Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническая оценка активности и прогноза саркоидоза легких хронического течения

На правах рукописи

003471670

ТИТКОВА АННА МИХАЙЛОВНА

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ И ПРОГНОЗА САРКОИДОЗА ЛЕГКИХ ХРОНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ.

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 3 ИМ 2003

Москва - 2009

003471670

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Козловская Лидия Владимировна

Доктор медицинских наук, доцент

Попова Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Овчаренко Светлана Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор

Мелентьев Александр Серафимович

Ведущее учреждение:

Московский Государственный медико-стоматологический Университет

Р0 ?009г т? и

Защита диссертации состоится «я-К-» ^_2009г в часов

на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.05 в Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Малая Трубецкая , д.8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной Центральной Научной Медицинской Библиотеке по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан « » 2009г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук, профессор

Волчкова Елена Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Саркоидоз легких хронического течения характеризуется развитием неказеозного эпителиодно-клеточного гранулематоза в ткани легких и других органах (Rosai J., 2003). Несмотря на более чем столетнюю историю изучения - J. Hutchinson, 1875 г. (узловатая эритема), С. Воек, 1899 ( болезнь Бека) - саркоидоз по-прежнему остается сложной проблемой из-за многообразия клинических проявлений заболевания, затрудняющих его своевременную диагностику и лечение (Корнев Б.М., 1999, James А., 1998). Актуальность изучения особенностей течения и прогноза болезни обусловлена постоянно увеличивающейся в последние годы распространенностью саркоидоза в мире.

В отличие от саркоидоза острого течения (так называемый вариант Лефгрена) при хроническом течении саркоидоза легких специфические гранулематозные изменения затрагивают не только внутригрудные лимфатические узлы, но и легочный интерстиций (Baughman R.P, 2007, Teirstein А., 2006), и по некоторым признакам, в частности быстроте развития дыхательной недостаточности воспроизводят прогностически неблагоприятную идиопатическую интерстициальную пневмонию (KingT., 2003, Costabel U., 2006, Мухин H.A., 2007). Клинические и компьютерно-томографические особенности саркоидоза легких хронического течения изучены недостаточно. Требуют также уточнения и критерии диагностики этого варианта заболевания, наиболее угрожаемого по риску возникновения осложнений, обусловленных внелегочными проявлениями, прежде всего органными (почек, сердца, печени).

В литературе имеются лишь отдельные наблюдения больных саркоидозом легких и тубулоинтерстициальным нефритом, некоронарогеннными изменениями в миокарде, холестатическим поражением печени (Мухин H.A., 2007, Valeyre D, 2008, Ма Y и соавт., 2007). Закономерности развития этих осложнений в рамках системной саркоидной гранулематозной реакции практически не изучались. Не определены доступные для клинической практики маркеры активности саркоидоза, позволяющие оценивать риск присоединения внелегочных поражений и прогноз заболевания в целом.

По современным представлениям темпы прогрессирования саркоидоза легких хронического течения, включая и внелегочные формы, во многом зависят от функциональной активности участвующих в реакциях гранулематозного воспаления клеток, их способности секретировать медиаторы повреждения и фиброза (Пальцев М.А., 2006, Rosai J., 2004). Расшифровка взаимосвязи синтеза некоторых провоспалительных медиаторов (цитокинов), в частности фактора

некроза опухолей (ФНО) - информативного маркера активности воспалительный реакции и ремоделирования легочного интерстиция (King ТЕ., 2005), с особенностями кпинико-рентгенологических проявлений саркоидоза может раскрыть новые перспективы в оценке прогноза и лечении болезни.

Цель исследования: определить клинические, функциональные и цитоморфологические особенности саркоидоза легких хронического течения, включая внелегочные его проявления, для улучшения диагностики обострений и оценки прогноза заболевания.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать клинико-функциональные признаки саркоидоза легких хронического течения в сопоставлении стадий активности (обострения) и ремиссии (вне обострения).

2. Изучить возможности использования КТВР-критериев диагностики саркоидоза для неинвазивной оценки морфологических изменений в легких

3. Уточнить спектр и частоту внелегочных проявлений саркоидоза, клинические варианты поражения почек, печени, сердца при саркоидозе.

4. Определить взаимосвязь клеточного состава саркоидных гранулем в легких с темпами прогрессирования дыхательной недостаточности и риском внелегочных проявлений саркоидоза

5. Оценить уровень сывороточного ФНО-альфа на разных стадиях заболевания; на основании комплекса клинических, включая внелегочные, компьютерно-томографических и цитоморфологических признаков уточнить критерии активности и прогноза саркоидоза легких хронического течения.

Новизна исследования.

В результате сопоставления клинических, компьютерно-томографических и морфологических данных сформулировано представление о саркоидозе легких хронического течения как о системном заболевании, прогноз которого определяется особенностями и частотой сочетания поражения легких и внелегочных проявлений.

