Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Поражение сердца при Х-сцепленных миопатиях

"Гб ОД

4 7 ОН1

На правах рукописи

ТЕБЛОЕВ КОНСТАНТИН ИНАЛОВИЧ

УДК 616.12:616.74-009.54-056.7

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ Х-СЦЕПЛЕННЫХ МИОПАТИЯХ

14.00.06 - "Кардиология" 14.00.13 - "Нервные болезни"

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте.

Научный консультант:

Академик РАМН, профессор

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Е.И.Соколов

В.И.Маколкин

В.С.Задионченко

Г.Н.Авакян

Защита состоится С1996 г. в /=> часов на

заседании диссертационного Совета Д.084.08.01 в Московском медицинском стоматологическом институте (ул.Долгоруковская,4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (ул. Вучетича, 10-а).

Автореферат разослан" 1\ " 19961

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Л.Л.Кириченко

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Важность комплексного исследования состояния сердца при Х-сцепленных миопатиях - форме Дюшенна и форме Бекера -обусловлена недостаточной изученностью ряда аспектов данной проблемы

Как выяснилось в последние годы, генетически детерминированный дефект клеточной мембраны - дефицит цитоскелетного белка дистрофина - является при этой патологии причиной поражения не только скелетной мускулатуры, но и миокарда (Hoffman Е.Р., Brown R.H., Kunkel L.M., 1987; Nigro G„ 1992). При этом наблюдается грубое нарушение клеточного гомеостаза с последующим развитием фиброза и жировой инфильтрации сердечной мышцы (Arotrita К., Ishiura S., Ishiguro Т., 1988).

Согласно результатам некоторых исследований патология миокарда при Х-сцепленных миопатиях широко распространена и является причиной летального исхода в 30-50% случаев (Utsunomiya Т. еа, 1990; Nigro G., 1992). Однако, по немногочисленным и противоречивым литературным данным, посвященным этому вопросу, нельзя составить отчетливое представление о характере, тяжести и распространенности поражения сердца на различных стадиях этих заболеваний.

Определение особенностей морфологического и функционального статуса миокарда при Х-сцепленных миопатиях необходимо для разработки принципов кардиологической курации больных с данной патологией.

Кроме того, всилу раннего проявления клинических и лабораторных симптомов при Х-сцепленных миопатиях предоставляется редкая возможность наблюдать состояние миокарда на всем протяжении от начальной стадии до стадии диффузного поражения, что может способствовать расширению знаний о кардиомиопатиях вцелом.

Следует отметить, что в России кардиологические аспекты Х-сцепленных миопатий ранее не изучались.

Вышесказанное и определило целесообразность выполнения данной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явилось изучение характера и распространенности поражения сердца при Х-сцепленных миопатиях, а также влияния тяжести этого поражения на продолжительность жизни больных с данной патологией.

ЗАДАЧИ

Мы поставили перед собой следующие задачи.

1. Изучение характера и распространенности изменений электрокардиограммы на различных стадиях формы Дюшенна и формы Бекера.

2. Определение происхождения выявленных ЭКГ-симптомов.

3. Изучение характера и распространенности эхокардиографических изменений на различных стадиях формы Дюшенна и формы Бекера.

4. Определение происхождения выявленных эхокардиографических изменений.

5. Оценка влияния состояния миокарда на продолжительность жизни больных с Х-сцепленными миопатиями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение состояния сердца у больных на различных стадиях Х-сцепленных миопатий. Показано, что поражение миокарда при этих заболеваниях является неотъемлемым компонентом патологического процесса, а тяжесть этого поражения влияет на продолжительность жизни пациентов.

Впервые изучена распространенность электрокардиографической и эхокардиографической симптоматики на различных стадиях Х-сцепленных миопатий, описаны ранее не известные симптомы формы Дюшенна и формы Бекера. Даны патогенетическое обоснование выявленной симптоматики и объяснение ранее не известных закономерностей, связанных с ее распространенностью в различных возрастных группах.

Установлено, что у большинства больных с Х-сцепленными миопатиями имеются такие электрокардиографические симптомы поражения миокарда, как синусовая тахикардия, высокоамплитудный ИVI, глубокий (Э\/5-6 и I, аХ/Ь, укороченный интервал РО без Д-волны. Происхождение этих симптомов связано с характерным для данной патологии дефектом клеточной мембраны и развивающимся как следствие этого дефекта фиброзом передней, боковой и базальных отделов задней стенки левого желудочка.

Глубокий зубец О в I, а\/1_ отведениях как признак вовлечения в патологический процесс передней стенки левого желудочка при обеих формах Х-сцепленной миопатии описан впервые.

Показано, что как при форме Дюшенна, так и при форме Бекера распространены нарушения ритма сердца, в том числе, жизненноопасные, такие, как спаренная желудочковая экстрасистолия, желудочковая би- и тригеминия и пароксизмы желудочковой тахикардии.

Установлено, что при обеих формах Х-сцепленной миопатии с увеличением длительности заболевания происходит постепенное формирование дилатационной кардиомиопатии.

Выявлен ранее не известный эхокардиографический симптом формы Дюшенна и формы Бекера - повышение эхогенности миокарда в различных его отделах, в основе чего, по-видимому, лежит фибротическое поражение сердечной мышцы. Объяснены раэнонаправленность изменений распространенности этого феномена в различных отделах миокарда с увеличением длительности заболевания, а также связь его с пролабированием митрального клапана.

Показано, что при обеих формах Х-сцепленной миопатии основная направленность динамики электрокардиографической и эхокардиографической симпоматики - увеличение ее распространенности с ростом длительности заболевания.

В то же время, установлено, что у больных с формой Бекера в возрасте 18-25 лет, характеризующемся высокой гормональной активностью, распространенность ЭКГ-симптоматики снижается. Эта особенность расценена как косвенное указание на возможность взаимосвязи между уровнем гормональной активности организма и синтезом дистрофина.

