Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эффективность неоадъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

р Г 5 ОД 2 9 ЯНВ 2004

Жильцова Елена Константиновна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Жильцова Елена Константиновна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность: 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор член-корр. РАМН, профессор К.П.Хансон)

Научный руководитель:

Член-корр.РАМН, профессор В.Ф. Семиглазов

Научный консультант:

Профессор JI.M. Берштейн Официальные оппоненты:

Профессор В.М. Моисеенко

Профессор О.Н. Волков

Ведущее научное учреждение: Санкт-Петербургская Государственная Медицинская Академия им. И.И.Мечникова.

Защита диссертации состоится "_"__2003 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан "_"_2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, академик РАЕН, д.м.н.

В.В.Худолей

Актуальность проблемы.

Проблема рака молочной железы (РМЖ) по- прежнему привлекает пристальное внимание медицинской общественности из-за нарастающей заболеваемости и все еще высокой смертности. Заболеваемость РМЖ в последние годы вышла на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин в экономически развитых странах. Ежегодно в мире РМЖ заболевают около 1 млн. женщин (прирост 2% в год), из них 500 тыс. в промышленно развитых странах.

Основные концепции планирования лечения рака молочной железы (РМЖ) подверглись фундаментальному изменению в последние годы. В этом продолжающемся процессе усовершенствования терапии рака молочной железы неоадъювантная гормонотерапия представляет важный логический шаг. основной задачей которого является комплексный подход к оценке эффективности проводимого лечения (Семиглазов В.Ф., 2000). Исследования последних лег показали, что проведение предоперационной гормонотерапии пртй эсфотен-рецеотор (ЭР) - положительном первичном РМЖ в постменопаузс предпочтительнее неоадъювантной химиотерапии из-за меньшей токсичности (Рлсппапп 2000). Пока нет достоверной информации о том, улучшает ли дооперационное гормональное лечение общую или безрецидивную выживаемость. Однако можно полагать, что уже на первом этапе это помогает определить группу больных с РМЖ, опухоли которых чувствительны к эндокринотерапии. В этом случаи повышается вероятность выполнения органосохраняющих операций. Кроме того, дооперационное лечение позволяет предсказать истинную гормоночувствительность РМЖ для последующего многолетнего адъювантного лечения и выделить группу больных с формачьно ЭР+ и/или ПР+ опухолевым фенотипом, но нечувствительных к гормонотерапии (Семиглазов В.Ф., 2000., Берштейн Л.М., 2000). Тамоксифен, конкурентно взаимодействующий с эстрогеповыми рецепторами, получил широкое распространение при лечении ЭР-положительных опухолей молочной железы у женщин любого возраста.

Постоянно расширяющийся спектр новых гормональных препаратов позволяет искать альтернативы тамоксифену в качестве препарата для проведения неоадъювантной гормональной терапии рака молочной железы. По всей видимости, такой альтернативой являются высокоселективные ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летрозол, экземестан, которые подавляют активность фермента ароматазы, в результате чего снижается продукция эстрогенов в различных органах и тканях, включая молочную железу, жировую ткань, а также и саму опухоль (Miller W. 2000., Бершгейн JI.M., 2000., Santen R., 2000). Вместе с тем, остаётся неясным вопрос о наиболее эффективных препаратах неоадъювантной гормонотерапии и режимах их использования.

Цель исследования

Целью исследования является изучение эффективности неоадъювантной гормонотерапии постменопаузальных больных раком молочной железы с ЭР+ и/или ПР+ опухолями.

Задачи исследования

1. Изучить влияние неоадъювантной гормонотерапии высокоселективными ингибиторами ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан) и тамоксифеном на выраженность объективного ответа (степень регресса) первичной опухоли и/или регионарных метастазов по клиническим (пальпаторным), рентгеиомаммографическим, ультразвуковым и патоморфологическим данным.

2. Определить критерии и условия, позволяющие выполнясь органосохраняюшие операции после неоадъювантной гормонотерапии.