Очерчен симптомокомплекс, характеризующий активность (обострение) заболевания. Определено место в мониторинге течения заболевания, характера и выраженности КТВР-признаков активности процесса в легких, показана достоверная взаимосвязь интерстициальных (фиброзных) изменений в легких с частотой поражения почек и сердца.

В стадию активности (обострения) саркоидоза установлено достоверное повышение в сыворотке крови больных содержания ФНО-альфа, что указывает на роль ФНО-альфа как одного из факторов формирования системного гранулематозного процесса с вовлечением различных органов.

На основании полученных результатов очерчен спектр признаков, определяющих риск неблагоприятного прогноза саркоидоза легких хронического течения.

Практическая значимость.

Предложены информативные и доступные для использования клинические, компьютерно-томографические, морфологические критерии диагностики обострения саркоидоза легких хронического течения, выделен прогностически неблагоприятный вариант заболевания с быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности и высокой частотой внелегочных проявлений. Показано значение выявления повышенного уровня в сыворотке крови ФНО-альфа для проведения активной иммуносупрессивной терапии больных саркоидозом легких хронического течения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Саркоидоз легких хронического течения является системным заболеванием, характеризующимся наряду с легочными также широким спектром внелегочных проявлений - поражением кожи, печени, почек, сердца, которые могут модифицировать клиническую картину заболевания и значительно затруднять его диагностику.

2. При компьютерной томографии легких высокого разрешения (КТВР) у больных саркоидозом легких хронического течения определяются очаговые и интерстициальные изменения - симптомы «матового стекла» и «воздушных ловушек», которые коррелируют в стадию активности (обострения) заболевания с выраженностью морфологических признаков воспаления и фиброза в строме легких; у больных с преобладанием в компьютерно-томографической картине легких интерстициальных изменений достоверно чаще наблюдаются вовлечение почек и некоронарогенные изменения в миокарде.

3. Выявление клинических и морфологических критериев активности саркоидоза легких в сочетании с повышенным сывороточным уровнем ФНО-альфа увеличивает риск неблагоприятного прогноза заболевания с ускоренным формированием у части больных (10%) легочного фиброза и развитием внелегочных симптомов, включая поражением почек и сердца.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные положения диссертации внедрены в клиническую работу подразделений клинического центра ММА им. И.М. Сеченова (клиника нефрологии, терапии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, подразделение лучевой диагностики, централизованное патологоанатомическое отделение клиник).

Работа выполнена на кафедре терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор Н.А.Мухин). Приношу искреннюю глубокую благодарность заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, проф. Н.А.Мухину, моим научным руководителям - профессору кафедры, д.м.н. Л.В.Козловской, доценту кафедры, д.м.н. Е.Н.Поповой. А также благодарю доцентов д.м.н. В.В.Фомина, к.м.н. М.В.Лебедеву, зав.отделением лучевой диагностики, к.м.н. В.И.Осипенко, главного врача клиники нефрологии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, заслуженного врача РФ, к.м.н. В.В.Панасюка, зав. отделением пульмонологии и профессиональных болезней Т.Н.Шовскую и всех сотрудников клиники за внимание и постоянную помощь в работе над диссертацией.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры терапии и профболезней МПФ, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова, кафедры терапии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 110 стр. машинописного текста и состоит из 5 глав, в том числе обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, общего заключения, выводов, библиографии, включающей 34 отечественных и 148 зарубежных публикаций. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 14 рисунками, 9 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Обследовано 165 больных с подтвержденным на основании морфологического исследования диагнозом саркоидоза легких хронического течения в период с 1998 по 2008 гг.

У 72 больных (1 группа) на момент включения в исследование диагностировано обострение заболевания, что выражалось в усилении респираторных симптомов (кашель, одышка) и общих признаков воспаления (повышение температуры тела, увеличение СОЭ, СРВ). У 93 больных (2 группа) в течение не менее 6 месяцев клинические и лабораторные показатели сохранялись стабильными, что позволило трактовать данную стадию болезни как ремиссию (вне обострения). Обе группы больных были сопоставимы по пол у и возрасту. Возраст больных варьировал от 19 до 68 лет и в среднем составил 44,1 ± 9,8 лет, в обеих группах преобладали женщины (соотношение м/ж=50/110). Курящих среди больных на момент обследования не было, 18 (11%) из них курили ранее (индекс сигаретной пачки составил 8,6±2,3 пачек-лет) и прекратили курение в связи с появлением признаков заболевания.

Все больные обследованы по плану, принятому в пульмонологическом отделении, который включал изучение жалоб, клинических симптомов, общеклинических и биохимических анализов крови, мочи, иммунологических тестов, исследования легочных функциональных тестов с определением скоростных показателей на выдохе и диффузионной способности легких.