Кроме того, показано, что при обеих формах у больных, достигших наибольшего среди обследованных возраста, поражение сердца по электрокардиографическим и эхокардиографическим данным сравнительно мало выражено. Это обстоятельство трактуется как свидетельство влияния кардиологического статуса на продолжительность жизни больных с Х-сцепленными миопатиями.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

На основании проведенного исследования показано, что курация больных с обеими формами Х-сцепленной миопатии требует обязательного учета показателей, характеризующих состояние сердца.

Установлена необходимость регулярного кардиологического обследования пациентов с данной патологией. Разработан и внедрен комплекс рекомендуемых для этого методик, включающий в себя стандартную электрокардиографию, 24-часовое мониторирование ЭКГ и эхокардиографию.

Полученные данные могут быть использованы для разработки схем применения при данной патологии кардиотропных препаратов, включая антагонисты ангиотензинпревращающего фермента, сердечные гликозиды, мочегонные и антиаритмические.

Результаты исследования указывают на возможность продления жизни больных с Х-сцепленными миопатиями при применении у них дифференцированной кардиотропной терапии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования используются в практической деятельности Центра кардиомиологии университета г.Неаполь (Италия), ГКБ N70 г.Москвы и Республиканского объединения по реабилитации и восстановительному лечению детей-инвалидов.

Материалы диссертации включены в учебный курс для студентов на Кафедре внутренних болезней N3 лечебного факультета ММСИ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы представлены на VI Всероссийской научно-практической конференции "Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии" (Самара, 1993), VIII Международном конгрессе по нервно-мышечным заболеваниям (Киото, Япония, 1994), III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996), V Конгрессе по детской неврологии стран Азии (Стамбул, Турция, 1996), научно-практических конференциях ММСИ 19911996 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя ILO работ отечественных и )$jjpa6oT иностранных авторов. Объем диссертации составляет 2G-^страниц машинописного текста, включает в себя таблиц и &$рисунков.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследован 261 больной с Х-сцепленной миопатией, в том числе 143 с формой Дюшенна и 118 с формой Бекера.

У 105 пациентов с миодистрофией Дюшенна и 81 с миодистрофией Бекера проведено комплексное клинико-лабораторное, электрокардиографическое и эхокардиографическое обследование.

Анализ полученных результатов проводился в зависимости от возраста обследованных. При каждом заболевании выделены четыре возрастные группы: при форме Дюшенна - менее 10 лет (31 больной), от 10 до 14 лет (25 больных), от 14 до 18 лет (24 больных), более 18 лет (25 больных); при форме Бекера менее 18 лет (19 больных), от 18 до 25 лет (15 больных), от 25 до 35 лет (20 больных), более 35 лет (27 больных).

18 пациентов с миодистрофией Дюшенна и 17 с миодистрофией Бекера обследованы методом 24-часового мониторирования ЭКГ.

У 20 больных с формой Дюшенна и 20 с формой Бекера произведено электрофизиологическое исследование сердца.

У всех вошедших в исследование пациентов диагноз подтвержден методом родословных, анализом патологического гена в коротком плече Х-хромосомы и иммунологическим исследованием содержания дистрофина в мышечной ткани.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Обследование больных с миодистрофией Дюшенна.

1. Результаты электрокардиографического обследования.

При электрокардиографическом обследовании больных с формой Дюшенна получены следующие результаты.

Таблица 1

Результаты электрокардиографического обследования больных с миодистрофией Дюшенна

Норма (%) Синусовая тахикард. (%) Высокий К VI (%) Глубокий О У5-6 (%) Укороч. РС2 (%) Глубокий О l.aVI. (%)

I 9,7 35,5 83,9 25,8 35,5 19,4

II 4 52 92 36 36 24

III - 70,8 91,7 54,2 7,5 58,3

р - +1 +0,5 +1 +1 +1

Среди больных l-lll возрастных групп лишь 9,7% в первой и 4% во второй не имели отклонений ЭКГ-комплекса от возрастной нормы. В третьей группе пациентов с нормальной электрокардиограммой не было.

Таким образом, уже первичный анализ полученных данных свидетельствует о том, что дистрофический процесс при данной форме миопатии по мере развития все шире захватывает не только скелетную мускулатуру, но и миокард.

Весьма распространенным явлением при миодистрофии Дюшенна оказалась синусовая тахикардия. Этот симптом регистрируется с нарастающей частотой - у 35,5% больных первой группы, 52% второй и 70,8% третьей.

24-часовое мониторирование ЭКГ подтвердило наличие у большинства обследованных (77,8%) синусовой тахикардии как в дневное, так и в ночное время суток.

Анализируя возможные причины синусовой тахикардии при форме Дюшенна - поражение генерирующей системы сердца дистрофическим процессом, неадекватная реакция обездвиженного организма на малейшую физическую нагрузку, вегетативные нарушения, компенсаторная реакция в ответ на снижение сократительности миокарда - мы пришли к выводу о том, что последняя из них является наиболее вероятной, но, по-видимому, не единственной.

При электрофизиологическом исследовании сердца установлено, что средняя величина коррегированного времени восстановления функции синусового узла у больных с миодистрофией Дюшенна (230 миллисекунд) значительно ниже, чем у здоровых лиц того же возраста, составивших контрольную группу (384 миллисекунды).

По нашему мнению, повышение функции автоматизма синусового узла можно рассматривать как следствие характерного для этой патологии мембранного дефекта.

При 24-часовом мониторировании ЭКГ у 100% обследованных выявлена наджелудочковая экстрасистолия, у 94,4% - желудочковая экстрасистолия, у 61,1% - спаренная желудочковая экстрасистолия, у 16,7% - эпизоды желудочковой би- и тригеминии и у 50% - пароксизмы желудочковой тахикардии.

Происхождение аритмий при форме Дюшенна, по нашему мнению, можно связать с диффузным поражением миокарда дистрофическим процессом.

У 83,9% больных первой, 92% второй и 91,7% третьей группы регистрируется своеобразный электрокардиографический симптом -высокоамплитудный зубец R в V1 отведении с соотношением R/S > 1.

Как показал анализ материала, ни особенностями детской ЭКГ, ни ротацией сердца, ни истончением передней стенки грудной клетки происхождение этого симптома объяснить нельзя.