3.Оценить динамику рецепторов стероидных гормонов (ЭР и IIP) в ткани опухоли после неоадъювантной гормонотерапии для более точного предсказания эффективности многолетней адъювантной гормонотерапии.

Научная новизна

Одним из первых в мире и впервые в Российской Федерации буде'1 проведено рандомизированное контролируемое исследование неоадъювантной гормонотерапии, включающей 3-е поколение высокоселективные ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан) в сравнении с тамоксифеном, для улучшения непосредственных результатов лечения больных РМЖ.

Исследование будет включать динамическое изучение клинических и рентгеиомаммографических, ультразвуковых критериев степени регресса опухоли, а также степень патоморфоза, изменение уровня рецепторов стероидных гормонов (ЭР и ПР) в ткани опухоли.

Впервые в мире на рандомизированной основе дана оценка эффективности комбинированной гормонотерапии (ингибиторы ароматазы + антиэстроген) в неоадъювантном режиме.

Получена информация о кинетике «снижения стадии» рака молочной железы (динамическая маммография) в результате неоадъювантной гормонотерапии.

Практическая значимость,

У постменопаузальных больных раком молочной железы Т2-4М0-2М0 с ЭР+ и/или ПР+ опухолями применение ингибиторов ароматазы позволяет получить объективный ответ опухоли (частичный или полный) у 80-90% больных, что сравнимо с результатами современной неоадъювантной химиотерапии, включая таксаны и антрацикдины.

У постменопаузальных больных с рецептор-положительными (ЭР~ и''или ПР4) новообразованиями доказана возможность выполнения органосохраняшего лечения в тех случаях, когда первоначально (до неоадъювантной гормонотерапии) планировалась мастэктомия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Исследованные ингибиторы ароматазы эффективнее антиэстрогена (тамоксифен) при лечении постменопаузальных больных с ЭР+/ПР+ РМЖ в неоадъювантном режиме и что монотерапия ингибиторами ароматазы эффективнее комбинированной гормонотерапии анастрозолом и тамоксифеном (А+Т).

2. Частота объективного ответа при ЭР(+)/ПР(+) опухолях достоверно выше чем при ЭР(-)/ПР(+) новообразованиях.

3. При оценке динамики уменьшения размеров опухоли выявлено, что при применении ингибиторов ароматазы (анастрозол, экземестан) в монорежиме опухоль быстрее отвечает на проводимое лечение, чем при комбинированной гормонотерапии (А+Т) или при лечении тамоксифеном.

Апробация диссертации.

Материалы работы представлены на:

Международной конференции, Сант-Гален, Швейцария, март 12-15,

2003

Конференции американской ассоциации онкологов ASCO, Сан-Франциско, май-июнь 2003 год.

Научно-практической конференции онкологов России.„Роль раковых

и

регистров в оценке эффективности противораковой борьбы. Октябрь 2003 год.

Конференция "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы" 15-16 мая 2003 (г. Баку I международная онкологическая конференция).

14 международном конгрессе Париж, Франция, февраль 1-4 2003 год.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. H.H.Петрова МЗ РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на ю2 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 19 рисунков. Список-литературы состоит из 125 источников.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

С 1998 г по 2003 г. в исследование включено 90 больных РМЖ постменопаузального возраста (от 53 до 82 лет) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+ и/или ПР+), отнесенными к категории T2N0-2M0,T3N0-2M0,T4N0-2M0. До начала лечения у всех пациентов выполнена трепан-биопсия опухоли с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магпум (игла 14 калибра). Получаемый при такой биопсии столбик опухолевой ткани оказывается вполне достаточным для определения гистологического mua опухоли, степени ее злокачественности (Eiston и Ellis, 1991), содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона с помощью иммуногистохимической методики или радиоконкурентным методом (в уголь-дексграновом варианте с использованием меченных по тритию эстрадиолом и прогестероном) (Бассалык Л.С., и др. 1986, 1997). При применении радиоконкурентного метода уровни рецепторов эстрогенов в 10 фмоль/мг.белка и выше и рецепторов прогестерона 20 фмоль/мг.белка и выше считались положительными. В патологоанатомической лаборатории с прозектурой НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова используется полуколичественный способ оценки экспрессии рецепторов стероидных гормонов (Allred D. С. et al. 1998). который основывается на учете доли окрашенных клеток и интенсивности их окраски. Эти же гистоморфологические признаки, характеризующие важные биологические особенности опухоли, изучались и при исследовании всею препарата после хирургического вмешательства.

