулятора Т-актинана з послеоперационном периоде (пологдтгльнсе решение по зшзвяе й 4919768Д4). Результаты клгндчгсяих наблюдений гегля а основу кзтодзческих рекомендаций "Вдуялге операционной травмы на иммунный статус и восыоыооти аг-иунокоррекпии з послеоперационной периоде у дэтей" (Ростов-яа-Дсну: Изд-во РОДКЖ, 1932).

Алоэиапся работа. Основное полоЕенвя работы долскеян па съездах, конференциях, сикпозиуках, пленумах, обществах, конгрессах: 7 Северо-Кавказская конференция "Актуальнке зопросы ллиунологии, аллергологии и молекулярной биологлл" (Храонодар, 1983); заседаний Страслев^* проблемной ксаисояи "Экстремальные оостояния организма и яеотлоаихая псчодь" (Ростов-аа-Дону, 1985): I Всесоюзный симпозиум "Реабилитация шкунной система" (Цхалтубо, 1983); совместное заседание Баро Проблемной комиссии "Физиологические механизма резистентности организма" Научного Совета АН и А!.!Н СССР по фчз«оло-гяи человека и Научного заседания Головного учреждения до проблеме - Отдела общей патология и датологичеокой физиологии ЕИИЗЛ АМН СССР (Ленинград, 1963); Заседание Общества патофизиологов (Ростсв--аа-Дону, 1989); Всесоюзная конференция "Стресо а иммунитет" (Роо-тов-на-Дону, 1989); 5 Всесоюзный оилпозиум "Взаиасдейстзиз нервней а иммунной сгстзи" (Оренбург, 1990); Научно-практическая конференция, посвященная 60-летив РОДНМИ (Ростов-на-Дону, 1990); и Всеоо-взный съезд патофизиологов (Кипанев, 1989); 3 Республиканская конференция анестезиологов и рзаялнатологов Грузни (Тбилиси, 1990); Пленун Проблемой доиаосаи "Научные основы реаниматологии" (Вороне*, 1990); I Конгресс патофизиологов (Носква, 1991); Пленум Проблемной ксыиссиа "сйстреиалыше а терминальные состояния" (Омск, 1992); I Балтийская конференция по психосоматике (Германия, Киль, 1992).

Материала работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий по патологичеояой физиологил на кафедре патологической физиологии РСДНиИ.

По материалам диссертации опубликовано 35 печатнях работ, католические рекомендации, полоаительное решение по заявке на изобретение.

Стотаттра диссертации. Диссертация состоит аз введения, обзора литературы, глава с излогениек материалов и методов, 4 глав собственных гасдедовяний, заклгчения, выводов, списка литературы.

Во введены! обоонована актуальность, сформированы цель и задачи исследования, отрааены научная новизна, научно-практическая значимость получениях результатов. В первой главе дан обаор современных представлеквй о вяпянли травин на иммунную систему, о некоторых патогенетических механизмах нарушения иммунной системы при тразмз, с б иммунокоррекции при травме. Во второй главе описаны объекты и методы иооледоЕашт, используемые в работе. В последующих четырех главах изловенн результаты собственных исследований, проведен их анализ и обсуждение. В заключении дан общий анализ полученных ре--зультатов ь сопоставлении с литературными данными, сформулирована представления о патогенезе посттравкатических нарушений резистентности. Диссертация излоаена на 334 стр., иллюстрирована 40 рисунками, 31 табл., библиография ооотоит из 533 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТСЩЫ

Работа носит.экопериментально-клиничеокий характер (схема I). Эксперименты выполнены на 1200 крысах-самцах "Вистар" массой 180-200 г и 30 беспородных ообаках-самцах, массой 18-20 кг. Экспериментальной моделью был травматический шок по Кеннону и пооттрав-матический синдром (экспериментальный эквивалент травматической болезни у человека). Постановку экспериментов осуществляли о учетом "Правил проведения работ о использованием экспериментальных казотных", утвервденных приказом МЗ СССР от 12 августа 1977 г. Травматический шок воспроизводился тразматизацией мягких тканей бедра. Травму прекращали наносить при падении уровня артериального давления до 80-90 мм рт.ст. Развитие травматического шока у собак проолекивали до самопроизвольного летального исхода. Развитие и течение посттравматического синдрша у крыс изучали до 14-ти суток.

В клинике обследована травматологические больные с тяжелой травмой опорно-двигательного аппарата и больные, перенесшие тяке-лую и легкую операционную травмы. Послеоперационный период наблюдал ч до четырнадцати суток.

Иккунокоррекция проводилась в эксперименте комбинацией препаратов тжалдна и плаферояа; в клинике - применением ижунокоду-ляторов тшуспого происхоздения (тималином либо Т-активилом).

Фагоцитарная шшшность нейтрофилов определялась по BJJ.Eep-кану и Е.М.Славокой (1968J и 0.Г.Алексеевой и А.П.Волковой (1966).

ОТРУШРА РАБОТЫ

Ь'ХОШ 1

Зкоперикенталышй раздоя

Клинический раздел

Изучение влияния травмы на ооотоянио неопец»$ичеокнх факторов защиты, клеточных а гуморальиых факторов иумунатета и возмоанооти гаяхунокоррекцав

Наопецяфичеокие факторы резистентности, клеточные а гуморальные факторы юшуиатета в динакике пооттрав-катичеокого оанд-Р^-Д ШО]_

Влияние ошш повровдения л походного состояния шгмушой оиотеыы на Дотирование «агдупаых нарушений в пооле операционной периоде а логмокноота шкунокороекции

Патогенетические

ьсеханизыы варуше- 1'лзхуцоворрекция

ний шмунной оно- при травые теиы ара ПТС

Изменения шсушюго отатуса в пооле операционном периоде

Киянок оррекция в послеоперационном периоде

I

а «х>

1. Особенности изые- 1 нения иммунного статуса в послеоперационном периоде при включении в комплексную терапию тнм&лнаа. Серия 7 (I).

2. Оосбеншхзта изменения ткувыого статуса в послеоперационная периоде при включении в

к сш: деловую терапию Т-активипа. Серия У (2).

1. Изучение не-опецифичеоках факторов защиты. Серия I.

2. Изучение клеточных а гуморальных факто-

ёов иммунитета, ерия П.

I. Оообенноотп ка- I. Изучение техоламинового . влияния шасу-обеопечеаая лим-фоидных органов в динамике ПТС. Серия Ш (I).

2. Характеристика нарушений балан-оа ЦН ликфоидной ткана в динамике ИГС. Серия Ш (2).

3. Сенсибилизирующее действие эндотоксинов кишечного прошхоздония при травке. Серия ПГ(3).

нокоррекциа на резвотеат-нооть животных в дипама-ке травката-чеоного шока и поотшоково-го периода. Серая 17.

. Изучение неопеций фичеекга; факторов

§езиотентнооти у ольных о травмой опорно-двигательного аппарата. Серая I.

. Определение табунного статуса у здоровых детей.Серая П.

. Влияние легкой операционной трашы ва иммунный статус. Серия Ш.

. Влияние тяжело* операционной травин на омувный отатуо. Серая 1У.

Киолородзавиоимай метаболизм нейтрофилоз определялся по тесту редукция нитрооинего тетраэолия - ЕСТ-тест, используя биохимический вариант (Е.Ои«^ 1^82), в модификации (Г.В.Катаеве с соавт., 1988). В качестве активатора использовали стандартные чаотичяи аи-мозана. Показатель редукции спонтанного и активированного НОТ теста раосчитывали на 10® фагоцитов и внракали в условных единицах перевода оптической плотности в веоовые количества $орказана

ПНСТ = сек~* 1о3 Ф^01^02)'

■ Определение лизосомально-катионных белков проводилось по ЙКТ-

тесту (В.Е.Пигаревокий, 1979), рассчитывая средний цитохимический

показатель (СЦП) и процент нейтрофилов, содераапщх катионнне белки?

