Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Поражение сердца у больных саркоидозом: клинические особенности, диагностика и терапевтический подход

На правах рукописи

ИВАНОВА Диана Александровна

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ САРКОИДОЗОМ: КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

14.00.06. - Кардиология 14.00.43. - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииз462528

МОСКВА - 2009

003462528

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Евгеньевич Борисов Доктор медицинских наук, профессор Александр Викторович Недоступ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Абрам Львович Сыркин Доктор медицинских наук Владимир Викторович Романов

Ведущее учреждение

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

на заседании диссертационного совета Д.208.040.05. при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан « ^^ » ® ^_2009 г.

Защита диссертации состоится « 'Л

часов

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Саркоидоз - мультисистемное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. В последние годы, параллельно росту заболеваемости саркоидозом (С.Е. Борисов, 2003, 2006, A.A. Визель и др., 2004), повышается интерес к его внелегочным локализациям, в частности, поражению сердца. Согласно описаниям случаев, серий случаев, дескриптивным исследованиям на малых выборках или материале патолого-анатомических протоколов (1950-1980-х гг.), саркоидоз сердца (кардиосаркоидоз, КС) представляет собой прогрессирующее заболевание молодых людей с неблагоприятным прогнозом (B.JI. Добин, 1994; M.Seciguchi, 1996; J. Deng, 2002; W. Schulte, 2005), основными средствами лечения которого остаются глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и симптоматическая терапия. Среди причин смерти больных саркоидозом поражение сердца занимает второе место после дыхательной недостаточности (N. Gideon et al, 1996; P.Paule, 2004). Основными причинами летального исхода являются сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и нарушения проводимости; высок процент внезапной смерти (W. Roberts et al, 1977). Несмотря на серьезность прогноза, при жизни заболевание выявляют редко (не более, чем у 10% больных саркоидозом), что резко не соответствует частоте патогистологических находок (до 78%) (W. Schulte et al, 2005). Причинами такого расхождения являются: преобладание латентного течения, отсутствие корреляции с легочно-медиастинальным процессом, неспецифичность симптоматики, несовершенство диагностического алгоритма (J. Deng, 2002; О. Sharma, 2003; М. Judson, 2005). В связи с трудностями морфологической верификации (низкой чувствительностью, технической сложностью и риском осложнений эндомиокардиальной биопсии), неспецифичностью симптоматики ведется поиск точных и неинвазивных способов диагностики.

Одной из перспективных и малоизученных в отношении КС методик является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда с 99тТс-MIBI - альтернатива сцинтиграфии с 201Т1-хлоридом, предусмотренной критериями диагностики КС (Japan Ministry of Health and Welfare, 1993). Установлено, что по сравнению с Т1-хлоридом 99mTc-MIBI более чувствителен в выявлении перфузион-ных нарушений, связанных с гранулематозом (D. Le Guludec, 1995); важным преимуществом методики является большая доступность. Последний аспект немаловажен в российских условиях: на практике кардиологическое обследование больных саркоидозом ограничено ЭКГ и ЭхоКГ, и то лишь при наличии кардиальных жалоб.

Неспецифичность выявляемой патологии служит поводом для диагностических ошибок; ее отсутствие не исключает КС. Латентное поражение сердца (с риском внезапной смерти), как правило, не диагностируется. Таким образом, задача раннего выявления КС (актуальная ввиду серьезного прогноза) имеет два аспекта. С одной стороны, важно не пропустить бессимптомное поражение сердца у больного саркоидозом, с другой - выделить это поражение из всего спектра сердечных заболеваний со сходными проявлениями.

Сохраняется неясность и в отношении принципов глюкокортикостероидной терапии. В когортных исследованиях с общим числом больных до 95 чел (Y. Yazaki et al, 2001, С. Chiu et al, 2003, Y.Kato, 2005) получены данные о максимальной эффективности раннего назначения ГКС (до развития сократительной дисфункции). Тем не менее, остается открытым вопрос о целесообразности столь агрессивной терапии при отсутствии кардиальных симптомов (R. Shabetai et al, 2000). Не определены критерии начала стероидной терапии, ее способность изменять клиническое течение заболевания (J. Deng, 2002). В целом, рекомендации по диагностике и лечению КС весьма расплывчаты. Большинство исследователей (О. Sharma, 2003; W. Schulte et al, 2005) указывают на полиморфизм проявлений заболевания. В то же время, отсутствуют попытки выделения клинических вариантов среди этого полиморфизма. Неясно, какие механизмы определяют характер симптоматики, течение КС в целом.

Цель исследования: совершенствование диагностики и лечения латентного и клинически проявляющегося саркоидоза сердца.

Задачи исследования:

1. Определить возможности комплекса методов, включающего ЭКГ, холтеров-ское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), ЭхоКГ и ОФЭКТ миокарда с 99шТс-М1В1, в диагностике латентного и клинически явного саркоидоза сердца.

2. Охарактеризовать нарушения перфузии миокарда, встречающиеся при сар-коидозе сердца по данным ОФЭКТ.

3. Разработать алгоритм диагностики поражения сердца у больных саркоидозом, применимый при латентном и манифестированном течении.

4. Выделить типы клинической картины саркоидоза сердца, охарактеризовать их особенности и возможные факторы формирования.

5. Изучить характер влияния системной глюкокортикостероидной терапии на течение саркоидоза сердца.

6. Разработать рекомендации по улучшению терапевтического подхода при саркоидозе сердца

Научная новизна

Впервые показана роль ОФЭКТ миокарда с 99шТс-М1В1 как основного метода диагностики латентного (ЭКГ- и/или ЭхоКГ-«негативного») поражения сердца у больных саркоидозом.

Описаны два основных варианта перфузионных нарушений в миокарде при КС, предложено объяснение их происхождения.

Введено представление о трех клинических типах КС, различных по характеру и степени кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной глюкокортикосте-роидной терапии и характеру течения заболевания.

Выделены три основных варианта манифестации КС (изолированный, легочно-ассоциированный и стероидзависимый).

Показано, что системная глюкокортикостероидная терапия является основным фактором, сдерживающим прогрессирование КС независимо от исходного наличия кардиальной симптоматики.

Практическая значимость работы

Предложен доступный в широкой клинической практике алгоритм клинико-инструментальной диагностики поражения сердца у больных саркоидозом, применимый при латентном и клинически проявляющемся КС.

Предложены критерии распределения больных по трем основным клиническим типам КС, базирующиеся на анализе первичных клинико-анамнестических данных и позволяющие прогнозировать дальнейшее течение заболевания и эффективность системной глюкокортикостероидной терапии.

Разработана система балльной оценки, позволяющая определять степень тяжести и осуществлять стандартизацию клинических проявлений при мониторинге КС.

Показано, что проведение ОФЭКТ миокарда через 3 мес от начала глюкокортикостероидной терапии позволяет прогнозировать динамику клинических проявлений и может быть использовано для оценки эффективности терапии.

Показано, что проведение системной глюкокортикостероидной терапии предупреждает клиническое ухудшение у абсолютного большинства пациентов с латентным течением КС. Напротив, отказ от своевременного назначения ГКС ведет к про-грессированию кардиальных проявлений.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Алгоритм диагностики латентного и клинически проявляющегося саркои-доза сердца должен включать оценку клинических данных, результатов общепринятых методик (ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ) и данных ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI.

2. Можно выделить три подгруппы (клинических типа) больных саркоидозом сердца, различающихся по характеру и степени кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной стероидной терапии и характеру течения заболевания.

3. Системную терапию глюкокортикостероидами необходимо проводить у всех больных саркоидозом сердца, независимо от наличия кардиальной симптоматики.