По нашему мнению, высокоамплитудный RV1 является следствием отклонения суммарного электрического вектора сердца вперед вследствие преимущественного поражения фиброзом базальных отделов задней стенки левого желудочка, что при болезни Дюшенна является известным фактом (Engel A.G., Banker B.Q., 1986; Perloff J.К., 1994).

В 25,8% наблюдений в первой группе, 36% во второй и 54,2% в третьей обнаружен глубокий зубец Q V5-6, превышавший по амплитуде 1/4R в том же отведении.

В отсутствие гипертрофии межжелудочковой перегородки, что установлено эхокардиографически, этот ЭКГ-симптом дюшенновской миодистрофии следует расценить как признак фиброзирования боковой стенки левого желудочка.

Довольно распространенным явлением при миодистрофии Дюшенна оказалось укорочение интервала PQ без Д-волны, зарегистрированное нами у 35,5% больных первой, 36% второй и 37,5% третьей группы.

Данными электрофизиологического исследования сердца показано, что длительность рефрактерного периода атриовентрикулярного соединения у пациентов с дюшенновской миодистрофией снижена. Средняя величина интервала стимуляции необходимая для достижения точки Венкебаха у здоровых лиц контрольной группы равнялась 422 миллисекундам, у больных с миодистрофией Дюшенна - 233 миллисекундам. Это означает, что укорочение интервала PQ при дюшенновской миодистрофии является следствием ускорения прохождения импульса по атриовентрикулярному соединению.

По нашему мнению, как возможную причину повышения функции проведения следует рассматривать характерный для данной патологии мембранный дефект.

Наибольший интерес из имеющихся электрокардиографических наблюдений привлекает следующее.

У 19,4% обследованных первой группы, 24% второй и 58,3% третьей обнаружен глубокий зубец Q I, aVL, амплитуда которого превышала 1/4 амплитуды зубца R в том же отведении. Этот ЭКГ-симптом дюшенновской миодистрофии ранее не был известен.

Проведенный анализ показал, что изменения позиции сердца, а также гипертрофия межжелудочковой перегородки в формировании данного симптома роли не играют.

По нашему мнению, глубокий Q I, aVL у пациентов с миодистрофией Дюшенна является следствием поражения фиброзом передней стенки левого желудочка, хотя до настоящего времени считалось, что при данной патологии в процесс вовлечены преимущественно задняя и, реже, боковая его стенки (Engel A.G., Banker B.Q., 1986).

В пользу предлагаемой трактовки происхождения вышеперечисленных ЭКГ-симптомов дюшенновской миодистрофии говорит следующее обстоятельство. Частота выявления синусовой тахикардии, высокоамплитудного RV1, глубокого QV5-6 и l,aVL по мере развития заболевания возрастает, тогда как распространенность укороченного интервала PQ неизменна (табл. 1).

Данное обстоятельство можно интерпретировать следующим образом.

Мембранный дефект, характерный для дюшенновской миодистрофии, по мере развития заболевания количественно не изменяется и не может измениться, так как является абсолютным (полное отсутствие дистрофина). Соответственно, не изменяются и свойства мембраны, в том числе, свойства электрофизиологические и, в частности, функция проведения.

Тем временем, патологический механизм, запущенный мембранным дефектом - глубокое нарушение метаболизма миоцитов и вызванное им диффузное разрастание соединительной ткани - с течением времени прогрессирует. Поэтому распространенность ЭКГ-симптоматики, отражающей развитие фиброза различных отделов миокарда и снижение его функции, неуклонно возрастает.

Полученные нами данные расширяют существующие представления о распространенности патологического процесса в сердечной мышце при дюшенновской миодистрофии. Очевидно, что фиброзированию подвержены все отделы миокарда левого желудочка, причем не только на далеко зашедших стадиях, но и в самом его начале. С увеличением длительности заболевания тяжесть поражения миокарда значительно возрастает.

2. Результаты эхокардиографического обследования.

Результаты эхокардиографического обследования больных с формой Дюшенна можно суммировать следующим образом.

Таблица 2

Результаты эхокардиографического обследования больных с миодистрофией Дюшенна

Состояние ЛЖ Гипокинез Повышение эхогенности миокарда Пролапс мк

н П Д МЖП зслж МЖП зслж сосочко вых мышц

(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

I 48,4 51,6 - - 3,2 61,3 22,6 32,3 48,4

II 32 60 8 - 4,2 72 36 16 40

III 12,5 37,5 50 16,7 12,5 50 25 - 12

р -1 -0,5 - - +1 -0,5 +0,5 - -1

Нормальные размеры и фракция выброса левого желудочка обнаружены у 48,4% обследованных первой группы, 32% второй и 12,5% третьей (символ "Н").

У 51,6% больных первой, 60% второй и 37,5% третьей группы конечнодиастолический и конечносистолический размеры левого желудочка находились на верхней границе нормы, а фракция выброса равнялась 50-55% (символ "П").

В 8% наблюдений во второй группе и 50% в третьей размеры левого желудочка оказались увеличенными, а фракция выброса была менее 50% (символ "Д").

У 16,7% больных первой группы найден гипокинез межжелудочковой перегородки. В первой и второй группах этот эхокардиографический симптом не встречался.

Гипокинез задней стенки левого желудочка обнаружен в 3,2% наблюдений в первой группе, 4,2% во второй и 12,5% в третьей.

Таким образом, поражение миокарда при дюшенновской миодистрофии сопровождается переходом левого желудочка от нормального состояния через промежуточную стадию к расширению и снижению функции, что позволяет характеризовать это поражение как постепенно формирующуюся по мере развития дистрофического процесса дилатационную кардиомиопатию.

Следует уточнить, что отсутствие выраженной эхокардиографической симптоматики у почти половины пациентов в

раннем возрасте не означает отсутствие у них поражения сердца. Уже на первых стадиях заболевания у большинства наблюдаемых больных имеется разнообразная электрокардиографическая симптоматика, свидетельствующая о диффузном повреждении миокарда, вероятнее всего, вследствие его фиброза. Однако, вначале этот процесс не оказывает выраженного влияния на размеры левого желудочка и его функцию.

Nigra G. (1992) характеризует такой вариант поражения сердца при миодистрофии Дюшенна как преклиническую стадию кардиомиопатии, и наши данные полностью подтверждают эту точку зрения.