Содержание лизоцима сыворотки крови определялось нефелометри-чеокик методш (Г.В.Дорофейчук, 1968).

Уровень эндогенной интоксикации определялся, используя лейкоцитарный индеко интоксикации (ЛИИ), предложенный Я.Я.Кальф-Калифск в 1941 г. (Г.Н.Карабанов, 1990) и уровень оредних молекул (СМ) (Н.И.Габриэлян о ооавг., 1984).

Определений ДНК-о'вязывающих белков сыворотки крови проводили радиоиммунным методой по проценту связывания ДИК.

Е-РОК и ЕАС-РОК в периферической крови определяли о использованием метода розеткообразования (Р.В.Петров, 1976). Лшфоциты выделяли в градиенте раотвора декстрана (м.в. 250000).

Антитела к ДНК определяли методом иялуноферкентного анализа. Интенсивность реакции оценивали па многоканальном фотометре Пуяь-тиокан, Д -492.

Антитела к гликолшщцу А -Е.СоП определяли в реакции пассивной гекагглютинацни. В качестве диагностикуаа применяли человечео-кие форг/алшшровамше эритроциты группы 0(1)йЬ+ , покрытые натив-кш гликолипвдом Ее_хемотша Е.СоП . Эритроцитарный диагностикум был получен из НИИ вакцин и сывороток юл.И.И.Мечникова.

Гиотологичеоное исследование лжфевдных органов (пейеровы бляшки и мезентериалыше лимфоузлы) проводилось с помощью световой л электронной микроскопии.

Приношу глубокую благодарность член-корр.В.А.Корневой, зав.отделом общей патологии и патофизиологии ЮШЗД РАМН, за предоставленную возможность освоения методов определения НОТ и ЛКГ и консультативную немощь в выполнении работа.

Элеятронно-иккроокодическоа иооледованиа проводила в электронно« микроскопе JJM-I0G0. Материал .для электрондо-кпкрсокодя-ческого исследования обрабатывался по стандартной методике, ультратонкие срезы получали на микротоме аКВ 6600' •

Определение сзноибилизации я кишечной палочке проводили о домооьо длаягарной пробы. Аллерген ккшечдой палочки (полученный из Казанского Ш51 вакцин и сывороток) вводили в/к в длантарную поверхность ладяи крчсы через сутки после нанесения траэш. Учет реакция проводили через 24 я 48 часов после введения АГ иутем измерения объема ладкя и изучения иорфологичеаких изменений в коке методск световой микроскопии.

Содержание адреналина, норадреналина, дофа и дофамина изучали флуоримет'ричесяим методе«. Адсорбцию катехоламинов осуществляли на окиси аллейная, элюц:ш проводила уксусной кислотой, интенсивность флуоресценции регистрировали на слектрфлуорикетре фирмы "Хитачи". Для перевода в единицы СИ (ямоль/г) использовали коэффициенты: для А - 0,005458 х 103, для НА - 0,005911 X Ю3, д - 0,005071 X I03, ДА - 0.006528 х I03.

Содергание цШФ к цШФ определяли радиошгушшм методом. Полученные результаты выраглли в лияаколь/ЮО их ткани.

Изучение иммунного статуса больных в клинике осуществляли с пскоцыа:

- определения Т-лимфоцптов методом розеткообразования .(РОК) (М.Jondaj 1972) о эритроцитами барана, использовали нагрузочный тест с теофиллинск;

- определения З-логфодагов по РОК о эритроцитами маша (н.2о1а 1977);

- определения сывороточвнх гажуноглобулднов клаосоз м , G , А методом радиальной иммунодвффузии (ИавчЕди, 1965).

Определение уровня циркулирушах' иммунных ясагллзксов проводили путем оеаздения их из сыворотки 4,16 % р-ром П2Га (к.а. 6000) (Н.Гаскова, 1576).

Статистическая обработка прсводилаоь с использованием пара-г с веского критерия Сгьвдепга д яапаракетргогесдого критерия Увляоксона-Кайда-Уягни, коэффициента корреляции. Статистическая обработка проводилась на 335 Е0-Ю22 о использованием пакета СОЛИ (статистическая обработка медицинской кпфориации "Программное обеспечение 31!" под редакцией H.H.Степановой. П., IS33).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Влияние тякелоН травмы на соотоянле неспецгеЬических сакторзз

резистентности, клеточных п гуморальных звеньев цдгунотета

Развитие травматического шогл в эксперименте сопрововдалос:, типичными изменениями урсзня АД, отракасцими тянесть пола, которая оценивалась по продолкктельности лизни кивотнах. По этску признаку собаки распределялись на 3 группы. I группа - летальный исход наступал через час; П группа - через три часа и Ш группа - через пять и более часов. Показано, что изменения количества лейкоцитов и .чн-зоцимной активности сыворотки крови отраЕали тяжесть сока и его (¡азу. Собаки 1-й "группы погибали на фоне выракенной лейкопении; у гивотных П-й группы количество лейкоцитов в терминальную сг-зу увеличивалось до пзходных величин, а животные 12-3 группы погибала на фоне лейкоцитоза. В терминальную фазу у «квотных всех груш регистрировалось увеличение лпзоцигной активности сыгоротки крови. Следовательно, изменения факторов /^специфической резистентности отражают тякесть травматического повревдения и его исход.

Для изучения посттравматических нарушений механизмов резистентности организма было проведено коггплексное ^следование факторов неспецифической защиты, клеточных и г-укоральных звеньев вллу-нитета в динамике яосттравматичесного синдрома. Показано, что развитие травматического шока и постшокового периода у крыо сопровождалось изменением не только количества лейкоцитов и лшфоцитов, но и нарушениями их функциональной активности. Использованный в работе комплексный набор методик, характеризущий бактерицидный потенциал нейтрофялов и степень эндогенной интоксикации, показал, что изменения функциональной активности лейкоцитов проявлялись нарушением киолородзависикого метаболизма, лизоосмально-катионной секреции и их фагоцитарной активности (табл.1). Кто установлено, что первичные изменения факторов неснецифической резистентности развивались сразу Ее после травмирования и проявлялась увеличением показателя редукция в спонтанном и индуцированном ЕСТ-тесте, усилением лизоосиально-катпоаной секреции, что сопровождалось сниаением количества нейтрофплов. содерхадих большое количество гранул катиснных белков, снигением среднего цитохимического показателе и параллельным увеличением лизоцшной активности сыворотки крови, повышением процента фахоцитируыща клеток. Активация неспе-цифяческих Сакторов защиты монет быть отнесена к срочньм защитно-

Пеопеш^ичеокш? гактори резистентности в динамике пооттравг.атпч ее к ог о синдрома у крио (M+fr»)

Показатели Son Период траиматичссяого иока ПостаокопнЙ период

0 1 3 часы поело травмирования 1 3 5 7 14 сутки после травмирования

Процент фагоцитов 37,2+ 2,55" 47,8ч* 4,42" 38.6+ 2,8 ~ 43.5+ 3,é 34.4+ 1.1 т 25.51* о.ёо- 26,6+^ 0,93т 29,3+* 0.ÍI" 27fZ± 0,57-

Показатель редукции поПСТ 0,50¿ 0,02 0.90±* 0,09 1,34+* 0,14" 0,71+* olor" 0,42+ 0,03" 0,41+ 0,01" 0,25+* 0,02г С,23+* 0,02- 0,40±* 0,01

Показатель редукции ПаНСТ 2,27t 0,13- 2,88+* 0,20" 3,04+* 0,2 "" 2,41+ 0,11" 1,90+* 0,13" 0,09- 1,41+* 0,ПТ I.6It* 0,13- 2,59± 0,12Г

Сродшй цитохимический показатель (С1Ш) 1,21+ 0,03~ 0,05^ 0,94+* 0,03" 0,85+* 0,03" 1,03+* 0,01" 1,09+* 0,03" 1,0+* 0,02 0,97+* 0,05- 1,15+ 0,03-

Диаоцш оыво- 18.72+ ротки крови (од.) 0,7Г 32.0+* 1,04- 22,36+* 1,19" 17,59+ 0,84" 20,44+* 0,41г 22,37+* 0,41" 21,16+ 2,27" 18,39+ 0,79" 25,00+* 1,2сГ

Лейкоцитарный шщеко интоксикации (Jipi Средаио молекулы, CU (ед.) 0,28± 0,03- 0,27t 0,01- 0,31+ 0,06" 0.26+ 0,008- 0,81+* 0,07" 0.25+ 0,008^ 3,0+* 0,67 0.26+ 0,004" 1,21+* 0,16" 0,34+* 0,02г 0,54+* 0,03" 0,42+* 0,02" 0,52+* 0,04" 0,28+ 0,02" ОО|ОО 1 РЯ.ЯЯ 1 ЗЙ,ей , "V, 1+*,

Примечания: ПоЦСТ - показатель редукцгл спонтанного НСТ-теста (М• /-сек" 10a фагоцитов)

®аНСТ ~ показатель редукции активированного КСГГ-теста (М'фсевГ 10^ фагоцитов) » - р<0,05.

