Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Неврологические проявления саркоидоза

Дзампаев Алан Таймуразович Неврологические проявления саркоидоза

14.01.11.-Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

- 3 ЛЕН 2010

004617221

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия послединломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Левин Олег Семёнович

Научный консультант:

Доктор медицинских наук Романов Владимир Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Меркулова Дина Мироновна

Ведущая организация:

Научный центр неврологии РАМН

Защита состоится «23» декабря 2010 года в «10.00» часов на заседании диссертационного совета Д 207.071.02. при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (123445 г. Москва, ул. Беломорская 19)

Автореферат разослан «19 » ноября 2010 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, Доктор медицинских наук,

профессор Кицак В.Я.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Актуальность темы

Саркоидоз — мультисистемное гранулематозное заболевание неясной этиологии, преимущественно поражающее внутригрудные лимфатические узлы, реже периферические лимфатические узлы, кожу, ткани глаза, печень, селезенку, слезные, слюнные, эндокринные железы, костную и нервную ткань [Briner V.A.,h соавт.1998., В. В. Романов, 2001]. По данным патоморфологических исследований нервная система при саркоидозе вовлекается в 10-25% случаев, но клинически выраженная неврологическая симптоматика выявляется лишь у 5-16% больных [Gullapalli D., Phillips L.H. 2002; Valeyre D. и соавт., 1998].

Нейросаркоидоз может проявляться разнообразными синдромами, связанными с развитием менингита, гранулематозного поражения вещества мозга, васкулита ( в том числе очаговыми неврологическими, когнитивными и другими психическими нарушениями, эпилептическими припадками, нейроэндокринными расстройствами), а также поражением спинного мозга и периферической нервной системы. [Кистенёв Б.А 1996, Деконснко Е.П. 2002, Суслина ЗА. и соавт. 2009, Maroun F.B., O'dea F.J.2001., Gullapalli D., Phillips L.H., 2002].

Несмотря на большое число работ, посвященных поражению нервной системы при саркоидозе, спектр и время развития неврологических нарушений у больных саркоидозом, их связь с другими проявлениями заболевания остаются недостаточно изученными. Требуют дополнительного изучения когнитивные и другие нейропсихологические нарушения, а также расстройства, связанные с поражением периферической нервной системы, их влияние на качество жизни пациентов с саркоидозом. Нет достаточных сведений о частоте различных неврологических проявлений при сплошном исследовании больших групп пациентов с саркоидозом.

Таким образом, представляется актуальной комплексная оценка поражения нервной системы у больных саркоидозом, выявление факторов, предопределяющих поражение нервной системы, исследование влияния на качество жизни пациентов.

Цель исследования: Оптимизация диагностики неврологических и нейропсихологических расстройств при саркоидозе и определение их влияния на качество жизни больных.

Задачи исследования:

1. Определить частоту поражения нервной системы у больных саркоидозом.

2. Определить спектр неврологических и нейропсихологических нарушений у больных саркоидозом.

3. Исследовать соотношение неврологических и нейропсихологических нарушений с другими проявлениями саркоидоза

4. Изучить особенности течения различных неврологических осложнений у пациентов с саркоидозом.

5. Оценить влияние неврологических и нейропсихологических нарушений на качество жизни больных с саркоидозом.

Научная новизна

Показано, что у больных с саркоидозом признаки дисфункции центральной и периферической нервной системы выявляются чаще, чем сообщалось ранее (у 31,4 % пациентов).

Впервые показано, что более чем у четверти пациентов при комплексном клинико-неврологическом и нейропсихологическом исследовании выявляются признаки хронической энцефалопатии, представленные рассеянной неврологической симптоматикой и нейропсихологическими нарушениями, выраженность которых коррелирует с длительностью заболевания, распространённостью патологического процесса и показателями функции внешнего дыхания.

Показано, что клинические признаки поражения периферической нервной системы выявляются у 17,1 % пациентов с саркоидозом (чаще в виде симптомов полиневропатии, синдрома запястного канала, вегетативной невропатии), однако, при электрофизиологическом исследовании, изменения в периферической нервной системы обнаруживаются у 22,8 % больных. Впервые показано, что синдром хронической усталости выявляется у 80% пациентов с саркоидозом, причём его выраженность коррелирует с тяжестью когнитивных, аффективных нарушений, показателями функции внешнего дыхания.

Впервые установлено, что на качество жизни больных саркоидозом, связанное со здоровьем, влияют неврологические, когнитивные и аффективные нарушения.

Личный вклад автора Автором диссертации, в соответствии с темой исследования, поставлена цель и задачи, определены методологические подходы для решения этих задач, разработан протокол исследования. Проведено клиническое и электрофизиологическое исследование больных саркоидозом. Выбран репрезентативный материал, проведён клинический анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Практическая значимость

Разработан комплексный клинико-инструментальный подход к оценке состояния нервной системы при саркоидозе, включающий неврологический осмотр, нейропсихологическое тестирование с оценкой когнитивных и аффективных нарушений, магнитно- резонансную томографию, электронейромиографию, ритмокардиоинтервалографию, исследование цереброспинальной жидкости, который позволяет выявлять патологию нервной системы.

Полученные данные о влиянии неврологических, когнитивных и аффективных нарушений на качество жизни больных сарковдозом позволяют дифференцированно решать вопросы терапии неврологических и нейропсихологических расстройств и рационально планировать

реабилитационные мероприятия у пациентов с саркоидозом.

Апробация диссертации

Материалы доложены на совместной конференции сотрудников кафедры неврологии, кафедры рефлексологии и мануальной терапии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и врачей ГКБ Им. С.П. Боткина 7 апреля 2010 года г. Москва Материалы диссертации представлены в виде стендового доклада на 10 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) в 2006 году в г. Глазго (Великобритания).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 2 в журналах рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 41 отечественных и 162 иностранных источников. Диссертация содержит 17 таблиц и 6 рисунков.