Помимо общепринятого рентгенологического исследования легких всем больным проводили КТВР на аппаратуре фирмы "General Electric" и на аппарате "Legasi Advantis". Оценивали особенности поражения внутригрудных лимфоузлов и легких (очаговые изменения и интерстициальный компонент) (Соколина И.А., 2005). КТВР-проявления активности саркоидоза в легких, в том числе в условиях экспираторной пробы, оценивали по распространенности изменений в легких, выраженной в процентах - отношению площади патологически измененной к сохранной легочной ткани. Указанные признаки сравнивали с морфологическими и лабораторными данными.

Всем 165 больным проводили морфологическое исследование легких, у отдельных больных повторно. Диагноз саркоидоза легких верифицирован на основании обнаружения типичной для саркоидоза неказеозной эпителиодно-клеточной гранулемы. Материал получали посредством трансбронхиальной (25) и торакоскопической (67) биопсий внутригрудных лимфатических узлов и легких. Кроме того, проведены биопсии кожи (48), печени (20), почек (5), сердца (1).

Морфологическую активность воспаления и фиброза в легких оценивали количественным методом по 6-ти балльной шкале. Кроме того, определяли плотность клеток, входящих в состав саркоидных гранулем, по отношению к стенке сосуда и бронхов с использованием программного обеспечения «Диаморф» (кафедра патологической анатомии, зав. кафедрой - академик РАН и РАМН, профессор М.А.Пальцев).

У больных с клиническими признаками вовлечения почек выполняли ультразвуковое допплеровское исследование почечных сосудов. Для определения характера поражения сердца и степени легочной гипертензии всем больным проводили эхокардиографическое исследование по стандартной методике с оценкой давления в легочной артерии (Рср. ЛА); 37 больным -перфузионную компьютерную томосцинтиграфию миокарда с технецием (Тс) , 3 больным - коронарографию. Приносим благодарность сотрудникам отделений и кафедр ММА им. И.М.Сеченова академику РАМН С.К.Терновому, проф. Н.А.Новиковой, проф.В.Б.Седову, к.м.н. В.И.Осипенко, к.м.н. И.А.Соколиной.

Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с вычислением критерия достоверности Стьюдента, построения таблиц сопряженности 2x2 с вычислением х2 . Сроки развития внелегочных поражений определяли путем построения кривых Каплана-Майера. Использовали пакет программ Statistica.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клиническая характеристика обследованных больных

Правомочность выделения стадии активности саркоидоза легких получило свое подтверждение при сравнении особенностей клинической картины в двух группах больных (табл.1).

Среди 72 больных 1 группы (стадия активности - обострения) у всех 72 (100%) наблюдалась одышка (2-3 балла), которая возникала либо усиливалась по сравнению с предшествующим относительно стабильным периодом. Среди 93 больных 2 группы (стадия ремиссии - вне обострения) одышка отмечалась у 27 (29%) и была менее выражена, чем у больных 1 группы (1-2 балла). У больных 1 группы (при активности - обострении) достоверно чаще отмечались кашель (у 56 -77,7% против 35 - 37.6% ), боли в грудной клетке (у 44 - 61,1% против 3 - 3,2%), лихорадка (у 49 - 68% против 24 - 25,8%) (р< 0,05). В то же время, различий между группами по частоте астенического синдрома не отмечено (р>0,05).

Таблица 1. Особенности клинической картины в стадии активности (обострения) и вне обострения при саркоидозе

Клинические проявления В целом (п=165) Активность (обострение) п=72 Ремиссия (вне обострения) п=93 Р

Астенический синдром (утомляемость) 97 (58,8%) 45(62/5%) 52(55,9%) >0,05

Лихорадка 73 (44,2%) 49 (68%) 24 (25,8%) <0,05

Кашель 91 (55%) 56 (77,7%) 35 (37.6%) <0,05

Одышка 99 (60%) 72(100%) 27 (29 %) <0,05

Боль в груди 47 (28,4%) 44 (61,1%) 3 (3,2%) <0,05

Пальцы Гиппократа 18 (10,9%) 12(16,6%) 6(6,5%) <0,05

Крепитация 18(10,9%) 12(16,6%) 6 (6,5%) <0,05

Характерный для альвеолита симптом - крепитация, выслушивался главным образом у больных с обострением заболевания и совпадал по локализации с зоной «матового стекла», выявляемой при КТВР. Неоднородность крепитации у больных саркоидозом, выслушиваемая при сравнении одинаковых областей легких, отличает это заболевание от идиопатической интерстициальной пневмонии, при которой крепитация выслушивается, как правило, симметрично с обеих сторон и в нижних долях. Изменения пальцев и ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стекол» при саркоидозе выявлялись у 18 (10,9%) больных, из них у 12 (16,6%) больных 1 группы (табл.1); все они имели признаки легочной гипертензии.