адаптивном реакциям, поскольку направлен на повышение бактерицид-ности крови. Тем не менее, выракеиная активация этих факторов, приводя к накоплению метаболитов кислорода, катионных белков, обладающих протеолитической активностью (О.Г.Оглобина, 1988; P.Hurphy IS76; J.Paotone et al. 1982; J.BarlaA 1987 и др.),, усугубляя поврег-денив клеток, способствуют повышению эндогенной интоксикации, что в наших экспериментах документировалось увеличением лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня средних молекул. В свою очередь эндо-.генная интоксикация становится одним из патогенетических факторов • травматической болезни, которые способствуют развитию иллуносудрес-сии, ониженшо резистентности организм. Характерной особенностью постшокового периода было угнетение факторов неспецифической резистентности, наиболее выракенное на пятые-седьмые сутки.

Анализ изменений со стороны клеточных факторов иммунитета показал,, что для шокового периода характерный являлось снижение количества Е-РОК. Особенностью посттокового периода было увеличение количества ЕАС-РОК в перше трое суток и снинеаие содержания Е-РОК и ЕАС-РОК на пятые-седьмые сутки после травмы. Прячем, это оникение сочеталось с угнетением неспецифических факторов защиты и сопровождалось высокими показателями эвдогенной интоксикации.

В первые ве минуты пооле травмы »регистрировано резкое увеличение ДНК-связывающей активности сывороточных белков, повышение титра антител, реагирующих о ДНК и гликолипидск А кишечной салочки (табл.2 ). Феномен раннего появления антител, реагирующих с ДНК и г лек о лид ид ou А кишечной палочки, находит свое объяснение с тснки зрения гипотезы о существовании нормальных (естественных, прирбд- . ных) антител. В физиологических уоловиях эти антитела находятся в связанном оостоянии (A.J,¡.Поверенный, 1289). Усиление процессов катаболизма, нарушение ионного и электролитного равновесия, что характерно для шокового процесса, сноообствует оовобовдению этих антител и проявлению их активности. Снижение уровня ЦИК, зарегистрированное в этот se период, подтверадает такой механизм повышения антител, реагирующих о ДНК и вликолидидом А кишечной палочки.

Увеличение норкальнцх антител в ранние периоды после травмы, вероятно, представляет собой защитный механизм, направленный на связывание и элиминацию антигенов, в избытке образующихся при шоковых процессах. Снижение ке титра антител к глпяолишщу А килечной палочки до полного их исчезновения через три часа после травмирования коает свидетельствовать об истощении эндотоксиасвязнва-

Содержание антител, реагирующих с ДНК, гликолппвдом А хшлочноК палочки, п уровень циркулирующих иммунных комплексов сыворотки кропи крпо в дппилшо пооттрашатичеокого ошщрома

бон Период трак.'.атичеоког о шока Поотшоковый период

Покизатолл 0 I 3 чаоы после траклфовалия I 3 оуткн пооле 5 14 травмирования

АТ к нШ / 4 (10 у/т) (сд.) 0,291 0|02Х 0,86+* 0,12" 0,42+* 0,05" 0,30+ 0,02" 0,35+ 0.04" 0,34+ 0,05" 0,27+ о!аг- 0,30+ 0,02"

ЛТ к дШШ (10 у/т) (од.) 0,66+ 0,06т 1,24+* . 0,10" 0,65+ 0,13" 0,82+* 0,10" 0,75+ 0,07" 0,65± 0,05- 0,70± 0,07-

АТ к глдколяпиду А 1,07+ 0,25^ 3,42+* 0,09" 3,25+й 0,09" 0х 2,44+* О.Юг 2,40+* 0,10г 3,20+* 0,21"

Циркулирующие иммунные комплексы (<й.) 44.0+ 3,84" 30,0+ 8,1 " 29 Д+* 5,5 ~ 15.8+* 2,6 г 27.9+* 5,1 " 28,8+* 2,* т 15,70+* 1,34 "

Примечание: к - р<0,05.

вдего механизма и о накоплении эндотоксинов в крови. Дальнейшее развитие пооттравматического синдрома сопровождалось увеличением оодераания антител, реагирующих с гляколкпвдск А килечной палочки на 1-е и последующие сутки, в то время как титр антител, реагирующих с ДИК, не увеличивался. Это подтверждает, накопление эндотоксинов кишечного происховдения при травме и их индуцируигдто роль в выработке антител, реагирующих с гликолшидск А. Эти антитела в отличие от нормальных антител обладают строгой специфичностью и не реагируют о ДНК.

Влияние эндотоксинов кишечного происховдения на шлунную систему подтверндается и морфологическими изменениями лимфоздной ткани пейеровых бляшбк в динамике носттраЕматического синдрома.

Развитие травматического шока сопровождалось значительными морфофункционалы:ыгл1 и ультраструктурншги изменениям;;, Бьрагешшм к шпоне нт а: которых были сосудистые нарушения, деструкция лимфоцитов, усиление макрофагальной реакции. Эти процессы приводят к нарушению барьерной функции пейеровоК бляшки, что способствует проникновению эндотоксинов в кровь. Спустя сутки после травмирования морфологически регистрировалось начало восстановительных процессов в пейеровых бляшках, что проявлялось уменьшением мккроциркулятор-ных нарушений, признаков деструкции лимфоцитов, увеличением активности гидролитических ферментов. Ка пятые сутки после травмы характерной реакцией пейеровых бляшек было увеличение количества бластов и плазматических клеток, содераащих большое количество РНК, увеличение контактов меаду плазматическими и тучными клетками, плазматическими клетками и макрофагами и лимфоцитами. Эти межклеточные кооперативные взаимоотношения представляют собой морфологическое проявление специфической перестройки лимфоидной ткани, которые, вероятно, определяются антигенным воздействием эндотоксинов кишечного происховдения.

Кроме того, накопление эндотоксинов при тякелой тракле мсает приводить к развитию сенсибилизации, поскольку особенностью взаимодействия эндотоксинов кишечного происхоадения с иммунной системой организма является их постоянный контакт, свидетельством чему является наличие небольшого титра антител в крови здоровых еивот-ных и человека (М.А.Галдавадзе с соавт., 1987; н; Nya et.allS87). Проведение плантарной пробы показало, что ухе на перьые сутки после травмирования развивалась повышенная чувствительность к

антигена!: килечной палочка. Через 24-48 чаоов дооле внутрикожного введения антигенов килечной палочки регистрировалась воспалительная реакция, которая проявлялась увеличением объема лалки, ее покраснением. Морфологически это подтверждалось расширением а полнокровие«; сосудрз, очаговым хадеркератозом о врастанием базальных слоев вглубь дэрмы, диффузной инфильтрацией дермы сегментоядерны-ми лейкоцитами, лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими клетками.