У значительного количества больных при эхокардиографическом исследовании обнаружено повышение эхогенности ткани миокарда в различных его отделах, что не описано в литературе.

В межжелудочковой перегородке этот эхокардиографический симптом найден у 61,3% больных первой, 72% второй и 50% третьей группы, причем в 32,3% наблюдений в первой группе, 24% во второй и 16,7% в третьей более выраженным он был в базальной части межжелудочковой перегородки.

У 22,6% больных первой, 36% второй и 25% третьей группы обнаружено повышение эхогенности миокарда задней стенки левого желудочка. При этом у 28% обследованных второй группы и 12,5% третьей максимальная интенсивность уплотнения миокарда задней стенки отмечена в базальной ее части.

У 32,3% больных первой группы и 20% второй найдено повышение эхогенности миокарда сосочковых мышц. В третьей группе этот эхокардиографический симптом не встречался.

Опираясь на существующие представления о патогенезе дюшенновской миодистрофии, ответ на вопрос о происхождении указанных изменений можно представить следующим образом.

Диффузный фиброз мышечной ткани как следствие глубоких расстройств гомеостаза миоцитов, в том числе, клеток миокарда при данной патологии - факт хорошо известный. Именно участки фиброза, по нашему мнению, являются причиной повышения эхогенности миокарда.

Большую выраженность этого симптома в базальной части межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка можно расценивать как следствие преимущественного поражения базальных отделов левого желудочка, что является характерной чертой дюшенновской миодистрофии (Engel A.G., Banker B.Q., 1986).

Своеобразную динамику процесса - увеличение распространенности повышения эхогенности межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка от первой ко второй и

снижение в третьей группе (несмотря на большую длительность заболевания) можно объяснить следующим образом.

Известно, что ранние стадии дюшенновской миодистрофии характеризуются замещением мышечной ткани соединительной. На поздних стадиях заболевания соединительная ткань уступает место жировой (Engel A.G., Banker B.Q., 1986). Очевидно, что эхогенность соединительной ткани заметно выше, чем мышечной и жировой, и обнаруженная нами закономерность отражает естественную динамику дистрофического процесса в миокарде.

У 48,4% больных первой группы при эхокардиографическом обследовании обнаружены признаки пролапса митрального клапана. Во второй возрастной группе он встречался в 40% наблюдений, а в третьей в 12,5%.

По нашему мнению, причиной пролабирования створок митрального клапана у больных с дюшенновской миодистрофией можно считать дегенеративные изменения в миокарде сосочковых мышц. Кроме того, способствовать возникновению пролапса митрального клапана может неравномерность поражения сердечной мышцы - локализация дистрофического процесса преимущественно в базальной области левого желудочка, что ведет к нарушению геометрии его сокращения.

По мере развития заболевания соединительная ткань во всех отделах миокарда замещается жировой, что ведет к уменьшению ассиметричности сокращения левого желудочка и снижению распространенности пролапса митрального клапана.

Интересно, что частота выявления пролапса митрального клапана в первой возрастной группе обследованных нами больных (48,4%) очень близка к данным Sanyal J.K. еа (1979), установивших наличие этого синдрома в 55% изученных случаев дюшенновской миодистрофии. В то же время, в третьей группе пролапс митрального клапана встречался гораздо реже (12,5%), что соответствует данным Comi L.I. (1983).

Однако, неразрешимых противоречий по вопросу о распространенности пролапса митрального клапана при дюшенновской миодистрофии, по нашему мнению, не существует. Существует, и в этом мы убеждаемся не первый раз, необходимость рассматривать любое проявление этого заболевания с обязательным учетом его длительности.

3. Результаты обследования четвертой возрастной группы.

Пациенты в возрасте более 18 лет при дюшенновской миодистрофии - большая редкость. Естественно, что такие "долгожители" (средний возраст в группе 20,5 лет) вызывают особый интерес, а результаты наблюдения за ними заслуживают специального обсуждения.

При электрокардиографическом обследовании этого контингента получены следующие результаты.

Таблица 3

Сравнительная характеристика электрокардиографической симптоматики в третьей и четвертой возрастных группах больных с миодистрофией Дюшенна

Норма Синусовая тахикард Высокий К VI Глубокий О V5-6 Укороч. РО Глубокий О l.aVl

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

III - 70,8 91,7 54,2 37,5 58,3

IV 20 72 52 24 20 36

р - >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 <0,05

В 20% наблюдений в четвертой группе не отмечено патологии желудочкового комплекса, тогда как в предыдущей третьей больных с нормальной ЭКГ не было.

Синусовая тахикардия регистрировалась в четвертой группе с той же частотой, что и в третьей.

Распространенность таких специфических ЭКГ-симптомов дюшенновской миодистрофии, как высокоамплитудный РЛ/1, глубокий О \/5-6 и I, а\Л_, укороченный интервал РО в четвертой возрастной группе заметно меньше, чем в предыдущей третьей.

Следовательно, у "долгожителей" при дюшенновской миодистрофии, несмотря на большую длительность заболевания, ЭКГ-симптоматика менее выражена, чем в предыдущей возрастной группе, что следует расценивать как несомненное доказательство меньшей тяжести поражения миокарда у обсуждаемого контингента.

Таким образом, можно придти к заключению о том, что тяжесть поражения миокарда при миодистрофии Дюшенна играет важнейшую роль как фактор, влияющий на продолжительность жизни больного. Не подлежит сомнению, что именно меньшая тяжесть поражения миокарда позволила пациентам четвертой группы достичь столь большого для дюшенновской миодистрофии возраста.

Количество больных с укорочением интервала РО в четвертой возрастной группе заметно меньше, чем в первых трех, что можно интерпретировать следующим образом.

Доказательства меньшей тяжести поражения сердца у больных четвертой возрастной группы приведены выше. Исходя из представлений

о патогенезе дюшенновской миодистрофии, менее тяжелое поражение сердчной мышцы можно считать следствием менее тяжелого поражения клеточной мембраны, проявлением чего и является относительно невысокий процент больных с нарушением одной из основных мембранных функций - функции проведения.