Изменения со стороны легких у больных в стадии активности (обострения) саркоидоза сопровождались повышением СОЭ, 1д6, в стадию ремиссии (вне обострения) указанные изменения были значимо менее выражены (соответственно 35,4±4,62 и 18,4±0,57 мм/ч, 2450 +28,4 и 1377±21,8 мг/дл) (р<0,05 для всех показателей). Более высокий уровень 1дА (350,4±26.2) в • стадию активности (обострения) заболевания, чем вне обострения (275,3±8.2, р<0,05) можно, по-видимому, объяснить наличием среди больных 1 группы 1д А нефропатии. Не обнаружены различия между группами по содержанию кальция в

сыворотке крови (соответственно 10,5±2,9 мг/дл и 11,8±1,09 мг/дл, р>0,05). В то же время, у больных 1 группы (обострение) по сравнению с больными 2 группы (вне обострения) выявлено достоверно более высокая экскреция кальция с мочой (520 ± 31,5 против 392±21,9мг/ сут, р<0,05).

При изучении функциональных легочных тестов у больных на разных стадиях течения заболевания оказалось, что средние показатели ЖЕЛ, ФЖЕЛ, 01-со снижены по отношению к норме в обеих группах, однако в группе больных с обострением саркоидоза это снижение было достоверно более выраженным, чем в группе больных вне обострения (р<0,05 ) (табл.2).

Табл. 2. Отклонения ФВД (в процентах) от должных величин у больных саркоидозом

Показатели ФВД Активность (обострение) (п=72) Ремиссия (вне обострения) (п=93) Р (между группами)

ЖЕЛ 61,6±3,93 87.7±5.08 <0,05

ФЖЕЛ 56,3±6,50 86,7±4,09 <0,05

01-со 74, 5± 5,2 86, 5± 4,2 <0,05

ОФВ 1с 63,9±3,41 82,6±2,3 <0,001

Индекс Тиффно 59,3± 4,82 77,2±4,85 <0,01

В структуре нарушений ФВД обнаруживался обструктивный компонент, что отразилось в снижении средних показателей ОФВ1с (соответственно 63,9±3,41 % и 82,6±2,3%, р<0,001) и индекса Тиффно (соответственно 59,3± 4,82% и 77,2±4,85%, р<0,01). Снижение этих показателей в 1 группе (при обострении заболевания) было более значимо, чем во 2 группе (вне обострения), где они приближались к норме (табл.2).

Развитие бронхиальной обструкции при хроническом течении саркоидоза легких подтверждено и другими авторами (ВаидИтап В.Р. и соавторы 2004), которые в ходе ретроспективного исследования обнаружили снижение ЖЕЛ/ФЖЕЛ более, чем у половины обследованных ими больных с прогрессирующим течением заболевания. Причем бронхиальная обструкция практически полностью разрешалась в результате иммунносупрессивной терапии, включая ингаляционные глюкокортикостероиды.

По нашим данным, функциональные тесты, оценивающие состояние проходимости бронхиального дерева, в стадии активности заболевания опережали по темпам снижение диффузионной способности легких (01. со). В связи с этим снижение 01. со можно расценивать как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на срыв адаптивных механизмов, направленных на поддержание функций аэрогематического барьера.

Таким образом, при саркоидозе легких хронического течения можно клинически выделить стадию активности заболевания. Частичная обратимость обструктивных расстройств в результате своевременно назначенной иммунносупрессивной и бронхолитической терапии при относительной стабильности показателя диффузионной способности легких свидетельствует о возможности достижения контроля над прогрессированием болезни.

Для более детальной оценки активности саркоидоза легких хронического течения клинико-лабораторные и функциональные данные нами были сопоставлены с результатами КТВР и морфологического исследования ткани легких как методов, обладающих высокой информативностью.

2. КТВР - особенности саркоидоза легких хронического течения на разных

стадиях.

У всех больных саркоидозом как в стадию активности (обострения), так и вне обострения выявлялись увеличенные лимфатические узлы в области корня легких (от 1,2 до 3,5, в среднем 2,2 ±0,35 см). В отличие от острого варианта, характеризующегося выраженной гиперплазией лимфатических узлов, у больных с хроническим течением саркоидоза лимфаденопатия была выражена в меньшей степени. У 27% больных обнаружены кальцинаты, расположенные в центре лимфатических узлов.

В результате сопоставления данных КТВР с результатами клинического и морфологического обследования, нами были установлены дифференциально-диагностические и прогностические критерии стадии активности (обострения) при саркоидозе легких хронического течения (табл.3)

Таблица 3. Частота обнаружения различных КТВР-признаков на разных стадиях саркоидоза легких хронического течения.

