Эпидемиология нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, диагностика, методы лечения и профилактика

Раджабалиев, Шерали

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эпидемиология нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, диагностика, методы лечения и профилактика

АВТОРЕФЕРАТ

Раджабалиев, Шерали Душанбе 1996 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Эпидемиология нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, диагностика, методы лечения и профилактика

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ТАДЖИКСКИЙ ИНСТИТУТ ПОСЛЕДИПЛОМНОЙ ПОДГОТОВКИ МЕДИЦИНСКИХ КАДРОВ

На правах рукописи

Р Г Б ОД 2 2 АПР 1936

РАДЖАБАЛИЕВ Шерали

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ТАДЖИКИСТАНЕ, ДИАГНОСТИКА, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКА

14.00.13 - нервные болезни

Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Душанбе -1996

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Зинченко А.П. доктор медицинских наук профессор Клюева С.К. доктор медицинских наук профессор Макаров А.Ю. Ведущая организация:

Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Защита состоится/-/- -М (1к )Й ч Ь лж. на заседании диссертационного совета Д 074.16.01 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (адрес: 193015, г. Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, 41).

' С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в библиотеке Академии. -

Диссертация в виде научного доклада разослана /О- I ' * У Ь_■1

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Л.А.Сайкова

Актуальность гтроблемн. По данным ВОЗ, миллионы жителей планеты заключают кровнородственные браки. Из стран СНГ это явление наиболее распространено в Центральной Азии, где 20% всех браков родственные. Это определяет высокий уровень наследственной патологии в этом регионе (Бочков Н.П. и соайт., 1972; Пузырев В.П. и соавт., 1992 и др.).

Среди гередитарных заболеваний особое место занимают нервно-мышечные (превалентность их 1:3000 - н>огу , 1991 г.), что требует более подробного изучения распространения этих болезней. Недостаточно известна концентрация патологических генов в определенных районах, особенности их распространения среди населения, в связи с чем отсутствует адекватное планирование профилактической и лечебной помоада.

Несмотря на проведенные многие популяционно-генетические исследования, выполненные на территории СНГ, до настоящего времени не охарактеризована популяционная структура и генофонд отдельных групп населения. К числу территорий с таким населением следует отнести Таджикистан, где, как известно, встречаются изолированные и полуизолированные популяции, в которых можно проследить процесс мутации и проводить длительное наблюдение за динамикой наследственной отягощенностя (Побвдимская Т.Д., 1983; Раджабалиев Ш., 1987 и др.).

Почти половина территории республики расположена на высоте более 3000 м, что существенно влияет на адаптационные механизмы, в том числе и больного организма. Часть населения, проживавшая в предгорных местностях в 30-40-е годы переселилась в долинные (хлопкосеющие) районы, что привело к изменению характера мутационных процессов, вызванных воздействием на организм химических факторов. Существенное значение в этом процессе имело некоторое возрастание аутбридинга.

В настоящее время в связи с определяемым социально-экономическими причинами освоением предгорных земельных территорий, отмечается ремиграция - возвращение населения в места, где проходила жизнь предыдущих поколений родов и семей. Все вышеизложенное послужило основой для планомерного изучения и систематизации информации в вида выделения очагов наследственных нервно-мыгаечных заболеваний (НМЗ) в Республике Таджикистан.

Анализ влияния отдельных факторов популяционной динамики на развитие сегрегационного и мутационного "груза" наследственных

- -

болезней среди.населения требует организации медико-генетической помощи населению этого региона. Большой естественный прирост населения и преобладание сельских жителей определяются высоким уровнем рождаемости и медленным процессом урбанизацг■. В республике высокий процент родственных и эндогамных браков, тлеются различные климатогеографические условия проживания населения. Всё это определяет необходимость проведения популяционно-генети-ческих исследований в Таджикистане. Эпидемиологические исследования дают возможность выявления заболеваний на более ранних этапах их развития, уточнения распространения патологического гена,определения гетерозиготного носительства (Давиденков С.Н., 1954; Ханнанова Ф.К., 1980; Мамивв А.К. и соавт., 1985; ИсКизЛск •У.А. , 1988 и др.). Единственно правильный путь оценки особенностей естественного течения наследственных ШЗ - определение > частоты и условий возникновения новых случаев болезней, изучение роли различных факторов в их развитии. Трудоемкость, необходи-' мость многолетнего наблюдения больших контингентов населения при строгом соблюдении правил эпидемиологии затрудняло осуществление такой работы.

Настоящее исследование - итог 25-летнего проспективного наблюдения за больными наследственными ШЗ и их семьями - жителями Республики Таджикистан, проведенная в клинике неврологии медицинского университета, института последипломной подготовки и во время многочисленных ежегодных экспедиционных поездок в различные регионы.

Пель работы. Изучение распространенности, частоты, особенностей клинического проявления и структуры наследственных нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, получение новых данных о патогенезе, усовершенствование методов ранней диагностики, профилактики, на основании изучения закономерностей распространения и спектра мутаций гена дистрофина у больных миодистрофией Дюшенна и их родственников, разработка дополнительных методов восстановительной и корригирующей терапии.

. Задачи исследования.

1. Изучить нозологическую и генетическую структуру наследственных нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане.

2. Установить частоту наследственных НМЗ (в целом и каждой нозологической формы в отдельности).

3. Установление генетических причин клинического полимор-

физма, уточнение типов наследования, на основами данных клини-ко-генеалогического анализа.

4. Провести молекулярно-генетическое исследование гена ди-строфина у больных миодястрофией Дюиенна и их ближайших родственников.

5. Оценить иммунологическую и аллергологииескую реактивность больных НЮ.

6. Сопоставить диагностическую информативность препаратов ДНК, выделенных от больных и членов их семей.

7. Выяснить варианты морфологического изменения скелетных мышц и сравнить с клиническими проявлениями болезни.

8. Оценить эффективность комплексного лечения с применением радоновых ванн курорта Обигарм.

9. Разработать конкретные меры профилактики наследственных

НМЗ.

Научная новизна. Научную новизну работы составляют три основных аспекта.

I. Поп7ляиионно-генетический (эпидемиологический). Впервые получены подробные данные о распространении, особенностях течения и исходов наследственных НМЗ среди населения Республики Таджикистан. Установлено число больных наследственными НМЗ и кож-, чество семей, отягощенных по этой патологии. Представлено распределение по полу, возрасту, национальности, определены были частота наследования заболевания на 100000 населения и процентное соотношение различных форм миодистрофий и амиотрофий.

Представлено полное обобщение данных по клиническому полиморфизму миодистрофии Дюшенна (МДД) среди населения Таджикистана. Впервые у больных МДД данного региона описаны делеция гена дист-рофина и проведен анализ их спектра встречающихся делеций. Эти сведения позволяют обосновать принципы диспансеризация семей с НДД а организации выявления гетерозиготного носительства мутант-ного гена среди населения Таджикистана.

Клиническое изучение показало большое разнообразие мнодистрофии Дюшенна, что позволяло объединить их по типу наследования. Скопление гена невральной амяотрофии Шарко-Мари выявлено на Памире, а плэчелопаточно-лицевой формы Ландузи-Дежерина - в Гарм-ском районе. Наследственные НЮ в Ыургабе на выявлены, а в других районах 1БА0 они протекали доброкачественно.

П. Диагностический. Впервые изучена иммунологическая и

- с -

аллергологическая реактивность больных Ш.!3, оценены показатели групп крови и резус принадлежность, их связь с наличлзы наследственной патологией мышц. Выделены препараты ДНК от обследованных членов семей и больных МИД, определена частота у количество, проведен делеционный анализ с использованием кДНК-зондов гена дистрофина. Проведано изучение биопсийного материала, полученного из относительно сохранившихся скелетных мышц больных НМЗ, установлена связь дисгра|лческих изменений со стадией заболевания.

Ш. Терапевтический (реабилитационно-корригирующай).Предло-жан и апробирован щадящий метод лечения больных, включающий 1-2 курса базисного лечения и курс радонотерапии на курорте Обигарм.

Практическая значимость. Полученные данные о распростране-•нии ШЗ в Республике Таджикистан послужат основой для научно обоснованных мероприятий органов здравоохранения по планированию медико-генетической помощи населению. Банк данных о КМЗ в Таджикистане, введенный в компьютерную программу , дает возмок-•ность выявить в дальнейшем новые случаи болезни. Определение, информативности клинико-биохимических, иммунологических, морфологических, электрофизиологических показателей при различных формах НЬЗ могут быть использованы в дифференциальной диагностике миодистрофий и амиотрофий.Исследование кДНК-зондами способствует ранней внутриутробной диагностике миодистрофии Дюшэнна. Определена целесообразность санаторно-курортного лечения (радоноте-рашя на курорте Обигарм), что сокращает потребность в употреблении лекарственных препаратов, повышает эффективность терапии.

Внедрение результатов исследования. Материалы исследования используются цри чтении лекций и проведении практических занятий для интернов и специализирующихся по невропатологии, а также при проведении цикла "Наследственные заболевания нервной системы" Таджикского института последипломной подготовки медицински?: кадров. Они включены в программу практических занятий и лекций для студентов 1У курса лечебного и педиатрического факультетов, субординаторов по невропатологии Таджикского государственного медицинского университета им.Абуали ибн Сино. Сведения о наличии в регионе больных с НЮ переданы руководителям лечебных учреждений. В районах проведены лекции и беседы, выступления по радио и телевидению на тему: "Профилактика наследственных болезней нервной системы", "Польза и вред родственного брака".

Результаты работы внедрены в практическую деятельность

4-х неврологических отделений г.Дуванбе, медико-генетического центра, детской консультативной поликлиники РКБ, диагностического центра, областных больниц гг. Хорога, Курган-Тюбе.Куляба.

Апробация работы. Основные положения исследования доложо-ны или представлены на:симпозиуме соцстран по детской невропатологии "Иммунологические показатели у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями" (Москва, 1981); конференция эпидемиологических исследований в неврологии и психиатрии "Популяцион-но-эпидемиологическая характеристика мяопатии в условиях высокогорья Таджикской ССР" (Москва, 1982); 17 конференции аллергологов и иммунологов республик Средней Азии и Казахстана "Иммунологическая реактивность больных мяопатлей" (Душанбе, 1983); конференции, посвященной иммунопатологии нервных и психических заболеваний "Особенности гуморального иммунитета больных мио-патией" (Москва, 1983); конференции по проблеме курортологии и физиотерапия "Эффективность лечебных факторов курорта Обигарм при заболеваниях нервной системы" (Душанбе, 1983); I Всесоюзном съезда медицинских генетикрв "Медико-генетическое изучение мяопатии в условиях высокогорья" (Киев, 1984); Пленуме научного совета'по неврологии АШ СССР "Клинико-кммунологическая характеристика мяопатии" (Душанбе, 1985); П съезде'невропатологов, психиатров и нейрохирургов Латвийской ССР "Курортные факторы Обигарма в лечении мяопатий (Рига, 1985); годичной (ХХШ) научной конференция Таджикского государственного медицинского института "Лечение больных мяопатией на курорте Обигарм" (Душанбе, 1987); I съезде невропатологов, нейрохирургов, психиатров, психиатров-наркологов Казахстана "Клиняко-генетячвская характеристика амиотрофиз в Таджикистане" (Алма-Ата, 1937); научно-практической конференции невропатологов и психиатров Таджикистана "Современное учение о нервно-мышечных заболеваниях и вопросы эпидемиологии миопатии в Таджикистане" (Душанбе,1987); I Республиканской научной конференция медицинских генетиков Таджикистана "Клинико-эпидемиологическая характеристика миопа-тий в Таджикистане" (Душанбе, 1989); научно-практической конференции, посвященной 50-летяю Таджикского государственного медицинского института "Медико-генетическое изучение миопатии в Таджикистане" (Душанбе, 1989); симпозиуме теоретических основ и новых методов функциональной диагностики заболеваний нервно-мышечной и периферической нервной системы "Особенности течения

- В -

невральной амиотрофии в Таджикистане" (Боржоми, 1989); П Всесоюзном съезде медицинских генетиков "Изучение Х-хромс-омных мио-патий в популяции Таджикистана" (Москва, 1990), современные методы профилактики и лечения в практической медицине; годичной XXXIX научной конференции Таджикского госмединститута "Наш опыт • лечения больных миопатией" (Душанбе, 1991); I Республиканском съезде иммунологов и аллергологов "Аллергологические особенности больных миодистрофией Дюшенна" (Душанбе, 1991); годичной 41-ой научной конференции Таджикского госмединститута "ДНК-диагностика наследственных нервно-мышечных заболеваний" (Душанбе, 1992); П итоговой конференции генетики человека и патология "Анализ гена дистрофина у больных с миопатией Дюшенна" (Томск,1992); •Ш конференции "Геном человека" - "Молекулярно-генетический анализ гена мышечной дистрофии Дюшенна" (Черноголовка, 1993); ХХХХП годичной научной конференции Таджикского госмедуниверси-тета "Профилактика наследственных нервно-мышечных заболеваний"' и "Лечение и профилактика прогрессирующих мышечных дистрофий" (Душанбе, 1994); конференции, посвященной актуальным вопросам региональной патологии и оптимизации учебного процесса "Генетическое консультирование на основе исследования гена дистрофина" (Душанбе, 1995); 43-й научной конференции Таджикского госмед-университета "Клинический полиморфизм лице-плэче-лопаточной мышечной дистрофия Ландузи-Дежерина" (Душанбе, 1995).

Основные положения, выносимые на защиту. '

1. Значительная расцространенность наследственных НЮ в Таджикистане, высокий коэффициент инбридинга, определяемое этногеографическими факторами формирование изолятов и полуизо-лятов на территории республики требует проведения углубленных эпидемиологических исследований с целью правильного планирования и осуществления медико-генетической помощи населению.

2. В ранней и дифференциальной диагностике различных наследственных НМЗ имеют значение наряду с клиническими - биохимические, морфологические (включая электронно-микроскопические), а также генетические (ДНК-зондовая диагностика) методы исследования.

3. В комплексной терапии наследственных НМЗ является целесообразным использование бальнеологических методов лечения (радонотерашш), что повышает её эффективность.