Положения, выносимые на защиту

1. Дисфункция нервной системы выявляется у 31,4 % пациентов с саркоидозом, при этом хроническая энцефалопатия с рассеянной неврологической симптоматикой и умеренными нейродинамическими и регуляторными когнитивными нарушениями обнаруживается у 27,1 % пациентов, поражение периферической нервной системы - у 22,8% пациентов, фокальное поражение вещества головного мозга - у 4,3% пациентов.

2. Тяжелые фокальные и мультифокальные поражения нервной системы развиваются до или в первые годы установления диагноза саркоидоза, тогда как признаки хронической энцефалопатии и поражения периферической нервной системы возникают при длительном течении заболевания.

3. На качество жизни пациентов с саркоидозом негативно влияют выраженность неврологических, когнитивных и аффективных нарушений.

Материалы и методы исследования

Обследовано 70 пациентов с саркоидозом, том числе 28 мужчин (40%) и 42 женщины (60%). Возраст больных колебался от 22 до 67 лет и в среднем составил 46,1± 10,2 лет. Диагноз саркоидоза был установлен в ЦНИИ Туберкулёза РАМН и подтвержден гистологически: у 58 (82,8 %) пациентов -материалами ЧБЛ (чрезбронхиальная биопсия легких), у 6 (8,6%) пациентов -данными ВАТС (видеоассистированная торакоскопия) и цитограммой мокроты. Внелёгочный саркоидоз подтверждался наличием неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулём в биоптатах периферических лимфоузлов в 9 (12,8%) случаях, печени в 4 (5,7%) ,селезёнки и почек по 3(4,2%) случая. Саркоидоз кожи был верифицирован гистологически в 17(24,2%) случаев. Неврологическое, нейропсихологическое и нейрофизиологическое обследование проводилось на базе ГКБ им. С.П. Боткина - на клинической базе кафедры неврологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Продолжительность заболевания саркоидозом колебалась от 1 года до 20 лет и в среднем составила 3,4±3.7 года. 51 (72%) пациент с саркоидозом получал терапию метилпреднизолоном (длительность терапии составила от 3 до 12 месяцев и в среднем была 8 месяцев, средняя доза составила 8,0 ± 6,8 мг в сутки). С целью получения возрастного норматива для нейропсихологических тестов была обследована контрольная группа, которая включала 20 практически здоровых людей (средний возраст составил 44,5 ±7,4 года). Оценка неврологического статуса

Клинико-неврологическое исследование проводилось по специально разработанному протоколу с количественной оценкой выявленных нарушений в моторной, сенсорной и вегетативной сферах.

Исследование вегетативных нарушений проводилось с помощью опроса больного, общего осмотра пациента, проведения ортостатической пробы. Для оценки вариабельности сердечного ритма проводилась ритмокардиоинтервалография с оценкой структуры сердечного ритма по гистограммам суточной динамики кардиоциклов (интервалов R-R): величины вариационного распределения кардиоциклов (в сек) и их среднего значения (в сек), показателя SDNN , отражающего суммарный эффект влияния на синусовый узел симпатического и парасимпатического отделов ВНС.

Исследование когнитивных функций

Для оценки внимания применялся тест «кодирование», арифметический тест и тест повторения цифр из Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intelligence Scale - WAIS), адаптированной ЛПНИ им. В. М. Бехтерева (Панаскж А.Ю., 1983).

Исследование речи проводилось с помощью теста на свободные и направленные ассоциации (Глозман Ж.М., 1997).

Для оценки памяти использовался тест на зрительную память из шкалы SCT Н. Lehfeld, H.Erzigkeit 1997 . Пациентам предлагается запомнить 12

изображений, в последующем оценивается непосредственное и отсроченное воспроизведение, а также узнавание.

Для оценки регуляторных функций проводился сокращённый вариант Висконсинского теста сортировки карточек (WCST) с 64 карточками. Оценивалось число выполненных категорий и персеверативных ошибок. Умеренные когнитивные нарушения определялись при 1,5 отклонении от показателей контрольной группы как минимум по 2-м из 4-х оцениваемых сфер.

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью:

Шкала депрессии Бека (Beck А.Т. et al.,1966) включала 21 пункт. Каждый из этих пунктов оценивался от 0 до Збаллов. Максимальный суммарный балл составлял 63. О наличии депрессии свидетельствовала оценка, превышающая 14 баллов.

Шкала апатии (Starkenstein, 2002) включала 14 пункт. Каждый из этих пунктов оценивался от 0 до 3 баллов. Максимальный суммарный балл составлял 42. О наличии апатии свидетельствовала оценка, превышающая 16 баллов.

Исследование усталости

Шкала усталости (Krupp L.B. et al., 1989) включает 9 пунктов, оценивающих воздействие усталости на повседневную активность. Каждый из этих параметров оценивается от 1 до 7 баллов. Максимальный суммарный балл составлял 63.

Исследование качества жизни проводилось с помощью европейского опросника качества жизни EQ- 5D, (Walker S, Roser R.,1993). Методика включает две части:

1 часть представляет собой визуальную аналоговую шкалу для глобальной оценки качества жизни, связанного со здоровьем, которая представляет собой нарисованную шкалу (термометр), на которой наилучшее состояние здоровья соответствует отметке 100, а наихудшее- 0.

2 часть опросника отражает профиль здоровья. Во второй части отражены пять сфер: подвижность, самообслуживание, активность в повседневной жизни, боль, настроение (Walker S., Roser R., 1993).