Эхокардиографическая симптоматика, выявленная в четвертой группе, представлена в таблице 4.

Таблица 4

Сравнительная характеристика эхокардиографической симптоматики во второй, третьей и четвертой возрастных группах больных с миодистрофией Дюшенна

Состояние ЛЖ Гипокинез

Н П Д МЖП ЗСЛЖ

(%) (%) (%) (%) (%}

II 32 60 8 - 4,2

III 12,5 37,5 50 16,7 12,5

IV 8 48 44 20 20

Р ИМУ >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Количество пациентов с нормальными размерами и фракцией выброса левого желудочка в третьей возрастной группе на 19,5% меньше, чем во второй, а в четвертой лишь на 4,5% меньше, чем в третьей. Пациентов с достоверными признаками дилатационной кардиомиопатии во второй группе 8%, в третьей 50%, а в четвертой 44%.

Количество больных с гипокинезом межжелудочковой перегородки в третьей и четвертой группах практически одинаково. Гипокинез задней стенки левого желудочка в четвертой группе встречается несколько чаще, чем в третьей, однако амплитуда этих различий невелика.

Таким образом, несмотря на большую длительность заболевания, эхокардиографическая симптоматика в четвертой возрастной группе сравнительно мало выражена. Эту особенность следует расценивать как еще одно свидетельство относительно небольшой тяжести поражения миокарда у данного контингента больных, что и позволило им достичь необычно большого для формы Дюшенна возраста.

Обследование больных с миодистрофией Бекера.

1. Результаты электрокардиографического обследования.

При электрокардиографическом обследовании больных с формой Бекера получены следующие результаты.

Таблица 5

Результаты электрокардиографического обследования трех возрастных групп больных с миодистрофией Бекера

Норма Синусовая тахикард Высокий. Я VI Глубокий ОУ5-6 Укороч. РО Глубокий О l.aVI-

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

I 26,3 15,8 73,7 5,3 15,8 15,8

II 40 6,7 26,7 - - 33,3

III 35 15 40 15 10 45

р +0,5 -0,5 -0,5 - - +1

У 26,3% больных первой группы, 40% второй и 35% третьей зарегистрированы ЭКГ-комплексы нормальной конфигурации.

В 15,8% наблюдений в первой, 6,7% во второй и 15% В третьей группе обнаружена синусовая тахикардия.

У 73,7% обследованных первой группы, 26,7% второй и 40% третьей найден высокоамплитудный .

В 5,3% наблюдений в первой и 15% в третьей группе обнаружен глубокий зубец 0\/5-6, амплитуда которого превышала 1/4 К в том же отведении. Во второй группе этот ЭКГ-симптом не встречался.

У 15,8% обследованных первой группы и 10% третьей найден укороченный интервал РО без Д-волны. Во второй группе укорочение РО не зарегистрировано.

У значительной части обследованных обнаружен не описывавшийся ранее при миодистрофии Бекера признак, аналогичный таковому при форме Дюшенна - глубокий зубец О I, а\/1_, превышавший по амплитуде 1/4 К в том же отведении.

В первой возрастной группе этот электрокардиографический симптом выявлен у 15,8% больных, во второй - у 33,3%, в третьей - у 45%.

Таким образом, динамика распространенности

электрокардиографической симптоматики при миодисггрофии Бекера весьма своебразна.

Количество больных с нормальной конфигурацией ЭКГ-комплекса возрастает от первой ко второй группе и вновь уменьшается в третьей.

Распространенность таких симптомов, как синусовая тахикардия, высокоамплитудный Р?\/1, глубокий 0\/5-6 и укороченный интервал РО, напротив, заметно уменьшается от первой ко второй группе и вновь увеличивается в третьей.

Частота обнаружения глубокого О I, аХ/Ь от первой ко второй и третьей группе последовательно возрастает.

При 24-часовом мониторировании ЭКГ выяснилось, что у 100% обследованных имелись единичные желудочковые и наджелудочковые экстрасистолы, у 70,6% - спаренные желудочковые экстрасистолы, у 52,9% - эпизоды идиовентрикулярного ритма, у 52,9% - желудочковая би-итригеминия, а у 29,4% - пароксизмы желудочковой тахикардии.

Указанные нарушения ритма сердца регистрировались с одинаковой частотой как в дневные, так и в ночные часы.

По данным электрофизиологического исследования сердца средние величины коррегированного времени восстановления функции синусового узла (157 миллисекунд) и точки Венкебаха (272 миллисекунды) у больных с формой Бекера находились на значительно более низком уровне, чем у здоровых лиц контрольной группы (379 миллисекунд и 424 миллисекунды соответственно).

Первое обстоятельство, на которое следует обратить внимание при анализе результатов исследования в данной его части - это общность электрокардиографической симптоматики обеих форм Х-сцепленной миопатии.

Все основные ЭКГ-симптомы, обнаруженные при форме Бекера -синусовая тахикардия, высокоамплитудный глубокий С5\/5-6 и I, а\/1_, укороченный интервал РО - встречаются и при форме Дюшенна. Сходны и результаты, полученные при 24-часовом мониторировании ЭКГ, а также при электрофизиологическом исследовании сердца.

Учитывая общность ЭКГ-симптоматики и, что самое главное, этиологии и патогенеза этих форм Х-сцепленной миопатии, обсуждение происхождения электрокардиографических симптомов миодистрофии Бекера нецелесообразно. По нашему мнению, оно является единым для обеих форм.

В то же время, следует отметить, что все вышеперечисленные ЭКГ-симптомы встречаются при форме Бекера заметно реже, чем при форме Дюшенна.

Таблица 6

Сравнительная характеристика электрокардиографической симптоматики формы Дюшенна и формы Бекера

Норма Синусовая тахикард Высокий RV1 Глубокий QV5-6 Укороч. PQ Глубокий Q i.aVL

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

Форма Дюшенна 0-9,7 35,5-70,8 83,9-92 25,8-54,2 35,537,5 19,4-58,3

Форма Бекера 26,3-40 6,7-15,8 26,7-73,7 0-15 0-15,8 15,8-45

Известно, что с клинической точки зрения миодистрофия Бекера протекает значительно легче, чем дюшенновская миодистрофия, и в последние годы стало ясно, почему. При форме Дюшенна наблюдается полное отсутствие дистрофина в мембране миоцитов, а при форме Бекера - его недостаток и функциональная неполноценность (Hoffman Е.Р., Brown R.H., Kunkel L.M., 1987). Следствием меньшей выраженности мембранного дефекта при форме Бекера является, по-видимому, и меньшая тяжесть поражения сердечной мышцы.