Активность (обострение) п=72 Ремиссия (вне обострения) п=93 Р

Внутригрудная лимфаденопатия 72(100%) 84 (90%) >0.05

Очаговая диссеминация 63 (88%) 38(41%) <0.05

«Матовое стекло» 18 (25%) нет <0.05

Интерстициальный фиброз 18(25%) 6 (7%) <0.05

«Воздушные ловушки» (экспираторная проба) 52 (72%) 3 (3%) <0.05

«Сотовое легкое» 8(11%) 3 (3%) <0.05

В период активности заболевания отмечается диссеминация в легких как при идиопатической интерстициальной пневмонии. У подавляющего большинства больных (88%) выявлялись очаговые инфильтраты, расположенные по ходу сосудов и перибронхиально, имеющие тенденцию к слиянию; вне обострения очаги обнаруживались достоверно реже (у 41%). У 25% больных при обострении заболевания наряду с очаговыми инфильтратами отмечали картину «матового стекла» - снижение прозрачности легочной паренхимы за счет внутриальвеолярной инфильтрации, исчезающую вне обострения. У 11% больных с часто рецидивирующим течением (длительно сохраняющейся высокой активностью болезни) обнаруживался выраженный интерстициальный фиброз и образование в участках деформированного легочного рисунка кистозных структур (симптом «сотового легкого»).

У 72% больных в стадии активности (обострения) заболевания при проведении экспираторной пробы выявляли участки гипервоздушности легочной ткани, или симптом «воздушных ловушек (табл. 3). В группе больных с картиной «воздушных ловушек» при исследовании ФВД достоверно чаще регистрировались

обструктивные нарушения, а при морфологическом исследовании ткани легкого - явления бронхиолита и фиброзная трансформация.

Таким образом, результаты КТВР показали, что у больных с персистирующим симптомом «матового стекла» и симптомом гипервоздушности («воздушные ловушки») возможна прогрессирующая фиброзная трансформация, в том числе с участками «сотового легкого», что сближает хроническую форму саркоидоза легких у части больных (11%) с неблагоприятной по прогнозу идиопатической интерстициальной пневмонией. Об этом свидетельствуют и результаты проведенного морфологического исследования ткани легкого.

3. Морфологическая характеристика саркоидоза легких хронического течения.

Изменения в паренхиме легких у всех больных вне зависимости от стадии характеризовались лимфогистиоцитарной инфильтрацией межальвеопярного пространства (интерстиций) с формированием гранулем, состоящих из макрофагов, эпителиоидных клеток, клеток Пирогова-Лангханса, лимфоцитов. Воспалительная реакция в интерстиции - лимфогистиоцитарная инфильтрация, сохранялась во все стадии болезни, но интенсивность ее в стадию активности была значимо выше, чем в стадию ремиссии (10,9±0,06 против 2,2±0,17 баллов,р<0,001) (табл. 4).

Табл.4. Морфологические критерии активности саркоидоза легких хронического течения

Критерии / баллы Активность (обострение) 1 группа Ремиссия (вне обострения) 2 группа Р

Лимфогистиоцитарная инфильтрация 10,9±0,06 2,2±0,17 <0,001

Г ранулематоз с признаками клеточной активации 6,8±0,06 2,4±0,26 <0,05

Некротизирующиеся гранулемы 10,9±0,03 0,78±0,02 <0,001

Васкулит 5,2±0,03 0 <0,001

Эпителиоидные клетки 12,8±0,72 3,2±0,43 <0,001

Гранулемы в стенке 6,4±1,04 2,9±0,15 <0,05

бронхов

Очаговые скопления фибробластов 7,2±0,02 3,1±0,04 <0,01

У больных в стадию активности обнаруживались воспалительные изменения сосудов (васкулит), отсутствующие в стадию ремиссии, большее количество некротизирующихся гранулем вокруг сосудов, гранулемы в стенке бронхов с наличием эпителиоидных клеток с явлениями их секреторной активности и интерстициальный фиброз с очаговыми скоплениями пролиферирующих фибробластов, обладающих способностью секретировать компоненты экстрацеллюлярного матрикса (табл.4).

Гранулемы вне обострения хотя и выявлялись, но в отличие от стадии обострения приобретали вид «штампованных» («зрелые» гранулемы) и состояли преимущественно из фибробластов, небольшого числа макрофагов и лимфоцитов.

При сопоставлении результатов морфологического исследования с данными КТВР обнаружена прямая взаимосвязь гистологической активности воспаления и васкулита в ткани легких с распространенностью КТВР-симптома «матового стекла» (г =0,64, р<0,05).

Изменения в легких сопровождалось также и внелегочными проявлениями, спектр которых был достаточно широк.

4. Частота и спектр внелегочных проявлений

Внелегочные поражения среди обследованных 165 больных диагностированы у 91 (55%), у части из них наблюдалось одновременное сочетание нескольких (до 3-4) внелегочных проявлений.