Электронейромиография проводилась на электронейромиографе «Нейромиобок» фирмы MBN (Россия). Регистрацию показателей проводили при t = 22 °С в состоянии спокойного бодрствования. Исследовалось проведение импульсов на нервах: срединных и локтевых, малоберцовых и икроножных нервах. Исследование проводилось с двух сторон. При этом анализировались скорость распространения возбуждения, амплитуда M(S) -ответа и дистальная латенция.

При интерпретации результатов исследования использовались нормативные показатели, разработанные Kimura J. (2001).

. При офтальмологическом осмотре, проводимой офтальмологом ГКБ им. С.П. Боткина Эдельман М. М., исследовались передняя и задняя камера глаза, острота и поля зрения, а так же глазное дно.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета ЗиШзЦса 6.0. При этом рассчитывались относительные величины, средние величины, ошибки репрезентативности относительных и средних Ееличин, достоверность различия сравниваемых показателей; устанавливался уровень значимости полученных результатов с использованием критерия согласия Х2, критерия и, рангового корреляционного анализа (по Спирмену), непараметрического критерия знаков.

Результаты исследования Общая клиническая характеристика

У 46 из 70 обследованных пациентов (22 мужчин и 24 женщины) выявлен саркоидоз внутригрудных лимфоузлов и лёгких, их средний возраст составил 42,7 ± 11,2 года. У 24 пациентов (6 мужчин и 18 женщин) выявлен генерализованный саркоидоз с поражением внутригрудных лимфоузлов, лёгких, кожи, печени, глаз, селезёнки, почек, периферических лимфоузлов, плевры и сердца (таб.1).

Таблица 1. Локализация поражений при генерализованном саркоидозе

Поражённый орган Число % от общего числа % от числа

пациентов пациентов пациентов с генерализо ван ны м саркоидозом

Кожа 17 24,2 70,8

Печень 4 5,7 16,6

Глаза 3 4,2 12,5

Селезёнка 3 4,2 12,5

Почки 3 4,2 12,5

Периферические л/у 3 4,2 12,5

Плевра 2 2,8 8,3

Сердце 1 1,4 4,2

Возраст пациентов с генерализованным саркоидозом в среднем составил 46,8 ± 7,2 года.

Продолжительность заболевания у пациентов с внутригрудным саркоидозом колебалась от 6 месяцев до 12 лет и в среднем составила 2,7 ±2,5 года. Продолжительность заболевания у пациентов с генерализованным саркоидозом колебалась от 1 года до 20 лет и в среднем составила 4,7 ±5,2 лет.

Данные рентгенологического исследования грудной клетки

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки выявило изменения у всех обследованных пациентов: У 61(87%) пациентов -лимфаденопатию внутригрудных лимфоузлов, у 55 (78%) пациентов -поражение паренхимы легких, в том числе у 13(19,8%) пациентов по типу инфильтрации и у 13(19,8%) -по типу диффузной плевральной реакцией, у 5(6,5%) пациентов - эмфизематозно-буллёзные изменения и у 5(6,5%) -деструктивно-дистрофические изменения.

Исследование функции внешнего дыхания у пациентов с саркоидозом

У 7(10%) пациентов с саркоидозом выявлено преимущественно обеггруктивные нарушения, у 6(8,5%) пациентов выявлены нарушения по рестриктивному типу и у 17(24,3%) пациентов выявлены нарушения дыхания по смешанному типу. По данным обследования достоверно значимых отличий между группами внутригрудного и генерализованного саркоидоза не было получено.

Данные неврологического исследования

При неврологическом исследовании были выявлены расстройства, относящиеся к 3 группам неврологических синдромов: 1)синдромы поражения периферической нервной системы обнаружены у 16 (22,8%) пациентов; 2) фокальное и мультифокальное поражение головного мозга выявлено у 3 (4,3%) пациентов; 3) хроническая энцефалопатия с рассеянной неврологической симптоматикой и пейропсихологическими нарушениями у 19 (27,1 %) пациентов.

Поражение периферической перепой системы

Признаки поражения периферической нервной системы при саркоидозе клинически были выявлены у 17,1 % пациентов, а при использовании инструментальных методов исследования - у 22,8 % пациентов, которые проявлялись следующими синдромами: 1) синдром запястного канала - у 8 (11,4 %) пациентов; 2) дистальной сенсомоторной полиневропатией - у 6 (8,5%) пациентов; 3) вегетативной невропатией — у 16 (22,8%) пациентов, в том числе у всех пациентов с синдромом запястного канала и дистальной сенсомоторной невропатией, а также и у 2 (2,8%) пациентов без признаков поражения ПНС.

Синдром запястного канала проявлялся онемением, парестезиями по ладонной поверхности кисти, болезненностью в проекции запястного канала, слабостью при сгибании кисти, снижением болевой, температурной и

вибрационной чувствительности на ладонной поверхности I пальца, на ладонной и тыльной поверхности I-IV пальцев. Лишь у 1 пациента признаки синдрома запястного канала появились до установления диагноза саркоидоза. У 7 пациентов синдром запястного канала был выявлен уже после установления диагноза саркоидоза, как правило, спустя 3-4 года. Симптомы нарастали в течение 6-12 месяцев, а затем отмечалась стабилизация. При ЭНМГ у пациентов с синдромом запястного канала выявлено уменьшение амплитуды М-ответа ниже 3,5 Мв, дистальная латенция была увеличена более 4,5 мс. У 8 пациентов с электрофизиологическими признаками синдрома запястного канала клинические проявления были выявлены лишь у 6 пациентов. Электрофизиологические признаки данного синдрома отмечались у 7 пациентов с генерализованным саркоидозом (у 3 из них синдром запястного канала был двухсторонним) и лишь у 1 пациента с внутригрудным саркоидозом.

Дистальная сенсомоторная полиневропатия выявлена у 4 пациентов с генерализованным и у 2 пациентов с внутригрудным саркоидозом. Первые признаки полиневропатии появлялись через 3-4 года после диагностики саркоидоза.