к ►э о ч о

во чк

>о р >а со

> л о С1)>в< е й •-3 ш

» о ч ь ф ш

р; оз со Л о

В 0) ¡з Ы ф ы

м {а ы 0) я о

3 Я гч о 1

й о я

со § Б и 5 ф

>9- ф о А

О ►1 Л ф

•о к Ы

„ 1 «

5 * >э< о

в*о ш

о о о о

и к •а ;=!

£0 О к о

ч о Ь р

Ь; го

и га

Я» Й

О)

го м

со

О)

СТ1 -о о сл

число больных

сл го

со а>

м -о -л

число семей

8 оэ ё

«з о ни

мужчин

со оо

СО СЛ

-о

сл со

же юцин

о о

СО

со

ю го

о> со

-о м

среди других

со 00

го "-о

о ю

о и

СО

о сд

со со со

1885853 на

ния

населе-

го со

со со го и

спорадические

тг

Са

го £

со

СП

СГ>

52 2

семенные

со

го

И СЛ

II II СО СЛ

ГБАО

►тЗ

го

С)

з: с

чэ си га а

<с

сл СО II

■ь.

а>

со

II II го го

сп

Кулябский

1? ы

сл II

го 03

го сл

ю и

со го

СЛ ГО

сл <0 >£»■

00 ГО

Курган-Тю-бинсклй

<3 ?

со со

-о

1Р

со го

го II

го ы

со со сл

1Г и и

со го го

со со

Ленинападений

со ?

ы 8

сл со

¿м ¿3

-о

со го ¡К го

¿0 со с» м

Душанбе

СЛ

о п

ы -о -о

со

со го Г| II II И СО СЛ 00 СЛ

со ^

о> го

[| и п

го ^ сл

о о

Районы республиканец го подчинения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика наблюдаемых больных

С учетом цели и задач исследования проведено изучение распространения наследственных нервно-мышечных заболеваний (НМЗ) в различных регионах Республики Таджикистан . Результатом 25-летней работы явилось уточнение эпидемиологических данных, характера распространения и проявления различных нозологических форм НМЗ. (Таблица I).

Под нашим,наблюдением находились 622 больных наследственными НМЗ. Определенную сложность создавало выделение отдельных нозологических форм, так как в настоящее время существует свыше 20 классификаций НМЗ (Бадалян Л.О., 1974; Казаков В.М., IS82 и др.). *По основным клиническим формам мы выделили 2 группы больных. В первую группу вошли больные миопатией, куда включили. X-хромосошые миопатии, тазово-плечевую, плечелопаточно-лицевую, офтальмоплегическую и атипичные формы. Во вторую группу вошли больные амиотрофиями - невральной и сшнальной. Больные НМЗ выявлены в 481 семье; В среднем на одну такую семью приходится 1,3 больной. Этот показатель близок к данным, полученным в соседних с Таджикистаном республиках - Узбекистане и Туркмэшш (Джураев А.Д., 1975; Мамиев А.К. и соавт., 1983; Ханнанова Ф.К., 1986 и др.). Соотношение заболевания среди мужчин и женщин -2,3 : 1,0. В литературе имеются указания на преобладание НМЗ среди мужчин, и этот показатель составляет 68-70$ (Лобзин B.C., 1979; Badiri G. , 1973 и др.). По нашим наблюдениям преобладание НЮ среди мужчин в Таджикистане полностью не отражает истинного положения. Это связано с малой обращаемостью к врачам женщин местной национальности, имеющих НЮ, неполной выявленно-стью их во время экспедиций.

Частота НМЗ составила в целом по республике 12,0 или в среднем 1,7 на 100000 населения. Отношение спорадических случаев к семейным - 1,6 : 1,0, а в семейных случаях на одну семью в среднем приходилось 2,4 больных. Среди НЮ миопатии составили 65,4$, амиогрофяи - 34,6$.

По регионам республики наибольшее количество больных скон-

центрировано в относительно изолированной Горно-Бадахшанской автономной области (Памир) с населением 130000 человек (перепись 1989 г.), где в 19 семьях выявлен 31 больной, цри этом отмечено скопление гена невральной амяотрофии. В ГЕАО и Кулябс-ком регионе не выявлена случаи офтальмоплечической и атипичных форм болезни. В регионах республиканского подчинения выявлена концентрация гена плечелопаточно-лицевой формы.

Распространение семейных случаев НИЗ в Таджикистане неоднородно (табл.2). Наиболее часто встречающейся формой НЫЗ в республике является Х-хромосомная миопатия, наиболее редко встречались офтальмоплечическая и атипичные формы. Плечелопаточко-лицевая форма цредставлена 46 больными, среди которых преобладают спорадические случаи болезни. Спинальной амиотрофией болели чаще лица женского пола. Наибольший показатель больных в семейных случаях был в Курган-Тюбинском регионе (2,7 на одну семью) и з Ленинабадской области (2,6), где отмечен высокий процент родственных браков.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использовано клиническое исследование больных с применением специально разработанной карты обследования больных, сибсов, родителей, родственников. Катамнестические наблюдения проведены во время экспедиционных поездок и при осмотре больных и их родственников в клинике неврология ТШУ, ТИППМК. Использованы электрофизиологическиэ методы - электромиография, проводимая на 4-канальном электромиографе фирмы " Ие<11сог электрокардиография. Биохимические методы были представлены определением активности КФК (креатинфосфокиназа) в сыворотка крови по методу Рвгвгег , определением мочевой кислоты, креатинина (по методу Брауна), общего белка и белковых фракций крови методом электрофореза на бумаге, кальция, фосфора, калия, натрия и щелочной фосфотазы в сыворотке крови. Определялась группа крови и резус-фактор, осмотическая устойчивость эритроцитов. Отдельным больным осуществлено рентгенологическое обследование. Применялись морфологические (включая электронно-микроскопические) методы исследования биоптатов мышц (отдел морфологии Института гастроэнтерологии АН Таджикистана).Проводилось эпидемиологическое исследование на основе регистра наследственных НМЗ в Таджикистане. Данная работа включала клинико-генеалогический и

Таблица 2

Распространение семейных случаев нервно-мышэчных заболеваний в Таджикистана

Регионы

Нозологические формы -:-:-:-:-:-:-

ГБАО Кулябский Курган- Ленинабад- Душанбе Районы Всего Йбинский ский Республи-

канского подчинения

число больных / число семей

Х-хромосомная миопа-тия - 2 3 2 3 4 2 4 2 3 2 3 84

I 2 9 3' I 5 I 7 I 4 2 36

Тазово-плечевая 3 2 3 2 3 - 2 2 3 34

I 3 I 4 I 2 2 I 15

Плечелопаточно-лице- 3 2 - - - 4 2 17

вая I I I 4 7

Офтальмоплегиие екая - - - - - - -

Атипичные формы - - - 2 - 2 3 7

I I I 3

Невральная амиотрофия 2 4 2 2 3 6 2 3 4 5 3 2 60

4 I 3 I 2 I 2 2 I I I 3 22

Спинальная амиотрофия 2 2 3 2 3 4 2 - 2 36

I 2 I I 3 2 I 3 14

Итого: 20 32 75 37 24 50 238

8 14 28 14 II 22 97

ыолекулярно-генетический метод выделения ДНК и проведение поли-меразной цепной реакции (ПЦР) синтеза её фрагментов, ДНК - электрофореза в агарозном и полиакриламидном геле. Указанное исследование проводилось в Лаборатории Томского научного центра НИИ медицинской генетики (директор, член-корр.РАМН, профессор В.П. Пузырев). Использовано исследование кариотипа, которое производилось в медико-генетической лаборатории Таджикского института охраны материнства и детства. Использованы иммунологические методы определения абсолютного и относительного содержания Т-лим-фоцитов по реакции спонтанного розеткообразования (Е-РОК), содержание B-лимфоцитов по реакции комплементарного розеткообразования (ШИЛ Таджикского государственного медицинского университета, лаборатория диагностического центра Душанбе). Цифровой материал подвергался статистической обработке по общепринятым методам (Каминский A.C., 1954; Марков Л.М. я соавт., 1974). Достоверность сравниваемых величин оценивалась яа основания критерия Стьюдента.

Эпидемиология в клинические проявления НШ среди населения Республики Таджикистан

Х-хромосомные миопатия

Под нашим наблюдением находились 175 больных из 127 семей, объединенных под общим названием Х-хромосомная миопатия (спорадических случаев было 91, семейных - 84), В 26 семьях отмечено рождение двух, в 8 - по 3, в 2-х - по 4 дольных детей. Больных мышечной дистрофией Дюиенна (ОДЩ) было 159 (90,8^), миодистрофи-ей Бекхера (МБ) 7 (4,0%) в Х-мяопатия у лиц женского кола выявлена у 9 (5,Ш. В группу ЩЩ включены я более редкие формы Хенсона-Мюллера-Демайэра, Мэбри, Хэйка-Лаудана, Дрейфус-Хогана, Роттауфа-Ыортье-Бейера, Томаса, Робера, Ватерс-Нуттер-Хопкинса в др. Многие' авторы считают ях вариантами течения единого заболевания, и различия в клинической картине объясняют аллельно-стью генов (Гринио Л.П., 1977; Гехт 5.М. я соавт., 1982 и др.). Число спорадических случаев МЫ, обусловленных свежей мутацией, составляет около 50% (Лебедев Б.В. я соавт., 1995 и др.). Из 91 спорадического случая, выделенного нами, 27 обусловлены свежей мутацией.

По нашим данным частота заболевания в Республике Таджикистана составляет 3,4 на 100000 населения, достаточно высокий

по сравнению с другими регионами. Возраст матерей больных МДД при родах составлял от 18 до 44 лет. Возраст отца к моменту рождения ребенка - от 20 до 59 лет. Возрастные особенности родителей, их вредные привычки существенной роли в частоте рождения больных ЫДД в клинических проявлениях или течении патологического процесса не играли. Разница между возрастом отца и матери в различных семьях составляла от нескольких месяцев до 24 лет, в 3-х случаях матери детей, страдающих МДД, были старше муха на 1,5, 2 и 5 лет. Больные рождались, начиная от первой и кончая 14 беременностью. В среднем ежегодно по республике отмечено рождение 7 детей, больных Х-миопатией. В 1972, 1975 и 1977 гг. отмечено рождение 8, 1978 - 9, 1974 - 10, 1979 - II " больных. Больше всего больных детей появилось в 1980 г. (12 чел.). По данным Института астрофизики АН Таджикистана, это один из годов повышенной солнечной активности. Среди наблюдаемых нами семей, имеющих детей с МДД, таджиков было 112 (64,1$), узбеков - 31 (17,7$), из смешанных браков - 14 (855), русских - . 8 (4,6/0, туркмен - 4, киргизов - 3, татар - 2 и среди армян -

1 ребенок. Спорадические случал составили 52,0$, а семейные -48,0$. В семьях, в которых родился пробанд, было от I до 12 детей, Выявлена неполноценность повторных беременностей у женщин,

- родивших больного с МДД. Особенно это было заметно в те годы, когда в республике отмечались сильные землетрясения. В семьях, имеющих больных МДД, в этот период отмечены частые спонтанные аборты и мертворождаемосгь. Данные литературы разноречивы по поводу показания соотношения спорадических и семейных случаев. Так, у И.Гаусмановой-Петрусевич (1971) спорадические случаи сос-'.'•тавили 64$, Ф.К.Ханнановой (1986) эти показатели были аналогичными.

В 1955 г. у лиц мужского пола Беккером, а затем Кинером выделена миодистрофия с доброкачественным течением без нарушения психики и поражения сердца, больные живут 35-40 лег, интеллект всегда сохранен. Л.О.Бадалян и соавт. (1974) из 299 больных только у 3 выявили МБ.

В нашем материале МБ диагностирована у 7 мужчин, один русской национальности, 2 узбека и 4 таджика. Заболевание проявилось в 15 лет у одного, 16-20 лет - у 4 и в 21-25 лет - у

2 больных. Оно начиналось исподволь и долгое время гипотрофии мышц проксимальных отделов не были заметными, ввиду хорошо

- 1Ь -

развитого подкожно-жирового слоя, псевдогипертрофии икроножных и мышц предплечья, гиперстенического телосложения. Психика не страдала, черепно-мозговая иннервация не нарушалась. Изменялась походка, больные затруднялись при вставании со стула. Снижались коленные рефлексы. Снижение силы мышц тазового и плечевого пояса, лопатки отставали от средней линии позвоночника. Положителен симптом свободных надплечий. Ь'дотонической реакции нет. ЭКГ без особенностей. На суммарной ЭМГ изменения, характерные для поражения мышц. Гуморальная активность в пределах нормы. Больные находятся под постоянным наблюдением и периодически получают умеренную восстановительную терапию» Катамнестические наблюдения показывают медленное прогрессировало болезни. Обследованные родственники мужского пола плотного телосложения, у части из них низкие сухожильные рефлексы.

Случаи миодистрофии Дюшенна отмечены я у девочек при карио-типе ХС, мозаицизме ХО/ХХ, ХО/ХХХ, что дало основание ввести в клиническую миологию термин "Х-сцепленные миодистрофии". У 3 женщин были выявлены типичные клинические проявления МДД. Двое из них направлены на консультацию в клинику П ШЛШ, возглавляемую академиком Л.О.Бадаляном, где был выставлен диагноз: X-сцепленная миодистрофия. В одном случае брак родителей родственный, в одном родителя - из одной местности и одна больная русская, уроженка Сибири. У родственников подобного заболевания нет. В одном случае девочка слегка отставала в психическом развитии. На ЭКГ - аритмии, на суммарной ЭМГ - изменения, характерные для поражения мышц.

Клинический инторес вызывают 6 остальных больных, так как в этих инбредных семьях МДД были больны братья. В двух семьях больны мальчик и девочка. 3 двух других семьях больны по I мальчику и по 2 девочки. Причем всегда в детское неврологическое отделение поступал мальчик из этой семьи с четкими клиническими проявлениями МДД, но в процессе обследования данной семьи выявлялись более "доброкачественные" признаки у сестер. Распределение больных по возрасту начала заболевания представлены в таблице 3. Проявление болезни на 1-2 году жизни наш диагностировано в 16 случаях, в основном это были семьи, где раньше отмечалось рождение ребенка с МДД. Ранние сроки обращения были связаны о внимательным отношением родителей, которые заметили первые признаки заболевания.