Внелегочные проявления у более чем 78% больных выявлялись после установления диагноза саркоидоза, но у 22% они опережали изменения в легких, создавая разнообразные клинические «маски» заболевания (кожные, печеночные, почечные, кардиальные).

Изученные внелегочные проявления значимо чаще регистрировались у больных в стадию активности (обострения) саркоидоза легких, чем у больных вне обострения (табл. 5).

Таблица 5. Частота внелегочных проявлений при саркоидозе легких хронического течения

Активность Ремиссия

Орган (обострение) (вне обострения) Р

п=72 п=93

Кожа 29(40%) 5(5%) <0,001

Печень 49(68%) 6(6,5%) <0,001

Почки 18(25%) 9(10%) <0,001

Орган зрения 8(11%) 4(4%) <0,05

Селезенка 16(22%) 2(2%) <0,001

Сердце 15(21%) 0

Наиболее частыми из всех изученных внелегочных проявлений в стадию обострения были кожные изменения (у 29 - 40%) в виде узловатой эритемы или специфических гранулематозных саркоидных поражений, верифицированных нами при биопсии кожи, и поражение печени (у 49 - 68%), представленное в основном гепатомегалией и холестазом (повышение ферментов печени - Г-ГТ и ЩФ), выраженность которых уменьшалась после назначения иммунносупрессивной терапии.

Почечные и кардиальные проявления обнаружены соответственно у 18 (25%) и 15 (21%) больных преимущественно при выраженном фиброзирующем процессе и наличии васкулита в легких (табл.5). Темпы формирования дыхательной недостаточности были более быстрыми при сочетанном поражении легких, почек и сердца (х2=8,34, р<0,05).

Поражение почек при саркоидозе легких хронического течения характеризовалось прежде всего тубулоинтерстициальными изменениями (рис. 1).

Рис.1 Варианты поражения почек у больных саркоццозом (п=18)

Мочекаменная болезнь

Т^булои нтерстициапьнь й нефрщ-

Ш Обострение □ Вне обострения

Клинически среди 18 больных с вовлечением почек у большинства (15) в стадии активности (обострения) саркоидоза выявлялись признаки тубулоинтерстициального нефрита: умеренный мочевой синдром - протеинурия от 0.05 до 2.2 г/сут, в среднем 0.72 +0.041 г/сут, различные канальцевые дисфункции (глюкозурия, нарушение ацидификации мочи), стойкая статистически значимая депрессия максимальной относительной плотности мочи, у 3 -умеренная эритроцитурия. У всех больных этой подгруппы при суточном мониторировании АД была выявлена артериальная гипертензия, соответствующая 2-3 стадии по ВОЗ, у 11 больных показатели АД отличались вариабельностью в течение суток с преобладанием высоких цифр диастолического АД в ночные часы (night-dipper). У одного больного отмечено сочетание тубулоинтерстициального нефрита с кальциевым нефролитиазом. У 1 больного при морфологическом исследовании выявлен специфический гранулематозный саркоидный интерстициальный нефрит с наличием типичной для саркоидоза «штампованной» гранулемы.

Среди 3-х оставшихся больных с поражением почек у 2 при морфологическом исследовании выявлен lgA-мезангиопролиферативный гломерулонефрит, клинически проявлявшийся у одного из них умеренным мочевым синдромом, у другого - субнефротической протеинурией максимально до 3 г/сут. У обоих больных регистрировалась артериальная гипертензия - 160150/90-100 мм рт.ст., они получали активную иммунносупрессивную терапию (включая сочетанные в/в введения преднизолона и цитостатиков в сверхвысоких дозах) с эффектом. У одного больного диагностирован редкий вариант поражения почек - АА-амилоидоз, верифицированный с помощью биопсии почки, клинически протекавший с нефротическим синдромом с сохранной функцией почек. Мы располагаем кроме этого еще двумя подобными наблюдениями, в мире имеются лишь единичные описания АА-амилоидоза при саркоидозе легких хронического течения (Gobel U. и соавт., 2001, Labaye J. и соавт., 2003.).

Среди 18 больных с вовлечением почек у 16 функция почек была сохранной. У 2 больных, в том числе у 1 с lgA-нефропатией и у другого с гранулематозным интерстициальным нефритом зарегистрировано преходящее повышение уровня креатинина (1.7 мг/дли 2.2 мг/дл), которое нормализовалось после достижения клинической ремиссии легочного процесса.

Вовлечение сердца наблюдалось у 15 (21%) больных и клинически проявлялось нарушением ритма и проводимости. Всем этим больным проведена перфузионная томосцинтиграфия миокарда с Тс (у 5 в динамике). У 10 (66%)

пациентов тип накопления изотопа, в том числе в условии нагрузочных проб, соответствовал инфильтративным изменениям в миокарде, описанным при саркоидозе (С.В.Моисеев, 1999).