Интересна особенность, отмеченная во второй группе обследованных (возраст от 18 до 25 лет). Распространенность в ней большинства ЭКГ-симптомов меньше, чем в предыдущей возрастной группе, что можно интерпретировать следующим образом.

Известно, что конец второго и первая половина третьего десятилетия жизни являются периодом высокой гормональной активности организма, сопровождающейся увеличением мышечной массы. Активизируются в этом возрасте и анаболические процессы в миокарде, т.е. увеличивается количество здоровых миоцитов в сердечной мышце. Кроме того, показано, что под воздействием гормонов функция пораженных миоцитов при миодистрофии Бекера может повышаться (Engel A G., Banker B.Q., 1986).

По нашему мнению, индуцированные высокой гормональной активностью разрастание новых, здоровых и повышение функции старых, пораженных миоцитов во всех отделах миокарда могут компенсировать имеющиеся электрофизиологические нарушения, чем можно объяснить увеличение среди данного контингента количества больных с нормальной электрокардиограммой и урежение таких симптомов, как синусовая тахикардия, высокоамплитудный RV1 и глубокий QV5-6.

Полученные результаты косвенно указывают на то, что синтез дистрофина в организме может контролироваться гормональной системой.

В то же время, частота обнаружения глубокого зубца О в I, аVI. отведениях электрокардиограммы неуклонно возрастает от первой ко второй и третьей группам. По-видимому, крупноочаговый фиброз передней стенки левого желудочка является наиболее грубым поражением миокарда при миодистрофии Бекера, и наблюдающейся на определенном этапе активации анаболических процессов в миокарде недостаточно для того, чтобы нивелировать это тяжелое повреждение.

Интересно, что у больных второй возрастной группы такой характерный для Х-сцепленных миопатий электрокардиографический симптом, как укорочение интервала Р(3, вообще не встречается. Данная особенность также укладывается в рамки нашего предположения о том, что электрофизиологические свойства мембраны зависят от количества дистрофина в ней, которое, в свою очередь, регулируется гормональной системой.

При 24-часовом мониторировании ЭКГ показано, что нарушения ритма сердца встречаются при миодистрофии Бекера с высокой частотой, причем некоторые из них относятся к жизненноопасным.

Происхождение аритмий при данной патологии, по-видимому, связано с диффузным фиброзом миокарда.

Результаты электрофизиологического исследования сердца у пациентов с миодистрофией Бекера свидетельствуют о повышении у них функции автоматизма синусового узла и ускорении проведения импульса по атриовентрикулярному соединению.

Как и многие другие признаки, эти электрофизиологические особенности являются общими для обеих форм Х-сцепленных миопатий. Общим, по-видимому, является и их происхождение.

Результаты эхокардиографического обследования.

При эхокардиографическом обследовании больных с миодистрофией Бекера получены следующие результаты.

Таблица 7

Результаты эхокардиографического обследования трех возрастных групп больных с миодистрофией Бекера

Состояние ЛЖ Гипокинез Повышение эхогенности миокарда Пролапс МК

Н П Д МЖП ЗСЛЖ МЖП ЗСЛЖ

(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

I 79 21 - 13,8 5,3 84,2 68,4 63,2

I! 26,7 33,3 40 20 20 86,7 60 66,7

III 20 30 50 45 20 100 20 50

Р -1,0 +0,5 - +1,0 +0,63 +1,0 -1,0 -0,5

У 79% больных первой группы, 26,7% второй и 20% третьей конечнодиастолический и конечносистолический размеры, а также фракция выброса левого желудочка имели нормальную величину (символ "Н").

В 21% наблюдений в первой группе, 33,3% во второй и 30% в третьей размеры левого желудочка находились на верхней границе нормы, а фракция выброса равнялась 50-55% (символ "П").

У 40% обследованных второй группы и 50% третьей обнаружено увеличение конечнодиастолического и конечносистолического размеров левого желудочка, а также снижение фракции выброса менее 50% (символ "Д").

В 13,8% наблюдений в первой группе, 20% во второй и 45% в третьей найден гипокинез межжелудочковой перегородки.

У 5,3% больных первой, 20% второй и 20% третьей группы обнаружен гипо- акинез задней стенки левого желудочка.

Повышение эхогенности миокарда межжелудочковой перегородки найдено в 84,2% наблюдений в первой группе, 86,7% во второй и 100% в третьей. При этом у 42,1% обследованных первой, 46,6% второй и 60% третьей группы наиболее выраженной эта особенность межжелудочковой перегородки была в базальной ее части.

Повышение эхогенности миокарда задней стенки левого желудочка обнаружено у 68,4% больных первой группы, 60% второй и 20% третьей. При этом в 52,6% наблюдений в первой, 26,7% во второй и 5% в

третьей группе более выраженным этот симптом был в базальной части задней стенки.

У 63,2% обследованных первой группы, 66,7% второй и 50% третьей выявлены эхокардиографические признаки пролапса митрального клапана.

Как показано выше, электрокардиографические симптомы обеих форм Х-сцепленной миопатии весьма схожи. Очень близки и результаты обследования этих контингентов ультразвуковым методом.

Как и при дюшенновской миодистрофии, основным направлением эволюции поражения сердца у пациентов с формой Бекера является переход от нормального состояния левого желудочка через промежуточную стадию к дилатационной кардиомиопатии.

Количество пациентов с нормальными размерами и фракцией выброса левого желудочка от первой к третьей группе снижается. При этом число больных с пограничными величинами конечнодиастолического и конечносистолического размеров, а также фракции выброса увеличивается. Возрастает количество больных с расширением левого желудочка и снижением его функции, часто встречается снижение подвижности его стенок, в некоторых случаях достигающее степени акинеза.