Больные предъявляли жалобы на ощущения онемения и жжения в пальцах кистей и на подошве стоп. В дальнейшем отмечалось восходящее течение с распространением онемения на верхние конечности и появлением слабости в икроножных мышцах. Затем отмечалась стабилизация состояния. При осмотре у всех пациентов отмечалось умеренное снижение болевой и вибрационной чувствительности в дистальных отделах конечностей, снижение ахилловых и у 3 пациентов снижение карпорадиальных сухожильных рефлексов, лишь у 1 пациента выявлено снижение силы до 4 баллов в мышцах разгибателях стопы. У всех 6 (8,5%) пациентов с дистальной сенсомоторной невропатией выявлено снижение скорости распространения возбуждения по п. medianus , п. peroneus, п. suralis до 34 м/с и амплитуды М-ответа до 2,5 Ам.

Таким образом, данные, полученные при электрофизиологическом исследовании периферических нервов, указывают на наличие смешанной аксонально - демиелинизирующей невропатии.

Изменения ЭНМГ показателей ( снижение СРВ и амплитуды М - ответа) т.е. степень поражения периферической нервной системы коррелировала со степенью дыхательной недостаточности (R=0,51, р <0,05).

Проведение гормональной терапии не оказывало существенного влияния на течение полиневропатии и не уменьшало степень выраженности её симптомов.

Вегетативная невропатия клинически выявлена у 8 (11,4%) пациентов. Она проявлялась ортостатической гипотензией (3 пациента), сниженным потоотделением (2 пациента), затруднением при мочеиспускании (2 пациента), чередованием запоров и поносов (1 пациент). Однако при использовании ритмокардиоинтервалографии у 16 (22,8%) пациентов было выявлено снижение

показателей SDNN, указывающих на снижение вариабельности сердечного ритма, что отражает наличие вегетативной невропатии. Снижение SDNN достоверно чаще выявлялось у пациентов с генерализованным саркоидозом (10 или 41,6%), чем у больных с впутригрудным процессом (6 или 13%). У пациентов с внутригрудном саркоидозом показатель SDNN в среднем составлял 159±8,9 мс, а при генерализованном саркоидозе -150±19,9мс. Таким образом, достоверной разницы в обеих группах не обнаружено.

Фокальные поражения головного мозга

Нами выявлены 3 случая тяжелого фокального или мультифокалыюго поражения головного мозга. Фокальные (мультифокальные) поражения головного мозга характеризовались вовлечением как полушариев головного мозга, так и ствола головного мозга. У 1 пациента быстрое развитие очаговой неврологической симптоматики в виде гемипареза, гемигипестезии могло быть связано с развитием васкулита. а у 2 пациентов отмечено более медленное течение неврологического дефицита может объясняться хроническим гранулематозным поражением вещества головного мозга. Выявлено несоответствие между активностью саркоидоза в ЦНС и активностью процесса в легких и внутригрудных лимфоузлах. В одном случае диагноз саркоидоза установлен после появления неврологических нарушений. При фокальном и мультифокальном поражении головного мозга был регресс неврологических проявлений и уменьшение размеров очагов по данным МРТ головного мозга при проведении кортикостероидной терапии, что является косвенным подтверждением диагноза кейросаркоидоза.

Хроническая энцефалопатия

У 19 (27,1%) обследованных пациентов с саркоидозом была выявлена хроническая энцефалопатия, которая проявлялась рассеянной неврологической очаговой симптоматикой: в 7-х (10%) случаях в виде оживления сухожильных рефлексов, у 8 (11,4%) пациентов - нистагма, у 4 (5,7%) пациентов -дискоординации при выполнении пальценосовой и пяточноколленной проб.

Оценка когнитивных нарушений у больных саркоидозом.

При проведении нейропсихологических тестов у пациентов с саркоидозом отмечалось достоверное по сравнению с контрольной группой снижение в тестах на речевую активность, внимание и регуляторные функции (таблица 2).

Таблица 2 Показатели оценки нейропсихологических тестов в баллах у пациентов с саркоидозом в сравнении с группой здоровых лиц.

Нейропсихологические Пациенты с Контрольная

Тесты саркоидозом (N=70) М±с группа (N=20) М± о

Нейродинамические функции

«Кодирование» (WAIS), баллы 31,7±9,4* 54,6±7,9

Повторение цифр (WA1S), баллы 9,4±2,7* 11,5±1,5

Серийный счёт, секунды 61,8±37,2 * 39,1±14,1

Память (WMS) 9,5±1,8

Непосредственное 9,4±1,8

воспроизведение

Отсроченное воспроизведение 8,5±2,6 8,6±2,4 11,4±1,2

Узнавание 11,5±1,0

Речь

Свободные ассоциации (слова) 25,4±9,5* 38,8±7,4*

Грамматические ассоциации (глаголы) 20,8±7,8* 33,0±4,5*

Семантические ассоциации (животные) 21,4±6,9* 30,0±5,4*

Фонетические ассоциации

(на «л») 11,1±5,2* 18,2±6,8*

Регуляторные функции Висконсинский тест

сортировки карточек (WCST), категории 3,2±0,9 4,0±1,0

*- различия между пациентами с саркоидозом и контрольной группой статистически достоверны (р<0,05)

Характерной особенностью нейропсихологического статуса у пациентов с саркоидозом является относительная сохранность памяти. Показатели когнитивных тестов коррелировали с длительностью заболевания (11=0,53, р <0,05).

При генерализованном саркоидозе были отмечены более выраженные нейропснхологические нарушения, чем при внутригрудном саркоидозе (таблица 3).

Таблица 3. Показатели нейропсихологических тестов у пациентов с внутрнгрудным саркоидозом в сравнении с группой пациентов с генерализованным саркоидозом.