Таблица 3

Возраст больных Х-сцепленной миопатией к началу возникновения заболевания

Нозологичес- • Возраст (годы)

кая форма ДО 5 лет ' 6-10 11-15 ' 16-20 21-25 Всего ?

Миопатия Дюшенна 51 29,1? 63 36,0? 40 22,8? 3 1,7? 2 1,1? 159 90,8?

Миопатия Беккера - - I 0,5? 4 2,2? 2 1,1? 7 3,8?

•Х-сцепленная миодистрофия I 0.5? 4 2,2? 3 1.7? I 0,5? - 9 4,9?

Итого* 52 29,6? 67 38,2? 44 25,0? 8 4,4? 4 2,2? 175 100,0?

Распространение Х-сцепленных миопатий в Таджикистане цред-ставлено в таблице 4.

Заболевания начинались чаще исподволь, в 3 случаях после тяжело перенесенных детских инфекций отмечено острое проявление болезни с выраженной мышечной слабостью.

Миопатия Дюшенна имеет тенденцию к прогрессировали». В зависимости от выраженности клинических симптомов, снижения силы мышц,способности обслуживать себя выделено 3 группы больных. Распределение больных по степени тяжести представлено в таблица 5.

Психические нарушения выявлены нами у 76 детей, что составляет 47,8$ по отношению к общему числу больных ВДД, из них задержка психического развития отмечена у 9,5$ больных, лабильность - у 37,5?, имбецильность и идиота? - у 0,8? больных. Наши наблюдения показывают, что чем раньше отмечено проявление МДД, тем тяжелее нарушение психики. У матерей, указывающих на слабое шевеление плода (26 чел.), отмечено рождение больных с МДД и нарушение психики. Педагогическая запущенность отмечена у 23,4? детей. Они не имели возможности посещать школу, и степень внимания к ним дома была низкая. У обследованных нами детей жалоб я объективных данных, указывающих на поражение сердечно-

Таблица 4

Распространение Х-сцэпленных миопатий в Таджикистане

Регионы Спорадические случая - 2 3 больные 4 семьи Семейные случаи Всего

ГЕАО 5 _ _ _ 5=5

Куляб 16 I 2 - 3=8 19=24

Курган-Тюбе II 9 3 I 13=31 24=42

Ленянабад 9 5 - I 6=14 15=23

Душанбе 14 7 I - 8=17 22=31

Районы республи-

канского подчи- 33 6=14 42=50

нения 4 2 —

ИТОГО! . 91 2б»52 8-24 2-8 36=84 127=175

Таблица б

Распределение больных Х-сцепленной миопатяей по тяжести состояния

Регионы I стадия П стадия Ш стадия Всего (%)

ГЕАО 2 I 2 5 <2,6?)

Куляб . Ю 8 6 24 (13,458)

Курган-Тюбе 18 14 10 42 (23,02)

Ленинабад 3 10 5 23 (12,058)

Душанбе 13 12 в 31 (20,058)

Района республиканского подчинения 18 19 13 50 (29,02)

Итого: 69 64 42 175

(39,55«) (36,5« (24,058) (100,058)

- 1и -

сосудистой системы не было. Больнш проведено ЭКГ исследование при поступлении, при выяв.мнии патологии и в динамике. У 49 (30,6$) больных найдены изменения на ЭКГ: у 22 дате и частичная блокада ножек пучка Гиса, у 10 - нарушение внутриппедсердной проводимости, у 6 обнаружены изменения в виде нарушения ритма (аритмия, тахикардия, брадикардия), у 4-х - зарегистрирована атриоввнтрякулярная блокада I степени (РС) - 0,19" и. 0,18") при норме - 0,14", по данным Мазо, у 4-х - отмечались изменения в виде узлового ритма, а у 3 больных виявлена сглаженность зубца Т -и удлинение электрической систолы желудочков. Проводимое лечение миопатии Дюшенна существенного влияния на изменение биоэлектрической активности сердца не оказало. Только применение АТФ I? - 1,0 в течение 2-3 недель приводило к некоторой нормализации ритма сердца. Вышеуказанные данные изменения на ЭКГ свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс при МИД миокарда. Иммунологические и биохимические показатели больных ыиолатией Дюшенна приведены в таблице 6.

Таблица 6

Иммунологические и биохимические показатели больных миопатией Дюшенна

Показатели I стадия 2 стадия 3 стадия Контроль

Т-лимфоциты 52,3+2,1 51,7+2,2 49,7+2,6 54,2+2,3

В-лимфоциты 17,7+1,8 14,3+2,3 12,7+2,7 18,5+2,6

1е и 1,2±0,7 1,1+0,6 0,9+0,7 2,4+1,1

те а 5,1+1,2 3,7+1,2 3,1+1,3 5,7±1,4

а 8,2+2,3 8,0+1,7 6,6+1,5 8,8+3,2

КФК 5,4+2,1 7,6±1,8 4,1+1,8 3,1+1,7

Мочевая кислота 520,0+120,8 760,0+150,0 630,0+135,2 256,0+85,0

Крэатинин 130,0+17,4 168,9+18,3 117,0+14,7 63,8+15,8

Кальций 2,0+0,6 1.9+0,4 1,7+0,5 2,5+0,7

Фосфор 1,2^0,3 1,3+0,5 1,0^0,7 0,9+0,4

Щелочная фоофагаза 2,6+0,7 ЗД±1Д 3,0±1,4 0,8+0,3

Общий белок 5,9±1,4 5,8+1,4 6.7*1.7 6,9±1,5

Альбумины 48,7±4,1 45,5±4,5 43,6+4,6 46,2+5,3

Глобулины 41,4±3,8 40,2±4,9 40,1±4,7 42,5*4,7

7 больных МДД I стадия (39 чел.) характеризовалась нормальным содержанием В-лям$оцитов и недостаточной продукцией lgU,4TO может указывать на поломку болёе старой в филогенетическом отношении защитной системы организма, /меренная гипокальцемия, повышение показателей фосфора и активности щелочной фоофотазы характеризовали нарушение химизма крови. Активность КФК была высокой. Содержание мочевой кислоты повышалось. Проводимое лечение улучшало общее состояние больных и заметно изменяло гуморальную реактивность, нарастала интенсивность продукции igM , уменьшалась активность щелочной фоофатазы я КФК, улучшался коэффициент Са/Р, снижалась гиперурикемия.

При П стадии болезни (28 больных) иммунный ответ проявлялся снижением B-лимфоцитов, уменьшением igU я особенно igl. Возможно, это связано с гипореактивностьв организма. У этой группы больных наблюдались частые простудные заболевания, желудочно-кишечные расстройства. Это скорее всего имеет связь со снижением количества IgA , ответственного за местный иммунитет. Отмечено повышение активности щелочной фоофотазы, нарушение соотношения Са/Р. Содержание мочевой кислоты в крови доходило до высоких цифр. Активность КФК была высокой, но в 6 случаях., где течение болезня было ускоренным, отмечено резкое ее повышение. Возникновение контрактур в суставах и уплотнение мышц совпадали по временя с указанными гуморальными сдвигами. Лечебные мероприятия несколько улучшали состояние больных, но не приводили к стабилизации я нормализации иммунобиохимических показателей. Уровень мочевой кислоты длительное время держался на высоких цифрах.

С Ш стадией болезни было 19 человек. Отмечено снижение Т- и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов всех 3 классов, особенно иммуноглобулина а . Присоединение я тяжелое течение интеркурент-ных заболеваний у этой группы, очевидно, связано со снижением основной массы антител, ответственных за противомикробную защиту организма. Отмечалось заметное снижение Ca я Р на фоне повышенной активности щелочной фоофотазы. Активность КФК была невысокой. Содержание мочевой кислоты держалось в верхних границах нормы. Назначенная терапия мало улучшала состояние больных, и гуморальные сдвига при этил были незначительны.

В литературе мы не нашли данных о соотношении группы крови системы ABO я резус-принадлежности у больных миопатяей. По

нашим данным, из 112 обследованных больных МДД у 37 (£3,0%) оказалась 0(1) группа, у 28 (25,0%) А(П), у 39 (34,85?) В (Ш) к только у 8 (7,1%) АВ (17) группа крови. Среди больных с резус-положительным фактором было 98 (87,550 и с резус-отрицательным 14 (12,55?) человек.

В процессе работы нами осмотрены 138 больных Х-сцепленной миопатпей, 204 - родителей больных, 963 - сибсов и:1256 родственников. Собраны сведения о состоянии здоровья у 4283 родственников.

У 26 больных произведена биопсия дельтовидной или икроножной мышцы. На препаратах отмечено разрастание соединительной ткани, жировые включения в межмышечных пространствах и дистрофический процесс в мышечных волокнах. Суммарная ЭМГ, записанная у 83 больных, показала снижение амплитуды миограммы при максимальном сокращении мышц.

Выборка больных с клиническим диагнозом МДД включала 25 пробандов из 23 семей. У всех 25 больных проведено исследование дедеций в гене дистрофина методом множественной полимеразной реакции амплификации промоторной области гена и отдельных экзо-нов гена дистрофина: 3,6,8,13,17,19,32,43,44,45,47,48,50,52 ■ 60 экзонов.

Рис. I иллюстрирует анализ некоторых экзонов у пациентов о МДД. Делеция исследуемого региона гена определялась нами по отсутствию соответствующего продукта амплификации на электрофоре-грамме. Например, на представленном рис. I видно отсутствие фрагментов ДНК, соответствующих экзонаы 17 и 19 (дорожка 4), экзону 45 (дорожки 2 и 5), экзону 44 (дорожки 3 и 6). Суммарные результаты исследования отдельных фрагментов гена дистрофина у больных приведены в таблице 7.

Делеции какого-либо из исследуемых регионов гена были определены нами у 13 больных из II семей, что составляет 485? исследованных семей. Как видно из таблицы 7, делеции опрелились в различных участках гена и были достаточно полиморфными.

Мы проанализировали частоту встречаемости делений отдельных участков гена. Не было выявлено делеций промоторной области, 3,6,52 и 60 экзонов. В то же время, по крайней мере в одном из случаев оказалось информативным исследование остальных определяемых в данной работе экзонов гена: 8,13,17,19,32,43, 44,45,47,48 и 50,

сз

экзон 41 экзон 19 зкзон 17 экзон 4Ф

<=>о

оо

Ьэ 8о

' О

а. ____________________________

а б л г а V «- 6 * «г г <

ГС5

сэ о

-547 п.н, -459 п.н, ч416 п.н. -268 п.н.

Рис. 1. Делецнонний анализ у больных МДД: амплификация 17, ГЭ, 44, 45 экэснов гена дистрофина методом множественной ПНР.

а - рис 13/Н2Р I, в - рЕВ 322/Тач I,

дорсжки 1 - 9 - ДНК вольных ИДД ( пробанди 11-1, 7-1.

10-1. 2-2, 22-1. 27-1. 3-3, 6-5, 9-1).

Таблица 7.

Результаты определения методом ЩР делеций пр_..юторной области и отдельных экзонов гена дистрофина у больных МДД

ПроСанды Экзоны гена !

Рт 3 6 3 13 17 19 32 43 44 45 47 -13 50 52 60

О-С1 О. А Ь , 4 + + + _ _ _ _ + + + + 4 + + 1

6-3 4- + + + + + + + + + — — — — + +

7-1 + + + + + + + + + + — — — — + +

10-1 + + + + + + + — — — + + + + +

12-1 + + + + + + + + + + + + + — + +

22-1 + -г + + + + + + + + — — — . +

23-3 + + + + * + + + + + + — — — + +

24-3 + + + + + + + + + + + + + — ч- +

26-1,26-2 + + + + +■ + + + + + + + + — + +

27-1 + + + + + + + + + — + + + + + +

29-1 + + + + + + + + + + - - — + +

7. (МДД)* - - - 4 4 4 4 4 4 9 9 22 пп 35 - -

7.«е1ЭДД) - - - 9 в 9 9 9 9 13 18 45 45 < О -

Примечание:

- наличие исследуемого фрагмента гена дистрофина, - - делеция фрагмента ДНК,

* - 7. выявления делеций фрагмента у обследованных больных

МДД (25 больных из 23 семей), ** - встречаемость делеций фрагмента среди больных с выявленными делециями гена.

Рис, 2. Спектр встречаемости делеций отдельных экзонов гена дистрофина у больных МОД с выявленными дефектами гена: а - Таджикистан, ■ б - центральный и северо-западный регионы России.

Делеции экзонов 8,13,17,19,32,43 выявлены у 4% больных (или у % больных с делениями), делеции экзонов 44,4" - у 9% больных (или у 18% больных с делециями). Наиболее часто определялись делеции 47,48 экзонов - в 22% случаев МДД (у '.5% больных с делециями), а делеция экзона 50 - в 35% случаев болезни (или у 73% больных с делециями).

В целом изучение размера и расположения ДНК-нарушений у таджикских больных показывает преобладание делеций в дистальной области гена дистрофина. Отсутствие ряда экзонов в проксимальной части гена зафиксировано только у двух пробандов (пробанды 2-2, 2-4) из одной семьи: у обоих больных определена достаточно протяженная делеция, охватывающая не менее 12 экзонов гена. Еще •у одного больного (пробанд 10-1) выявлен крупный дефект гена, затрагивающий не менее 12 экзонов гена (32-44 экзоны). Осталь- , ные выявленные делеции (82$) были меньше по размерам: от одного (прббанд 27-1) до нескольких экзонов. Делеции всего гена или большей его части не были выявлены нами ни в одном случае.

В таджикской популяции можно предполагать некоторые особенности молекулярных наруиений структуры гена дистрофина при МДД. Так, при определении границ молекулярного дефекта была обнаружена "горячая точка" гена дистрофина: в 7Ъ% случаев всех выявленных делеций одна из границ (дгстальная) разрыва ДНК находилась между 50 и 52 зкзонами гена, что, видимо, отражает некоторые популяционные отличия таджикской популяция от описанных в литература.