Внедрение результатов работы

Результаты работы используются в лечебной практике пульмонологического отделения НИИ фтизиопульмонологии, отделения кардиологии Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников НИИ и кафедры фтизиопульмонологии, кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова 3 октября 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии. Список использованной литературы содержит 255 источников (48 отечественных и 207 зарубежных). Работа иллюстрирована 17 таблицами, 38 рисунками и 3 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 52 больных саркоидозом (от 20 лет до 71 года, средний возраст 34,8±12,7 лет), 37 мужчин и 15 женщин, направленных в НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова в 2003-2008 гт. Диагноз саркоидоза верифицирован морфологически у 92% пациентов. У большинства больных (45 чел, 83%) диагностирована II стадия саркоидоза; I - у 6 (11%) и III - у 3 (6%) пациентов. Генерализация процесса (без учета поражения сердца) отмечена у 58% обследованных, чаще - поражение глаз (19

чел, 37%), периферических лимфоузлов и печени (по 9 чел, 17%), у большинства с вовлечением более двух органов за пределами грудной клетки. Саркоидоз был впервые выявлен у 36 (69%) пациентов, у остальных он имел хроническое течение. Длительность заболевания составила менее года у 35 чел (67%), от 1 до 5 лет - у 11 (21%), 5-10 лет - у 4 (8%), более 10 лет - у 2 чел (4%). У большинства больных (41 чел, 79%) на момент обследования диагностирована активная фаза саркоидоза по клиническим, иммунологическим, рентгенологическим критериям (ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis, 1999).

Для выявления латентного и клинически проявляющегося КС больные были разделены на две группы. Первую составили пациенты 20-30 лет с впервые выявленным саркоидозом органов дыхания, отсутствием кардиальных жалоб и документированной патологии сердца в анамнезе; вторую - пациенты с обязательным наличием кардиальной симптоматики (независимо от ее предполагаемого генеза, возраста, длительности анамнеза и предшествующей терапии). В качестве кардиальных жалоб учитывали ощущения «перебоев» в работе сердца, приступы сердцебиения, боли в области сердца при нагрузке, синкопальные состояния, признаки недостаточности кровообращения (НК). ВI и II группы вошло соответственно 23 и 29 больных.

Первый этап исследования (на базе НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова) включал верификацию диагноза саркоидоза, уточнение распространенности поражения, лабораторных показателей активности, степени вентиляционных нарушений. Проводили тщательный анализ жалоб, анамнеза, физических данных с акцентом на кардиальную симптоматику.

Второй этап исследования (на базе клиники факультетской терапии им В.Н. Виноградова ММА им. И.М. Сеченова) включал ЭКГ, ХМ-ЭКГ, ЭхоКГ, у 36 чел -ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI, а также дополнительные дифференциально-диагностические исследования (тредмил-тест, коронарография, определение амилоида в биоптатах слизистых оболочек и др.), индивидуальные для каждого пациента.

ЭКГ в 12 отведениях регистрировали со скоростью записи 25мм/сек; ХМ-ЭКГ проводили с помощью кардиомонитора «Schiller МТ-200», версия 1.81 («Schiller», Швейцария). Эхокардиографию выполняли на аппарате «Sequoia 512» («Acusón», США) в одномерном, двухмерном и допплеровском режимах в стандартных позициях. ОФЭКТ миокарда проводили с использованием эмиссионного томографа «Millenium MG» (General Electrics, США) и 99mTc-MIBI (Технетрил, «Диамед», Россия) в качестве индикатора, по одно- и двухфазному протоколу, с реориентацией изображений по осям ЛЖ, визуальным и полуколичественным анализом. Степень гипофикса-

ции определяли при сравнении томосцинтиграмм между собой и сопоставлении пер-фузионных карт в полярных координатах (методика Bull's eye) с нормальной базой. Вероятность саркоидоза сердца оценивали с использованием клинических критериев (Japanese Ministry of Health and Wellfare, 1993), модифицированных путем замены сцинтиграфии с 201Т1-хлоридом на ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI. Диагностически значимым считали наличие: 1) ЭКГ и ЭхоКГ-критериев вне зависимости от выявления дефектов перфузии при ОФЭКТ; 2) ЭКГ-критериев и дефектов перфузии при ОФЭКТ; 3) дефектов перфузии, при отсутствии патологии ЭКГ и ЭхоКГ, после исключения ишемической болезни сердца (ИБС). В последнем варианте - не предусмотренном критериями, но допустимом (W. Schulte et al, 2005) - ИБС исключали клинически, по данным тредмил-теста (у 32 больных), селективной коронароангио-графии (у четырех) или высокоскоростной 64-спиральной KT сердца с контрастированием коронарных артерий (у одного пациента).

По результатам обследования отобраны 27 чел с высокой вероятностью КС. Третьим этапом исследования было динамическое наблюдение этих больных. Выбор терапевтической стратегии (системные ГКС, альтернативные препараты, выжидательная тактика) определялся показаниями со стороны легочно-медиастинального процесса. По показаниям проводили коррекцию кардиальных нарушений, от назначения вегетостабилизирующих препаратов до многокомпонентной терапии аритмий и сердечной недостаточности, с имплантацией электрокардиостимулятора (ЭКС) либо кардиовертера-дефибриллятора (ИКД).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS for Windows, версия 11.5. Достоверность различий количественных переменных оценивали по критериям Стьюдента или Манна-Уитни (в зависимости от нормальности распределения), качественных - по критерию у} или точному критерию Фишера. Для выявления связи между переменными рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона, либо коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Кластерный анализ проводили в среде пакета программ Statistica for Windows (версия 6.0): вначале иерархический с определением оптимального количества кластеров, затем по методу К-средних, с использованием переменных, отобранных с помощью факторного анализа и нормализованных в среде SPSS. Различия считались значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате диагностического поиска, сопоставления выявленной симптоматики с диагностическими критериями (Japanese Ministry of Health and Wellfare, 1993) и

тщательной дифференциальной диагностики вероятность КС оценена как высокая у 27 больных - 10 чел (43%) из первой группы и 17 (59%) - из II (табл.1).

Таблица 1

Варианты диагностики саркоидоза сердца в исследуемых группах больных

Первая группа (без Вторая группа (с Варианты кардиальных жа- кардиальными жа-сочетания критериев лоб, 23 чел)_лобами, 29 чел)

абс. число % абс.число % абс.число %

ЭКГ + ЭхоКГ 0 0 2 7 2 4

ЭКГ+ЭхоКГ+ОФЭКТ 1 4 4 14 5 10

ЭКГ+ОФЭКТ 4 17 7 24 11 21

Только ОФЭКТ* 5 22 4 14 9 17

Всего 10 43 17 59 27 52

* - при исключении ИБС у больных с верифицированным системным саркоидозом.

Полное соответствие критериям диагностики имело место у 18 из этих 27 больных (диагноз КС у них сочтен достоверным). У остальных девяти выявлена распространенная гипоперфузия миокарда при ОФЭКТ в сочетании с неспецифической ЭКГ- и ЭхоКГ-симптоматикой или без таковой; характер перфузионных нарушений был таким же, как в группе с клинически достоверным КС, вероятность наличия других заболеваний сердца (ИБС, инфекционно-иммунный миокардит, идиопатические кардиомиопатии, амилоидоз, гемохроматоз и др.) была крайне низкой по результатам обследования.

Все это позволило говорить о вероятном диагнозе КС у этих больных и предполагать роль ОФЭКТ как основного метода выявления латентного (ЭКГ- и ЭхоКГ-«негативного») поражения сердца, при условии клинико-инструментального исключения других причин перфузионных нарушений.

Таким образом, в группу больных с высокой вероятностью КС вошли 19 мужчин и 8 женщин в возрасте от 20 до 66 лет (в среднем 38,3±2,6 года). Медиана длительности саркоидоза у этих больных составила 12 мес (от 1 мес до 13 лет); преобладали пациенты со II ст. заболевания в активной фазе. У 15 чел (55%) течение характеризовалось как непрерывно-рецидивирующее. Генерализация отмечена у 19 чел (70%), в 2/3 случаев с поражением более двух органов вне грудной клетки, чаще органа зрения (44%) и печени (30%).