После детального обследования, включая физнкальный метод (пальпация), маммографию, ультразвуковое исследование молочных желез, а также ряд исследований (рентгенография грудной клетки, остеосцинтиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза и при необходимости компьютерная томография указанных областей) больные рандомизировались на: получающих анастрозол по 1 мг, 3 месяца (1 группа), получающих комбинированную эндокринотерапию анастрозол по 1 мг и тамоксифеном по 20 мг, 3 месяца (2 группа), получающих один тамоксифен по 20 мг в течение 3 месяцев (3 группа) и получающих экземестан по 25мг в течение 3 месяцев (4 группа). Дизайн исследования и схема рандомизации представлены на рис. 2-1.

Основной целью исследования было сравнение величины объективных ответов опухоли на лечение (частичный или полный регресс опухоли), определяемых с помощью клинического метода (пальпация), рентгеномаммографии и ультразвукового исследования (до начала и после окончания неоадъювантной эндокринотерапии). Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы стандартные критерии 1ЛСС-ЕОЯТС и ВОЗ с двухмерным измерением наибольших диаметров опухоли. Одновременно проводился сравнительный анализ группы больных (27 чел.), получавших неоадъювантное лечение в рамках международного исследования "Ьетгого1-024" с группой больных получавших тамоксифен.

Одной из "второстепенных" целей исследования было определение частоты выполнения органосохраняющих операций в исследованных лечебных группах. Хирургический этап лечения выполнялся после 3-х месяцев гормонотерапии. Объем и вид хирургического лечения зависел от степени регресса опухоли и метастазов в регионарных лимфатических узлах: от операции по Пейти-Дайсопу до органосохраняющих операций. В случае выраженного регресса опухоли (уменьшение ее площади) на 50/о и более больным рекомендовалась адъювантная гормонотерапия в течение 5 лет. 11ри меньшей эффективности неоадъювантного этапа лечения выполнялось

оперативное лечение либо производилась смена предоперационного лечения на химиотерапию или лучевое лечение.

Следует отметить что, неоадъювантное (предоперационное) лечение имеет несколько дополнительных преимуществ. Во-первых, имеется возможность in vivo оценить степень ответа опухоли и, в случае необходимости, изменить схемы и режимы введения препаратов. Во-вторых, уменьшение размеров опухоли (эквивалентное понижению стадии заболевания) увеличивает возможность выполнения органосохраняюших операций, что для пациенток имеет большое психологическое значение. Представлялось неуместным проведение предоперационной консервативной терапии женщинам, которым с самого начала, возможно, выполнение органосохраняюшей операции, и нет необходимости в уменьшении размеров опухоли. Поэтому в наше исследование не были включены больные с самыми ранними стадиями (T1N0M0) и очень небольшая группа (13%) больных со стадией T2N0M0.

Все пациентки прослежены в послеоперационном периоде, включая регистрацию даты наступления рецидива заболевания. В течение первых двух лет после операции, обследование проводилось каждые 6 месяцев, последующие годы каждые 6-12 месяцев. Ежегодно выполнялись: контрольный осмотр, маммография, рентгенография органов грудной полости, сканирование скелета, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ) и ЯМР (ядерно-магнитный резонанс) по показаниям. Статистический анализ полученных данных проводился на компьютере IBM PC 400 с использованием программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel 2000.