У всех больных с доказанным при перфузионной томосцинтиграфии инфильтративным поражением сердца констатированы кардиалгии (у 15) и нарушения ритма - блокада ножек пучка Гиса (у 10), наджелудочковая экстрасистолия (у 4), желудочковая тахиаритмия регистрировались реже (у 1). Аргументом в пользу саркоидного генеза поражения сердца можно считать уменьшение у 3 больных выраженности и частоты кардиальных приступов, снижение объема накопления изотопа в сердце после курса иммунносупрессивной терапии с назначением сверхвысоких доз кортикостероидов.

Мы сопоставили частоту выявления поражения сердца и почек у наблюдаемых нами больных с частотой и выраженностью других внелегочных проявлений, прежде всего с поражением кожи, как одного из наиболее частых и доступных для анализа признака (рис.2). Оказалось, что большинство больных с поражениями почек и сердца относились к группе больных с узловатой эритемой. В связи с этим наличие узловатой эритемы у больных саркоидозом легких хронического течения можно рассматривать как фактор риска присоединения системных поражений, в том числе прогностически значимых - почечных и кардиальных (соответственно р=0,0004 и р=0,0034) (рис.2).

Рис.2 .Частота почечных и кардиальных проявлений в зависимости от наличия узловатой эритемы

50 40

5Г 30

о §

т

10 о

НЙВ

, I > . ' |

Почки

Сердце

3 узловатая эритема □ Без поражения кожи

4.1. Уровень ФНО альфа в сыворотке крови больных саркоидозом легких хронического течения

У всех больных саркоидозом легких хронического течения в стадии обострения было зарегистрировано повышение сывороточного уровня ФНО-

альфа (в 1,5 раза выше, чем вне обострения, р< 0,05). Степень повышения ФНО-альфа коррелировала с уровнем в сыворотке крови ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (г=0,78, р<0,001) и с морфологической активностью воспаления в легких (г=0,67, р<0,01). Выявлены различия в величине сывороточного показателя ФНО-альфа в зависимости от типа внелегочных поражений: наиболее высокий уровень ФНО-альфа установлен у больных с поражением почек и сердца (различия с другими внелегочными проявлениями достоверна, р<0,05) (рис. 3).

Рис.3. Содержание ФНО-альфа в зависимости от внелегочных поражений при саркоидозе легких хронического течения

600 500 400 | 300 200 100 О

5. Критерии прогноза при саркоидозе легких хронического течения.

Для определения прогноза саркоидоза легких хронического течения мы проанализировали всю совокупность изученных нами признаков активности заболевания, включая внелегочные проявления. На основании многофакторного анализа наибольшее значение для оценки неблагоприятного прогноза имели степень повышения уровня ФНО-альфа в сыворотке крови, бронхиальная обструкция, фиброзная трансформация в легких («сотовое легкое», симптом «воздушных ловушек») и внелегочные проявления, в первую очередь поражения почек и сердца (табл.6).

Табл.6 Факторы риска неблагоприятного прогноза при саркоидозе легких хронического течения.

Показатели X 2 Р

ФНО-альфа 7,73 р<0,01

Печень Почки Сердце Кожа

Бронхиальная обструкция 4,49 р<0,0001

Фиброзная трансформация в легких («сотовое легкое») и симптом «воздушных ловушек» при КТВР 5,41 р<0,05

Внелегочные поражения 8,34 р<0,05

В наибольшей степени все эти признаки были представлены у 11 (10%) больных с частыми обострениями заболевания и ускоренным развитием дыхательной недостаточности (за 3-5лет).

Таким образом, саркоидоз легких хронического течения, традиционно считающийся относительно доброкачественным заболеванием, на самом деле характеризуется кпинико-мофрологической гетерогенностью, с возможностью ускоренного прогрессирования легочного фиброза, развитием дыхательной недостаточности и высоким риском внелегочных поражений.

ВЫВОДЫ

1. Саркоидоз легких хронического течения является системным заболеванием, при котором наряду с характерными легочными проявлениями наблюдается широкий спектр внелегочных поражений, затрудняющих диагностику и влияющих на прогноз. Заболевание характеризуется стадиями активности (обострения), частота которых определяет темп его прогрессирования, у 11% больных отмечается часто рецидивирующий вариант с ускоренным развитием легочного фиброза, нарастающей дыхательной недостаточностью и вовлечением почек и сердца.

2. К особенностям структуры нарушений функции дыхания в стадию обострения саркоидоза относится снижение объема форсированного выдоха за 1с (63,9±3,41%), опережающее по степени нарушения форсированную жизненную емкость легких (56,3±6,50%) и диффузионную способность легких (74,5±5,2%) (р<0.05), вне обострения показатели функции внешнего дыхания приближаются к норме.