Тани: образец, изучение несдецифяческих факторов защиты, клеточных и гуморальных звеньев иммунитета в динамике пооттраила-тяческого сяндрала показало, что развитие раннего периода травматического _:ока сопровождается активацией факторов неспецифячеокой защиты. В постшоковск периоде развивается угнетение неслещфяес-кйх факторов резистентности, снизенпе клеточных факторов иммунитета, в то Ее время поБыпается титр антител к гликолишщу А кипеч-.но": палочки. Морфологическая перестройка пейеровых бляшек еввдете- ' льствует о рйзнитил иммунного ответа, полокительная плантарная проба с кипечнигл антигеном лодтверадает наличке повышенной чувствительности, т.е. для постиодового периода характерно развитие дисбаланса неспецифических факторов защиты, клеточных и гуморальных факторол клоните та, законсмерылл следствием которого является пллуносупрессия, что выражается енгяениек фагоцитарной активности неЗтрофалов, пх кнелоредзавкетого метаболизма, оодераанием лизосалг.-ьно-катиониых белков, снижением В- и ЕАС-РОК, повышением уровня эндогенной интоксикации.

Содержание катехолзмшов в лимцюидных органах

ксыо а динамике поеттравматкчеокого синдрома

Патогенетическкли факторами нарушения иллунологичеокой реактивности при развитии посттравматического синдрома становится дисбаланс факторов нейро-гугоральной регуляции, в частности, изменение катехолаглиновего обеспечения лямфоидных органов.

3 работе установлено, что тяжелая механическая троила сопровождается резкжи кх:епевияма содержания катехоламинов в лимфовд-' яо2 ткани, которые отличается фазнсстьв, сопрягенной с периодами досттраэлагяческого синдрома и органными особенностями ( табл. 3) Паиболь:^ изменения регистрировались в ткани паПеровых бляшек. У длгактшх гиэотгшх соотношение адреналина к норадреналина в'ткани пеЛеровых бляшек было в пользу норадреналина, о чем еввдетель-

Таблица 3

Содержание катехоламинов в ликфоидной ткани крыо v в динамике посттравматзчеокого синдрома ( М±т)

Показа: 'ели, Период травматического шока Постшоковый период

гс.:оль/г Оол 0 чао I час I сут 5 сут 7 оут

11 о, g О 1=5 « чэ о ■ о А НА -ДА 0,20+0,03 2,0S±0,29 2,74+0,58 .0,54+0,16* 1,65+0,35 4,17+0,65 1,52+0,10* 1,47+0,35 8,68+1,56* 0,92+0,10* 2,0+0,23 0,38+1,12* 0,33+0,05 0,82+0,11* 8,02±1,69* 0,25+0,05 1,89+0,29 7»37¿1,76*

о >> В ¡Н А НА ДА 0,21+0,05 1,83+0,29 2,08+0,19 0,71±0Д0* 0,88+0,17х 2,02+0,53 0,38+0, (Е-0.70+0,17* 5,54+0,91х 0,32+0.05 1,12+0,36 6,52+1,10* 0,20+0,05 0,65+0,17 ' 2,74+0,65 0,32+0,05 ' 0,59+0,05* го 3,13+0,58 »

S 0} со а> « о> О Л НА ДА 0,27+0,05 2,71+0,29 4,56+0,97 0)49+0,10 5,02+1,12х 4,95+1,40 1,14+0,15* 2,48+0,33 5,79+0,84* 0,65+0,1* 5,02+0,88* 5,67±1,43 0,81+0,05 1,18+0,23 . 5,47+1,17 0,38+0,05 3,25+0,53 9,78+2,39*

Примечание: х - р< 0,05.

ствсвал коэффициент НА/А (Р,14+0,65). Содержанке ДА было несколько выпе, чек нораяреаалана, что документировалось коэффициентам ДА/НА (1,29+0,15).

Первячные изменения катехолемиаов регистрировались сразу se пооле травмирования и проявлялись увеличением оодераания адреналина в TKaiïn пейэровых бляшек, тимуса и селсзенкл. Характер изменения медлаторного звена был разным, что проявлялось снижением уровня НА в ткани ти.г/са, тенденцией и снижению содержания НА и повниениеи уровня ДА в ткана пейеровых бляшек и повышение!! содержания НА в ткани селезенки. По мере развития травматического пока понаиенис урезая А становилось более внракгшшм, сдвиги в содержании медиаторов углублялись, что проявлялось снижением сод ерзания НА и повышением уровня ДА в ткани пейерозых бляшек, онкженнем содержания НА в ткани тимуса и незначительной реакцией в ткани ое-лезенки.

В постшоковом периоде более сущеотвешш были изменения со стороны кедиагорного звена: сникалось содержанке НА и повышался уровень ДА на дятые-седmue сутки в ткани пейеровых блясек; снижалось содержание НА па пятые-седьмые сутки в ткани тимуса; снижался уровень MA на яятке-седькые сутки а повышалось содержание ДА на седьг.:ие сутки в селезенке, Общей чертой медиаторных изменений было снижение содержания НА на дятые-оедылые сутки и повышение уровня ДА в постеоксвск периоде в ткани пейеровых бляшек и селезенки.

Дисбаланс в содержании КА в шокоэш периоде, проявляющийся накоплением А, связан о усилением его элиминации из крови. Это подтверждается и характере« изменений катехоламинов в надпочечни-ковой железе. В соковый перисд в надлочечниках снижалось оодержа-ние А, довивался уровень НА, дофа и незначительно понижался уровень ДА. Такой характер изменения спектра КА можно расценить как усиление секреции А на фоне активации процессов биосинтеза КА.

Изменения s содержании медиаторов в ликфоддной ткани, вероятно, отражает местные процесоы биосинтеза и нарушения обмена КА. Структурной основой местного биосинтеза КА является хорошо развитая адренергкческая сеть, наличие АПЗД-састемы, способной не только накапливать, ао г синтезировать КА (Д.С.Гордсн о соавт.,1982; 2.~.Кветно2 с соазт., 1964 а др.).

Вь-раженные изменения катехола?.:ияового обеспечения ляыфоядяах

органов в острой фазе пооттравматичесдого сивдрска когно отнести к срочным адаптивным реакциям, объясняющим механизм отруктурна-функцконального единства нейро-шинного взаимодействия, обеспечивающего легальную регуляцию иммунокомпетентных клеток. На основании проведенных исследований по изучению изменений в содержании КА лилфоидной ткани при действии шокогениой механической травмы моено полагать, что сдвига в катехояакияовоы обеспечении ли/фоид-шх тканей, отражая нарушения нейре-гуморально*; регуляции, изменяют уоловия функционирования лимфоадных клеток, в частности, за . счёт нарушения их адренорецедции. Гиперкатеходаминемия моает приводить к блокадэ В -адренорецепторов, следствием чего является изменение внутриклеточного баланса циклических нуклеотидов (H.A. Федоров о соавт., 1990; Т.В.Руденко, 1986). Изменения спектра катехоламинсв в т:фовдной ткани при транше в сторону увеличения адреналина, дофамина и сниаенкя уровня норадреналина определяют различные пути влияния адреномедиаторов на функциональную активность клеток, показателем которой является содеркание и соотношение циклических нуклеотидов.

Содеркание циклических нуклеотидов в лгадГокдшд органах в динамике посттравиатического синдрома

Результаты исследования содергания циклических нуклеотидов в лшфоидной ткани пейеровых бляшек, тшуса и селезенки { табл. 4) показали, что у интактних крыс ооотноаеняе циклических нуклеотидов характеризуется преобладанием урозня цАМФ. Покогенная травма приводит к выракешшм сдвигам в содержании гдклических нуклеотидов лимфоодной ткани. Сразу se после травмирования происходило значительное повышение цАГЛФ и сниаепие цП,'0 в пейеровых бляшках, незначительное повышение уровня цА1>!5 в тгкусе, снияенпе уровня цШФ и относительное преобладание цАГй в ткани селезенки. Развитие токового процесса сопровождалось нарушением баланса циклических нуклеотидов в сторону псвшления содержания цШФ а пЛ'"Ф в ткани пейеровых бляшек, повышением содеркания цАМФ в ткани тимуса и незначительными изменениями содержания циклических нуклеотидов в ткани селезенки.