1

Экземестан 25 мг/сут. 3 месяца

1

I

Анастрозол Тамоксифен Анастрозол

1м г/су т. 20мг/сут. 1мг/сут.+Тамоксифен

3 месяца 3 месяца 20мг/суг. 3 месяца

Рис. 2-1 Дизайн клинических испытаний неоадъювантной гормонотерапии у посгменопаузальных больных РМЖ (ЭР+/ПР+), НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ (1998-2003).

Результаты

Когда консервативное лечение проводится до хирургического вмешательства необходимо знать (до начала такого лечения) основные морфологические и биологические характеристики опухоли, так как они могут измениться или даже исчезнуть в процессе дооперационного лечения. Столь детальная информация об основных признаках, характеризующих

биологию опухоли, может быть получена при исследовании достаточного количества опухолевой ткани, получение которой возможно только с помощью трепан-биопсии. Второй не менее важный вопрос, касающийся оценки опухоли до начала лечения, насколько информативны и точны заключения патоморфолога или результаты гистохимического исследования относительно небольшого количества опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии. С целью определения надежности такой первичной информации было проведено исследование и сопоставлены заключения по данным трепан-биопсии с окончательными заключениями при полном исследовании всего операционного препарата тех же больных, получавших в соответствии с планом лечения адъювантную (послеоперационную) терапию (без предоперационной терапии). Этот уникальный анализ проведен в ПИП онкологии им.проф. Н.Н.Петрова у 61 больной РМЖ. Несмотря на абсолютные отличия по отдельным признакам, не наблюдается достоверных отличий ни по одному признаку, определенному по трепан-биопсии или после исследования всего операционного препарата. Таким образом, мы можем принимать всю исходную информацию об опухоли, полученную при патоморфологическом и иммуногистохимическом исследовании материала трепан-биопсии, как достаточно точно отражающую биологические особенности первичной опухоли до начала любого консервативного этапа лечения РМЖ.

В исследование было включено 90 больных - группа "тамоксифен" - 30, "анастрозол" - 29 (закончила лечение 21 больная), "анастрозол + тамоксифен'' - 28 (закончило лечение 17 чел.), "экземестан" - 29 (закончило лечение 22 чел.), больных. Средний возраст пациенток 65 лет, ср. длительность менопаузы - 15,7 лет и средний индекс Кетле (индекс массы тела) - 29,4. 117 больных РМЖ (включая 27 больных, упоминавшихся выше, получавших лечение в рамках протокола "Ье1го2о1-024") с рецептор-положительными опухолями распределились по рецепторному статусу следующим образом: РЭ(+)/ПР( !•) в 52,9% случаях, РЭ(+)/ПР(-) в 32,5% случаях и РЭ(-УПР(-) в

!4,5% случаях. Анализ показал, что имеется достоверное различие при сравнении объективного ответа между группами: РЭ(-1-)/ПР(+) - 90,7% и РЭ(-)/ПР(+) - 36,5% (Р<0,005), а также в группах РЭ(+)/ПР(-) 72,8% и РЭ(-)/ПР(+) 36,5% (Р<0,05). При сравнении групп РЭ(+)/ПР(+) - 90,7% и РЭ(+)/Г1Р(-) 72,8%) различие оказалось не достоверно (Р>0,05). Хотя частота объективных ответов (частичный или полный регресс опухоли) достоверно выше у больных с ЭР(+)/ПР(+) опухолями по сравнению с ЭР(-)/ПР(+), все же и при этих опухолях возможно неблагоприятное течение опухолевого процесса с быстрым его прогрессированием (у 7 из 62 больных, т.е. 11,2%).