Структура жалоб в указанной группе представлена на рис. 1, их чувствительность и специфичность - в табл. 2.

ä? 81-0 74.0 74.0

II астенический синдром El одышка*

В боль в грудной клетке Щ сердцебиение

ЕЭ перебои в работе сердца И артериальная гипертония**

Ш отеки 63 обмороки

Рис. 1. Жалобы пациентов с высокой вероятностью саркоидоза сердца (27 чел): * >2 балла по шкале Medical Research Council Dyspnea Scale ** возникшая синхронно с дебютом саркоидоза.

Таблица 2.

Чувствительность и специфичность отдельных жалоб у больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца (27 чел)

Жалобы Чувствительность, % Специфичность, %

Одышка >2 балла по шкале МЯСОЗ * 74,4 60,0

Астенический синдром 77,7 48

Сердцебиение 55,5 64

Боль в области сердца (все случаи) 77,7 36

Боль в области сердца при нагрузке 22,2 88

«Перебои» в работе сердца 59,2 80

Аргериальная гипертензия в дебюте саркоидоза 29,6 68

Обмороки 22,2 84

Отеки голеней и стоп 18,5 88

* - Medical Research Council Dyspnea Scale.

Выявлены три варианта дебюта кардиальной симптоматики: 1) задолго до манифестации легочно-медиастинальных проявлений (3 больных, 11%); 2) параллельно нарастанию активности (в дебюте или при обострении) саркоидоза органов дыхания (17 больных, 63%); 3) после отмены системной ГКС-терапии независимо от активности легочно-медиастинального процесса (4 больных, 15%). В качестве «первичных» жалоб преобладали кардиалгии (37%), «перебои» в работе сердца (33%), учащенное сердцебиение (15%).

Изменения ЭКГ присутствовали у 21 (78%) из 27 больных (рис. 2).

□ Нарушения проводимости в системе Гиса-Пуркинье ЕЭЖелудочковые аритмии* Ш Нарушения реполяризации** Н Суправентрикулярная экстрасистолия*** П Мерцательная аритмия й АВ-блокада 1ст В АВ-блокада III ст ■ Синдром слабости синусового узла

Рис. 2. Изменения ЭКГ у больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца (27 чел): * - класс II и выше по Lown-Wolf; ** - отрицательные зубцы Т в > 2х отведениях при отсутствии признаков «лежащего сердца»; *** - более 100 экстрасистол/сут.

0/ 9 Диастолическая дисфункция ЛЖ о1 /о

| 1Ш1 Систолическая дисфункция

МИД (ФВ<55%)

■Н В Легочная гипертензия (все случаи)

0 Легочная гипертензия с Мв 26% ремоделированием правых камер*

В Дилатация ЛЖ (КДР>5,5см)

й Дилатация ЛП(>4,0см)

ЕЭ Гипертрофия МЖП и ЗСЛЖ (>1,2см)

□ Истончение МЖП<0,7см

Ш Гиперэхогенные включения в

миокарде ЛЖ В Локальные гипокинезии стенок ЛЖ

В Митральная регургитация

§3 Трикуспидальная регургитация

В Утолщение, уплотнение листков перикарда

Рис. 3. Изменения ЭхоКГ у больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца (27 чел): * - толщина передней стенки правого желудочка>0,5 см, КДР правого желудочка >2,6 см, правое предсердие >4,0 см; ФВ - фракция выброса, ЛЖ - левый желудочек, ЛП - левое предсердие, МЖП - межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка, КДР - конечно-диастолический размер.

Комбинация желудочковых аритмий и нарушений проводимости разных уровней имела место у 8 пациентов, классическая «триада» (желудочковые аритмии, блокада правой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (AB) блокада) у двух пациентов. У 11 больных (41%) в активной фазе саркоидоза выявлен тахикардиальный синдром. У двух пациенток отмечена монотонная брадикардия (среднесуточная ЧСС 4060 уд/мин, циркадный индекс <1,2) в сочетании с желудочковой аритмией; у одной в дальнейшем диагностирован синдром слабости синусового узла (СССУ).

Изменения ЭхоКГ выявлены у 17 (63%) больных (рис. 3.) Преобладала диасто-лическая дисфункция, чаще по I типу; систолическая дисфункция, как правило, совпадала с диастолической. У двух больных поражение сердца носило характер дилата-ционной, еще у двух - рестриктивной кардиомиопатии.

При ОФЭКТ покоя с 99mTc-MIBI у 25 из 27 больных (93%) выявлены перфузион-ные нарушения двух типов: 1) мелкие полиморфные («диссеминированные») дефекты перфузии левого желудочка (ЛЖ) без четкой локализации (37% больных); 2) сегментарная гипоперфузия задней стенки ЛЖ (ЗС ЛЖ, 48%), межжелудочковой перегородки (МЖП, 18%), верхушки ЛЖ (22%) в сочетании с мелкими дефектами и неравномерностью перфузии (всего 55% больных). Дилатация ЛЖ отмечена у 5 (22%) больных, повышенный захват изотопа правым желудочком - у одного пациента. При последующей ОФЭКТ с нагрузкой (проведена 14 больным) отмечены: частичное или полное восстановление перфузии (феномен обратного перераспределения, характерный для КС, у 6 больных); стабильность дефектов (признак кардиосклеротических изменений, у 3 пациентов); появление или нарастание дефектов перфузии (по типу стресс-индуцированной ишемии, у 5 больных). Последний вариант после клинико-ангиографического исключения ИБС расценен как проявление коронарного микровас-кулита вследствие КС. С учетом данных комплексного обследования, результатов корреляционного и факторного анализа, данных литературы в качестве патогенетической основы первого типа предположены микроциркуляторные нарушения при небольшом объеме диффузного гранулематоза, второго типа - крупноочаговый гранулематоз и/или инфильтрация миокарда в сопровождении микроциркуляторных нарушений.

На основании протокола обследования и сопоставления клинико-инструментальных показателей у больных с высокой вероятностью поражения сердца (27 человек) и без таковой предложен алгоритм диагностики поражения сердца у больных саркоидозом (Приложение 1). Его принципиальными отличиями от ранее предлагаемой модели (W. Schulte et al, 2005) являются: а) неинвазивный характер; б) распре-

деление роли первого этапа диагностики между ЭКГ, ЭхоКГ, субъективными симптомами и фактором генерализации; в) ключевое значение ОФЭКТ; д) доступность большинства исследований, включенных в алгоритм. Согласно последнему, при подозрении на саркоидоз сердца проводится оценка объема генерализации саркоидоза, характера жалоб, данных ЭКГ и ЭхоКГ (первый этап); при получении любых данных, указанных в алгоритме, проводится ХМ-ЭКГ (второй этап). При неполучении - делается заключение о низкой вероятности поражения сердца у данного больного, диагностический поиск прекращается. Основная роль ХМ-ЭКГ - выявление и уточнение характера транзиторной ЭКГ- патологии. Третьим обязательным этапом является ОФЭКТ миокарда. При выявлении на данном этапе нарушений перфузии и/или наличии характерной патологии ЭКГ и ЭхоКГ проводятся дифференциально-диагностические исследования четвертого этапа. Перечень их определяется спецификой выявленных ранее нарушений. Подтверждение другого заболевания сердца, полностью объясняющего эти нарушения, или же сочетание нормальной перфузии миокарда с отсутствием ЭКГ-и/или ЭхоКГ- критериев позволяют исключить КС. Диагноз КС, таким образом, ставится при наличии а) ЭКГ- и ЭхоКГ- критериев, в т.ч. при нормальных данных ОФЭКТ, после исключения других заболеваний сердца, или б) ЭКГ- критериев и пер-фузионных нарушений, или в) только перфузионных нарушений, после исключения других причин соответствующей ОФЭКТ-картины.