Таким образом, при миодистрофии Бекера к 25-35 годам у 50% больных имеются признаки дилатационной кардиомиопатии, а 30% по эхокардиографическим данным находятся в переходном, близком к ней состоянии.

Причины и механизм развития повреждений, которые ведут к столь выраженным изменениям сердечной мышцы при форме Бекера, по нашему мнению, аналогичны таковым при форме Дюшенна. Это диффузное поражение ткани миокарда являющееся следствием характерного для данной патологии мембранного дефекта.

Распространенным эхокардиографическим симптомом миодистрофии Бекера является повышение эхогенности миокарда левого желудочка. По нашему мнению, как и у больных с дюшенновской миодистрофией, при форме Бекера данную эхокардиографическую особенность следует считать проявлением фиброза сердечной мышцы.

Интересна динамика распространенности этого симптома в различных отделах миокарда по мере развития заболевания.

Частота обнаружения повышения эхогенности миокарда задней стенки левого желудочка от первой к третьей группе снижается, что, как и при форме Дюшенна, можно считать косвенным признаком уменьшения распространенности фиброза сердечной мышцы по мере развития заболевания вследствие замещения соединительной ткани жировой.

В то же время, в межжелудочковой перегородке распространенность этой эхокардиографической особенности от первой к третьей группе возрастает.

Разнонаправленность изменений в задней стенке левого желудочка и межжелудочковой перегородке можно объяснить следующим образом.

Известно, что преимущественному поражению при Х-сцепленных миопатиях подвергается миокард задней стенки левого желудочка. Это означает, что именно в задней стенке можно наблюдать наиболее полную, развернутую картину патоморфологических изменений, заключительной стадией которых является жировая инфильтрация. Миокард межжелудочковой перегородки при миодистрофии Бекера поражается, по-видимому,в меньшей степени. Поэтому патологические изменения в ней хотя и нарастают по частоте, не достигают финальной стадии жировой инфильтрации.

Данные об избирательном поражении дистрофическим процессом базальных отделов задней стенки левого желудочка при Х-сцепленных миопатиях имеются в литературе (Но{сЫ Т., 1975). Вместе с тем, наши наблюдения свидетельствуют о том, что при данной патологии преимущественному поражению подвергаются базальные отделы не только задней стенки, но и межжелудочковой перегородки.

Как следует из таблицы 7, распространенность пролапса митрального клапана при форме Бекера с увеличением длительности заболевания изменяется меньше, чем при форме Дюшенна.

Данный феномен можно трактовать следующим образом.

Несмотря на снижение частоты выявления признаков фиброза задней стенки левого желудочка, распространенность фиброза межжелудочковой перегородки при миодистрофии Бекера возрастает. При подобном сочетании двух разнонаправленных процессов асимметричность сокращения левого желудочка, по-видимому, сохраняется, почему сохраняется и высокая распространенность пролапса митрального клапана.

Результаты обследования четвертой возрастной группы.

Результаты обследования четвертой возрастной группы (средний возраст пациентов - 51 год), проанализированы отдельно.

Данные электрокардиографического обследования приведены в таблице 8.

Таблица 8

Сравнительная характеристика электрокардиографической симптоматики в третьей и четвертой возрастных группах больных с миодистрофией Бекера

Норма Синусовая тахикард Высокий К VI Глубокий QV5-б Укороч. РО Глубокий О l.aVI-

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

III 35 15 40 15 10 45

IV 26 3,8 29,6 14,8 7,4 22

р >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05

Как следует из таблицы, несмотря на большую длительность заболевания в этой группе, частота обнаружения в ней большинства электрокардиографических симптомов меньше, чем в предыдущей третьей.

Таким образом, при форме Бекера установлен феномен аналогичный таковому при форме Дюшенна. Аналогичным нам представляется и патогенетическое обоснование этого феномена.

По нашему мнению, меньшая распространенность ЭКГ-симптоматики в данной возрастной группе является следствием меньшей тяжести поражения миокарда, что в свою очередь обусловлено меньшей выраженностью мембранного дефекта. Данное обстоятельство играет благоприятную роль в развитии заболевания и способствует продлению жизни пациентов.

Эхокардиографические данные, касающиеся четвертой возрастной группы, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Сравнительная характеристика эхокардиографической симптоматики в третьей и четвертой возрастных группах больных с миодистрофией Бекера

Состояние ЛЖ Гипокинез

Н (%) П (%) Д (%) МЖП (%) ЗСЛЖ (%)

II! 20 30 50 45 20

IV 11,1 66,6 22,2 19,2 11,5

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05

По сравнению с предыдущей третьей в четвертой возрастной группе количество больных с признаками дилатационной кардиомиопатии значительно меньше. Распространенность в четвертой группе таких эхокардиографических симптомов, как гипокинез межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка ниже, чем в третьей.

Таким образом, нами получено еще одно доказательство влияния кардиологического статуса на продолжительность жизни больных с миодистрофией Бекера.

Краткая сравнительная характеристика эхокардиографической симптоматики, обнаруженной у больных с двумя формами Х-сцепленной миопатии, приведено в таблице 10.

Таблица 10

Сравнительная характеристика эхокардиографической симптоматики формы Дюшенна и формы Бекера

Дилатационная кардиомиопатия {%) Гипокинез

МЖП (%) ЗСЛЖ (%)

Форма Дюшенна 0-50 0-16,7 3,2-12,5

Форма Бекера 0-50 13,8-45 5,3-20

Из таблицы следует, что дилатационная кардиомиопатия при форме Дюшенна и форме Бекера развивается с одинаковой частотой. Гипокинез межжелудочковой перегородки и задней стенки левого

желудочка при миодистрофии Бекера встречается чаще. Однако, необходимо учесть, что возраст обследованных больных с формой Дюшенна и, следовательно, время, за которое развиваются описанные изменения у них гораздо меньше. Поэтому поражение сердца при миодистрофии Дюшенна следует считать более тяжелым, чем при миодистрофии Бекера, что соответствует выраженности мембранного дефекта при этих формах Х-сцепленной миопатии.