При оценке влияния уровня РЭ и IIP на ответ опухоли на неоадъювантную гормонотерапию были получены следующие результаты. Медиана РЭ - 32 фмолей/мг.белка, а ПР - 20 фмолей/мг.белка. При уровне РЭ ниже медианы объективный ответ был достигнут в 58,3%, а при уровне РЭ выше 32 фмолей/мг.белка - в 50% случаях различие недостоверно (Р<0,5). При уровне ПР меньше медианы в 65,3%) случаях был достигнут объективный ответ, а при уровне ПР > 20 фмолей/мг.белка в 56,3% (Р<0,5). При сравнении объективного ответа в группах ЭР и ПР были получены следующие результаты: если уровень обоих рецепторов был выше медианы то частота полного и частичного ответов (CR+PR) - 30,8%, а в группе ЭР и ПР < медианы - 63,3% (Р=0,1). Из выше сказанного видно, что по нашим данным рецепторный фенотип опухоли (т.е. качественная ее характеристика) важнее для предсказания эффективности неоадъювантной терапии, чем абсолютное содержание рецепторов в ткани опухоли.

При оценке динамики уровня стероидных рецепторов до и после лечения получены следующие результаты. В группах "анастрозол" и "экземестан" уровень ЭР практически не изменился, а уровень ПР значительно снизился, в группе больных, получающих тамоксифен значительно снизился уровень ЭР (Р<0.05), а уровень Г1Р практически не изменился.

При анализе эффективности сравниваемых препаратов ("анасчрозол", "тамоксифен", "анастрозол + тамоксифен") динамическая клиническая оценка (пальпация) считалась основной. Второй по значению оценкой ответа опухоли на лечение считались динамика результатов маммографии и ультразвукового исследования молочных желез. Определение числа больных, которым стало возможным выполнение органосохраняющих операций после неоадъювантной гормонотерапии, являлось третьей по значению оценкой эффективности лечения. При клиническом исследовании объективный ответ на лечение (полный или частичный регресс опухоли) наблюдался у 80,9% больных, получавших неоадьювантную гормонотерапию анастрозолом и 48,4% - при лечении тамоксифеном (Р<0.05), что является достоверно значимым различием (табл. 1). При динамической маммографии соотношение этих показателей равно 36,7% в группе "тамоксифен" (Р>0.5) и 42,1% в группе "анастрозол" (Р>0.5).

При анализе степени объективного ответа опухоли на комбинированную гормонотерапию (анастрозол + тамоксифен) в сравнении с группой больных, получавших только анастрозол, отмечено достоверное различие, демонстрирующие, что монотерапия анастрозолом эффективнее комбинированной гормонотерапии (А+Т) (Р<0.05). Однако, при сравнении комбинированной гормонотерапии (А+Т) с тамоксифеном, достоверных отличий не получено (Р>0.5). Таким образом, ингибиторы ароматазы в монорежиме превосходят антиэстрогены, а эффективность комбинированной гормонотерапии (А+Т) соизмерима с эффективностью тамоксифена.

При сравнительном анализе эффективности неоадъювантной гормонотерапии экземестаном против тамоксифена получены следующие результаты. Объективный клинический ответ в группе больных, получавших тамоксифен. наблюдался в 48,4% случаях, а в группе "экземестан" -достигнут в 90,5% (Р<0,05) (таблица 2). При динамической ма.ммот рафии соотношение этот по' азатель 28,5% в группе "'экземестан" и 36.7% в ¡руине "тамоксифен" (Р>0.5).

Клиническая оценка эффективности лечения показала, что объективный ответ опухоли оказался достоверно выше (Р<0,05) у больных, получавших ингибиторы ароматазы, по сравнению с пациентами, получавшими тамоксифен или комбинированную гормонотерапию (А+Т). В тоже время, при сравнении эффективности терапии анастрозолом и экземестаном достоверных отличий в объективном ответе опухоли не получено.

Таблица ¡.Клиническая оценка ответа опухоли на лечение в зависимости от вида неоадъювантной гормонотерапии. _

Ответ

Вид неоадъншантной гормонотерапии полный частичный стабилизация прогрессировать !

Тамоксифен 9,7% 38,7%* 41,9% 9,7%

Анастрозол 9,5% 71,4%* 14,3%* 4,8%

Анастрозол+ Тамоксифен 0% 47,1% 52,9%* 0

Значение Р Р>0,5 *Р<0,05 Р>0,05 Р>0,5

Таблица 2 Клиническая оценка величины ответа опухоли в зависимости от вида неоадъювантной гормонотерапии.