Для выделения групп больных со схожей клинической картиной использован метод кластерного анализа. Предварительно с помощью факторного анализа выделены наиболее значимые клинико-инструментальные признаки. На рис. 4 представлены средние нормализованные значения этих признаков в трех образовавшихся группах (кластерах). В 1-й кластер (37%) вошли пациенты без ГКС-терапии в анамнезе, с впервые выявленным саркоидозом и сегментарными дефектами перфузии ЗСЛЖ. Во 2-ой кластер (30%) - пациенты, неоднократно получавшие ГКС-терапию, чаще с «диссеми-нированными» дефектами перфузии. В 3-ий кластер (33%) - больные, получавшие короткие курсы ГКС либо вообще не леченные, с преимущественным поражением МЖП.

Тяжесть кардиальной патологии (НК, нарушений ритма и проводимости) нарастала от 1-ого кластера к 3-ему. Во всех кластерах была одинаково высокой доля больных с активным легочным процессом; во 2-ом и 3-ем преобладали пациенты с полиорганной генерализацией. Выявлены особенности структуры ритма: у пациентов 1-ого кластера -тахикардия днем и брадикардия ночью, с высоким циркадным индексом. Во 2-ом кластере - тенденция к тахикардии покоя (признак автономной вегетативной нейропатии), в

3-ем - к брадикардии; циркадный индекс в последних двух кластерах был одинаково низким. Именно в 3-ем кластере преобладали больные с АВ-блокадой, СССУ, желудочковыми аритмиями высоких градаций. Симптомы поражения сердца у них чаще «опережали» манифестацию легочного процесса, во 2-ом кластере возникали преимущественно на фоне отмены ГКС, в 1-ом - синхронно дебюту легочно-медиастинального сар-коидоза. Первичные жалобы в 1-ом кластере были представлены кардиалгическим синдромом и резкой тахикардией при нагрузках, во 2-ом - тахикардией покоя (реже - «перебоями»), в 3-ем - сочетанием аритмии и недостаточности кровообращения. Эти симптомы в комбинации с «опорными» характеристиками кластеров позволили воспроизвести кластерную принадлежность каждого пациента с вероятностью 88,9% - 96,3%. 1,5

Кластер №1

1 - —

Кластер №2 Кластер №3

— Клинико-инструментальные признаки

Рис. 4. Результаты кластерного анализа у больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца (27 чел). Пояснения в тексте. ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы, НК - недостаточность кровообращения, ЧСС -частота сердечных сокращений, АВ - атриовентрикулярная, ФВ - фракция выброса, ЛЖ - левый желудочек, ЛП - левое предсердие, МЖП - межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка, ПСПЖ - передняя стенка правого желудочка, ЛГ - легочная гипер-тензия, КДР - конечно-диастолический размер.

Сроки наблюдения этих 27 больных составили более 9 мес - у 21 человека, более 12 мес - у 20 человек, более 24 мес - у 11 человек, в среднем 15±7,9 мес. Медикаментозная коррекция кардиальных нарушений требовалась у 21 больного (78%): у 9 человек - малые дозы р-блокаторов или верапамила, клоназепам в качестве вегетостабили-

затора, у 3 человек с артериальной гипертензией - монотерапия ингибиторами АПФ, еще у 9 пациентов - комплексная терапия (антиаритмики, ингибиторы АПФ, мочегонные, нитраты и т.п.). Двум пациентам имплантированы постоянные ЭКС (по поводу полной АВ-блокады и по поводу СССУ с приступами Морганьи-Эдамса-Стокса); еще одному пациенту с пароксизмами желудочковой тахикардии установлен ИКД (все из 3-его кластера). Антиаритмическая терапия требовалась девяти пациентам. У пяти сразу был назначен амиодарон с хорошим эффектом (уменьшением числа желудочковых экстрасистол на 75-100%); у трех он стал «конечной точкой» в перечне назначаемых антиаритмиков (этацизин, d.l-соталол и аллапинин); у одного больного отмечен стабильный эффект монотерапии этацизином (100 мг/сут).

Системная ГКС-терапия назначена 20-ти из 27 больных (74%): 13-ти - метипред 0,5мг/кг per os, двум - метипред 0,25мг/кг per os (средняя длительностью приема 9 мес); пяти - пульс-терапия метипредом 3000-5000 мг на курс в сочетании с гемосорбцией, без последующего перорального приема. Двум больным назначен плаквенил 400 мг/сут, одному - ингаляционные ГКС; четырем терапия не назначалась (выжидательная тактика).

На фоне системной ГКС-терапии у всех больных регрессировал легочно-медиастинальный саркоидоз, с реактивацией на втором году наблюдения у 5 (25%) человек. Динамика кардиальных проявлений различалась в зависимости от кластерной принадлежности (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика проявлений поражения сердца на фоне ГКС-терапии

в зависимости от кластерной принадлежности

Тип динамики проявлений поражения сердца Число больных, человек

Первый кластер Второй кластер Третий кластер Итого

«Стабильно» положительная (12-24 мес) 2 4 1 7

«Первично» положительная с ухудшением через 6-12 мес Отсутствие отрицательной динамики у больных без ЭКГ и ЭхоКГ-симптомов, при стихании жалоб Отрицательная (прогрессирующее ухудшение) 0 6 0 1 0 0 4 0 2 5 6 2

Всего 8 5 7 20

Неблагоприятную динамику (рецидив или прогрессирование) чаще отмечали у больных 3-го кластера (р=0,01). Улучшение или ухудшение оценивали по выраженности субъективных и объективных симптомов поражения сердца.

У семи больных, не получавших ГКС, независимо от кластерной принадлежности и течения легочного процесса, через 3-6 мес наблюдения (в среднем 4,5 мес) появлялись признаки ухудшения: нарастание кардиальных жалоб, желудочковой эктопии (у четырех больных), степени АВ-блокады (у двух), появление диастолической дисфункции (у трех), дилатации ЛЖ и снижения фракции выброса (у одной пациентки с ранее нормальной ЭхоКГ).

С целью количественной оценки динамики легочно-медиастинального и карди-ального процессов использована система трехзначной кодировки. Состояние процессов в легких и сердце на каждом этапе наблюдения закодировано одним из трех значений (1,2 или 3). Динамику легочных проявлений оценивали по принципу наличия активности («1» - стационарная фаза, «2» - фаза начавшейся регрессии, «3» - активная фаза). Динамику кардиальных проявлений - по степени тяжести («1» - легкая, «2» -средней тяжести, «3» - тяжелая). Степень тяжести, в свою очередь, оценивали с помощью системы балльной оценки, учитывающей необходимые нюансы объективного статуса (Приложение 2) по трем основным синдромам: недостаточности кровообращения, аритмии, нарушений автоматизма и проводимости. Критерии балльной оценки разработаны с учетом комплексного анализа литературных данных.

На каждом этапе наблюдения состояние больного характеризовалось двумя значениями в диапазоне от 1 до 3. При графическом сопоставлении динамики легочно-медиастинального саркоидоза и кардиальных проявлений в зависимости от проведения ГКС-терапии получена следующая картина (рис.5).

з

? 2-8

4 й 2.6

й> ь

Ь я 2.4

5 о

| « 2.2

§ Р 2

1 й 1.6 1&1-4

° о 1.2 ^ 1

а)

Рис.5. Динамика активности легочно-медиастинального процесса и тяжести кардиальных проявлений у больных с высокой вероятностью саркоидоза сердца: а - на фоне ГКС-терапии (20 чел); б - при отсутствии ГКС-терапии (7 чел).