На рис. 2 столбики иллюстрируют частоту выявлений делений отдельных экзонов гена в Таджикистане (рис.2,а - результаты настоящего исследования), и для сравнения приведены данные из работ О.В.Евграфова (1992) и В.С.Баранова с соавт. (1993) для европейской (северо-западной и центральной) части России (рис. 2,6). На рисунке заметны некоторые различия в относительной встречаемости дефектов сравниваемых участков' гена. В частности, в Таджикистане не наблюдается характерного для многих популяций одного из максимумов делеций в 3* - регионе гена дистрофина (в первых 20-ти экзонах гена), для которых описываются до 2027% выявляемых у больных нарушений гена (Ыпс11оГ М. ег а1. ,1989; 1то1;о Иа1вик1 et а1., 1992; Багапоу 7.3.а1., 1993 И др.).

В Таджикистане для 91% неродственных пробандов с определяемыми делениями кодирующей части гена дефекты ДНК обнаружены

-льнами в района экзонов 44-50 (соответствующих кДНК зондам 7-и 8).

Определение делении экзона 50 гена дистрофина у 73? больных с выявленными делениями обосновывает первоочередную целесообразность и важность анализа данного участка гена при дальнейшей диагностике МДД в таджикском регионе. При этом одна пара олигонуклеотидных праймеров, фланкирующих данный экзон, является наиболее диагностически значимой для маркирования дзле-ций гена дистрофина. Такой высокий процент дефектов, включающих 50 экзон, какой не встретился нам в литературе для других популяций, позволяет ставить вопрос о возможности в последующем определения носительства патологического гена у большей части женщин-родственниц больных МДД в Таджикистане (в 35? семей) иу-тем прямой детекции наличия или отсутствия данного фрагмента гена в Х-хромосомах, например, FlSH-анализом. Непосредственное определение нарушений в гене может расширить возможности и точность медико-генетического консультирования семей таджикских больных.

Дополнительно к исследуемым экзонным регионам гена при изучении области зонда pERl787-I5/Ban HI (Roberta R.G. at alM 1989) была обнаружена деления в данном локусе в двух семьях: в одной - у больных с уже детектированными делениями экзонов 8-19, во второй - не было ранее выявлено нарушений. В результате в Таджикистане дефекты в гене дистрофина при мышечной дистрофии Дюшенна выявлены нами в 52? обследованных семей. Такая эффективность установления молекулярного дефекта считается достаточно высокой в мировой практика. Осуществленная в работе прямая детекция мутаций в 52? семей позволяет осуществлять достаточно точную диагностику, в том числе пренатальную в семьях больных с уже детектированными дефектами гена. Прямые методы детекции мутаций оказались не информативными в 48? семей.

Вообще, разнообразив мутаций и значительный размер (более 2 млн парнуклеотид - п.н.) гена дистрофина осложняет проведение прямой ДКН-диагностики. Поэтому, в случае неэффективности прямых поисков дефектов (делений), на следующем этапе молекулярных исследований (после выявления делеций) наш осуществлялось исследование косвенными методами - поиск информативных ДНК-маркеров в семье. Конечно, это ва:кно и для семей с детектированными делениями - для определения или исключения носительства патологического гена у родственников в семье.

- 2t -

Ыы исследовали в работе полиморфизм по двум локусам системы pKRT: 87-8/Taq I,pERT87-I5/Beun HI.

Амплификацией фрап/.антов ДНК из региона 87-8/Taq I гена дистрофина с последующей рестрикцией ферментом Taq I выявляются два варианта ДНК-фрагментов - 145 п.н. или 74 п.н. + 71 п.н., в зависимости от отсутствия или наличия в ДНК сайта для рестри-ктаэы Taq I.

Амплификацией ДНК из региона .pERT 87-I5/Bam Ш с последующей рестрикцией ферментом Баш Hl выявляются такжа два варианта ДНК-фрашентов - 216 п.н. или 166 п.н. + 50 п.н., в зависимости от отсутствия или наличия в ДНК сайта для ресгриктазы Шл HI.

Нами был проведен анализ ВДРФ по полиморфным системам pERT 87 в 23 семьях, имеющих больных ШД детей. При этом 16 семей оказались информативными (матери.пробандов были гетерозиготны) хотя бы по I локусу, 5 семей - не информативными; обнаружены '2 случая рекомбинаций в гене дистрофина. Дополнительно к этому в двух семьях у больных выявлена делеция данной области гена, о чем было уже упомянуто выше.

Ниже приведены некоторые конкретные результаты наших исследований.

В семье МДД-9 (рис.3) болезнь ассоциирована у двух пробандов с аллелем 166 п.о. + 50 п.о., у сестры пробандов 9-7 исклкь чается носительство ввиду отсутствия подобного ДНК-варианта, а сестры больных 9-4, 9-6, 9-8, 9-9, видимо, являются носителями гена МДД.

Возможность рекомбинаций в гене значительно усложняет медико-генетическое консультирование семей больных.

Рис. 4 иллюстрирует детекцию рекомбинации в гене. На рисунке представлены результаты анализа полиморфизма длин рест-рикционных фрагментов в семье ВДД-15, имеющей больного миодист-рофией Дюшенна мальчика. На левой схеме (б) - полученные данные по локусу pERI 87-I5/Bam HI . Дорожки помечены цифрами, соответствующими номерам обследуемых в родословной. Слева мать (она гетерозиготна: имеет 2 аллеля - с отсутствием и наличием сайта рес*рикции); рядом - больной ребенок; затем его сибсы (сестра и брат). Справа (в) - аналогично для локуса рВйГ 87-8/ Taq з. На рисунке видно: у пробанда заболевание сцеплено о материнским аллелей 216 п.н. Данный аллель есть у его сестры и брата.

а..

9-5

£1 9-2

.¿¿666 г9-1'9-3 9-4 9-6 9-7 9-8 9-9

216 п.о. 166 п.о.

58 п.о.

Рис. 3. Анализ 1ШРФ в локусе рЕРТ37-15/Ват Н1 в семье с двумя больными МИД. а - родословная семьи, б - схема электрофореграммы анализа ГЕР*1.

Анализ ПДРФ гена дастрофина при МДД

а.

О-

16-3

15-2

15-1 15-4 15-5

3 14 6 2

3 14 5 2

Рис. 4. Анализ ПДРФ гена дистрофина в семье с Сольным МДД. а - родословная семьи больного, б - анализ ПДРФ в локусе рЕ1?Т87-15/Бат Н1, в - анализ ПДРФ в локусе рЕСТ87-8/Таа1.

Данный случай иллюстрирует рекомбинацию в гене дистрофина.

Брату (15-5) пробанда, которому на момент обследования было I год, необходимо клиническое наблюдение и определение или исключение болезни. Это нужно для уточнения типа мутации (da novo или семейная) с целью дальнейшего медико-генетического консультирования данной семьи. И для сестры (15-4) пробанда из-за неопределенности ситуации нельзя пока решить вопрос о но-сительстве патологического гена дистрофина.

Таким образом, возможность генетических рекомбинаций вместе с огромным размером гена делает актуальным исследование полиморфизма в семьях по более широкому спектру полиморфных ло-кусов - внутригенных и фланкирующих. При этом, видимо, перспективно исследование по полиморфным минисателитным повторам в гене, которые являются в геноме обычно полиаллельны и поэтому могут Оыть достаточно информативными.

Тазово-плечевая форма Эрба-Рота

В СНГ она известна под названием юношеская (ювенильная), или конечностно-поясная форма М.Эрба-Рота.

Под нашим наблюдением находились 166 больных из 147 семей. Среди них мужчин оказалось 91, женщин - 75. Наибольшее распространение заболеваний среди лиц мужского пола, по нашему материалу, по-видимому, было связано с преобладанием лиц мужского пола в этот возрастной период (до 20 лет).

В 4-х семьях было по 3 больных, из них в 2-х по 3 - лица мужского пола, в одной - 3 женского и в одной 2 женщины и один мужчина. В II семьях живут 22 больных. Из них в 4-х по 2 мужчин, в 3-х - по 2 женщины, а остальные больные разнополые. В 2-х семьях было по 2 больных, один из которых умер.

Нами взяты на учет 6 семей, включенных в группу риска. В этих семьях жили 9 больных - в 2-х по 2 мужчин, в одной 2 женщины, в остальных по одному больному. Все они умерли. В этих семьях имеются от 3 до 7 сибсов, часть из которых создали семью и имеют детей. Систематическое наблюдение и обследование гетерозиготных носителей позволит установить ранние сроки проявления болезни и улучшить эффективность медико-генетического консультирования. В таблице 8 приведены данные распространения миопатяи Эрба-Рота в Таджикистане.

Таблица 8

Распространение миопатии Эрба-Рота в республике

Регионы Спорадические случаи Семейные случаи 2 больные 3 семьи Всего

ГБАО _ 1=3 _ I 1=3

Куляб 17 4=9 3 I 21=26

Курган-Тюбе 27 5=11 4 I 32=38

Ленинабад 23 - - • - 23=23

Душанбе 32 2=4 2 - 34=36

Районы республиканского подчинения 33 3=7 2 I 36=40

Итого: 132 15=34 11=22 4=12 147=166 ■

При М.Эрба-Рота мутации особенно часты, что способствует появлению большого количества спорадических случаев. Почти в 4 раза преобладали спорадические случаи болезни в семьях, где в среднем имелось 6 детей, исключали положение о неточности полученных данных, связанных с малочисленностью обследованных семей. В семьях, в которых родился пробанд, было от I до 12 детей. Наши наблюдения показывают на неполноценность повторных беременностей у женщин, родивших больного с М.Эрба-Рота. Преобладание в популяции спорадических случаев имело большое значение, т.к. это способствовало более широкому распространению патологического гена.Родственный брак, по нашим наблюдениям, в Ш и реже во П степени выявлен в 22,0% случаев, но зачастую отмечен брак родителей в пределах одной местности (кишлак,район), что не исключает эффект родоначальника.

Возраст больных колебался от 3 до 58 лет. Начало заболеваний до 10 лет отмечено у 38 (22,9$), во втором десятилетии - у 81 (48,8$), в третьем - у 31 (18,6;?), в четвертом - у 12 (7,250 и в пятом десятилетии - у 4 (2,45?) человек. У лиц старше 50 лег первичного начала болезни нами не отмечено. Почти у каждого второго больного заболевание началось в 11-20 лет, а в целом в возрасте до 20 лет оно развилось у 70,05? больных. Начало болезни обычно фиксируется в 10-15 лет. Возраст матерей к моменту

рождения больных М.Эрба-Рота был от 18 до 54 лэг, возраст отцов - от 19 до 65 лет. Больные дети рождались начиная от I я кончая 15 беременностью.

По распространению в населении Республики Таджикистан показатель М.Эрба-Рота составляет 3,2 на 100000 человек и отличается от показателей других регионов.

Факторы внешней среды играют важную роль в сроках проявления М.Эрба-Рота: резкая смена климата, служба в армии, тяжелый физический труд, роды, операции, занятия физкультурой, травмы, инфекционные заболевания вызывали поломку адаптационных механизмов организма я ускоряли проявление заболевания. Так, послеоперационный период у больных М.Эрба-Рота при неос-ложненном аппендиците составил от 20 до 25 дней. Заболевание начиналось медленно, у 47,4? со слабости мышц плечевого пояса. В 46,0? случаев заболевание носило восходящий характер. У 4,8? больных атрофия мышц начиналась и длительное время охватывала только туловище.

В литературе мы не нашли сведений о потенции больных М.Эрба-Рота. Часть наших больных не были в браке из-за болезни, но все они хотели иметь семью. Бездетный брак отмечен только в 6 семьях (сроки создания семьи 3-6 лет). В дрегих семьях у больных было от I до 10 детей, в среднем 3 ребенка. Зачастую рождались и наблюдались фенотипически здоровые дети, что созвучно аутосомно-рецессивному типу передачи Ы.Эрба-Рота. В этих семьях часто наблюдались выкидыши и мертворождаемость, а у родственников больных заметно был повышен процент бездетных браков.

Среди наблюдаемых больных лица таджикской национальности составили 61,5? (102 чел.), узбеки - 18,6? (31 чел.), дети из метисных браков - 7,2? (12 чел.), русских - было 6,6? (II чел.), татар - 5, осетин и казахов - по 2 человека и один туркмен. Всего лица других национальностей среди больных М.Эрба-Рота составили 38,5?. Дети из осетинской семьи (брат и сестра) заболели остро. После тяжело перенесенной кори мать заметила общую слабость, нарушение двигательной функции проксимальных отделов (больше плечевого пояса), затем присоединилась гипотрофия мышц. Инвалидизация была отмечена к 20 годам, больные уже нуждались в посторонней помощи.

Из этой группы больных нами осмотрены в стационаре и во

время экспедиционных поездок 102 человека, сибсов - 623, родителей - 74, родственников - 827 человек. Во время заполнения медицинской карты получены сведения о состоянии здоровья 4148 родственников.

На суммарных ЭМГ, записанных в динамике у 72 пациентов, • отмечено снижение амплитуды; при локальном отведении (21 больной) - уменьшение длительности потенциалов ДЕ и снижение амплитуды сокращения.

Иммунобиохимические исследования проведены у 27 больных М.Эрба-Рота. Достоверных различий от показателей контрольной группы не выявлено. Активность КФК в некоторых случаях даже была снижена.

Проведена биопсия мышц проксимального отдела предплечья слева у 12 больных. При электронной микроскопии отмечено разрастание и набухание соединительной ткани и дистрофические изменения мышечных волокоы.

Теперь мы переходим к характеристике больных М.Эрба-Рота в различных регионах республики.

Горно-Бадахшанская автономная область (Памир). Основную часть населения Восточного Памира составляют киргизы. Проживают они в долинах, находящихся на высоте 3500-4200 м над уровнем моря. Хорошо знают свою родословную, мало мигрируют, так как адаптированы к жестким экстремальным условиям (низкое ат-мооферное давление, повышенный уровень солнечной радиации, резкие колебания оуточной температуры, выраженная гипоксия,отрицательная ионизация воздуха и т.д.). Население предпочитает родственный брак. У жителей Восточного Памира больных М.Эрба-Рота не выявлено. По-видимому, у аборигенов гор одним из важнейших факторов адаптации организма к гипоксии является нормально развитая мышечная система и в случаях поражения ее отмечается генетическое ограничение жизнеспособности таких особей.