Клинический ответ

1 полный частичный стабилизация прогрессировать

| Тамоксифен 9,67% 38,7% 41,9% 9,67%

| Экземестан 4,8% 85,7% 4,8% 4,8%

Сокращение объема хирургического вмешательства от калечащей "радикальной" операции до сохраняющей форму молочной железы сегментарной резекции и подмышечной диссекции является наиболее важной целью в общей стратегии терапии РМЖ, предусматривающей полноценную социальную и психологическую реадаптацию больных. В нашем исследовании органосохраняющее лечение удалось выполнить у 3,8% больных в группе женщин, получавших тамоксифен и в 31,6% в группе "экземестан" (рис.2) Отличие между группами достоверно (Р<0,05).

Рис. 2 Удельный вес органосохраняющего лечения в зависимости от вида неоадъговантной гормонотерапии.

Оценка влияни;: величины клинического ответа опухоли на общую и безрецидивную выживаемость по группам на данном этапе затруднительна в связи с малочисленностью сравниваемых групп и относительным коротким сроком наблюдения в каждой группе. Тем не менее, показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе больных с полным клиническим ответом на неоадъювантную зндокринотерапию оказались выше, чем при менее выраженном регрессе опухоли (рис. 2, 3)

органосохраняющее лечение

анастрозол + гямоксифен

(Kaplan-Meier) о complete censored

i1

> 1,0

I

g 0,9

0,8

'С 0,7

о

I

0,6

О 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 ISOO 2000 — с

р

epev*

Рис. 2 Общая выживаемость в группах больных с полным клиническим ответом (СЯ) и прогрессировавшем (РЯС) после неоадъювантной гормонотерапии.

I i."

i 0,9

.1 0,8 о

§ 0,7

CL

s 0,6 й

= 0,5 з и

0.4

0 гоо 400 600 800 ЮОО 1200 1400 1600 1800 2000 время

Рис 3 Безрецидивная выживаемость в группах больных с полным клиническим ответом (CR) и прогрессированием (PRC) после неоадъювантной гормонотерапии.

Для оценки результатов неоадъювантного лечения необходимо знать время наступления, темп и продолжительность ответа опухоли на проводимую терапию. Необходимость такой оценки заключается в том что. при отсутствии ответа опухоли на проводимое лечение пациентке следует своевременно назначить другой более адекватный вид терапии. В нашем исследовании среднее время до развития объективного ответа равнялось в группе "тамоксифен"- 75 дням, в группе "анастрозол"- 50 дням, в группе "экземестан"- 45 дням и в группе "анастрозол + тамоксифен"- 60 дням. Следовательно, при применении ингибиторов ароматазы в монорежиме опухоль быстрее отвечает на проводимое лечение, чем при комбинированной гормонотерапии (А+Т) или при лечении тамоксифеном.

При отдельном сравнении группы больных, получавших лечение в рамках протокола "Letrozol - 024", с группой больных, леченных тамоксифеном, клинически объективный ответ был достигнут соответственно в 55,6% и 48,4% наблюдений (Р>0,5). Так же не было обнаружено статистически значимого различия при оценке объективного ответа с помощью маммографии или ультразвукового исследования молочных желез. По частоте выполненных органосохраняющих операций группа '"I.etrozoi -

(кзрЧа^-метег)

о complete censored

024'' превосходит группу "тамоксифен" 18,5% и 3,8% соответственно, но это различие (Р=0,08) находится на грани достоверности.