этапы наблюдения

этапы наблюдения

- степень тяжести кардиальных проявлений

- активность легочно-медиастиналь ного

сяштиптя

Корреляция легочного и сердечного процессов отсутствовала. Кривые активности саркоидоза органов дыхания на фоне системной ГКС-терапии и без таковой значительно не отличались. После короткого первичного улучшения (возможно, за счет симптоматической терапии) отмечено прогрессирование кардиальных проявлений; темпы его различались в зависимости от назначения стероидов. Анализ динамики среднего прироста баллов в зависимости от ГКС-терапии (рис. 6) подтверждает прогрессирующий характер кардиальной симптоматики без назначения стероидов, «стабилизирующее» влияние гормонов на течение процесса в сердце, волнообразный характер последнего на фоне терапии (по-видимому, отражающий наличие «рецидивов»). Максимальный эффект ГКС-терапии проявлялся к концу первого и на втором году наблюдения. Отношение прироста баллов за год к исходному уровню (в %) составило +36,2% для больных, не получавших ГКС, и -8,3% - для получавших (р=0,002). Этот эффект достоверно не зависел от дозировки и продолжительности приема стероидов.

Средний прирост баллов

1 3 6 12 24

Месяцы 1 3 6 12 24 наблюдения

Рис. 6. Динамика кардиальных проявлений в зависимости от ГКС-терапии.

Указаны средние значения и 95% доверительный интервал прироста баллов на каждом этапе; *,п - р<0,05.

Среди получавших стероиды лучшая динамика отмечена у больных с феноменом обратного перераспределения при исходной ОФЭКТ (относительный годовой прирост баллов -25%, по сравнению с +10% у больных без данного феномена, р=0,004), что позволило предполагать роль этого феномена как возможного критерия активности саркоидоза сердца. При отсутствии ГКС-терапии динамика носила одинаково прогрессирующий характер независимо от исходного наличия кардиальных жалоб.

При анализе течения в зависимости от кластерной принадлежности (рис. 7) очевидны стабилизация в 1-ом кластере, прогрессирование во 2-ом, волнообразное течение с возвращением к исходному уровню в 3-ем. Значимые различия выявлены между показателями 1-го и 3-го кластеров - на всех этапах наблюдения (р<0,01), 2-го и 3-го

кластеров (в течение первого года наблюдения, начиная с 3-х мсс, р<0,05), 1-го и 2-го кластеров (только для полугодичного срока, р=0,02).

Тяжесть кардиальной симптоматики, баллы

О 1 3 6 12 24

Месяцы Третий кластер шблюдения

О 1 3 6 12 24 О 1 3 6 12 24

Первый кластер Второй кластер

Рис. 7. Динамика кардиальных проявлений на фоне ГКС-терапии в трех кластерах.

Указаны средние значения и 95% доверительный интервал суммы баллов на каждом этапе. Наличие межкластерных различий в течении заболевания подтверждает, что в качестве трех кластеров выявлены принципиально разные клинические типы в составе одной выборки. Предположено, что симптоматика у больных 1-го кластера соответствует начальной стадии изменений в сердце. В дальнейшем возможны: 1) излечение (при адекватной ГКС-терапии, благоприятном типе иммунных реакций); 2) про-грессирование (при неадекватной терапии и/или неблагоприятном типе иммунных реакций) с формированием тяжелого поражения сердца, характерного для больных 3-го кластера. Клинический тип, соответствующий 2-му кластеру, может играть роль промежуточного этапа (от 1-го к 3-ему кластеру при наличии адекватной ГКС-терапии, но неблагоприятном типе иммунных реакций) или же имеет самостоятельный характер, определяясь степенью иммунологической «поломки» с развитием сар-коид-ассоциированной автономной вегетативной нейропатии.

Повторная ОФЭКТ (с интервалом 3-6 мес) проведена 19 больным (14 - на фоне ГКС-терапии), отмечено 4 типа динамики: 1) положительная (у 11 больных на фоне перораль-ной ГКС-терапии); 2) отрицательная - у 4 больных, не получавших ГКС; 3) развитие однородной легкой гипоперфузии после пульс-терапии у двух больных, и 4) отсутствие динамики у двух человек, один из которых получал ГКС per os. Характер динамики не зависел от дозировки метипреда, кластерной принадлежности, динамики легочного процесса. Восстановление перфузии миокарда на фоне ГКС наблюдали у больных с достовер-

ным и вероятным диагнозом КС (в равных пропорциях), что свидетельствует в пользу а) воспалительного генеза нарушений перфузии, б) правильности использованного диагностического подхода (эффект терапии ех ^уапйшв) и в) правомерности включения больных с вероятным диагнозом в группу с высокой вероятностью КС. Положительная динамика ОФЭКТ коррелировала с замедлением прогрессирования КС, при отрицательной темпы прироста баллов были максимальными (г8=0,83, р<0,05). Таким образом, повторное проведение ОФЭКТ позволяло прогнозировать клиническую динамику.

В процессе наблюдения отмечены случаи реактивации кардиальных жалоб после отмены стероидов, возникновения желудочковых аритмий у больных 2-го кластера на первом месяце стероидной терапии. Очевидна необходимость тщательного наблюдения больных саркоидозом сердца для своевременного выявления нарушений проводимости и автоматизма, коррекции антиаритмической терапии и определения показаний к имплантации ЭКС / ИКД. Летальных исходов за весь период наблюдения не отмечено.

ВЫВОДЫ

1. С помощью комплекса методов, включающего ЭКГ в 12 отведениях, холте-ровское мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ и ОФЭКТ миокарда с 99ш Тс-М1В1, признаки поражения сердца выявлены у 43% больных саркоидозом органов дыхания без карди-альной симптоматики и у 60% больных с кардиальными жалобами (аритмией, симптомами недостаточности кровообращения, болями в области сердца при нагрузке).

2. При ОФЭКТ миокарда с 99шТс-М1В1 у больных саркоидозом сердца выявлены дефекты перфузии двух типов: а) только мелкие множественные и б) крупные сегментарные на фоне мелких. Степень и распространенность данных типов перфузионных нарушений уменьшаются на фоне системной глюкокортикостероидной терапии.

3. У больных с гистологически подтвержденным саркоидозом органов дыхания диагноз саркоидоза сердца может быть установлен при наличии: а) ЭКГ- и ЭхоКГ-критериев, в т.ч. при нормальных данных ОФЭКТ, после исключения других заболеваний сердца, или б) ЭКГ-критериев и перфузионных нарушений, или в) только перфузионных нарушений после исключения других причин соответствующей ОФЭКТ-картины.

4. На основании результатов кластерного анализа выделены три клинических типа саркоидоза сердца, различающихся по характеру и степени кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной стероидной терапии и характеру течения заболевания.

5. Течение саркоидоза сердца не соответствует динамике легочно-медиастинального процесса и при отсутствии системной глюкокортикостероидной терапии имеет прогрессирующий характер.

6. Системное назначение глюкокортикостероидных препаратов в сочетании с кар-диотропной терапией (при необходимости) у большинства больных позволяет замедлить прогрессирование саркоидоза сердца и добиться клинического улучшения, степень и длительность которого зависят от типа поражения сердца.

7. Восстановление перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных саркоидозом сердца отмечено только на фоне глюкокортикостероидной терапии. Нарастание перфузи-онных нарушений указывает на возможность текущего или последующего ухудшения клинических проявлений поражения сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все больные саркоидозом органов дыхания нуждаются в тщательном анализе возможных кардиальных жалоб, проведении ЭКГ и ЭхоКГ; при наличии жалоб на «перебои» в работе сердца и приступы сердцебиения, изменений ЭКГ и ЭхоКГ, а также при генерализации саркоидоза с вовлечением более двух органов вне грудной клетки - в проведении второго и третьего этапов обследования, включающих холте-ровское мониторирование ЭКГ и ОФЭКТ миокарда с 99шТс-М1В1.