3. Общими КТВР-признаками саркоидоза легких хронического течения являются очаговые и интерстициальные изменения, обнаруживаемые у больных как при обострении, так и вне обострения (88% против 41%). В стадии активности (обострения) заболевания выявляются КТВР-симптомы «матового стекла» (25 %) и «воздушных ловушек» (72%), соответствующие выраженности реакций

воспаления - лимфогистиоцитарной инфильтрации, включая васкулит (г=0.78, р<0.001), и фиброза (г=0,64, р<0,01) в строме легких.

4. У больных в стадии активности (обострения) саркоидоза значительно чаще, чем вне обострения, отмечаются внелегочные симптомы: поражение печени (68% против 6,5%), проявляющееся преимущественно гепатомегалией и холестазом; кожи (40% против 5%) в виде узловатой эритемы и/или специфических саркоидных образований; почек (25% против 10%) - тубулоинтерстициальный нефрит (включая гранулематозный), 1дА-гломерулонефрит, АА-амилоидоз; сердца (21% против 0%) - некоронарогенные изменения миокарда, выявляемые при перфузионной томосцинтиграфии с Тс и характеризующиеся нарушениями ритма и проводимости. Риск развития почечных и кардиальных проявлений выше у больных с морфологической картиной васкулита, бронхиолита и распространенного фиброза в легочной ткани.

5. Среди совокупности изученных клинико-лабораторных, компьютерно-томографических, морфологических признаков саркоидоза легких хронического течения неблагоприятное прогностическое значение имеют повышение уровня в сыворотке крови ФНО-альфа (х 2 = 7,73), бронхиальная обструкция (х 2 = 4,49), выраженность признаков фиброза в легких (х 2 = 5,41), а также внелегочные поражения (х2 = 8,34), в первую очередь вовлечение почек и сердца (р<0,05 для всех показателей).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику саркоидоза легких хронического течения следует проводить с учетом стадийности и риска присоединения внелегочных поражений.

2. О стадии активности (обострении) саркоидоза легких хронического течения свидетельствуют нарушения функции внешнего дыхания, которые характеризуются симптомами бронхиальной обструкции (снижение ОФВ1с), опережающими снижение диффузионной способности легких (йЬсо), симптомы «матового стекла» и «воздушных ловушек» при КТВР, повышение уровня в сыворотке крови ФНО-альфа, обнаружение при морфологическом исследовании ткани легких лимфогистиоцитарной инфильтрации, васкулита, бронхиолита, а также внелегочные поражения.

3. Для своевременной диагностики внелегочных поражений необходим мониторинг состояния кожи, печени, почек, сердца на различных этапах заболевания, а также динамический контроль КТВР и морфологических изменений в легких, поскольку риск генерализации заболевания выше при легочном фиброзе.

4. Биопсия легких и других органов у больных саркоидозом легких хронического течения позволяет более точно оценить активность и дальнейший прогноз заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Попова E.H., Болевич С.Б., Титкова A.M., Мухин H.A. Оптимизация лечения больных системным саркоидозом. // Врач.- 2005,- №9,- С.31-33

2. Мухин H.A., Корнев Б.М., Попова E.H., Фомин В.В., Краева В.В., Коган Е.А., Осипенко В.И., Сорокин Ю.Д., Титкова A.M., Архипова Д.В. Саркоидоз и идиопатический фиброзирующий альвеолит - варианты интерстициальных заболеваний легких. // Клинические разборы. Внутренние болезни. Под редакцией Н.А.Мухина.- М.: Издательство «Литтера».- 2005,- 597с,- С.11-43.

3. Лебедева М.В., Фомин В.В., Попова E.H., Титкова A.M., Кондарова О.В., Пономарев А.Б. Сосудистый фактор роста как маркер активности и эффективности терапии при системном саркоидозе. // Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники, под ред. Академика РАМН, профессора H.A. Мухина. М.: Издательский дом «Русский врач»,- 2008 - 148с,- С.13-16

4. Попова И.А., Кузнецова A.B., Титкова A.M., Попова E.H., Фомин В.В. Маркеры ангиогенеза и коагуляции в формировании легочной гипертензии при саркоидозе. II Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов,- 2008,- прил. №6-С.97-98.

р

Список сокращений

КТВР - компьютерная томография высокого разрешения

ЭХО-КГ - эхокардиография

Рср. ЛА - среднее давление в легочной артерии

ФВД -функция внешнего дыхания

ОФВ - объем форсированного выдоха

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю сек.

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

Индекс Тиффно - ОФВ 1/ФЖЕЛ

DIco - диффузионная способность легких

ФНО-альфа - фактор некроза опухолей альфа

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

Заказ № 79/05/09 Подписано в печать 18.0S.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таП:info@cfr.ru