Из имеющихся публикаций известно, что с помощью неоадъювантной химиотерапии (включающей антрациклины, таксаны) можно получить высокую частоту (до 75%) объективных ответов опухоли. Однако специального изучения эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных с положительными гормональными рецепторами (ЭР+ и/или ПР+) не проводилось. Не было также проведено сравнительного изучения неоадъювантной химиотерапии и эндокринотерапии у постменопаузальных больных РМЖ с рецептор-положительными опухолями. Оксфордский общий обзор и мета-анализ нескольких десятков рандомизированных испытаний показал, что эффективность адыовантной химиотерапии заметно снижается с возрастом и, особенно, в постменопаузе. Нами проведено специальное изучение результатов применения неоадъювантной химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин бОмг/м2 ^ таксол 200 мг/м2, внутри венно, каждые 3 недели, 4 цикла) у больных с ЭР+ и/или ПР+ опухолями (этот раздел выполнен совместно с к.м.н. А.А.Божок и к.м.н. Р.М.Палтуевым). Оказалось, что именно у данной группы больных возможности современной неоадъювантной химиотерапии уступают гормонотерапии из-за побочных токсических эффектов. Если учесть побочные токсические эффекты химиотерапии (лейко-тромбопения Ш-1У ст. [43%], нейтропения. кардиотоксичность [6.8%]), нарастающие в постменопаузс. становятся еще более очевидными преимущества неоадъювантной гормонотерапии при ЭР+/ПР+ опухолях (табл. 3). Среди токсических эффектов предоперационной гормонотерапии преобладали лишь приливы и увеличение массы тела. Выраженность побочных эффектов не превышала I степени токсичности и не нарастала при продолжении лечения. Хотя частота объективных ответов на неоадъювантную химиотерапию статистически мало отличалась от эффектов гормонотерапии ингибиторами ароматазы (75,8% против 90%. Р=-0.096) все же. принимая во внимание выраженность побочных эффектов.

представляется, что предоперационная гормонотерапия постменопаузальных больных с ЭР+ и/или ПР+ опухолями (особенно, в пожилом возрасте) является несомненной альтернативой химиотерапии.

Табл. 3. Основные токсические эффекты химиотерапии по схеме АТ (доксорубицин+таксо.-).

Побочные эффекты Процент больных

(А+Т) ;

Лейкопения Ш-1У ст. 82

Нейтронения Ш-1У ст. 67

Фебрильнаи нейтропения 1,2 :

Артралгия/миалтия 1-11 ст. 94

Артралгия/мналгия 1И-1У ст. 4,4

Периферическая нейропатия 1-П ст. 8,8

Периферическая нейропатия Ш-1У ст. 0

Тошнота, рвога Ш-1У ст. 27

Диарея 1-И ст. 1,8 1

Запоры 0

Стоматит 1-И ст. 41

Стоматит Ш-1У ст. 6 ~

Алопеция Ш-1У ст. 1 92 !

Инъекционные экстравазаты | 0,9

Относительное снижение фракции выброса левого желудочка 15

(ФВЛЖ) более 20% от исходного

19

ВЫВОДЫ

Установлено, что исходная информация об основных биологических особенностях опухоли (гистологический тип, уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона), полученная при патоморфологическом и иммуногистохимическом исследовании материала трепан-биопсии, соответствует результатам такого же исследования операционного препарата.

Выявлено, что при клинической оценке (пальпации) объективный огве1 первичной опухоли на лечение наблюдался у 80,9% больных раком молочной железы (РМЖ), получавших неоадъювантную гормонотерапию анастрозолом и у 48,37% тамоксифеном (Р<0.05). Общий ответ первичной опухоли на лечение наблюдался у 90,5% больных РМЖ, получавших неоадъювантную гормонотерапию экземестаном.

При анализе степени объективного ответа опухоли на комбинированы) ю гормонотерапию (анастрозол + тамоксифен) в сравнении с группой больных, получавших только анастрозол, оказалось, что монотерапия анастрозолом эффективнее комбинированной гормонотерапии (А+Т) (Р<0.05). При сравнении комбинированной гормонотерапии (А+Т) с тамоксифеном достоверных отличий не получено (Р>0.5).