2. У больных с доказанным или предполагаемым диагнозом саркоидоза сердца на основании клинико-анамнестических данных может быть определена принадлежность к одному из трех клинических типов, позволяющая прогнозировать характер течения и ответа на стероидную терапию. Первый тип характеризуется жалобами на боли в области сердца и сердцебиение (неадекватное уровню нагрузок и отсутствующее в покое), длительностью легочно-медиастинального процесса менее 12 мес, отсутствием стероидной терапии в анамнезе. При этом типе наблюдается наиболее оптимальный ответ на стероидную терапию: отсутствие прогрессирования в течение года и более, стихание кардиальных жалоб, восстановление перфузии миокарда по данным ОФЭКТ. Второй тип характеризуется наличием тахикардии в покое при отсутствии признаков недостаточности кровообращения, длительностью саркоидоза более года, длительным пероральным приемом глюкокортикостероидов в анамнезе. Для этого типа характерен удовлетворительный ответ на повторную стероидную терапию с невысоким риском рецидивов к концу первого года наблюдения. Третий тип характеризуется наличием симптомов аритмии и недостаточности кровообращения, длительностью легочно-медиастинального саркоидоза более года и следующими вариантами ранее проводимой терапии: а) полным отсутствием, б) пероральным приемом глюкокортикостероидов в любой дозе на протяжении менее 3 мес, в) только па-

рентеральным введением стероидов (пульс-терапия). При данном типе следует ожидать наименьшую эффективность стероидной терапии.

3. Вопрос о системной глюкокортикостероидной терапии больным с диагнозом саркоидоза сердца должен решаться индивидуально (в зависимости от противопоказаний, сроков и объема ранее проводимой терапии, наличия феномена обратного перераспределения). Оправдано назначение препарата per os в дозе 0,25-0,5мг/кг (в пересчете на преднизолон) с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут преднизолона (длительность приема - не менее года).

4. Больные с диагнозом саркоидоза сердца нуждаются в динамическом наблюдении с помощью ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и ЭхоКГ, своевременном назначении симптоматической терапии и определении показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора или электрокардиостимулятора. При лечении глюко-кортикостероидами особенно тщательное наблюдение должно проводиться в течение первого месяца после начала терапии (риск возникновения желудочковых аритмий, преимущественно у больных второго клинического типа) и первого месяца после ее отмены при стандартном протоколе (риск реактивации кардиалыюй патологии).

5. С целью оценки эффективности глюкокортикостероидной терапии, прогнозирования клинической динамики целесообразно повторное проведение ОФЭКТ миокарда, оптимально - с интервалом 3 мес от исходного обследования (начала терапии).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Недоступ A.B., Овчаренко С.И., Полтавская М.Г., Шеянов М.В., Царегородцев Д.А, Буйнова Д.А. и др. Поражение сердца при генерализованном саркоидозе: клинический разбор // Врач. - 2005. - №2. - с. 16-21.

2. Буйнова Д.А. Поражение сердца при саркоидозе (обзор) //Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - № 4. - с.8-15.

3. Иванова Д.А. Поражение сердца у больных саркоидозом: клинические варианты и данные сцинтиграфии миокарда // Новейшие технологии в эпидемиологии, диагностике, профилактике и лечении больных туберкулезом и др. заболеваниями легких: Мат. всероссийской научно-практ. конф. - М„ 2007. - с. 26-28.

4. D.A.Ivanova, S.E.Borisov, S.P.Pasha. Cardiac sarcoidosis: clinical presentations and scinty-graphy findings //Absracts 17th ERS Annual Congress. - Stockholm, Sweden, 2007. - 85S (p644)

5. Д. А. Иванова, C.E. Борисов, A.B. Недоступ, С.П. Паша. Поражение сердца при саркоидозе: диагностика латентных и клинически проявляющихся форм // Врач. - 2008. - №10. - с. 28-33.

6. Д.А. Иванова, С.Е. Борисов, A.B. Недоступ, С.П. Паша. Поражение сердца при саркоидозе: клинические особенности, влияние стероидной терапии// Проблемы туберкулеза и болезней легких.-2009. - № 2. - с. 15-18.

Приложение 1.

Алгоритм диагностических мероприятий при подозрении на поражение сердца у больных саркоидозом

Приложение 2.

Определение степени тяжести поражения сердца у больных саркоидозом.

Клинические проявления Баллы

1 2 3

Синдром сердечной недостаточности Отсутствие признаков НК, систолической и диа-сгалической дисфункции, нормальные размеры камер сердца Признаки НК 1-ПА стадии, 1-П ф.к.ч. по КУНА; ФВ ЛЖ в пределах 35-50% и/или Е/А<1,0, и/или КДР ЛЖ=5,5-6,5см Признаки НК ПБ-Ш стадии, ПНУ ф.кл. по 1МУНА; ФВЛЖ < 35%, и/или Е/А>2,5, и/или КДР ЛЖ>6,5см

Аритмический синдром Отсутствие нарушений ритма; монотопная ЖЭС и СВЭ <100/суг, единичные пробежки СВТ до 3-4(5118, единичные парные ЖЭС, ускоренные СВ-ритмы на фоне ночной брадикардии Монотонная ЖЭС 1001000 / суг, СВЭ >100 / суг, и/или пароксизмы СВТ, или мерцательная аритмия (пароксизмаль-ная, постоянная) Монотопная ЖЭС >1000 / сут, политопная и парная ЖЭС (количество куплетов более 20), пароксиз-мальнаяЖТ

Синдром слабости синусового узла и/или нарушений внутри-сердечной проводимости Отсутствие нарушений проводимости и автоматизма; транзигорные эпизоды АВ-блокады I степени, брадикардии до 40 уд/мин, ускоренных СВ-ритмов в ночные часы у пациентов моложе 30 лет; неполная или длительно существующая полная блокада правой ножки пучка Гиса Паузы > 2 с, постоянная синусовая брадикардия в течение суток (ЧССтш= 40/мин, ЧСС тах< 100/мин на фоне повседневной активности), АВ-блокада I степени (в течение большей части суток либо постоянная), П степени 1типа с периодикой Самойлова-Венкебаха; прогрессирующее нарушение проводимости в системе ножек пучка Гиса (0^=0,11-0,19 с) Паузы более 3 с, постоянная синусовая брадикардия в течение суток (ЧССтик40/мин, ЧССтах<70/мин на фоне повседневной активности), АВ-блокада П-Ш степени, в том числе с развитием приступов Морганьи-Эдамса-Стокса; (31« Х),20 с

* - кроме нарушений ритма и проводимости, развившихся в рамках документированного про-аритмического эффекта. **- при невозможности оценить прогрессирующий характер нарушений внутрижелудочковой проводимости (отсутствие ранних ЭКГ) и (}К13 более 0,11 с заключение делается в пользу более опасного состояния.