В Западном Памире проживают припамирские таджики (91$). Многие долины его расположены на высоте 2000-3000 м над уровнем моря. Миграция ограничена особым укладом жизни и географическим расположением. У припамирских таджиков неродственные браки допускаются, но не одобряются. Смешанных браков и в настоящее время очень мало. Отсутствие рынков, наличие родственников в ближайших селениях и обязательное участие их во всех

житейских обрядах способствует повышению всэзможности ьиюшче-ния родственных браков. На Памире нередки семьи с 13-14 детьми, что влияет на более широкое распространение патологического гена.

На Западном Памире М.Эрба-Рога обнаружена только в Рушан-ском районе, где больны два брата (1932 и 1935 г.р.). У младшего брата болезнь проявилась в 19 лет во время службы в армии и началась с атрофии мышц тазового пояса, которая носила восходящий характер. Освобожден от дальнейшей службы, окончил медучилище и до 45 лет работал медбратом. Сейчас двигательно активен в пределах комнаты. Женат на двоюродной сестре, жена имела 12 беременносте»:, из них 2 выкидыша и мертворождаемость, . дочь страдает олигофренией (Родословная этой семьи представлена на рис.5).

Основная отрасль производства населения Кулябского региона - сельское хозяйство. В области преобладает коренное население. Смешанных браков мало. В 21 семье выявлено 26 больных М.Эрба-Рота, мужчин было 20, женщин - 6. Спорадических случаев 17, семейных - 9 (в 3-х семьях было по 2 и в одной - 3 больных). Возраст больных от 10 до 57 лет. В 3-х семьях больные умерли, в одной было 2 мужчин, в 2-х по одной женщине. Клинические проявления болезни были однотипны.

Курган-Тюбинская область наиболее многонациональная. Регион отличается жарким климатическим режимом, в южной части сухой субтропический. Вариационные температурные характеристики в летний период находятся в пределах +45 - +47°, зимой +1 -+2°. В основном в регионе проживают переселенцы из различных районов республики, особенно из горных районов, откуда они были переселены в 30-е годы для освоения хлопкосеющих районов. В районах области эти переселенцы сгруппированы в отдельные колхозы, участки и бригады. Придерживаются обычаев и нравов своих предков. При создании семьи предпочитают родственный брак или берут в жены девушек из данной местности. В последние годы имеется тенденция к ремиграции части населения в горные и предгорные местности, откуда они были переселены в хлопкосеющие районы, что привело к изменению характера мутагенных факторов вследствие повышенного влияния на их организм химических факторов. Существенную роль может сыграть некоторое' возрастание количества аутбридикга. Смешанных браков немного. Насела-

- 3 I -

pue. 5. Родословная семьи С. Ш. Обозначения те же., что ma рис. б. (§) -олигоа>ре*тя

- За -

ние занимается хлопководством, виноградарством, выращиванием цитрусовых. В ее территориальных границах размещено много промышленных предприятий.

Всего выявлено 38 больных из 32 семей (в 4-х семьях телясь по два больных, в I семье - 3), остальные спорадические случаи. Семьи умерших двоих мужчин и 2 женщины взяты на учет.

Ленинабадская область расположена в северной части республики и тесно граничит с республиками Узбекистан и Кыргызстан. Колебания температуры от -10° - -15° зимой, до +35° - +39° летом. Высокий миграционный процесс, развитая промышленность, торговля. Особый интерес представляют 2 новых освоенных в 50-60 годах района - Матчинский и Зафарабадский, где проживают таджики, переселенные для освоения новых земель. Для их организма жаркое летнее солнце, пестициды, изменение воздуха и воды являются чужеродными. Больные М.Эрба-Рота 14 мужчин и 9 женщин, все спорадические случаи. Умершие I мужчина (неженат). Много инбредных семей.

Столица республики г.Душанбе расположена в котловине,где условия проживания экологически не благоприятны для ¡кителей. В городе много промышленных объектов, много смешанных браков, большая миграция населения. Больных 36 человек, из них мужчин 16, женщин - 10. Семейных случаев - 2 (в двух семьях по 2 больных).

Районы и города республиканского подчинения занимают как горные, так я долинные местности. Отмечается высокая миграция населения, приведшая к распространению гена М.Эрба-Рота в другие местности. В семьях больных М.Эрба-Рота выкидыши и мертво-рождаемость наблюдаются режа из-за смягченных факторов естественного отбора. Всего больных 40 человек, мужчин - 17, женщин -23, семейных случаев - 3 (в двух семьях живут по 2, а в другой 3 больных). Наблюдение ведется за семьей одного умершего мужчины.

Катамнестические наблюдения показали, что течение заболевания на Памире, где жесткие экстремальные условия, более медленнее и благоприятнее для больных, так как грубые нарушения движения вследствие атрофии мышц наступают к 55-60 годам. В долинных местностях инвалидизации больных М.Эрба-Рота отмечена нами немного раньше, посла 40 лет.

На основании вышеизложенных данных можно сделать заклю-

ченне о том, что М.Эрба-Рота в различных регионах Таджикистана распространена относительно равномерно, но среди мужчин она встречалась несколько чаще. В среднем на I выявленную семью приходится 1,1 больной, а среди семейных случаев этот показатель равен 2,2. Соотношение спорадических случаев к семейным - 3,8 : 1,0, что указывает на высокий уровень распространения данной патологии, что должно привлекать внимание медицинских работников в отношении возможной наследственной отягощен-ности вселения, требующего выявления гете-розиготного носи-тельства и мониторинга за его миграцией.

Плвчелопаточно-лицевая форма Ландузи-Дежерина

Среди наблюдаемых нами больных с НМЗ М.Ландузи-Дежерина и ее варианты отмечены у 46 человек, что составило 7,4$. Среди общего количества больных, страдающих миопатией (407 чел.), она встречалась у 11,3$ больных. В различных государствах эта форма миодистрофии наблюдается у 2,1-21,2$ больных миопатией (Давиденков С.Н., 1954; Шишкин A.B., 1972 и др.).

В 36 семьях выявлено 29 спорадических и 17 семейных случаев. Последние распределялись следующим образом: в одной семье было 4, в другой - 3 и в 5 семьях по 2 больных. Соотношение заболевания среди мужчин и женщин - 2,5:1,0.

Частота Ы.Ландузи-Дежерина составила 0,9:100000 в населении Республики Таджикистан. Среди больных М.Ландузи-Дежерина таджиков было 37, узбеков - 5, детей из метисных браков - 3 и русских - I человек. В таблице 9 представлен возрастной состав больных.

Таблица 9

Возрастной состав больных М.Ландузи-Дежерина

Возраст (годы) до 10 II-20 21-30 31-40 41-50 56-60 выше лет 60 Всего

Число боль-

ных 3 12 14 7 5 3 2 46

% -6,5 26,0 30,4 15,2 10,8 6,5 4,3 100,0

Нужно отметить, что очень трудно выявить проявления первых признаков заболевания. По развитию атрофического процесса

и снижению силы мышц нами выделено 4 группы больных. У 16 (Зольных (34,8$) болезнь началась с легкой атрофии и снижении силы мышц плечевого пояса и лопаток.

В 25,0^ случаев (12 больных) заболевание началось с 28-30 лет со слабости мышц плеча, затем присоединилась атрофия мышц лица. У 10 (21,62) больных наблюдались атрофия мышц грудной клетки, плечевого пояса, лопаток, лица, губы "тапира", плохо зажмуривались глаза. В 8 (17,42) случаях заболевание началось с атрофии мышц лица, западения щек, утолщения губ, невозможности свистеть и плотно зажмуривать глаза. В большинстве случаев поражались мышцы верхней половины туловища, что продолжалось длительное время и часто бывало трудно установить начало заболевания ввиду легкого его течения. Но даже в пределах ясной формы к.Дандузи-Дежврина могут отмечаться значительные вариации как во время появления первых симптомов болезни, так и в степени их выраженности. Подтверждением сказанному могут служить наблюдения Д.К.Богородинского и В.М.Казакова (1973,1975).

Из этой группы нами осмотрено 35 больных, 240 снбсов,52 родителя и 417 родственников. Собраны сведения о 1765 близких и дальних родственниках. Полученные данные способствовали уточнению клинических проявлений болезни, ее полиморфизма,семейных случаев. Намечали также круг лиц гетерозиготных носителей. В 1ЕА0 выявлена одна семья с 3-мя больными, в Кулябс-ком регионе с двумя. В районах республиканского подчинения в одной семье выявлено 4, а в 4 по 2 больных. Предки из этих семей по происхождению были с одной местности. Таким образом, на 7 семей приходится 17 больных, что составляет 2,4 больных на одну семью.

Суммарная и локальная ЭМГ записана у 18 больных, выявленные изменения указывали на первичные поражения мышц. Биопсия проведена 4 больным, отмечена атрофия мышечных волокон и тенденция к разрастанию соединительной' ткани. Иммунологические и биохимические исследования этой группы изменений не обнаружили.

Резюмируя полученные данные по изучению' И.Ландузи-Дотеряна, нужно отметить большие вариация клинических проявлений болезни, что затрудняет установить точные сроки начала заболевания. Преобладание спорадических случаев (63,02) над семейными указывает на распространение заболевания' во всех

- TJo -

регионах, но при этом отмечено скопление гена М.Ландузи-Деже-рина в paiioHax республиканского подчинения (Гармский район), где предки этих семей происходят из одной изолированной местности (Кули Офтобру), не исключена возможность существования общего родоначальника. Высокая миграция этих популяций привела к распространению гена данного заболевания и в хлопкосеющие районы (Колхохабад, Пяндж).

Офтальмоплвгическая миопатия

Она известна также под названием окулярная и окулофарин-геальная форма миодистрофии или прогрессирующая офтальмоплеги-ческая миопатия.

Под нашим наблюдением находодялись 9 больных с этой формой миопатии из 9 семей. Мужчин было 4, женщин - 5. Среди других форм К,13 она составила 1,5^ или по частоте 0,17 на 100000 населения республики. Р.Г.Штиль (1972) из 126 больных эту форму болезни выделила у 4 женщин; С.В.Вяткина (1976) из 408 больных - у 3 мужчин и 3 женщин в возрасте 13-62 лет; Н.И.Ильина (1982) наблюдала 10, а Л.А.Сайкова (1993) - 34 больных.

В Курган-Тюбинском регионе выявлены 2 больные женщины 27 и 34 лет, в Ленинабадской области - 2 мужчин 19 и 52 лет, в г.Душанбе - мужчина 65 лет, в районах республиканского подчинения - мужчина 43 лет и три женщины (соответственно 26, 31 и 38 лег). У одного больного заболевание началось в возрасте 17 лет, у троих - в 20-30 лет, у 3 - с 31 до 40 лет и у 2 после 4С лет. Начиналось заболевание исподволь, когда дольные или их окружающие замечали опущение верхнего века. У всех больных болезнь развивалась симметрично, постепенно присоединялся парез взора вверх. Диплопии больные не отмечали. У одного офтальмоплегия сочеталась с ожирением П ст. Вовлечение мимической мускулатуры в процесс отмечено у 3-х дольных. Слабость мимической мускулатуры возникала через 4-5 лет, выражение лица становилось тревожно-выжидательным. Сочетание поражения наружных мышц глаза и глотки отмечено у двоих.,У дольного 52 лет имелись атрофии мкшц рук и ног, больше дистальных отделов. У другого, наряду с наружной офтальмоплегией, выявлено снижение сухожильных рефлексов.

Среди дольных одна русская, один кореец, двое узбеков, а остальные таджики. Трое больных из этой группы обследованы в

- -

клинике неврологии П медицинского института г.Москвы. Лами осмотрены 6 больных, 9 родителей, 12 сибсов, 9 родственников и получены сведения о состоянии здоровья 84 родственников. Указание на наличие симптомов или подобного заболевания выявить не удалось. Отмечено, что чем раньше началось заболевание,тем больше тенденция к прогрессированкю.

ЭМГ исследования указывали на первичное поражение мыпш. Биопсия произведена у 2-х больных, й/мунобиохимические исследования гуморальной активности не выявили. ЭКГ, записанная 4 больным, была без патологии. В условиях Таджикистана выявлены спорадические случаи офтальмоплегической ьлопатии. Про-грессированяе заболевания наблюдалось в тех случаях, когда миопатия возникала в более ранние сроки.

Атипичные формы

Под нашим наблюдением находились II больных с атипичной формой миопатии из 7 семей. Мужчин было 8, женщин - 3. Среди других НыЗ атипичные формы составили 1,8% или 0,2 на 100000 населения. Спорадические случаи отмечены у 4 больных, семейные - у 7. В Ленинабадской области выявлены 2 семьи, в которых .было 3, в г.Душанбе в 3-х семьях - 3 и в районах республиканского подчинения в одной семье было 2, а в другой - 3 больных. Тип наследования преимущественно аутосомно-доминантный, но выявлено и аутосомно-рецессивное наследование.

Среди больных 9 таджиков, один узбек и один русской национальности. В возрасте до 10 лет наблюдались 2 больных, с II до 20 - 3, с 21 до 30 - 4 и в возрасте 31-40 лет - 2. Клинические проявления заболевания были разнообразны. У 6 больных отмечены гипотрофия и снижение силы мышц ног, потом процесс переходил на дистальные отделы рук. В 3 случаях процесс начался с равномерного похудания мышц и снижения силы. У 2 больных отмечена преимущественная атрофия проксимальных отделов и кифосколиозы.

ЭМГ исследования указывали на первичное поражение мышц. Рентгенологические исследования позвоночника исключали специфический процесс. ЭКГ была в норме.

Больные из районов республиканского подчинения осмотрены консультантом из г.Москвы, выставлен диагноз: дистальная миопатия.

- чО -

Нами осмотрены 8 больных, 26 сибсов, II родителей и 35 родственников. Собраны сведения о состоянии здоровья 97 родст-ьешшков.