Нейропснхологические Тесты Пациенты с внутригрудным саркоидозом (N=46) М± а Пациенты с генерализованны м саркоидозом. (N=24) М± а

Внимание

«Кодирование» (\VAIS) баллы 30,7±6,4 32,7±4,1

Повторение цифр (\VAIS) 9,4±2,7 9,4±2,0

Арифметический тест в секундах 55,9±28,7 72,2±47,5*

Зрительная память (\V\1S) Непосредственное воспроизведение Отсроченное воспроизведение Узнавание 9,4±1,8 8,6±2,4 11,4±1,2 9,6±1,8 8,3±3,1 11,8±0,3

Речь

Свободные ассоциации (слова) 24,9±9,07 26,3±10,3

Грамматические ассоциации (глаголы) 21,6±7,6 19,4±8,2

Семантические ассоциации (животные) 21,9±7,8 20,3±5,07

Фонетические ассоциации (на «л») 11,8±4,8 9,8±5,7*

Регуляторные функции Висконсинский тест сортировки карточек (\VCST) 3,5±1,2 3,0±1,0

* - различия между группами больных с внутригрудным и генерализованным саркоидозом статистически достоверны (р<0,05)

У пациентов генерализованным саркоидозом отмечено более выраженное снижение речевой активности в тесте на фонетически - опосредованные ассоциации (слова на «л») и внимание (в тесте на серийный счёт), чем у пациентов с внутригрудным саркоидозом. В целом, когнитивное снижение было выявлено у 19 (27,1%) и носило умеренный характер, укладывалось в пределах 2-х стандартных отклонениях показателей контрольной группы.

Связь когнитивных нарушений с поражением периферической нервной системы

Показатели когнитивных нарушений коррелировали с выраженностью клинических проявлений сенсорной невропатии (Я—0,51 р<0,01)., с показателями моторной и сенсорной невропатии (Я=-0,33 р<0,03) по критериям оценки тяжести моторной и сенсорной невропатии (1999) и с показателями амплитуды М-ответа и СРВ (Я=-0,71 р<0,05).

Связь когнитивных нарушений с показателями дыхательной недостаточности

Показатель ЖЕЛ коррелировал с результатами теста на повторение цифр (11=0,31 р<0,05), с показателем теста на грамматические ассоциации (К=0,51 р<0,001) и с показателем теста на фонетические ассоциации (11=0,52 р<0,01). Показатель теста на грамматические ассоциации, кроме этого коррелировал с ОФВ1(Я=0,31р<0,05), МОС 75 (11=0,51 р<0,001),с Р02 (Я=-0,52 р<0,05). Степень ДН коррелировал с показателем теста на семантические ассоциации (Я=-0,41 р<0,01). Таким образом, проявления дыхательной недостаточности могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции.

Депрессивная симптоматика

У 30 (42,9%) обследованных пациентов с саркоидозом отмечалась депрессивная симптоматика, которая выражалась в чувстве подавленности, тревоги о своём будущем, уменьшении ощущения удовлетворённости от жизни, самобичевании, раздражительности, плаксивости. Средний балл у пациентов с саркоидозом по шкале депрессии Бека составил 10,4±10,1. У больных с генерализованным саркоидозом депрессивная симптоматика выявлялась чаще, чем у пациентов с внутригрудным саркоидозом. Оценка по шкале депрессии Бека у них была достоверно выше, чем у пациентов с внутригрудным саркоидозом. Выраженность депрессивной симптоматики у больных саркоидозом зависела от возраста (Я=0,32,р<0,05), от проходимости средних бронхов (МОС 25) (Я=-0,47 р<0,01).

Выраженность депрессивной симптоматики коррелировала с показателями выполнения некоторых когнитивных тестов: количеством фонетически-опосредованных ассоциаций (Я=-0,32,р<0,01), грамматически-

опосредованных ассоциаций (Я= -0,33,р<0,05), но не коррелировал с результатами тестов, оценивающих нейродинамические функции, память и мышление. (Рис 1)

В нет депрессии □ легкая депрессия К умеренная депрессия ■ тяжелая депрессия

25,0% 29,1%

Генерализованный

69,5%

Внутригрудной

12,5%

33,4%

. Рис.1 Выраженность депрессивной симптоматики у больных саркоидозом.

Обшая группа _М%_ 4.3%_

57,1%

саркоидоз саркоидоз

Наличие более выраженной депрессивной симптоматики у больных с генерализованным саркоидозом в отсутствие возрастной корреляции нельзя объяснить лишь психогенной реакцией на заболевание, это позволяет предположить, что она может быть связана с поражением определённых отделов головного мозга. Апатия

Апатия определялась у 24 % пациентов, при этом у 9 (12,9%) пациентов без депрессивной симптоматики, она проявлялась снижением мотивации,

интереса к новому, уменьшением обеспокоенности своим состоянием здоровья. Средняя оценка по шкале апатии в целом по группе составила 9,8±5,6 баллов.

У пациентов с генерализованным саркоидозом симптомы апатии встречались чаще, чем при внутригрудном саркоидозе (Рис 2.)

Рис 2 Выраженность апатии у больных саркоидозом Общая группа 21,0% 3,0%

76,0 %

В нет апатии □ легкая апатия В умеренная апатия

82,4 %

Генерализованный саркоидоз Внутригрудной саркоидоз

Средние значения по шкале апатии при внутригрудном саркоидозе были ниже (9,3±4,7) , чем у пациентов с генерализованным саркоидозом (11±7,3). Выраженность апатии коррелировала со степенью когнитивных нарушений: с показателями речевой активности в тесте на грамматически -опосредованные ассоциации (Я=-0,54, р<0,05), с результатом теста «кодирование» (11=-0,32, р<0,05), а также с оценкой по шкале депрессии Бека (11=0,43 ,р<0,005).