Степень выраженности каждого из синдромов оценивается в баллах (соответственно 1, 2 или 3 балла). Степень тяжести поражения сердца на каждом этапе наблюдения кодируется цифрами от 1 до 3: 1 - легкая (3 балла), 2- средней тяжести (4-5 баллов), 3 - тяжелая (5-9 баллов). При сумме баллов, равной пяти, степень тяжести определяется наличием одного из показателей с максимальным значением (3 балла): среднетяжелая - при отсутствии такого показателя, тяжелая - при его наличии.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный (-ая, -ое)

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГКС - глюкокортикостероиды, глюкокортикостероидная (терапия)

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

КС - кардиосаркоидоз

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

НК - недостаточность кровообращения

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЖ - правый желудочек

ПСПЖ - передняя стенка правого желудочка

РФП - радиофармацевтический препарат

СВ - суправентрикулярный (-ая, -ое)

СВЭ - суправентрикулярная экстрасистолия

СВТ - суправентрикулярная тахикардия

СССУ - синдром слабости синусового узла

ФВ - фракция выброса

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭОС - электрическая ось сердца

ЭхоКГ - эхокардиография

MRCDS - Medical Research Council Dyspnea Scale (шкала оценки тяжести Tc-MIBI - технеция метокси-изобутил-изонитрил TI - таллий

Подписано в печать 16.01.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru

Актуальность проблемы. Саркоидоз - системное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся появлением в органах и тканях неказеозных эпи-телиоидноклеточных гранулем. В последние годы, параллельно росту заболеваемости саркоидозом [6,12,40], повышается интерес к его внелегочным локализациям, в частности, поражению сердца. Согласно описаниям случаев, серий случаев, дескриптивным исследованиям на малых выборках или более обширном материале патологоанатомических протоколов (периода 1950-1980-х гг), саркоидоз сердца (кардиосаркоидоз) представляет собой прогрессирующее заболевание преимущественно молодых людей с неблагоприятным прогнозом [27,193], основными средствами лечения которого остаются глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и симптоматическая терапия. Среди причин смерти больных саркоидозом доля поражения сердца колеблется от 13% (США) до 78% (Япония), выходя на второе место после дыхательной недостаточности [102,149]. В России ситуация остается неясной в связи с отсутствием соответствующих клинико-эпидемиологических исследований. Основными причинами летального исхода при саркоидозе сердца являются прогрессирующая сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и нарушения проводимости; высок процент внезапной смерти [149,185]. Однако, несмотря на серьезность прогноза, при жизни заболевание выявляют редко (не более чем у 10% больных саркоидозом), что резко не соответствует частоте пато-гистологических находок (до 78%) [84,185,193,202]. Причинами такого расхождения являются: преобладание латентного течения [84,193], отсутствие корреляции с легочно-медиастинальным процессом [9,25], неспецифичность симптоматики [44,84,127,193], несовершенство диагностического алгоритма [44,84].

Существуют эмпирические критерии диагностики кардиосаркоидоза (Japan Ministry of Health and Welfare, 1993), широко используемые в Японии, более осторожно - в США и европейских странах [27,110,126,206]. Они предусматривают два основных варианта верификации диагноза - морфологический (с помощью эндомиокардиальной биопсии) и клинический (по данным ЭКГ, ЭхоКГ, сцинтиграфии миокарда с 201Т1-хлоридом и катетеризации сердца, при условии морфологического подтверждения саркоидоза любой внесердечной локализации).

В связи с низкой информативностью, технической сложностью и риском осложнений эндомиокардиальной биопсии [126,198] чаще используется клинический вариант критериев. Отсутствие морфологического подтверждения, неспецифичность отраженной в критериях симптоматики делают необходимым дальнейший поиск точных и неинвазивных способов диагностики.

Одной из перспективных и малоизученных в отношении кардиосаркоидоза методик является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда с 99mTc-MIBI [193] - альтернатива сцинтиграфии с 201Т1-хлоридом, предусмотренной диагностическими критериями. Имеются лишь единичные работы, включающие ограниченное число больных [27,90,143]. Установлено, что по сравнению с 201Т1-хлоридом 99mTc-MIBI более чувствителен в выявлении перфузионных нарушений, связанных с гранулематозом [143]; важным преимуществом его использования является большая финансовая и техническая доступность исследования.

Последний аспект немаловажен в российских условиях: на практике кардиологическое обследование больных саркоидозом ограничено ЭКГ и ЭхоКГ, и то лишь при. наличии кардиальных жалоб. Неспецифичность выявляемой субъективной, ЭКГ- и ЭхоКГ-симптоматики служит причиной многочисленных диагностических ошибок [14]. В то же время, ее отсутствие не исключает латентного течения кардиосаркоидоза [27,198,202], которое, как правило, вообще не диагностируется (но при этом ассоциируется с риском внезапной смерти). Таким образом, задача раннего выявления поражения сердца у больных саркоидозом является актуальной ввиду прогрессирующего течения, серьезного прогноза и возможности эффективной терапии. Данная задача имеет два клинических аспекта. С одной стороны, важно не пропустить саркоидоз сердца при отсутствии кардиальной симптоматики, с другой - выделить его из всего спектра сердечных заболеваний со сходными проявлениями.

В то же время, большинство исследователей [84,126,193] указывает на полиморфизм проявлений заболевания, изменяющий представления о наличии полярных вариантов клинической картины и течения («латентный - манифестный»).

При этом отсутствуют попытки выделения каких-либо клинических типов среди этого полиморфизма; не ясно, какие механизмы (или индивидуальные особенности) определяют характер и степень выраженности симптоматики, течение кар-диосаркоидоза в целом.

Сохраняется неясность и в отношении принципов стероидной терапии. В нерандомизированных когортных исследованиях с общим числом больных от 20 до 95 человек [77,127,252] получены данные о максимальной эффективности раннего назначения ГКС (до развития сократительной дисфункции). Тем не менее, остается открытым вопрос о целесообразности столь агрессивной терапии при отсутствии или минимальной выраженности кардиальных симптомов [194]. Не определены критерии раннего начала глюкокртикостероидной терапии при кардиосаркои-дозе, ее способность изменять клиническое течение заболевания [44,84]. Таким образом, основными из нерешенных вопросов в отношении саркоидоза сердца в настоящее время являются следующие:

- Каким образом можно оптимизировать процесс диагностики саркоидоза сердца в реальных условиях врачебной практики, вне зависимости от наличия и степени клинических проявлений?

- Какую роль в этом процессе могут сыграть данные ОФЭКТ миокарда с 99тТс-MIBI как относительно нового неинвазивного диагностического метода?

- Что лежит в основе полиморфизма клинических проявлений саркоидоза сердца, и можно ли каким-то образом систематизировать эти проявления?

- Чем определяются показания к началу системной ГКС-терапии при латентном и клинически «явном» саркоидозе сердца? Как влияют ГКС на течение заболевания в том и другом случае?

Цель исследования: совершенствование диагностики и лечения латентного и клинически проявляющегося саркоидоза сердца.

Задачи исследования: 1. Определить возможности комплекса методов, включающего ЭКГ, холтеров-ское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), ЭхоКГ и ОФЭКТ миокарда с 99тТс-MIBI, в диагностике латентного и клинически явного саркоидоза сердца.

2. Охарактеризовать нарушения перфузии миокарда, встречающиеся при сар-коидозе сердца по данным ОФЭКТ.

3. Разработать алгоритм диагностических мероприятий для выявления поражения сердца у больных саркоидозом, применимый при латентном и манифестированном течении.

4. Выделить типы клинической картины саркоидоза сердца, охарактеризовать их особенности и возможные факторы формирования.

5. Изучить характер влияния системной глюкокортикостероидной терапии на течение саркоидоза сердца

6. Разработать рекомендации по улучшению терапевтического подхода при сар-коидозе сердца

Научная новизна.

- Показана роль ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI как основного метода' диагностики латентного (ЭКГ- и/или ЭхоКГ-негативного) поражения сердца у больных саркоидозом.

- Описаны два основных варианта перфузионных нарушений в миокарде при саркоидозе сердца, предложено объяснение их происхождения.

- Введено представление о наличии трех клинических типов саркоидоза сердца, различающихся по характеру кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной терапии глюкокортикостероидами и характеру течения заболевания.

- Выделены три основных варианта манифестации саркоидоза сердца: изолированный (при отсутствии активности легочно-медиастинального саркоидоза и проводимой стероидной терапии), легочно-ассоциированный (на фоне нарастания активности легочно-медиастинального процесса независимо от приема глюкокортикостероидов), стероидзависимый (при отмене пероральной глюкокортикостероидной терапии независимо от активности легочно-медиастинального саркоидоза).

- Показано, что системная глюкокортикостероидная терапия является основным фактором, сдерживающим прогрессирование саркоидоза сердца независимо от исходного наличия кардиальной симптоматики.

Практическая значимость работы.