Развитие пос плодов ого периода на первые сутки после травмирования приводило к нормализации или тенденции к ней в содержании цА-МО в ткани пейеровых бляшек, т:куса и селезенки. 7ровень цШФ бил повышен в ткани пеЛеровых бляшек, тшуса, в селезенке значительно отжался.

Содержание циклических нуклеотидов в лимфоццной ткани

крыо а динамике нооттраклатичеокого оигщрома ( M + in )

Показатели, qûh

пияамольДОО мг

Период травматдчеокого ¡пока

Поо шоковый период

О чао

I чао

I оут

5 оут

7 оут

я -я я о щ цАМФ 34,13+4,33 66,39+8,06й 53,60+4,39* 39,91+3,97* 64,0124* 56,78±5,43*

ой ¡.-•Í « шхэ К ц[Ш 4,04+1,02 3,18+0,79 3,05+0,58 I0,6I±2,86S 10,75+1,25Jf 4,00+0,79

р цАЩ 52,51+3,81 57,88+5,14 62,21+8,92- 50,64+4,36 56,83+3,46 45,19^5,77

£ цГМФ 2,21+0,58 3,03+0,99 5,57+1,53* 8,8312,17s 9,24±2,65Ä 0,46¿0,0s*

а цШ 116,69+13,01 104,48±8,84 108,53+15,67 99,59+13,42 I28,I6±I0.4I 103,22+10,42

со о Ч а) О цШО 8,41 ¿2,09 4,76+1,04 2,73+0,69я 1,33+0,27* 9,35±I,J.8 1,Л5±0,153

Примечание: к - р•¿0,05.

Д&льнейпаз теченле лоотпоковсго периода солровоадалсоь изменениями соотношения даклячеоках нуклеотидсш, которые тела органные .особенности. В ткана лейеровнх блтек регистрирооалосг- абсолютное а относительное увеличение уровня дШ& ш первые и пятые сутки :: увеличение цйЛ» на седьмые сутки. В ткани тимуса изиенэ-ная в содерааиак цШ& проявлялась увеличением сто уровня на пятые и снижением на седыгке сутки после травмирования. В тгани селезенки изменения в содержании цйг$ была незначительна. В большей степени изменялось содержание цШф и соотношение и цШО в сторону лрвшущесгзенного увеличения уровня цАМФ на гервые и седьмые сутки и увеличение цГН£> на пятые сутки после трассирования.

Проведение корреляционного анализа выявило наличие полсги-тедьной связи мевду уровнем I и цАМ5> (г = 0,5) в ткали сейерогах бляшек з динамике тражатического сока. В достпоковоь: периоде повышение уровня цЕЪ'Ф имеет положительную корреляции с концентрацией НА (г =■ 0,5) и ДА (г е 0,75). Наличие этих связей указывает на то, что А при травке реализует свой эффект через аденалатцаклазную систему, приводя л повышению уровня аАМФ. НА и ДА реализуют свой эффект'Ч ере г активацию гуанилатцик лазы, что приводит к повышала уровня цЖФ в цостшокозок периоде.

Следовательно, дзобалаво в оодеркании яатехола*лансз в циклических нузлеотвдоз в дикфовдной ткани отракает участие адренерги-ческих механизмов в патогенезе посгтравкатическах наруиений иммунной сиотемы при травме.

Влияние тяаести травмы и исходного соотояния иммунной системы на иммунный статус в посттравкатическом (послеоперационном) периоде

Выявленная зависимость изменений факторов аеслецийгческой резистентности от тяжести травматического новревдения в эксперименте у гсивотных подтверждена клиническими наблюдениями. Были обследованы пострадавшие с тяжелой трашой опорно-двигательного аппарата (18 человек) в возрасте 18-60 лет. Пострадавшие, у которых травма сопровождалась развитием сока, составили 1-е труппу; больные, у которых травмы не осложнялись солок, составила П-о группу. У пострадавсшх I я П групп в первые 2-7 часов после травмы регистрировалось повышенное .количество лейкоцитов, лимфо-пения, снижение лизохшлюй активности сыворотки крови, уровня

ЦИК, причем наиболее выракеннне сдвиги наблюдались у болышх 1-й группа. Установлено, что у больных 1-3 группы, у которых per ест-. рировался лейкоцитоз (18,3+2,03), ликфопения (10,4+1,9 %), снше-ние лизоцнмной активности сыворотки крови (6,6+0,4 "ед.) л низкий уровень ЦИК (26,0+6,4 ед.) в первые часы после"травма и снннение обиего количества "лейкоцитов ((5,69+0,65) *1(Р/л) и лимфоцитов (6,25+2,8 %) на третьи сутки после транш, как правило, развивались гнойно-воспалительные ослогненвя местного (нагноение рая) или общего (пневмонии, плевриты, пиелонефриты) характера.

Таким образом, исследуемые параметры могут слуаить достаточно надежными ориентировочными критериями тязести травмы и прогноза течения посттравматического периода и свидетельствуют о оаиненш резистентности организма, для коррекции которой необходима шгуно-ыодуляция.

Для более полного суждения о механизмах снижения резистентности организма и о влиянии силы повреждения и исходного состояния га-згунной система на формирование посттранматЕчеокой идлуно-супрессии были обследованы болыше, перенесшие тягелую и легктя» операционные травмы. К тяаелнм операционным травмам были отнесена 'обширные реконструктивно-пластические операции по поводу патологии мочз-половой системы и келудочно-кишечного тракта. К легким ■' операционным травмам - операции по поводу патологии влагалищного отростка брюшины. Показано, что общей закономерностью реакции иммунной системы на травму является сншение количества Т-лтаро-цитов и развитие дисбаланса в содержании сывороточных иммуноглобулинов. Установлено, что тякелая операционная травма у больных о исходно сниженными показателями гаялуногракка в предоперационном периоде приводила к выраженной и.а.:уносупрессш1, которая проявлялась сншением количества Т-лимфоцитов на 1-7 сутки после операции, падением уровня ИГ G и ИГА на первые сутки после операции, высоки,: содержанием UKK в динамике всего послеоперационного периода ( рис.1 ). У больных с такой ке патологией, но с субнормальными показателями ишунного статуса в дооперационнш периоде, аналогичная по тякести операционная травма приводила к менее вн-рагешшм изменениям иммунного статуса, что проявлялось сниаешем количества Т-лимфоцитоз на первые-третьи. сутки после операции с тенденцией я их восстановлению на седьмые сутки, повышением концентрации JgH на первые сутки. У лиц о порхалышгп и оубноркаль-гшми показателями пленного статуса и перенесших лсгкуя операцион-

Показатели имунного статуса з послеолерационнах периоде у больных группы риска

Л^.ю'/л

- сразу после трашы

- черв» 3 су*оя

— через 7 суток

7-7?«/«

Рш. 1-.

аут траигу, изменения в иммунном статусе пооде операции были крат-йоврекеанв и мало внракеан (рш2.). tía первые оутни увеличивалось содержание основных классов сывороточных Е&оауноглобулнаов, яоллче-ство Т-лвмфоодтов снижалось, но ухе к третьим суткам гиело тенденцию в восстановлению.

Таким образок, выраженная имкуносупресоия развивается у больных, у которых в дсоперационном периоде определяется иммунная недостаточность и которые переносят тяжелую операционную травму. Эта больные составляют группу риска по неблагоприятному течению послеоперационного периода и нуздаются в проведении юмунояоррек-ции.