Необходимо констатировать, что атипичные формы составляют от 1,2 до 2,Ь% миопатяй и создают определенные трудности в постановке диагноза. По нашим данным, можно выделить 3 формы атипичной мяопатии: дистальную, миосклеротическую и редкую,сочетающуюся о общей атрофией мышц, но больше проксимальных отделов. Болезнь часто наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические признаки включают атрофию мышц, снижение силы дистальных отделов, деформации крупных суставов и позвоночника, потерю сухожильных рефлексов. У частя больных отмечено быстрое прогрессировала болезни, что привело к раннему приковыванию больных к постели. Отсутствие чувствительных и тазовых расстройств, наличие в семье таких больных и родственный брак родителей позволяют говорить об атипичных формах мяопатии. На первичное поражение мышц указывали данные ЭМГ я отсутствие специфических изменений на рентгенограммах позвоночника и грудной клетки.

Невральная амиотрофия Шарко-Мари

В Таджикистане выявлен 141 больной из 103 семей с клинической формой невральной амиотрофяи Шарко-Мари. В среднем на одну семью приходится 1,4 больных. Мужчин, по нашему материалу, было 103, а женщин - 38. Соотношение заболевания мужчины-женщины - 2,7:1,0. Частота заболевания среди населения республики равна 2,7 на 100000 человек. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу, но ряд исследователей на исключает Х-оцепленные формы (Неотеров Л.Н., 1988; Pollock К. et el., 1982; Kneri A.et еЗ, 1983 и др.). К общему количеству больных невральной амиотрофией, спорадические случаи составили 57,4$, семейные - 42,5$. В таблице 10 приведены данные по возрастному составу больных.

Наибольшее число больных наблюдалось в возрасте от II до 50 лет - 109 чел. (77,3^), причем за врачебной помощью чаще обращались в возрасте 21-30 лет (24,1$ больных). Малое количество больных в возрасте до 10 лет скорее всего можно объяснить отсутствием диагностической настороженности медицинских работников в отношении начала и развития невральной амиотрофии

а этой возрастной группе. Проведенные нами наблюдения . катам-нез показывают, что болезнь начинается чаще всего в период детства или юности. И.Гаусианова-Петрусевич (1980) отмечает, что первые клинические црязнаки заболевания возникают чаще всего между 2-31 годами.

Таблица Ю

Распределение больных невральной амиотрофией по возрасту

Возраст 1-10 11-20' 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-8'0 Старше (годы) лет 80 лет

Число

боль- 5 25 34 26 24 15 8 3 I

ных

2 3,5 .17,7 24,1 18,4 17,0 10,6 5,7 2Д 0,7

Среди больных мужчин было 103, женщин - 38. Заболевание выявлено у 83 (58,82) лиц таджикской и 58 (41,22) других национальностей, в том числе узбеков было 28, русских - 15, детей из метисных браков - II, татар и киргизов - по 2.

В клиническом проявлении, течении заболевания и сроках наступления инвалидности этническое происхождение особой роли не играло. В таблице II ;приведены данные по распространению невральной амиотрофин.

Таблица II

Распространение невральной амиотрофии в населении Республики Таджикистан

Споради- 2 3 4 5 6 Семейные Всего Регионы ческие больные случаи

случаи семьи

ГБА0 5 4 - I - - 5=12 10=17

Куляб 8 3 - - - 3=6 11=14

Курган-Тюбе II I 2 - I 4=14 15=25

Ленинабад 13 2 2 I I - 6=19 19=32

Душанбе 14 - I - - 1=3 15=17

Районы республиканского подчинения 30 3 - - - 3=6 33=36

Итого: 81 13=26 с )=15 2=8 1=5 1=6 22=60 103=141

Наибольшее скопление гена невральной амиотрофии выявлено в ГЕАО: среди 130000 населения - 17 больных. Здесь отмечена семья, в которой жили 4 больных. На втором месте по частоте распространения невральной амиотрофии находится Ленинабадокая область, где в 19 семьях выявлено 32 больных (почти 1,7 больной на одну семью). В одной семье было 5, а в другой - 4 боль-иых: Брак в ятих семьях близкородственный и гетерозиготных носителей довольно много. На третьем месте по количеству больных невральной амиотро^ией стоит Курган-Тюбинская зона, здесь в 15 семьях выявлено 25 больных. В Газималикском районе проживает семья, в которой больны 6 человек (3 брата и 3 сестры). Брак родителей близкородственный и у больных, которые создали семьи женившихся или вышедших замуж за родственников, имеются больные дети.

У 95 (67,5%) больных заболевание началось со слабости мышц ног, у остальных одновременно и слабость мышц клетей. В одном случав (европейская семья) мать 1947 г.р. страдает невральной амиотрофией, у сына 2,5 лет отмечены первые признаки заболевания, выражавшиеся в слабости мышц стоп и легкой деформации кистей. Создается впечатление, что указанные изменения возникли гораздо раньше. Заметны отличительные черты клинического проявления заболевания на Памире, где выявлено скопление гена в Шугнанском-районе. Заболевание там начиналось после 26-27 лет с похудания мышц правой стопы и голени. Спустя 1-2 года в процесс вовлекалась левая нога, деформировались стопы, появлялась штампующая походка, затем атрофировались мышцы кистей и предплечий, снижались ахилловы и коленные рефлексы. Отчетливо выделялись вегетативные расстройства в виде гипергидроза стоп и кистей, отечность их и цианоз, а в ряде случаев покраснение, напоминающее эритромелалгию. Отмечена эйфоричность и легкое снижение критики к своему состоянию. Клинической особенностью этой группы больных нужно считать наличие у вдоровых членов их семей и больных костных дефектов (сколиоза, деформации трубчатых костей). Родословная этой семьи приведена на рис. 6.

Большое скопление больных невральной амиотрофией в условиях Западного Памира связано скорее всего с брачной избирательностью населения, отсутствием миграции я большим скоплением гетерозиготных носителей. Генеалогическое изучение популяции отчетливо выявляет эффект родоначальника. Если для лиц 1-Ш

Рис. б. Ролословндя СЕМЬИ Л-М

а - пробянд, б - иг.лыше, в - умершие взрослые, г- дети, умершие в возрасте до Ь лет, д - родственный брак, е -выкидыши, мертворсдпения, ж - костные дефекты, г - оесплоднып брак, 1-У поколения

поколении были характерны частые выкидыши, мертворождаемость, высокая детская смертность, позднее начало заболевания с длительным сохранением работоспособности, то в 1У-У поколениях от-мочано некоторое уменьшение смертности, более ранний дебют заболевания в сочетании с дисплэстическим статусом. Это, возможно, было связано с некоторым улучшением условий жизни, возрастающим влиянием на организм факторов акселерации, тенденцией к гиподинамии и некоторым снижением роли ¿[акторов естественного отбора. Заболевание в условиях Памира протекало медленно, 8 больных в возрасте GI-70 лет, 3 больных в возрасте 71-80 лет и больной 84 лат проливали там. Только к 65-70 годам больные начинали пользоваться костылями или клюшкой. Чувствительные расстройства у них проявлялись легкой гипестезией в дистальных отделах рук и ног. Тазовых нарушений не отмечено.

В Ленинабадской области и Курган-Тюбинском регионе большинство больных в возрасте 11-30 лет, родившихся от родственных браков. При изучении родословных больных этих регионов обращает на себя внимание большое число бездетных браков в семьях родственников больных, частые выкидыши и ранняя детская смертность. Кроме того, при изучении спорадических случаев выясняется, что многие предки этих больных родились в одних и тех же кишлаках.

В указанных регионах течение невральной амиотрофии было несколько ускоренным и обычно к 45 годам у больных наступала общая обездвиженность. Б двух случаях невральная амиотрофия сочеталась с невритом слухового нерва.

В группе с невральной амиотрофией нами осмотрены 97 больных, 582 сибса, 65 родителей и 7£0 родственников. Получены сведения о 3784 родственниках. Все это в значительной мере помогло в выделении клинических форм болезни и уточнении места распространения болезни. Аутосомьо-доминантный тип наследования выявлен в 58,0$, а аутосомно-рецессивннй у 42,0$ случаев больных. У больных с аутосомно-рецессивным типом наследования отмечено более раннее наступление сроков инвалидности.

На ЭМГ, записанных при поступлении и в динамике у 43 больных, выявлены полифазкые потенциалы, положительные острые волны и фасцикуляции. 10 больным проведена биопсия мышц. На препаратах при электронной микроскопии отмечены пучковая атрофия мыпц, гиперплазия соединительной ткани и догенеративные

изменения в мышечных волокнах. Иммунологические и биохимические исследования, проведенные у 26 больных, отчетливых гуморальных сдвигов не показали.

Клинические и катаниестические наблюдения за больными нев-ральной амиотрофией показам, что у 39,0больных заболевание начиналось в детском возрасте. Этот процесс не всегда бывает вовремя замечен. Наибольшее количество больных наблюдалось в возрасте 11-50 лог (109 чел.). Это указывает на более продолжительные, по сравнению с данными литературы, сроки проявления болезни и сохранения работоспособности. Клиническая картина болезни проявлялась в долинных местностях с атрофии мышц нижних конечностей и только в 32,0$ отмечено одновременное вовлечение в патологический процесс мышц дистальных отделов ног и рук. Но в условиях высокогорья отмечено более позднее начало болезни с длительным сохранением двигательной активности. В родословных больных невральной амиотрофией много встречается случаев родственных браков. В этих семьях часты случаи мертворождаемости и бездетного брака. Генеалогическое обследование при спорадических случаях болезни указывает на происхождение родителей больных из одной местности.

Спинальная амиотрофия

Под нашим наблюдением находились 74 больных сшшальной амиотрофией из 52 семей. Лиц мужского пола было 33, женского -41. Среди НШ это единственная форма, когда соотношение заболевания составило 1,2:1,0 в пользу женщин. Возможно, это связано с тем, что беременность больными спинальной амиотрофией лиц муиского пола часто заканчивается выкидышем либо мертворождае-мостью.Спорадические случаи выявлены в 38, а семейные в 36, причем по 2 больных ребенка выявлены в 8 семьях, по 3 - в 4-х и по 4 - в 2-х семьях. Интересен такой случай, когда женщина в первом браке родила 2-х больных детей, затем вышла вторично замуж и снова родились 2 больных. Болезнь чаше носила семейный характер и наследовалась по аутосомно-рецессивному типу. Среди других НМЗ только при сшшальной амиотрофии выявлено почти равное количество больных (спорадических 38, семейных 36). Частота ее среди других разбираемых форм наследственных неирогередитар-ных заболеваний составила 11,9%, а по распространению среди населения - 1,4 на 100000. В литературе эти данные разноречивы

■ составляют от 0,65 до 1.6 на 100000 населения (Дубинская Е.Д., Савельева-Васильева Б.А., 1981 и др.). В таблице 12 приведен возрастной состав больных.

Таблица 12

Возрастной состав больных спинальной амиотрофяей

Возраст (годы) до I года 1-2 3-4 5-6 7-8 18-20 21-25 Свыше 35 лет

Число больных 13 21 16 II 8 2 2 I

2 17,5 28,3 21,6 14,8 10,8 2,7 2,7 1.3

До года диагноз спинальной амиотрофии зачастую был выставлен тем детям, в семье которых уже встречалось такое заболевание, и родители были очень насторожены.

Среди больных лиц таджикской национальности было 36 (48,62), других национальностей - 38 (51,4%), в том числе узбеков - 13 (17.5), русских - 10 (13,52), детей из метисных браков - 5 (6,7>С), банкиров - 3, киргизов, туркмен и татар - по 2, и один больной был корейской национальности.

Больных со спинальной амиотрофией Верднига-Гоффмана было 66, с доброкачественной спинальной амиотрофией Кугедьберга-Веландера - 7, я один больной со спинальной амиотрофией Арана-Дюшенна. С первой стадией было 27 (36,52) больных, со второй -31 (41,92) и остальные 16 (21,62) человек были с третьей стадией заболевания. 78,42 больных, имеющих 1-П стадии болезня, получали активную восстановительную терапию, которая несколько замедляла темп развития контрактур. Кроме того, врачи на местах предупреждали родителей о тяжелом течении интеркурентных заболеваний у этих больных. Учитывая неблагоприятный исход у больных со спинальной амиотрофией, мн проводили катамнестичео-кие наблюдения, которые показывали сроки наступления гкзитуса. В возрасте 4-5 лет летальный исход констатирован у наших больных в 82,42 случаев спинальной амиотрофией Верднига-Гоффмана.

Клиническая картина у этой группы больных проявлялась чаще в возрасте до I года. Дети отставали в физическом развития, начинали удерживать голову только к 9-10 месяцам. Отмечаляоь низкий тонус мышц, особенно тазового пояса и ног, сниженяе я потери сухожильных рефлексов, бледность кожных покровов. Умет-

ванное развитие соответствовало степени внимания в сек' е. К 4-5 годам отмечалось резкое общие похудание с гипотрофией мышц дистальных отделов рук и ног, переходящей на проксетиальние отделы. Терялись ранее приобретенные двигательные навыки, возникли контрактуры в крупных суставах с деформацией их, исчезли полностью сухожильные рефлексы. Экэитус наступал от присоединения интеркурентных заболеваний, протекающих тяжело и длительно, что приводило к сердечно-сосудистой иди дыхательной недостаточности. Среди наблюдавшихся больных спинальной амиотрофией Вер-дпзга-Гоффмана 5 детей прожили до 8 лет. Они были глубоко инва-лидизированы с выраженными контрактурами и общей гипотрофией, но ясность сознания сохраняли до конца своих дней.

Под нашим наблюдением находились 7 больных (4 женщины и 3 мужчин) в возрасте 8-25 лет с доброкачественной формой спинальной атрофии. Заболевание начиналось исподволь и имело доброкачественное течение. Парезы проксимальных отделов наступали постепенно и медленно прогрессировали. Отмечались фасцикуляр-ные и фибриллярные подергивания. Атрофия мышц особенно резко не выступала. В одном случав у мужчины 37 лет диагностирована сшшальная амиогрофия Арана-Дюшенна.

В плане дифференциального диагноза и объединения этих форм в эту группу заболеваний мы использовали данные ЭМГ,при помощи которых выявлены потенциалы фасцикулляций в покое и при локальном отведении, увеличение длительности потенциалов М и полифазных колебаний. Запись суммарной и локальной ЭМГ произведена у 27 больных, биопсия - у 7..

Наибольшее количество больных спинальной амиотрофией проживало в Курган-Тюбинском регионе - 19 человек в 6 семьях. В среднем здесь на один семейный случай приходится 3 больных. По-видимому, благоприятные климато-географические условия региона способствуют рождению живых особей со спинальной амиотрофией и более длительному сохранению двигательной активности.