Хроническая усталость

Хроническая усталость определялась у 56 (80 %) пациентов с саркоидозом, в том числе у 100% пациентов с генерализованным и у 69,5 %' пациентов с внутригрудным саркоидозом. Она выражалась в жалобах на быструю утомляемость, уменьшение способности к физическому труду, быстрому истощению при выполнении повседневной деятельности. Утомляемость отмечалась ежедневно и сохранялась в течение 3 месяцев. Хроническая усталость обычно проявлялась в раннюю стадию саркоидоза и нарастала по мере прогрессировали« заболевания. Выраженность хронической усталости при генерализованном саркоидозе была выше, чем при внутригрудном саркоидозе (39,5±7,8 и 26±15,2 и соответственно) р< 0,05. Хроническая усталость у пациентов с генерализованным саркоидозом была выше, чем у пациентов с внутригрудным саркоидозом (Таблица 4).

Таблица 4. Количество больных с внутригрудным и генерализованным саркоидозом с разной степенью выраженности усталости.

Выраженность Усталости Больные с внутригрудным саркоидозом (N=46) Больные с генерализованны м саркоидозом. (N=24) Общая группа

Усталости нет (1-15 баллов) 14 (30,5%) 0 (0%) 14 (20%)

Легкая усталость (16-30 баллов) 19 (41,3%) 4 (16,6%) 23 (33%)

Умеренная усталость (31-45 баллов) 9 (19,5%) 17 (70,8 %) 26 (37,1%)

Выраженная усталость (46-63 баллов) 3 (6,5%) 3 (12,5%) 6 (8,5%)

Выраженность хронической усталости коррелировала с показателями функции внешнего дыхания (с МОС25Л=-0,36 р<0,001иРа02 И=-0,47 р<0,05, ЖЕЛ -0,47 р<0,01 , МОС 25 Е1=-0,42 р<0,05) и с нарушением лобных функций, выявляемых в тесте на речевую активность («глаголы» 11—0,35 р<0,05., «слова на Л» 11=-0,34 , р<0,01). Показатель хронической усталости коррелировал с выраженностью депрессивной симптоматики (11=0,65 ,р<0,001) и апатии (Я=0,38 , р<0,05).

Факторы, влияющие на качество жизни больных саркоидозом

У пациентов с саркоидозом оценка качества жизни по визуальной аналоговой шкале составляла 71,7±8,7 балла (при внутригрудном саркоидозе она составила 73,4±8,9 , а при генерализованном 65,0±4,1 баллов). Таким образом, пациенты с генерализованным саркоидозом оценивали состояние своего здоровья хуже, чем пациенты с внутригрудным саркоидозом.

По данным шкалы Е<3-50 у 50 (71,4% ) пациентов были проблемы с мобильностью, у 10 (14,2%) пациентов- с самообслуживанием, у 23(32,8%) - с повседневной активностью, 50 (71,4%) пациентов отмечали боль и дискомфорт.

У пациентов с поражением периферической нервной системы показатель качества жизни был ниже, чем у пациентов без поражения периферической нервной системы (р<0,05).

На показатель мобильности влияла выраженность депрессивной симптоматики и апатии (Я=-0,63, р <0,05), на показатель самообслуживания -длительность заболевания (Я=-0,52., р <0,05), поражение периферической нервной системы (Я=-0,52, р <0,05), выраженность хронической усталости (11=-

0.32.. р <0,005), показатель депрессии по шкале депрессии Бека (Я=-0,53, р<0,01), выраженность речевых нарушений в тестах на свободные ассоциации (11=0,52, р<0,05), и грамматическая речевая активность (11=0,53, р<0,05). Оценка боли и дискомфорта коррелировала с показателями функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, Ра 02 и ОФВ1) (Я=-0,62, р<0,05), аффективными нарушениями (11=0,51, р <0,05) и выраженностью рассеянной неврологической симптоматики (11=0,41, р <0,05). Когнитивное снижение не достигало степени деменции, но оказывало негативное влияние на качество жизни пациентов с саркоидозом. В целом, такие параметры качества жизни, связанного со здоровьем, как аффективное состояние, наличие боли и дискомфорта были хуже у пациентов с генерализованным саркоидозом, чем у пациентов с внутригрудным саркоидозом.

Таким образом, на качество жизни больных с саркоидозом оказывают влияние неврологические и аффективные нарушения (особенно уровень депрессии), а также дизрегуляторные когнитивные нарушения.

Выводы

1. У пациентов с саркоидозом признаки поражения или дисфункции нервной системы в виде тяжёлых фокальных и мультифокальных поражений головного мозга, хронической энцефалопатии и поражения периферической нервной системы выявляются в 31,4% случаев.

2. Признаки поражения или дисфункции нервной системы выявляются как при генерализованном, так и при внутригрудном саркоидозе, однако при генерализованном саркоидозе эти нарушения отмечаются значительно чаще (соответственно в 62% и 15% случаев).

3. Тяжёлые фокальные и мультифокальные поражения головного мозга развиваются в 4,3 % случаев саркоидоза, как правило, до установления диагноза саркоидоза или в первые 3-4 года после установления диагноза саркоидоза.

4. У 27,1 % пациентов с саркоидозом, как правило, при длительном течении заболевания, выявляются признаки хронической энцефалопатии в виде

рассеянной неврологической симптоматики, когнитивной дисфункции, преимущественно дизрегуляторного характера, аффективными нарушениями. Признаки хронической энцефалопатии обнаруживаются у половины пациентов с генерализованным саркоидозом и лишь у 20% пациентов с внутригрудным саркоидозом^

5. Клинически признаки поражения периферической нервной системы выявляются у 17,1 % пациентов с саркоидозом, чаще в виде симптомов полиневропатии (8,5 %), синдрома запястного канала (8,5 %), вегетативной невропатии (11,4 %). Однако при использовании электрофизиологических методов исследования изменения в периферической нервной системе выявляется у 22,8 % больных.