йгмунокорреяция в дооттравматичеоком и после оде рационном

периодах

Анализ нарушений резистентности организма в посттравматичес-яом периоде в эксперименте и послеоперационном периоде в клинике позволил разработать дифференцированный подход к иккунокоррекции при экстремальных состояниях, вызванных травматическим яовреадеии-ем. При оогрой травме иллунокоррзкция в раннем посттравматичеокоы периоде долкна быть направлена на профилактику иммунооупресоии путем ограничения гиперактивации неспецифнчеоких факторов защиты и ' вмкуномодуляцив. Эффективным оказалось применение комбинации, препаратов тималина и пла^ерона о первых суток после травмы. Выживаемость животных в первые семь оуток увеличивалась в два раза. При иммунологическом обследовании выживших кивот них установлено, что на 7-е сутки после травмы у леченых животных сниасаетоя степень падения количества Е-РСК, фагоцитарной активности нейтроуглов п лизоцимной активности оыворотки крова (табл.5 ).

В поолеоперационнсь: периоде у больных группы риска при исходно сниженных показателях иммунного статуоа необходимо было назначение игкуномодуляторов тшусного происхождения, в частности, Т-активана. Применение Т-активина с первых суток после операции приводило к более благоприятному течению послеоперационного периода, снижению числа послеоперационных осложнений в среднем на 6-8 %, а в случае их развития - к более легкому течению и быотрому купированию. При игмунологическсы обследовании, регистрировалось восстановление показателей иммунограмкн до субнормального уровня (рис.3 ). Клиническая эффективность, подтверзденная иммунологическим обследованием, иммунокоррекции свидетельствует о том, что

ПОКАЗАНИИ ЙИУННМХ) ÜTATjCA Ü ПОСШОД^ЛЦИОННСИ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ЛЕГКО:i QUEPAUÍQiffllfa TPAEuti.

J¡<i¡0%

Ml

В-А /0% \Т-т9Г7.

— 1-е сутки

1 3-й сутки ■ —- —< — 7-е сутки

РЛС .2

Показатели 'иммунного статуса на 7-е сутки послеоперационного периода

6-JI- Ю3[м

4^/0%

Т-Л/0%

без тамунокоррекции

— с иммунокоррекцией Т-активгаом

Рис. ?.. .

Таблица 5

Показатели вьэгунаого статуса у крыс на 7-е сутки после травмы {И ± т)

Группа лей1;0ЦЗ_

ТОБ 1&/Ж

Кол-во £- р£Ж-ллмфоця.тн

кивот нкх

Е-РОК Т,

л>

А

Ппоцеат Щ5К фогоци- (усл. тоза ед.)

Лизоцилная

активность

сыворсткь

крови

(усл.ед.)

I 8,3* 0,4:2 41,0+ 10,7+ 1:2" 31,5+ 37,2+ 50,0+ 7,4+ 0.9" 2,37,2" 0,4"

П 9,2+ 0,5^ 26,От* 2,0Г 1,2+* о'з^ 24,0+* 29.3** 35,0+ 2,0+* 1.7? 5,£Г 0,2Г

ш 7,5+* 0,3" 38,0+ 2|8Г * 29,0+** 35.2+ 100,О*3® 4,0+® 1,5"-* 0,^ 6,0Г 0,72

Примечание: I - пнтактные"крысы;

П - травмированные крыса без лечения; Ш - травмированные краса, получавшие тямалин+плаферов; £ - р<0,05 в сравнении о интактными красами; эз - р<0,05 в сравнения с травмированными красами, ве получавшими лечения.

дооттравматячеокие нарушения резистентности организма связана с развитием тгиунооупрессии л требуют для своей коррекции целенаправленного применения шшуншодулятороз.

В то ке время полученные в работе данные об участии факторов нейрогуморальной регуляции (ватехоламины и циклические нуклеотяды) и эндотоксинов кишечного происхождения в патогенезе варуоений ж-мунной системы обосновывай необходимость поиска новых путей коррекции пос?траа*атическпс нарушений резистентности за счет воздействия на эти патогенетические звенья шалуносунрессЕи.

ЗА1

«а 1,'1>:<'<1

Патофизиологический анализ посттравматических парупений механизмов неспецифической резистентности^клеточных и гуморальных факторов иммунитета позволил обоснозать участие адренергических механизмов регуляции. идлунокашетентЕнх органов, а таксе эндотоксинов кишечного происхоадения в патогенезе шалун осупрессш: при травме. Гиперкатехоламинеыия, характерная для сокового про-

иесса, и наличии адренорецепторов на поверхности нейро^плов служат основа?: срочной мобилизации. гстоеого зфхекгсрного потенциала этл! клеток. Активация нейтронов б акацжзльно:.: периоде травмы проявляется усилением их кг.слеродзависого метаболизма а лаз ос о-мально-хотзонноЗ секреции, чю приводит к повышению ¿актернцддНо-ст:: '..лтоцатов л сазоротка крови. Перенапряжение ж изтозеапе этого механизм лежит в основе угнетения кеспецифаческах ¿акторса резистентности в посттрак.'лттеска.: периоде.

Изменен;¡я содержания катехолакинав в лг^оидных тканях служат проявлением наругеная адренергяческах механизмов не 2р о - г уморал ьн о Г: регудяцаи. Характер катехолакинозого обеспечения ламшовдднх органов оказывает зараженное влияние на функциональное состояние лам7:оцатоз, что г.:жет модулировать гмкунпиЗ ответ на антигенные раздражители..

Сдвига а содержании катехолаггенов а л2У|оидаой ткана пейерозах бляцок э начальна»: периоде тран.щ сопровождаются деструкцпоа лзгоо-цжтоз, развитием сосудастах парусеаа£, что может приводить к усаленному поступлению эндотоксинов кисечного происхождения в кровь. Задетокеана способствует заработке факторов, актавлрувщих ке!1тро-йала, маярохаги, в результате чего накапливаются интерлеаканы, зи- ' терфессн , гидролаза и другие биологически активные вещества, ока-зыЕа:о^д:е влияние на иммунококпстентные клетки. Проявлением раалпда а\':.-:\;;ной састемз на эндотоксаа является заработка антител, что ре-гастрируется ъ ггдях заспернмеагах увеличением антител, реагирующих с гяиколааддом А нгшечноЗ палочки. Срочные защитные реакции ньслунноЗ системы на эндотоксины реализуйся увеличением эадоток-синсвязызавцей способности сыворотки крова за счет нормальных антител, которые, обладая долиспэоиСичносгьЕ, реагисуот с линодола-сахаридами. Прл недостаточности этого механизма возможно проявлена патогенных эффектов эндотоксинов.

Таким образом, прз тяжелаг травматическом повреждении аку-вокомдетентные клетка испытывают двоякого рода воздействия:

1) специфические - за счет антигенного раздражения, одним из составлявших которого являются эндотоксина аптечного происхождения, а

2) неспецифаческже, связанные с нарушением нейро-гуморальной регуляции, изменением мнкроокружезая л;ж^опднлх клеток, воздействием токсических сажтороз.

Дисбаланс в содержании жатехол£."аноз, воздействие "жокавых" оатогзнсз приводят я изменению гсункцаояалзной а:.т жалости а^-уно-жс:л:е?ента^х ялотож, что проявляется сдэигама з содержании ааж-

личеоких нуклеотадов. Увеличение уровня адреналина и дШ4 в начальный период после травмы, вероятно, отрэгает подавление функции лиыфсцгтов, поскольку повышение уровня замедляет скорость пролиферации лимфоцитов С1.х.Зйгаовеа^, 1579; В .К. Новикова с соавт., 1580), усиливает активность аЕТигеннеспецифических супрессо-ров (В.А.Козлов с соавт., 1984). Повышение уровня дофамина, снижение норадренахена с паргллельы»м увеличением пД!С< на пятые сутки после травмы моеет свидетельствовать о стимуляции лимфоцитов, так как увеличение уровня цШ£> усиливает пролиферацию лимфоцитов (А.а. Адо с соавт., 1965; с.сМт, 1986), индуцирует хедперную активность Т-лимфогдаоз. частично или полностью подавляет активность В-сулрео-сороз (А.Г.Калинкоаич, 1986).