При проведении нами иммунобиохимических исследований у 23 больных заметных гуморальных сдвигов не выявили.

В процессе работы наш были осмотрены 64 больных, 448 сибсов и 87 родителей больных. Собраны сведения о состоянии здоровья 1628 родственников. Больные спинальной амиотрофией составили 34,4$ среди других форм амиотрофий. Заболевание встреча-

- -1Ь -

лось во всех регионах республики в виде спорадических и семейных случаев, причем число последних почти было равно числу спорадических. Наибольшее количество больных выявлено в Курган-Тюбинском регионе - в 15 семьях было 28 больных, из них на долю семейных случаев приходится 19 больных (6 семей). Более длительно сохранялась двигательная активность у больных в этом регионе, скорее всего, связанная с благоприятными климатическими условиями, для этой группы больных. Среди наблюдаемых нами больных со спинальной амиотрофией Вердига-Гсффмана было 66, Кугельбергы-Веландера - 7 и Арана-Дюшенна - I больной.Основную группу составили больные в возрасте до 5 лет, на которую приходится 82,летальных исходов; у 17,С? заболевание началось до I года и имело определенные дит[Леренциально-диаг-носхические трудности. Диагноз выставлялся детям в тех семьях, в которых отмечалось раньше роящение больных спипальной амио-трсциеи. В отличие от других ШЗ сплнальная амиотрофия чаще встречалась у лиц .женского пола. Проведенные осмотры родителей, сибсов и полученные сведения о родственниках помогают уточнять характер наследования заболевания, распространение патологического гена и выявлять круг гетерозиготных носителей. В этих ое-мьнх процент выкидышей и мертворожденности был высоким.

Лечение нервно-мышечных заболеваний

После классификации наиболее сложным вопросом в изучении НМЗ является определение метода лечения, так как существующие теории патогенеза довольно широко интерпретируют возникающие изменения в организме больного и в мышцах, в частности. Предложены десятки методов лечения, при которых рекомендуются сотни лекарственных препаратов, физиотерапевтические методы, переливание крови, ЛФК я массаж, санаторно-курортное лечение,а в последнее время оперативное вмешательство на вилочковой аа-лезе.органотрансплантация и соматическая генная терапия (Ильина H.A., 1980; Щухова Е.В., 1982; Шияневский А.Я.,1985; Сайкова Л.А., 1993 и др.). Исходя из теории патогенеза H.VJ3, назначаются препараты, влияющие на различные виды обмена веществ в организме, уменьшающие дефицит макроэргических соединений, стимулирующие анаболические процессы, укрепляющие сосудистую стенку, улучшающие нервно-мышечную передачу, влияющие на функцию сердечно-сосудистой и дыхательной системы. С этой

целью применяются гормоны, комплекс витаминов, антихо; шэстераз-ные препараты, бета-адреноблокаторы, стимулирующие обр.'.енные процессы в нервно-мышечной ткани, улучшающие микроциркуляцию, восполняющих недостаток углеводов, белков и жиров, и улучшаюние репоративнне процессы в организма.

Таким образом, нам не приходилось встречаться с другими заболеваниями, при которых предлагался столь широкий диапазон различных методов лечения - свыше 150. Скорее всего нужно согласиться с мнением Е.Ф.Давиденковои (1975), которая считает перспективным подходом в лечении наследственных заболеваний вмешательство на различных этапах реализации генетической информации и прежде всего на уровне трансляций, т.е. разработка методов заместительной знзимо- и генотерапии. В конце 70-х годов центрами по изучению НМЗ рекомендовалось проведения больным 3-4 курсов базисной терапии по 30-40 дней в условиях стационара и не менее 2 курсов поддерживающей терапии различными препаратами в течение 30-35 дней в амбулаторных условиях. Каждый больной в течение 180-200 дней в году должен был получать активную "восстановительную" терапию. Нам, работающим с 1966 г. в клинике неврологии и основ медицинской генетики, пришлось вместе с больными пройти различные этапы в проведении лечения нервно-мышечных заболеваний. Назначенные курсы лечения больным с НМЗ, на которых мы не будем подробно останавливаться, и катамнести-ческие наблюдения за ними в течение многих лет, показали,что не всегда активное вмешательство в интимные процессы больного организма приводит к его оздоровлению и улучшению состояния. Речь, скорее всего, при правильно подобранной терапии может идти о замедлении патологического процесса, а не о стабилизации или улучшении двигательной активности больных в течение 2-3 лет. Нам не раз приходилось наблюдать и такие случаи,когда посла активных методов лечения (5-6 курсов в течение года) наблюдалась поломка адаптированных механизмов больного организма, что значительно ускоряло патологический процесс и приводило к более ранней инвалидизации.

С 1985 г. мы проводим нашим больным один два курса базисной терапии ш) общепринятой схеме в условиях стационара 25-30 дней с назначением церебролизина, антихолинэстеразных препаратов, электрофореза никотиновой кислоты, массажа и ЛФК, комплекса витаминов и т.д. При М.Эрба-Рота назначался обзидан по

- !,С -

схема. При миодястро)ии Дюшенна применяли адлзпуринол 0,2-0,3 три раза в день. При спинальной амиотрсхТии Кугельберга-Веландера даьали углекислый литий 50-75 мг в сутки - 2 недели. При невральной амиотро]ии широко применялся аденнл. Кроме того, в течение года в амбулаторных условиях больны?/ назначались 1-2 курса поддерживающей терапии, куда включали оксазил, сангвири-трин, метионин, аминалон, глютаминовую киолоту, оротат калия, витамины группы В, 4004орен, фитин и т.д. Поощрялся активный образ жизни. У части больных с 1-П стадиями болезни курсы поддерживающей терапии заменялись санаторно-курортным лечением.

ь,ы проводили лечение больных прогрессирующая мышечной дистрофией на климнтобальнеотерапевгическом среднегорном курорте Обигарм, расположенном на высоте 1300 м над уровнем моря. Горний климат этой местности характерен чистотой воздуха, насыщенностью его кислородом, е также интенсивностью солнечной радиации. Основным лечебным фактором является термально-радоновая (37-65°С) слабоминералиэованная хлоридно-сульс1атная, каль-циево-натриевая (I г/л), азотистая, слабощелочная (рН 7,8-8,2) вода с содержанием радона до 1,4 нКи/л. Бальнеотерапию проводили в естественных минеральных бассейнах с температурой воды 37-39°С, в индивидуальных ваннах, использовали также подводный массаж и душ. Всего на курорте получили лечение 63 больных. Из них 19 былд на курорте по два раза. 8 - по три, 2 - по четыре и I больной с невральной амиотрофией - шесть раз.

Детей и подростков (5-15 лет) было 27, в основном (20) это бклг. мальчики с миодистройиеИ Дюшенна, остальные с невральной амиотрофией (5) и М.Эрба-Рота (2). У 17 детей была I, у 10 -П стадия болезни. У 9 больных с разной длительностью заболевания на ЭКГ выявлялась частичная блокада правой ножки пучка Ги-са и аритмии. Отмечались определенные гуморальные сдвиги, указывающие на угнетение иммунологической реактивности, повышение активности КФК и щелочкой фосфотазы, увеличение показателей мочевой кислоты в крови. На суммарных Э!ЛГ при миопатиях выявлено выраженное снижение амплитуды голебаний пораженных мышц.

Действие курортных факторов следует рассматривать как комплексное. Радоновые ванны температуры 36-37°С назначали 3 раза в неделю. Продолжительность первых процедур - 5-6 мин, последующих - 7-8 мин, на курс - 11-12 ванн. Бальнеопроцедуры чередовали с массажем, ЛФК и дозированной ходьбой. Режим

питания, свежий воздух, дозированное прерывание на со.-''Цв дополняли курс лечения. Радоновые ванны благодаря образующееся при его распаде изучением действуют не только на коу.у, но и на внутренние органы, и стимулирует обмен веществ.

В результата лечения масса тела детей увеличилась на 2-3 кг, у них уменьшилась утомляемость, улучшилась ходьба, они стали на 5-6 сек быстрее подниматься с пола, увеличился объем движений в суставах, повысилась сопротивляемость к ишекципл. Отмечены и положительные гуморальные сдвиги: нормализация 1бМ и 1&Л , повышение Са крови, снижение активности щелочной фос-фотазы, КйК и мочевой кислоты. Более отчетливо эти сдвиги проявлялись при I стадии болезни. На ЗМГ при поверхностном отведении отмечено повышение амплитуды колебании, проявляющееся наиболее отчетливо при нагрузках. Об улучшения сердечной деятельности судили по показаниям на ЭКГ проводимости по пучку Гиса. В таблице 13 приведены результаты иммунологических и биохимических показателей больных до и после лечения на курорте.

Таблица 13

Иммунологические к биохимические показатели больных миопатией Дюгаенна до и после лечения на курорте Обигарм

Показатели До лечения После лечения Контроль

Ц 1,1+0,6 1,8+0,6 2,4+1,1

18 А 3,7+1,2 5,3+1,1 5,7+1,4

1б а 8,0+1,7 8,3+2,3 8,8+3,2

КФК 7,6+1,8 5,5+2,1 3,1+1,7

Мочевая кислота 760,0+150,0 450,0+75,0 256,0+85,0

Креатинин 168,9+18,3 145,0+16,5 63,8+15,8

Кальций 1,9+0,4 2,0+0,4 2,5+0,7

Фосфор 1,3+0,5 I,1+0,5 0,9+0,4

Щелочная фосфотаза 3,1+1,1 2,2+1,2 0,8+0,3

Общий белок 5,8+1,4 6,1+1,3 6,9+1,5

Альбумины 45,5^4,5 46,0±4,5 46,2+5,3

Глобулины 40,2^4,9 43,3+3,2 42,5+4,7

Среди лечившихся на курорте Обигарм было 36 больных я возрасте 16-65 лет: 15 с невральной амиотрсхТиейг 9 = 0 М»9р-ба-Рота, 6 - с плечелопаточпо-лицавой $ОрМ0Й< Э * в Дбброка-

чествэнной спинальной пмлогра}ивй Кугельберга-Веландера, 2-е атипичной формой л I - с офтальмоплегической формой миопатии. У всех лечиьшихся были 1-П стадии болезни. Продолжительность заболевания составляла от 8 до 15 лет.

Больныэ обеледовины и получали раньше лечение в условиях клиники ксиродогии. Для контроля гуморальной активности определяли в крови содержание иммуноглобулинов класса Ы,А,0 кальций, фосфор, щелочную фосфотизу, калий и натри41 плазмы и эритроцитов. Одновременно изучали активность креатинфосфокиназы (КФК) и определяли содержание мочевой кислоты в крови, производили запись ЭЫГ и ЭКГ.

Все больные получали 2 дня подряд бальнеотерапию в бассейне (37-39°С, 8-10 мин первые 3-4 процедуры, постепенно удлиняя их до 12-13 мин). На 3-й день назначали циркулярный душ продолжительностью 5-6 мии, который оказывает тонизирующее действие. Всего больные получали 14-16 процедур. Бальнеопроце-дуры сочетали с терренкуром, ЛФК, разработкой контрактур. Лечебный комплекс был направлен на стимуляцию движения, являющегося естественным активатором периферического и центрального двигательного неврона.

Эффект от лечения отмечался уже после 6-7 процедур: больные могли свободно подниматься по лестнице, высоко подпрыгивать на месте, уменьшались ретракции сухожилий и ощущение стягивания кожи. К концу лечения шла мышц повышалась на 1-2 балла, больные совершали продолжительные прогулки, легче переносили двигательные нагрузки. ЭЫГ характеризовалась повышением амплитуды при сокращении и уменьшением потенциалов фасцикуля-ций при амиотрсфиях.

Катамнестическне наблюдения за больными в течение многих лет показали заметный терапевтический эффект термально-радоновых вод курорта Обигарм. Об эффективности лечения свидетельствует стремление больных повторно побывать на курорте.

Таким образом, длительный контакт и наблюдение за больными НМЗ показывают, что частые курсы лечения, проводимые в течение года, могут активизировать ферментативные системы организма я усилить распад мышц, ускорить сроки инвалидизации, а в отдельных случаях и летального исхода. Кроме того, длительный прием большого количества разнообразных препаратов повышает риск развития аллергии и инфекционной желтухи. Наш опыт пока-

- ьз -

зывает, что для того, чтобы дольше сохранить двигателг \ую активность, лучше проводить в год I курс базисной и 1-2 курса поддерживающей терапии. Хорошим подспорьем в лечении больных №.3 является замена одного курса медикаментозной терапии, санаторно-курортным лечением на климатобальнеологическом курорте Обигарм с термоналъно-радоновой слабоминерализованной водой. Проводимые нами курсы лечения замепляли процесс распада мышечных волокон и длительное время помогали больным сохранять двигательную активность. Кроме того, сохранялся щадящий принцип лечения этой категории больных.

Профилактика нервно-мыиэчных заболеваний

Целенаправленные исследования, проведанными нами, выявили 622 больных НЫЗ из 481 семьи в различных регионах республики. Часть больных успела создать семью и имела определенное количество детей. Другая часть умерла, оставив потомство. В этих семьях проживают сибсы, их родители и часть родственников. Большое количество родственников больных №3 проживает в данной местности, некоторые переселились в другие регионы республики. Среди больных лица таджикской национальности составили 61,7?, узбекской - 17, 8?, русской — 7,5?, метисных браков — 7,2? и других - 5,6?. Большое количество детей в этих семьях облегчало дифференциальную диагностику НМЗ от их фенокопий. В генетической структуре ШЗ преобладали рецессивные формы болезни (48,7',0, аутосомно-доминантные формы составили 23,1? и Х-сцап-ленные с полом - 28,2?. Все это указывает на высокий процент гетерозиготного носительства в этих семьях, что повышает риск гомозиготного проявления при родственном браке, составляющего, по нашему материалу, 19,7-25,4? в различных регионах, или при браке лиц из одной местности (43,8?).