6. Синдром хронической усталости выявляется у 80 % пациентов с саркоидозом, его проявления коррелируют со степенью когнитивных, аффективных нарушений и показателями функции внешнего дыхания.

7. На качество жизни больных саркоидозом оказывают влияние неврологические нарушения, дизрегуляторные когнитивные и аффективные нарушения.

Практические рекомендации

Для ранней диагностики вовлечения нервной системы в патологический процесс при саркоидозе, помимо клинико-неврологического осмотра, нейровизуализации и исследования цереброспинальной жидкости, рекомендуется проведение нейропсихологических тестов,

электронейромиографии и исследование вариабельности сердечного ритма. У больных с фокальным или мультифокальным поражением вещества головного мозга неясного генеза, необходимо исключать диагноз саркоидоза с помощью компьютерной томографии грудной клетки, бронхоскопии с гистологическим исследованием отделяемого бронхов, а также пробной терапии корти«астероидами.

Список опубликованных работ

1. Левин О.С., Дзампаев А.Т.. Неврологические проявления саркоидоза //Российский медицинский журнал-М.., 2006. № 4 - С.45-49

2. Левин О. С., Дзампаев А. Т. //Диагностика и лечение нейросаркоидоза Альманах клинической медицины- М.., 2006 №13 113-121

3. Levin O.S., Dzampaev А.Т. Cognitive dysfunction in systemic Sarcoidosis //Eur. J. Neurol. 2006.-V. 13.-S2-p 159

4. Дзампаев А.Т. //Неврологические проявления саркоидоза Материалы конференции молодых учёных, посвященных 80-летию РМАПО-М.,2010 -С. 71-73.

Список сокращений

DATC - видеоассоциированная торакоскопия ВНС - вегетативная нервная система ДЛ-длительность латенции ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких

МОС 75- максимальная объёмная скорость выдоха на уровне 75 % форсированной жизненной ёмкости

МОС 25- максимальная объёмная скорость выдоха на уровне 25% форсированной жизненной ёмкости

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОФВ1 -объемная фракция выдоха

Ра02 - парциальное давление 02 в артериализовашюй капиллярной крови РаС02-парциальное давление С02 в артериализованной капиллярной крови СРВ - скорость распространения возбуждения (м/с)

ЧБЛ - чрезбронхиальная биопсия

ЦНС - центральная нервная система

ЭНМГ-электро-нейромиография

Подписано в печать:

18.11.2010

Заказ № 4595 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Саркоидоз - мультисистемное гранулематозное заболевание неясной этиологии, преимущественно поражающее внутригрудные лимфатические узлы, реже периферические лимфатические узлы, кожу, ткани глаза, печень, селезенку, слезные, слюнные, эндокринные железы, костную и нервную ткань [Briner V.A., и соавт. 1998., В. В. Романов, 2001]. Саркоидоз может затрагивать пациентов всех рас. Саркоидоз наблюдается повсеместно, и частота его колеблется в различных географических регионах от 3 до 50 случаев на 100 000 населения. [Brtist J. 1995] Саркоидоз поражает лиц всех возрастов, хотя пик его частоты приходится на 3—4 декаду жизни.

По данным патоморфологических исследований нервная система при саркоидозе вовлекается в 10-25% случаев, но клинически неврологическая симптоматика выявляется лишь у 5-16% больных [Gullapalli D., Phillips L.H.2002; Valeyre D.h соавт. 1998]. Женщины болеют нейросаркоидозом в 3,5-5 раз чаще мужчин, если болезнь манифестирует на 4 декаде жизни или позднее. [ В.И. Туричин, 1986; Caplan et all 1983].

Нейросаркоидоз часто развивается у больного с установленным диагнозом саркоидоза (Добина В.Л. и др., 1995), но не менее чем в трети случаев неврологические расстройства бывают начальным проявлением, а иногда длительное время остаются единственным проявлением заболевания [Штульман Д.Р., Левин О.С. 2002; Scadding JG, и соавт. 1985.; Scott TF. 1993].

Нейросаркоидоз может проявляться менингитом, . гранулематозным поражением вещества мозга, васкулитом, в том числе очаговыми неврологическими, когнитивными и другими психическими нарушениями, эпилептическими припадками, нейроэндокринными расстройствами, поражением черепных нервов, а также поражением спинного мозга и периферической нервной системы. [Кистенёв Б.А 1996, Деконенко Е.П. 2002, Суслина З.А. и соавт. 2009, Maroun F.B., O'dea F.J.2001., Gullapalli D., Phillips

Ь.Н. , 2002]. В целом нейросаркоидоз может быть * подразделен на интракраниальную, спинальную и периферическую формы. [Штульман Д.Р. , Левин О.С. 2002].

В трети случаев нейросаркоидоза наблюдается сочетанное поражение различных уровней нервной системы.

Несмотря на большое число работ, посвященных поражению нервной системы при саркоидозе, спектр и время развития неврологических нарушений у больных саркоидозом, их связь с другими проявлениями заболевания остаются недостаточно изученными. Требуют дополнительного изучения когнитивные и другие нейропсихологические нарушения, а также расстройства, связанные с поражением периферической нервной системы, и их влияние на качество жизни пациентов с саркоидозом. Нет достаточных сведений о частоте различных неврологических проявлений при сплошном исследовании больших групп пациентов с саркоидозом.

Таким образом, представляется актуальной комплексная оценка поражения нервной системы при саркоидозе, выявление факторов предопределяющих поражение нервной системы, исследование влияния на качество жизни пациентов.