Повышение уровня дА!ЛС- на фоне нормального ссаергааия адреналина и увеличения уровня дофамина на седьмье сутки после травма, вероятно, отрагает нарушения ?нутраклеточных механизмов регуляции циклических нуклеотидов, связанных с изменение!,', активности проте-янкиказк, что снижает функциональный потенциал клеток с является одним из возмогннх механизмов посттравматической икмуносупрессин. Это положение кувдается в подтверадении, что возмсгно при проведении дальнейших исследований на клеточно-молекулярнсм уровне.

Иммуиокоррекция комбинированным применением тималина г пла-ферона у травмированных г квотных оказадась эффективней, способность тималина модулировать пролиферацию г дифференцировку Т-лим-фоцитов (В.Х.Хавинсон с соавт.,.1981), а плаферона - оказывать влияние на антатеннеспецифкческие Т-супрессоры, повышать количество ССЗ и СЩ4 лимфоцитов, регулировать уровень в мононукле-арах (А.В.Бахутахвили, 1987, 1992), вероятно, и определяет их ж-мунокорригирушай эффект при посттравкатической иммуносупрессии.

Полученные новые данные о состоянии факторов специфической резистентности, клеточных и гуморальных звеньев гаа^унитетв в динамике посттравматического и послеоперационного периодов раскрывают механизмы участия гранулоцигарккх лейкоцитов, нормальных антител в формировании закитньх реакций иммунной системы при травматическом аоврекдении, участие адреЕергическюс механизмов регуляции ликфоидных органов б патогенезе посттравматической' икуносусрессги, что расширяет теоретические представления о механизмах ьару:зения резистентности при травме и позволяет репить ря; прикладных задач, связанных с прогнозе»: тягести течения пссттраЕматичеоксго и-послеоперационного периодов ж разработкой принципов икмунакеррекциа.

выводу

1. Шокогеняая механическая травма приводит к зыраяенным изменениям неспецифических факторов защиты, клеточных а гуморальных звеньев иммунитета, которые характеризуются фазностьо, отражают тяжесть течения и исход травматического повреждения.

2. В инициальном периоде посттравматического синдром происходит активация неспецифпческих факторов защиты: повышается метаболическая активность нейтрофилов, что проявляется увеличением показателя редукции "на 8$ з спонтанном и на 26,с^ в индуцированном НСТ-тестах; усиливается лизссомально-катионная секреция, что сопровог-дае.тся снижением на 21,48^ среднего цитохимического показателя, уменьшением до 56% нейтрофилов с высоким содержанием катионных белков.с параллельным увеличением на 12,4% уровня лизоцсма сыворотки крови; повышается ДНК-связывавдая способность оывороточных белков.

3. Первичные реакции со стороны гуморального звена иммунитета проявляются увеличением содержания нормальных антител, реагирующих с ДНК и гликолипидом А кишечной палочки и реализуются механизмами, способствующими освобождению антител, находящихся в связанном состоянии.

4. В постшоковом периоде происходит угнетение неспецифическпх факторов резистентности: снижаются показатели фагоцитоза, кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов, содеркания в них лизосомально-катионных белков. Развивается дисбаланс клеточных и гуморальных звеньев иммунитета: снижается число Е-РОК и повышается содержание ЕАС-РОК в первые трое суток, падает количество Е- и ЕАС-РОК на 7-е сутки после травмирования, увелэтинаетоя синтез антител, реагирующих с гликолипидом А кишечной палочки.

5. Тякелая травма приводит к развитию эндогенной интоксикация. Происходит повышение лейкоцитарного индекса интоксикации а содержания средних молекул. Лейкоцитарный индекс интоксикации увеличивается в первый час на 182,4£, уровень средних молекул повышается на 2Ъ% с первых суток после травмы.

6- Совокупность признаков (сниаение урозня антител, реагирующих с гликолыпщом А килечной палочки, характер морфологических изменений лимфовдной ткани пейеровых бляшек, положительная ллантарная проба с антигеном кишечной далочки) при тя&елой травме являются иммунологическими показателями, отракаюсщмп накопление эндотоксина кишечного происхождения в крови.

7. В развитии носттравматичесяой иммуносупрессии принимают уча-

отие адрепергические механизмы регуляции лимфоидных органов. Тякелая травма приводит к резник сдвигам содержания катехсламинов в лимфоид-ной ткани пейеровых бляшек, тимуса и селезенки, которые имеют органные особенности и зависимость от стадии процесса. Наиболее выражены изменения в дейеровых бляшках, характерной особенность!) реакции которых является увеличение содержания дофамина.

8. При тяаелой травке происходят изменения в содержании и соот-ноиеннв циклических нуклеотдцов в ллмроидной ткани пейерових бляшек, тимуса и селезенки.. Повышается уровень цАМФ в ранние фазы шока, увеличивается содержание цШФ на пятые сутки и абсолютный или относительный уровень цАМФ на седьмые сутнж после травмирования. Сдвиги в содержании циклических вуклеотидоз частично коррелируют о изменениями концентрации катехоламинов.

9. Тякелая операционная травма приводит к развитию иммуносупрес-сии, наиболее выраженной у больных с исходно низкими показателями иммунного статуса. Снижение содержания Т-лимфоцитов вплоть до седьмых суток и уровня игагуногжобулинов 5 и А на первые сутки после операции являются прогностически неблагоприятными признаками.

10. При острой травме в эксперименте эффективна иммунокоррекция комбинацией иммуномодудяторсв плафероаа и тталина. Выживаемость животных увеличивалась в два раза. Июгунокоррекция проявлялась снижением степени падения количества Е-РОК, процента фагоцитоза и лизо-цимной активности сыворотки крови.

Иммунокоррекция в послеоперационное: периоде показана у больных с исходно низкими показателями иисунного статуса ж деренессики тяжелую операционную травму. Эффективно применение тималина либо Т-акти-.вина. Иммунокорреяция сникала число после операционных ослокнений в среднем на 6-8?, а в случае их возникновения отмечалось более легкое и редуцированное течение, йагун©коррекция проявлялась восстановлением количества Т-ликфоцитов до субнормальных величин и профилактикой падения уровня иммуноглобулинов классов £ ж А.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕШЕЩАНИИ

Для обеспечения благоприятного течения послеоперационного периода у больных, перенесших тяжелое оперативное вмешательство, необходимо:

I) проведение гаасунологичесяого обследования в предоперационном периоде в на основании сниженных показателей икувограмгн выделение группы риска;

2) проведение гакупэЕсррекдяа в юслсосерационном периоде у больных группы риска, начиная с порван суток дооле операпли; •

3) назначение в качества имкунокодуляторов препаратов тшуоного яррясхозденяя - Т-аативяна либо тииаляьа л проведение курса лечения в течение 4-5"дкзй.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ГО ТЗМЕ ДКССШТАЦШ!

1. К вопросу об иь^енеша в системе факторов еотеотзенлого иммунитета в данаквке травматического шока (Мевоза Л.М.). - // Ак*?у-альн. вопросы иммунологии и шглунопатол. - Ростов н/д, 1979.

- В.5. - С.94-38.

2. Особенности корфофундцаональнсй реакции пейеровых бляшки крас

в динамике травматического шока и послешокового периода (Сааков Б.А., Литвиненко Т.Г.). - // Еолл. экспер. биол. и мед. - 1981. -5 4. - С.424-426.

3. Динамика некоторых иммунологических компонентов на различных этапах травматического пока (Саанов Б.А.). - // Патол. фазаол. и экспер. тер. - 1980. - й 4. - С.52-56.

4. Роль иммунологического и эндотоясинового компонента в патогенезе травматического шока (Сааков Б.А., Бардахчьян Э.А.). - // 28 Мзк» дунар. конгресс по физиол. наукам. - Будапешт, 1980. - С.161.

5. Особенности реакции Т- и В-лимфоцитов в динамике шока и постшокового периода у крыс // Известия Северо-Кавяазокого научн. центра. Сер. Биол. науки. - 1983. - В 4. - С.84-86.