1) Предложен доступный в широкой клинической практике (в стационарных и амбулаторных условиях) алгоритм клинико-инструментальной диагностики поражения сердца у больных саркоидозом, применимый при латентном и клинически проявляющемся саркоидозе сердца.

2) Предложены критерии распределения больных по трем клиническим типам саркоидоза сердца, базирующиеся на анализе первичных клинико-анамнестических данных и позволяющие прогнозировать дальнейшее течение заболевания и эффективность системной глюкокортикостероидной терапии.

3) Разработана система балльной оценки, позволяющая определять степень тяжести саркоидоза сердца (важную в терапевтичексом и прогностичексом плане) и осуществлять стандартизацию клинических проявлений при мониторинге данного заболевания.

4) Показано, что проведение ОФЭКТ миокарда через 3 мес от начала глюкокортикостероидной терапии позволяет прогнозировать динамику клинических проявлений и может быть использовано для оценки эффективности иммуносу-прессивной терапии.

5) Показано, что проведение системной глюкокортикостероидной терапии предупреждает клиническое ухудшение у абсолютного большинства пациентов с латентным течением саркоидоза сердца. Напротив, отказ от своевременного назначения ГКС ведет к прогрессированию кардиальных проявлений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Алгоритм диагностики латентного и клинически проявляющегося саркоидоза сердца должен включать оценку клинических данных; результатов общепринятых методик (ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ) и данных ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI.

2.Можно выделить три подгруппы (клинических типа) больных саркоидозом сердца, различающихся по характеру и степени кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной стероидной терапии и характеру течения заболевания.

3.Системную терапию глюкокортикостероидами необходимо проводить у всех больных саркоидозом сердца, независимо от наличия кардиальной симптоматики.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на клинической конференции Клиники факультетской терапии имени В.Н.Виноградова (г. Москва, апрель 2004 г., сентябрь 2008 г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы саркоидоза» (г. Казань, 22 февраля 2005 г.), научно-практической конференции «Саркоидоз: диагностика, клиника, лечение и наблюдение (г. Москва, 25 декабря 2006 г.), на Всероссийской конференции молодых ученых «Новейшие технологии в эпидемиологии, диагностике, профилактике и лечении больных туберкулезом и другими заболеваниями легких» (г. Москва, 22 марта 2007 г.). Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников НИИ и кафедры фтизиопульмонологии, кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, кафедры профилактической и неотложной кардиологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова 3 октября 2008 г.

Внедрение в практику. Результаты работы используются в лечебной практике пульмонологического отделения НИИ фтизиопульмонологии, отделения кардиологии Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Московской Медицинской Академии имени И.М.Сеченова.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

выводы

1. С помощью комплекса методов, включающего ЭКГ в 12 отведениях, хол-теровское мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ и ОФЭКТ миокарда с 99т Тс-MIBI, признаки поражения сердца выявлены у 43% больных саркоидозом органов дыхания без кардиальной симптоматики и у 60% больных с кардиальными жалобами (аритмией, симптомами недостаточности кровообращения, болями в области сердца при нагрузке).

2. При ОФЭКТ миокарда с 99mTc-MIBI у больных саркоидозом сердца выявлены дефекты перфузии двух типов: а) только мелкие множественные и б) крупные сегментарные на фоне мелких. Степень и распространенность данных типов перфузионных нарушений уменьшаются на фоне системной глюкокортикостеро-идной терапии.

3. У больных с гистологически подтвержденным саркоидозом органов дыхания диагноз саркоидоза сердца может быть установлен при наличии: а) ЭКГ- и ЭхоКГ-критериев, в т.ч. при нормальных данных ОФЭКТ, после исключения других заболеваний сердца, или б) ЭКГ-критериев и перфузионных нарушений, или в) только перфузионных нарушений после исключения других причин соответствующей ОФЭКТ-картины.

4. На основании результатов кластерного анализа выделены три клинических типа саркоидоза сердца, различающихся по характеру и степени кардиальных нарушений, наличию в анамнезе системной стероидной терапии и характеру течения заболевания.

5. Течение саркоидоза сердца не соответствует динамике легочно- — медиастинального процесса и при отсутствии системной глюкокортикостероид-ной терапии имеет прогрессирующий характер.

6. Системное назначение глюкокортикостероидных препаратов в сочетании с кардиотропной терапией (при необходимости) у большинства больных позволяет замедлить прогрессирование саркоидоза сердца и добиться клинического улучшения, степень и длительность которого зависят от типа поражения сердца.

7. Восстановление перфузии миокарда по данным ОФЭКТ у больных саркоидозом сердца отмечено только на фоне глюкокортикостероидной терапии. Нарастание перфузионных нарушений указывает на возможность текущего или последующего ухудшения клинических проявлений поражения сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все больные саркоидозом органов дыхания нуждаются в тщательном анализе возможных кардиальных жалоб, проведении ЭКГ и ЭхоКГ; при наличии жалоб на «перебои» в работе сердца и приступы сердцебиения, изменений ЭКГ и ЭхоКГ, а также при генерализации саркоидоза с вовлечением более двух органов вне грудной клетки - в проведении второго и третьего этапов обследования, включающих холтеровское мониторирование ЭКГ и ОФЭКТ миокарда с99ш Тс-М1В1.

2. У больных с доказанным или предполагаемым диагнозом саркоидоза сердца на основании клинико-анамнестических данных может быть определена принадлежность к одному из трех клинических типов, позволяющая прогнозировать характер течения и ответа на стероидную терапию. Первый тип характеризуется жалобами на боли в области сердца и сердцебиение (неадекватное уровню нагрузок и отсутствующее в покое), длительностью легочно-медиастинального процесса менее 12 мес, отсутствием стероидной терапии в анамнезе. При этом типе наблюдается наиболее оптимальный ответ на стероидную терапию: отсутствие прогрессирования в течение года и более, стихание кардиальных жалоб, восстановление перфузии миокарда по данным ОФЭКТ. Второй тип характеризуется наличием тахикардии в покое гфи отсутствии признаков недостаточности кровообращения, длительностью саркоидоза более года, длительным пероральным приемом глюкокортикостероидов в анамнезе. Для этого типа характерен удовлетворительный ответ на повторную стероидную терапию с невысоким риском рецидивов к концу первого года наблюдения. Третий тип характеризуется наличием симптомов аритмии и недостаточности кровообращения, длительностью легочно-медиастинального саркоидоза более года и следующими вариантами ранее проводимой терапии: а) полным отсутствием, б) пероральным приемом глюко-кортикостероидов в любой дозе на протяжении менее 3 мес, в) только парентеральным введением стероидов (пульс-терапия). При данном типе следует ожидать наименьшую эффективность стероидной терапии.

3. Вопрос о системной глюкокортикостероидной терапии больным с диагнозом саркоидоза сердца должен решаться индивидуально (в зависимости от противопоказаний, сроков и объема ранее проводимой терапии, наличия феномена обратного перераспределения). Оправдано назначение препарата per os в дозе 0,25-0,5мг/кг (в пересчете на преднизолон) с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 5-10 мг/сут преднизолона (длительность приема - не менее года).

4. Больные с диагнозом саркоидоза сердца нуждаются в динамическом наблюдении с помощью ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и ЭхоКГ, своевременном назначении симптоматической терапии и определении показаний к имплантации кардиовертера-дефибриллятора или электрокардиостимулятора. При лечении глюкокортикостероидами особенно тщательное наблюдение должно проводиться в течение первого месяца после начала терапии (риск возникновения желудочковых аритмий, преимущественно у больных второго клинического типа) и первого месяца после ее отмены при стандартном протоколе (риск реактивации кардиальной патологии).

5. С целью оценки эффективности глюкокортикостероидной терапии, прогнозирования клинической динамики целесообразно повторное проведение ОФЭКТ миокарда, оптимально.-.с интервалом-3 мес от-исходного обследования (начала терапии).