Цель исследования: Оптимизация диагностики неврологических и нейропсихологических расстройств при саркоидозе и определение их влияния на качество жизни больных.

Задачи исследования:

1. Определить частоту поражения нервной системы у больных саркоидозом.

2. Определить спектр неврологических и нейропсихологических нарушений у больных саркоидозом.

3. Исследовать соотношение неврологических и нейропсихологических нарушений с другими проявлениями саркоидоза

4. Изучить особенности течения различных неврологических осложнений у пациентов с саркоидозом.

5. Оценить влияние неврологических и нейропсихологических нарушений на качество жизни больных с саркоидозом.

Научная новизна

Показано, что у больных с саркоидозом признаки дисфункции центральной и периферической нервной системы выявляется чаще, чем предполагалось ранее (у 31,4 % пациентов).

Впервые показано, что более чем у четверти пациентов при комплексном клинико-неврологическом и нейропсихологическом исследовании выявляются признаки хронической энцефалопатии, представленные рассеянной неврологической симптоматикой и нейропсихологическими нарушениями, выраженность которых коррелирует с длительностью заболевания, распространённостью патологического процесса и показателями функции внешнего дыхания.

Показано, что клинические признаки поражения периферической нервной системы выявляются у 17,1 % пациентов с саркоидозом (чаще в виде симптомов полиневропатии, синдрома запястного канала, вегетативной невропатии), однако при электрофизиологическом исследовании изменения в периферической нервной системе обнаруживаются у 22,8 % больных.

Впервые показано, что синдром хронической усталости выявляется у 80% пациентов с саркоидозом, причём его выраженность коррелирует с тяжестью когнитивных, аффективных нарушений, показателями функции внешнего дыхания

Впервые установлено, что на качество жизни больных саркоидозом, связанное со здоровьем влияют неврологические, когнитивные и аффективные нарушения.

Практическая значимость

Разработан комплексный клинико-инструментальный подход к оценке состояния нервной системы при саркоидозе, включающий: неврологический осмотр, нейропсихологическое тестирование с оценкой когнитивных и аффективных нарушений, магнитно- резонансную томографию, электронейромиографию, ритмокардиоинтервалографию, исследование цереброспинальной жидкости, который позволяет выявлять патологию нервной системы.

Полученные данные о влиянии неврологических, когнитивных и аффективных нарушений на качество жизни больных саркоидозом позволяют дифференцированно решать вопросы терапии неврологических и нейропсихологических ' расстройств и рационально планировать реабилитационные мероприятия у пациентов с саркоидозом.

Положения, выносимые на защиту

1. Дисфункция нервной системы выявляется у 31,4 % пациентов с саркоидозом, при этом хроническая энцефалопатия с рассеянной неврологической симптоматикой и умеренными нейродинамическими и регуляторными когнитивными нарушениями обнаруживается у 27,1 % пациентов; поражение периферической нервной системы - у 22,8% пациентов; фокальное поражение вещества головного мозга - у 4,3% пациентов.

2. Тяжелые фокальные и мультифокальные поражения нервной системы развиваются до или в первые годы установления диагноза сар'коидоза, тогда как признаки хронической энцефалопатии и поражения периферической нервной системы возникают при длительном течении заболевания.

3. На качество жизни пациентов с саркоидозом негативно влияют выраженность неврологических, когнитивных и аффективных нарушений.

Выводы

1. У пациентов с саркоидозом признаки поражения или дисфункции нервной системы в виде тяжёлых фокальных и мультифокальных поражений головного мозга, а также хронической энцефалопатии и поражения периферической нервной системы выявляются в 31,4% случаев.

2. Признаки поражения или дисфункции нервной системы выявляются как при генерализованном, так и при внутригрудном саркоидозе, однако при генерализованном саркоидозе эти нарушения отмечаются значительно чаще (соответственно в 62% и 15% случаев).

3. Тяжёлые фокальные и мультифокальные поражения головного мозга А развиваются в 4,3 % случаев саркоидоза, как правило, до установления диагноза саркоидоза или в первые 3-4 года после установления диагноза саркоидоза.

4. У 27,1 % пациентов с саркоидозом, как правило, при длительном течении заболевания, выявляются признаки хронической энцефалопатии в виде рассеянной неврологической симптоматики, когнитивной дисфункции, преимущественно дизрегуляторного характера, аффективным нарушениям. Признаки хронической энцефалопатии обнаруживается у половины пациентов с генерализованным саркоидозом и лишь 20% пациентов с внутригрудным саркоидозом.

5. Клинически признаки поражения периферической нервной системы выявляются у 17,1 % пациентов с саркоидозом, чаще в виде симптомов полиневропатии (8,5%), синдрома запястного канала (8,5%), вегетативной невропатии (11,4 %). Однако при использовании электрофизиологических методов исследования изменения в периферической нервной системе выявляется у 22,8 % больных. л

6. Синдром хронической усталости выявляется у 80 % пациентов с саркоидозом, его проявления коррелируют со степенью когнитивных, аффективных нарушений и показателями функции внешнего дыхания.

7. На качество жизни больных саркоидозом, оказывают влияние неврологические нарушения, дизрегуляторные когнитивные и аффективные нарушения. *

Практические рекомендации

Для ранней диагностики вовлечения нервной системы в патологический процесс при саркоидозе, помимо клинико-неврологического осмотра, нейровизуализации и исследования цереброспинальной жидкости, рекомендуется проведение нейропсихологических тестов, электронейромиографии и исследование вариабельности сердечного ритма.

У больных с фокальным или мультифокальным поражением вещества головного мозга неясного генеза, необходимо исключать диагноз саркоидоза с помощью компьютерной томографии грудной клетки, бронхоскопии с гистологическим исследованием отделяемого бронхов, а также пробной терапии кортикостероидами. л