6. Особенности реакции системы имгунобиологической защиты организма на тяжелую механическую травму (Сааков Б.А.). - // Актуальн.вопросы икмунол., аллергол. и колек. биол.: Тез.докл. УП СевероКавказской конф. - Краснодар, 1983. - С.87-89.

Особенности фагоцитарной активности нейтрофилов в динамике травм, и эндотоксин, токов у собак (Сааков Б.А.). - // Фагоцитоз и гаагунитет. -М., 1983. - С.23.

8. Особенности реакции иммунобиологической систэмы защиты в динамике травм, болезни (Сааков Б.А.). - // Нарушение функции Еаг-нейших систем организма при травме а их коррекция. - Л., 1984.

- С.86-93.

9. Элекгронно-кикросколпческая характеристика пейеровой бляски крыс в динамике травматической^болезни (Сааков Б.А., Бардахчьян Э.А.). - Ц Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1984. - 'Л 4. -С.512-515.

10. Антаэндотокси'сеозав свойства оиворотки врио в даиалазе трав-катачаокой болезни // Патол. фязаог. и эдспьрим. тер. - 1985.

- * 6. - С.23-25.

TI. ^гыуноаоррагирувдая терапия адафсрэнсгг при траЕма-ггчзакой боле зел у ярко {Сааков E.ä.). - // Иатерферон-85. Итоги и перспективы применения интерферона. - Тбилааа, 1985. - С.72.

12. Изменение ;асгунного статуса и его коррекция прг. развития экстремальных состояний // Регуляция иммунного гскэсзтаза: Мат. 17 Зсеооязн,- ошп. - Л., 1586. - С.174-175.

13. Особенности иммунного статуса органйзаа детей а после операционном периоде н всзиогиэсти шсгувскоррекцяя (Чеиуряой Г.И., Сянар A.A.). - // Специализированная псыощь дзт>зы. - Ростоз а/Ц, 1967. - C.I7-2I.

14. Ц^луногорригарувщая терапия травматического саадрана (Сааков S.A., Бахутасвили В.И.). - // й>ял. экспер. баол. а мед. -1937. - В 7. - С.73-75.

15. Влияаие исгуномодуляторов на зыгиваемость клзотьых ара трасма-тдческой болезни а острой гшотеагии (Сааков Б.А., Наумов H.H.).

- // Тез. объед. пленука пробл. комиссий "Экстрем. а терг. состояния" и "Научи, основы реаникатол.". - Ростов нД-£!.. 1987.

- С.42-44.

-15. Развитие диофувдцнй иммунной система и возможности аагунааор-релции (Сааков Б.А., Чедурной Г.И. а др.). - Ц Стресо а ш-ыунатет: Тез. докл. Всеооюзн. конф. - Л., IS87. - C.IS7. Г?. Влияние операционной тразгы на тиутшй статус оргаяазма (Чепурной Г.И., Сааков Б.А.). - // Реабилитация вшувной оистбьш. - Цхалтубо, 1988. - C.I3.

18. Исходы хирургического лечения детей о вефроптозои в комплексе о иммунокоррекцией (Скаар A.A., Хавиноов ВЛ.)г// Анатско-физиод. основы хирургии детского возраста. - Ростов в/К, 1988. - С.72-75.

19. Изменения иммунного статуоа в динамике пооттравкатачеокого оиндроыа у крао // I Всесовзн. жмунол. съезд. - 11., 1989.

- С.171.

20. Пооттравматичеокае дисфункции ысгунной системы и их патофизиологические механизмы // Стресс и иммунитет: Тез. дскл. Воесоюзн. ковф. - Л., 1989. - С.7.

2i-. распределение ватзхоламшов а структурах центральной нервной " системы и нергТерпчэскп:,: органах з динамике пооттраЕматиЯеско-

гс осядропа у крыс (Сааяов S.A., Ыорозова Р.&.). - // Меад. ■ сжд. "Центр, нерв.'састема а постреангмац. йгтод, сргзпигга".

- М., 1989. - С.32-33.

22. ИосттраькатЕчгслнв нярупенля резистентности организма а ~с патофизаол. механизмы // Тез. донл. научпо-практ. конф., посвящ. 60-лзтаю Ростовского кед. кн-та. - Ростов я/Л, 1990.

- С.151-153.

23. Особенности реакцаа симдато-адреналовой система з динамике посттравматического сивдрсыа (Белякова Е.И.). - // Актуальные

■проблемы реаншатологиа. - Тбилиси, 1990. - C.27I.

24. Содер&анпз циклических нуклеотвдов в' лш.:фоЕдно£ ткани з динамике посттравматнческого синдрома (Колмакова Т.О.). - // Взаимодействие иммунной а нервной систем. - Оренбург, 19Э0. -С.ЗО.

25. Neuromediate? mechanisms of lanunology reactivity abnoraali-

tiee in trauaa ( Saaiov В.Л.) - // Iat. International congress ISBIM.- Plorec.,Italy.-1990.-?.533.

26. Оперативное леченпе как условие реабилитации иммунной оште-мы у детей с хирургической патологией (Чепурной Г.И., Сага-ков З.К.). - // Реабилитация гадгуняой системы: Тез. докл.

2 Всесоюзн. симпозиума. - Цхалтубо, 1990. - С.220.

27. Реабилитация иммунной системы при экстремальных воздействиях (Сааков Б.А., Чепурной Г.И.). - // Реабилитация иммунной системы. - Цхалтубо, 1990. - С.167.

28. Иммунологические механизмы постТравматической резистентности организма а- некоторые параметры ее патофизиологического обеспечения // Теор. а практ. аспекта проблема травм, шока. - Л., IS9I. - С.61-67.

29. Иммунологические механизмы повревдения и адаптации при травме (Сааяов Б.А., Позерэнннй А.?.!.). - // I конгр. патофизаол.

- П., IS9I. - С.229-230.

30. Влияние- операционной травмы на иммунный статуо детского организма (Чепурной Г.й., Скнар A.A.). - //XI Евроа. яммунол. конгресо. Хельсинки, 1991. - С.327.

31. 22ie changes of the iauaaaa state under the exfrreae influence ana its ccrretiou abilities (Saokov E.A..,Накагуап А.А..).« //>'.17 Int. congr»pfl of allereoJosy and clinicel iiMunolos:».-

781.

32. Развитие трагка^ачаского аока, соарсзоадавдееся повышением акгнзноста поляслецифячеоках AT, реагирую суп: о ДНК ж звдоток-оинака ШсэяреадыЕ А.Ы., Киселева В.К.). - // Евдл. эяспер. баол. а кед. - IS3I. - & 5. - C.53S-533.

33. Патогедэтачеокая роль нарушений регудяторних систем в разва-таа изменений ара травматическая повреидеиаях (Белякова Е.И., Сааков Б.А.). - // Проф. а элсаер. терапия азстреи. и терзан. occroaaaS. - Омск, ISS2. - С.3-5.

34. Блляние оаг.ы аолреадсная и исходного иммунного фоаа па форса-рованаз аглгунногс статуса з послеоперационном периоде у детей. //Гег. докл. I оьездо аигуаологов России. - Новосибирск, 1532. - С.40.

35. Hehabiiitaticu of the intanne cystea in patients with eavcro seshanical end operative treua&ta.- // Hehabilitation of is-кипв syetea.- Tekaltubo.- 1992.- IV 31-32.

3o. Способ определения аадивадуальной чувствительности и Т-актяви-ну детей в послеоперационном периоде (Чзпуряо£ Г.И., Сааков Б.А., Синар А.А.). - // Полоа. реш. по заявке & 4919768Д4 (023386) от 19.03.91.

37. Влияния операционной травмы на иаагунный статус детского организма а возможности аммунокоррекции в л ос л е операционной периоде (Чепурной Г.И.): Метод, рекомендации. РСЙЕШ. - // Ростов н/Д,'1992. - 14 о.

38. Stress disturbances of the organisms resistance in trauaa

(Saakov £.1.). - // First Baltic sea conference on Psicho-eomatics and Psychotherapy.-Kiel.-Gereany.- 1992.- P.61.