При ЭР(+)/ПР(+) опухолях частота объективного ответа достоверно выше, чем при ЭР(-)/ПР(+) (90,7% и 36,5%, соответственно, Р<0,005). При изучении влияния рецепторного статуса у больных, получавших неоадъювантную гормонотерапию, на общую и безрецидивную выживаемость намечается явная тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости у группы больных с ЭР(+) опухолями по сравнению с

ЭР(-)/ПР(+) опухолями.

Изучение динамихи уменьшения размеров опухоли показало, что при применении ингибиторов ароматазы (анастрозол, экземестан) в монорежиме опухоль раньше отвечает на проводимое лечение, чем при комбинированной гормонотерапии (А+Т) или при лечении тамоксифеном.

(V Сравнение эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме А! (таксол + доксорубицин) у больных с ЭР+/ПР+ опухолями с неоадъювантной гормонотерапией показало схожие результаты по частоте объективных ответов (78% против 90%, Р<0,05). Если учесть побочные токсические эффекты химиотерапии (лейко-тромбопения ПНУ ст., нейтропения (43,1%), кардиотоксичность (6,8%), алопеция [79%]), нарастающие в постменопаузе, становятся очевидным преимущества неоадъювантной гормонотерапии при ЭР+/ПР+ опухолях.

7. Среди больных РМЖ, которым до начала лечения планировалось выполнение радикальной мастэктомии, в последующем удалось выполнить органосохраняющее лечение 31,6% в группе "экземестан" и лишь у 3.8% в группе "тамоксифен" (Р<0,05).

Практические рекомендации

1. При планировании первичного системного лечения постменопаузальных больных с мсстно-распространенным РМЖ ЭР+ и/или ПР+ опухолями следует отдавать предпочтение гормонотерапии.

2. Наиболее эффективными препаратами, рекомендуемыми для неоадъюваншой гормонотерапии, являются ингибиторы аромагазы (анастразол, экземестан, летрозол), вызывающие объективный ответ у 80-90% больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Неоадъювантное лечение рака молочной железы // II съезд онкологов СНГ.-Киев.-2000.-С.939 (в соавторстве с проф. В.Ф. Семиглазовым)

2. Новое в терапии рака молочной железы: неоадьювантная гормонотерапия // Совр. Онкология.-2001.-№1.-Т.3.-С.23-26 (в соавторстве с проф. В.Ф. Семиглазовым)

3. Изучение взаимосвязи между ответом на неоадьювангную гормонотерапию и гормонально-метаболическим статусом больных раком молочной железы // Вопр. онкологии.-2001.-Т.47.-Лг»4.-С.425-428 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

4. Предоперационная гормонотерапия рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал.-2002.-№2.-С. 15-20 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

5. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы ,7 Медицинский академический журнал.-2003.-Т.3-№3-С.79-87 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

6. Клинические испытания неоадьювантной эндокринотерапии больных раком молочной железы // "Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы": Науч.-практ. конф. онкологов России. СПб.-2003.-С.78 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

7. Неоадыовантная гормонотерапия анастрозолом в сравнении с тамоксифеном и в сравнении с комбинацией у больных раком молочной железы в постменопаузе // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": 1 междунар. онкол. конф. - Баку.-2003.-№1.-С.102-103 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

8. Неоадьювантная эндокринотерапия рака молочной железы // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": 1 междунар. онкол. конф. - Баку.-2003.-№1.-С.103-104 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

9. Anasrozol (A) vs tamoxifen (Т) vs combine (А+Т) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // The Breast.-2003.-Vol.-12.-Suppl.l.-P.87.(S.39) (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

10. Neoadjuvant endocrine therapy like a predictive factor of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal ER+ breast patients // Proc ASCO. Chicago.-2003,-P.3538 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

11. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients U Fourteenth International congress on anti-cancer treatment.-Paris.-2003.-P.i74 (в соавторстве с проф. В.Ф Семиглазовым)

Благодарности

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю чл.-корр. РАМН, профессору В.Ф. Семиглазову, научному консультанту профессору Л.М. Берштейну.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, и особенно сотру дникам 1 хирургического отделения, лаборатории эндокринологии и патоморфологии.