Нами уточнен диагноз наследственных Ш.'З и очерчен круг гетерозиготных носителей в различных регионах республики. Вызывают интерес наблюдения за женщинами с Х-хромосомной миопатией и муяяины с миопатией Беккера, создавшими семьи, а также больными и гетерозиготными носителями, ремигрировавшими в предгорные районы из долинных местностей, т.е. изменивших среду проживания.

В плане профилактической работы нами проведаны беседы на местах с врачами различных специальностей о клинических проявлениях НМЗ, их полиморфизме, типа передачи наследственного заОоле-

вания, гетерозиготном и гомозиготном соотояния патологического гена, говорилось об эндогамности, правилах составления родословных карт и отрицательных моментах родственного брака. Списки больных и членов их семей переданы руководителям лечебных учреждений. Согласованы в поликлиниках вопросы наблюдения за больными ппЗ, членами их есмой, родственниками и миграцией их в республике.

Все больные НМЗ, достигшие совершеннолетия, хотели создать семью и иметь потомство. Нами проведена разъяснительная работа с родителями, с ними и членами семьи. Предложено, чтобы при создании семьи больные выбирали спутников жизни из лиц другой национальности, либо проживающих в другой местности. Также шла речь о планировании семьи, вероятности рождения в этой семье больного ребенка и возможностях ранней диагностики.

Клиника невропатологии работает во взаимодействии с республиканской медико-генетической консультацией, где проводятся консультации по планированию семья. Диагностика наследственных НМЗ осуществляется нами. В медико-генетической консультации усовершенствуются методы пренатальной диагностики, в том числе ранняя диагностика миопатин Дюшенна при помощи кДНК-зондов. Нами уже. осуществлено обследование больных и членов семей 1Ш1. Силами сотрудников Томского научного центра НИИ медицинской генетики намечено провести для врачей республики декадник с приглашением представителей специализированных консультаций "Брак и сенья" и "Планирование семьи". Декадник будет проходить на базе Таджикского института последипломной подготовки медицинских кадров.

ВЫВОДЫ

1. На основании клинико-генеалогического и популяционно-ге-нетического исследования создан регистр распространения наследственных НМЗ в Таджикистане, представленный частотой - 1,7 на 100000 населения. Среди нозологических форм НШ частота Х-хромо-сомных миопатий составила 3,4, таэово-плечевой формы - 3,2, пле-челопаточно-лицевой - 0,9, офтальмоплегической - 0,17, атипичных - 0,2, невральной амиотрофии - 2,7, спинальной амиотрофяи -1,4 на 100000.

2. Определено преобладание больных наследственными НМЗ с аутосомно-рецессивным типом наследования - 48,Рецессивное сцепленное с Х-хромосомой наследование составили 28,2%, аутосом-

но-доминантное - 23,1$.

3. На основании популяционного анализа выделены регионы с наибольшей концентрацией больных невральной амиотрофией и плечело паточно-лицевой формой миопатии, что указывает на возможность эффекта родоначальника.

4. Доказано положительное влияние факторов высокогорья на течение наследственных НМЗ, что проявлялось более длительным сохранением двигательной активности и продолжительности жизни. Изменения климатических условий, тяжелый физический труд, травмы, инфекционные заболевания ускоряли процесс фенотипизации патологического процесса.

5. В результате молекулярно-генетического анализа с использованием мультиплексной ДНК-амплификации промоторной области гена, отдельных экзонов гена МДД и локусов рЕКГ 87-8Да^ I, рЕЯТ 87-15/Ва^Н1 установлены делеции гена дистрофина в 52$ семей больных МДД.

6. Исследование протяженности я спектра делеций гена у больных МДД, выявило значительный полиморфизм мутаций, преобладали дефекты в дистальной области гена (83$). Часто определялись делеции экзонов 47,48 - в 22$ случаев, деления экзона 50 - в 35$ (или у 73$ больных с делециями кДНК). Это обосновывает приоритетность и важность анализа отмеченного региона гена при дальнейшей диагностике МДД в регионе.

7. Наиболее диагностически значимой являлась пара олигонук-леотидных праймеров для определения экзона 50 гена дистрофина, дефект которого встречался у 73$ больных с выявленными делециями экзонных областей. Это. обосновывает первоочередную целесообразность и важность анализа данного региона гена при дальнейшей диагностике МДД в Таджикской популяции.

8. На основании оценки эффективности, проведенной восстановительной и корригирующей терапии больных наследственными НМЗ установлена необходимость ограничения использования медикаментозной терапии с проведением базисных курсов лечения не чаще 2 раз в год, ввиду возможного нарушения адаптацяоняо-прлспосо-бительных возможностей больных.

9. В комплексном лечения больных наследственными НМЗ предложена и апробирована бальнеологическая терапия в виде использования радоновых ванн на курорте Обигарм, что способствовало улучшению показателей двигательных функций и сердечной деятельности.

10. Полученные статистические данные о распространении наследственных НИЗ являются основанием для создания сети медико-генетических учреждений в различных регионах республики с целью пренатальной диагностики и проспективного наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Повсемоное распространение наследственных НМЗ и отсутствие эффективных методов лечения определяют необходимость активного внедрения методов профилактики этого вида патологии.

2. С целью ранней диагностики и профилактики наследственных ЕЧЗ необходим учет гетерозиготного носительства часто встречающихся нозологических форм в различных регионах.

3. Рекомендуется использовать исследование определенных экзонов гена дистрофина при КПД в Таджикской популяции. Представленная в работе детекция мутаций в семьях больных МДД позволяет осуществить достаточную диагностику заболевания на самых ранних этапах развития организма.

4. Необходимо использовать для пренатальной диагностики миопьтии Дюшенна кДНК-эонды и проводить клинико-генетические параллели для дальнейшего уточнения сроков проявления заболевания.

5. Существует необходимость создания медико-генетических кабинетов в областных центрах Республики Таджикистан.

6. В связи с возможным нарушением процесса адаптации, ограничить проведение базисных и поддерживающих курсов медикаментозной терапии больным наследственными НЮ до 3-х раз в год.

7. Рекомендовать использование радоновых ванн на курорте Обигарм в комплексной терапии больных с наследственной нервно-мышечной патологией.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

I. Вопросы клиники и лечения прогрессирующих мышечных дистрофий у детей в Таджикистане // Вопросы клинич.медицины. -Душанбе, 1970. - Вып.1. - С.79-82 (соавт. Т.И.Ходжаева).

2. Иммунологические показатели у доте;! с прогресс 'рувщими мышечными дистрофиями // Симпозиум соцстран по детской неврологии. - М., 1981. - С.35-36 (соавт. А.М.Пулатов).

3. Популяционно-эпидемиологическая характеристика миопатий в условиях высокогорья Таджикской ССР // Эпидемиологические исследования в неврологии и психиатрии. - Ы., 1962. -

С.134-136.

4. Иммунологическая реактивность больных миопатией // Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии. - Душанбе, 1983.

- С.312-314 (созет. А.М.Пулатов).

5. Особенности гуморального иммунитета больных миопатией // Иммунопатология нервных и психических заболеваний. - !.!., 1983.

- С.Ш-114 (соавт. А.М.Пулатов).

6. Эффективность лечебных факторов курорта Обигарм при заболеваниях нервной системы // Материалы конференции по проблемам курортологии и физиотерапия. - Душанбе, 1383. - С.101--106.

7. Медико-генетическое изучение миопатий в условиях высокогорья // Всесоюзный съезд медицинских генетиков, 1-й. - Киев, 1984. - С.275.

8. Популяционно-генетический анализ миопатий у аборигенов Памира // ~урн.невропатологии и психиатрии. - 1984. г Вып.З. -0,336-338 (соавт. А.М.Пулатов).

9. Клинико-илмунологическая характеристика миопатий // Материалы Пленума научного совета по неврологии АМН СССР. -Душанбе, 1985. - С.226-228 (соавт. Г.Р.Ерохина).

10. Лечение больных миопатией на кляматобальнеотзрапевти-ческом курорте//Вопр.курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 1985, - Л 5. - С.52-54.

11. Курортные факторы Обигарма в лечении миопатий // Актуальные вопросы неврологии, психиатрии и нейрохирургии; Тезисы докладов П съезда невропатологов, психиатров и нейрохирургов Латвийской ССР, том П. - Рига, МЗ Латв.ССР, 1985. - С.311-314.

12. Лечение больных миопатией на курорте Обигарм . Влияние природно-климатических факторов на организм человека и животных: Тезисы докладов годичной (ХХПУ) научной конференции Таджикского государственного медицинского института. - Душанбе, 1987.- С.59-60.

13. Медико-генетическое изучение миопатий в населении

- но -

Памира и Каратегинской долины Таджикской ССР // Генетика. - 1987.- Т.ХХ^, И. - С. 1511-1520.

14. Клинико-гонатическия характеристика амиотрофий в Таджикистане // Съезд невропатологов, нейрохирургов, психиатров, наркологов Казахстана, 1-й. - Алма-Ата, 1967. - С.123-125.

15. Современное учение о нервно-мышечных заболеваниях и вопросы эпидемиологии миопатий в Таджикистане // Научно-практи-ческия конференция невропатологов и психиатров Таджикистана: Доклад. - Душанбе, II мая 1987.

16. Клинико-эпидемлологическая характеристика миопатий в Таджикистане // 1-ая республиканская научная конференция медицинских генетиков Таджикистана. - Душанбе, 1989. - С.49-52.

17. Медико-генетическое изучение миопатий в Таджикистане. Достижения медицинской науки в Таджикистане: Тезисы научно-прак-тичискои конференции, посвященной 50-летию Таджикского государственного медицинского института им.Абуали ибн Сино (май 1989).

- Душанбе, 1989. - СД29-131.

18. Особенности течения невральной амиотра?ии в Таджикистане: Сиксированное выступление // Симпозиум "Теоретические основы и методы функциональной диагностики заболеваний нервно-мышечной передачи и периферических нервов. - Боржоми, 1939.

19. Изучение Х-хромосомиых миопатий в популяции Таджикистана // Съезд медгенетиков, 2-й. Алма-Ата, 4-6.ХП.90 г. :Тезисы докладов. - 1990. - С.367-368.

20. Прогрессирующая мышечная дистрофия, сочетающаяся с синдромом Зъильбера // Здравоохранение Таджикистана. - 1991. - № I. -С.96-97.

21. Наш опыт лечения больных миопатией. Современные методы профилактики к лечения в практической медицине // Материалы годичной ХХлХ научной конференции ТКИ, 23.1У.91. - Душанбе. -

С.135-136.

22. Аллергологические особенности больных миодистрофией Дюшенна // Республиканский съезд иммунологов и аллерголов,1-й.

- Душанбе, 1991. - С.220-221.

23. Молекулярно-генетические подходы к диагностике и профилактике мышечной дистрофии Дюшенна // Здравоохранение Таджикистана. - 1992. - Л 2. - С.15-19 (совм.с О.Н.ОдиноковоЙ, В.П. Пузнревым).

- _

24. ДНК диагностика наследственных нервно-мцлвчны.. заболе-заний. (Новое в диагностике и лечении болезней человека) // Материалы годичной 41-й научн.конф. ТШ1. - Душанбе, IS92. - С.82.

25. Генетико-демографическая характеристика сольской популяции юга Таджикистана. Генетика человека и патология // Материалы П-й итоговой конф. - Томск, 1992. - С.6-8 (совм.с К.П. Дьяченко, О.Ф.Ивановой, Р.А.Рахмоновым).

26. Анализ гена дистрофии у больных с миопатией Дюшенна. -Там же. - С.30-31. (соавт.О.Н.Одинокова).

27. Медико-генетическая характеристика наследственных болезней Кулябской области Таджикистана. - Там же. - С.37-38 (соавт. О.А.Салюкова, О.А.Пузырева, Л.П.Назаренко, Р.А.Рахмо-нов).

28. Молекулярно-генетический анализ гена мышечной дистрофии Дюшенна // Ш конф. Тзном человека-93и, 10-12.Ü.93 г. Черноголовка. - Ы., 1993. - С.92 (соавт. О.Н.Одинокова).

29. Эпидемиология миодистрофии Эрбя-Рота в Таджикистане // Здравоохранение Таджикистана. - 1993,- .4 4. - С.33-37 (соавт. Р.А.Рахмонов, М.М.Хамиджанов).

30. Эпидемиология наследственных болезней в Кулябской области Таджикистана: начало исследований. - Там же, 1993. - Ji 6. -С.42-44 (соавт. Р.А.Рахмонов, О.А.Салюкова, Л.П.Назаренко, О.А.Пузырева).

31. Популяционно-генетическая характеристика сельской популяции юга Таджикистана // Генетика. - 1993. - Т.29, JS 8. -C.I375-I38I (соавт. Е.П.Дьяченко, В.П.Пувырев, А.Н.Кучер и др.).

32. Профилактика наследственных нервно-мышечных заболеваний. Актуальные вопросы проф. болезней человека // Труды ХХХХП год. научн.конф. Т1МУ. - Душанбе, апрель 1994. - С.118.

33. Лечение и профилактика прогрессирующих мышечных дистрофий. - Там же. - С.119 (соавт. М.М.Хамиджанов, М.Хайдарова).

34. Генетическое консультирование на основе исследования гена дистрофина // Актуальные вопросы региональной патологии и оптимизации учебного процесса. - Душанбе, 1995. - С.72 (соавт. В.П.Пузырев, Р.А.Рахмонов).

35. Клинический полиморфизм лице-плече-лопаточной мышечной дистрофии Ландузи-Дежерина // Материалы годичной 43-й научной конференции ТГМУ. - Душанбе, 1995. - 4.1. - C.II6-II7 (соавт. Г.Р.Хадибаева, М.М.Хамиджанов).

Ыы приносим глубокую благодарность чл.-корр.РАМН , профессору В.П.Пузыреву, директору НИИ медицинской генетики Сибирского отделения Томского научного центра РАМН и кандидату биологических наук О.Н.Одинок'зоЙ за оказанную помощь в проведении исследований по анализу ДНК при миопатии Дюшенна.

Тип. СПбМАПО. Зшж.Лоо Тир.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эпидемиология нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, диагностика, методы лечения и профилактика

Автореферат диссертации по медицине на тему Эпидемиология нервно-мышечных заболеваний в Таджикистане, диагностика, методы лечения и профилактика

Похожие научные работы

Каталог диссертаций