ВЫВОДЫ

1. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что поражение миокарда при Х-сцепленных миопатиях является закономерным и распространенным проявлением миодистрофического процесса, в основе которого лежит дефект клеточной мембраны, заключающийся в дефиците цитоскелетного белка дистрофина.

2. Наличие мембранного дефекта при данной патологии является причиной фиброзирования передней, боковой и базальных отделов задней стенки левого желудочка, а также нарушения функций автоматизма и проведения сердца.

3. Поражение миокарда при форме Дюшенна тяжелее, чем при форме Бекера. При обеих формах Х-сцепленной миопатии состояние сердечной мышцы находится в зависимости от длительности заболевания.

4. Тяжесть поражения миокарда является важнейшим фактором, влияющим на продолжительность жизни больных с Х-сцепленными миопатиями.

5. Наиболее распространенными электрокардиографическими симптомами обеих форм Х-сцепленной миопатии являются синусовая тахикардия, высокоамплитудный глубокий СЛ/5-6 и I, а\Л_, а также укороченный интервал РО без А-волны.

6. Происхождение высокоамплитудного РЛ/1 объясняется фиброзом высоких отделов задней, глубокого О 1,а\/1_- передней, а глубокого СЛ/5-6 - боковой стенки левого желудочка.

7. Синусовая тахикардия и укорочение интервала РО являются следствием повышения функции автоматизма и проведения сердца. Причиной синусовой тахикардии может служить также снижение сократительности миокарда.

8. Распространенным кардиологическим осложнением обеих форм Х-сцепленной миопатии являются нарушения ритма сердца, в том числе, и жизненноопасные (спаренная желудочковая экстрасистолия, желудочковая би- и тригеминия, пароксизмы желудочковой тахикардии).

9. По данным ультразвукового метода исследования основным направлением эволюции поражения левого желудочка при данной патологии является постепенный переход от нормального состояния через промежуточную стадию к дилатационной кардиомиопатии.

10. Распространенными эхокардиографическими симптомами Х-сцепленных миопатий являются повышение эхогенности различных отделов миокарда, гипокинез стенок левого желудочка, а также пролапс митрального клапана.

11. Выявленная патология сердца обуславливает необходимость постоянной кардиологической курации пациентов с Х-сцепленными миопатиями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные с обеими формами Х-сцепленной миопатии нуждаются в регулярном электрокардиографическом обследовании с интервалом 6 месяцев.

2. При обеих формах Х-сцепленной миопатии необходимо регулярное эхокардиографическое обследование и 24-часовое мониторирование ЭКГ с периодичностью 1 раз в 3 месяца.

3. При ухудшении состояния больные с Х-сцепленными миопатиями нуждаются в экстренном комплексном кардиологическом обследовании, включающем в себя стандартную электрокардиографию, 24-часовое мониторирование ЭКГ и эхокардиографию.

4. Результаты исследования указывают на необходимость применения у больных с Х-сцепленными миопатиями комплексной кардиотропной терапии, включающей в себя сердечные гликозиды, мочегонные, антагонисты ангиотензинпревращающего фермента и антиаритмические препараты.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поражение миокарда у больных с наследственной миодистрофией Бекера (соавт.: Соколов Е.И., Ольха Р.П.) "Кардиология", 1994, N1, стр. 36-38.

2. Проблема разработки способов лечения миопатий формы Дюшенна и Бекера (соавт.: Гринио Л.П.) Тезисы докладов VI Всероссийской научно-практической конференции "Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии", Самара, 1993, т.1, стр. 57-59.

3. Изменения электрокардиограммы при миодистрофии Дюшенна (ооавт.: Заев А.П.) Тезисы докладов VI Всероссийской научно-практической конференции "Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии", Самара, 1993, т.2, стр. 33-35.

4. Особенности кардиомиопатии при Х-сцепленных миодистрофиях (соавт.: Гринио Л.П., Ольха Р.П. и др.) Республиканский сборник научных трудов "Молекулярная диагностика наследственных болезней и медико-генетическое консультирование", Москва, 1995, т.1, стр. 205-207.

5. Лечение дюшенновской миодистрофии препаратом ЭНКАД (соавт.: Гринио Л.П., Шабанова М.Е.) Республиканский сборник научных трудов "Молекулярная диагностика наследственных болезней и медико-генетическое консультирование", Москва, 1995, т.2, стр. 126-132.

6. Результаты электрокардиографического обследования больных с наследственной Х-сцепленной миопатией Дюшенна (соавт.: Гринио Л.П., Ольха Р.П., Заев А.П.) "Педиатрия", 1994, N2, стр.62-64.

7. Влияние препарата ЭНКАД на показатели липидов крови при миодистрофии Дюшенна (соавт.: Гринио Л.П., Исламова И.Б., Шабанова М.Е.) "Педиатрия", 1993, N6, стр.70-72.

8. Активность ферментов крови у детей с миодистрофией Дюшенна (соавт.: Гринио Л.П., Перепонов Ю.П.) "Педиатрия", 1994, N3, стр.58-59.

9. Кардиомиопатия при болезни Дюшенна (соавт.: Самойлова Н.В., Гринио Л.П.) Ill Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 1996, стр.219.

10. Transesophageal atrial pacing in Becker Muscular Dystrophy (Limongelli F.M., Fattore L. ea) Acta cardiomiologica, 1993, Vol.V, N.2, pp. 287-292.

11. Dystrophin and respiratory chain (Comi L.I., Politano L. ea) VIII International congress on neuromuscular diseases - Kyoto, Japan, 1994. Muscle & Nerve, Supplement 1,1994.

12. Epidimiology of progressive muscular dystrophy in Russia (Pereponov Y., Grinio L.) VIII International congress on neuromuscular diseases - Kyoto, Japan, 1994. Muscle & Nerve, Supplement 1,1994.

13. Evaluation of the cardiomyopathy in Becker muscular dystrophy (Nigro G., Comi L.I. ea) Muscle & Nerve, 18:283-291, 1995.

14. The incidence of cardiomyopathy in Duchenne patients in Russia (Samoylova N., Grinio L.) V Asian and Oceanian congress of child neurology -Istanbul, Turkey, 1996.