Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Анализ эффективности лечения сердечно-сосудистых осложнений у больных с тиреотоксикозом.

На правах рукописи

Лейнова Елена Валерьевна

Анализ эффективности лечения сердечно-сосудистых осложнений у больных с тиреотоксикозом

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/ ФЕВ 2013

Волгоград - 2013

005049448

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович Официальные оппоненты:

Леонова Марина Васильевна, д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Рогова Наталья Вячеславовна, д.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_» февраля 2013 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.008.02 по защитам диссертаций при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России (400131, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета д.м.н., профессор

Бугаева Любовь Ивановна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Тиреотоксикоз в структуре эндокринной патологии занимает второе место (после сахарного диабета). По данным разных исследователей распространенность составляет 2,1 - 3,9 % случаев (Фремин-гемское, Колорадское исследования). Но проблема тиреотоксикоза определяется не столько его распространенностью, сколько тяжестью последствий: влияя на обменные процессы, он может приводить к развитию тяжелых изменений во многих системах организма (сердечно - сосудистой, нервной, пищеварительной, репродуктивной и др.). Наиболее важным органом - мишенью при нарушении функции щитовидной железы является сердце. По Международной классификации болезней (МКБ от 1995 г.) изменения сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе трактуются как «Тиреотокси-ческая болезнь сердца» (143.8) - кардиомиопатии при болезнях, классифицируемых в других рубриках. По данным ЭНЦ, среди обследованных 1051 пациентов с тиреотоксикозом (период наблюдения 2001 - 2003 гг.) частота встречаемости «тиреотоксического поражения сердца» - 6,1%, фибрилляции предсердий - 4,8%. По данным L. Frost (2004 г.), из 40 628 пациентов с тиреотоксикозом у 3362 человек (у 8 % женщин и 12% мужчин) выявлена фибрилляция предсердий. Данные по частоте встречаемости и степени тяжести ХСН при тиреотоксикозе - малочисленны. Многие исследователи считают, что одним из основных факторов степени изменений со стороны сердечнососудистой системы при гипертиреозе является возраст. Frost L.et. al (2004) выявили, что возраст - это основной фактор увеличения частоты ФП при тиреотоксикозе. В возрасте 20 - 29 лет частота ФП -0,3%, в возрасте 80 - 89 лет - 19%. В литературе не встречаются исследования по изучению обратного развития, обратимости изменений сердечно-сосудистой системы при компенсации тиреотоксикоза. В практической работе часто встречаются пациенты, у которых не происходит восстановления синусового ритма после достижения эутиреоза. Работы по разработке препаратов для лечения сердечнососудистых осложнений при тиреотоксикозе - малочисленны. Последние

з

американские, европейские и отечественные рекомендации (2011 г.) предлагают только р - блокаторы и тиреостатические препараты. Реальная клиническая практика показывает, что только данных классов препаратов бывает недостаточно для купирования нарушений сердечно-сосудистой системы.

Цель исследования. Разработать эффективные подходы к лечению осложнений сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе в различных возрастных группах с учетом течения, изменения данных осложнений, факторов, на них влияющих, на основе комплексного клинико-инструменгального, фармакоэпидемиологического и фармакоэкономическо-го исследований.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру сердечно-сосудистой патологии у пациентов с тиреотоксикозом в разных возрастных группах, динамику данных изменений на фоне компенсации тиреотоксикоза.

2. Оценить лечение тиреотоксикоза и сердечно-сосудистых осложнений в реальной клинической практике, выявить причины, которые могут приводить к длительно некомпенсированному тиреотоксикозу.

3. Исследовать перспективы включения в стандарты ведения больных с сердечно-сосудистыми осложнениями при тиреотоксикозе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензина II как препаратов, препятствующих ремоделированию на основе их эффективности и безопасности.

4. Провести фармакоэкономический анализ эффективности, безопасности применения оригинального препарата и дженерика тиамазола (тирозо-ла и мерказолила).

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка изменений сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе в разных возрастных группах. Выявлены основные факторы риска необратимости данных изменений на фоне нормализации уровня тиреоидных гормонов. Впервые была проведена оценка лечения тиреотоксикоза и осложнений со стороны сердеч-

4

но-сосудистой системы в реальной клинической практике. Предложены возможные критерии назначения кардиопротективных препаратов для купирования данных изменений, оценена их безопасность.

Впервые был проведен анализ использования оригинального препарата и дженерика для лечения тиреотоксикоза. На основе фармакоэкономического анализа впервые была предпринята попытка оценить стоимость лечения осложненного и неосложненного тиреотоксикоза.

Научно-практическая ценность работы. Выявлены основные факторы риска необратимых изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе: длительность течения некомпенсированного тиреотоксикоза, неадекватные дозы препаратов. Купирование данных параметров уменьшит количество пациентов с данными осложнениями. Результаты научной работы будут способствовать использованию более адекватных схем лечения «тиреотоксического поражения сердца». Знакомство более широкого круга эндокринологов с выводами исследования улучшит качество оказываемой лечебной помощи населению, вероятнее, внесет свой вклад в уменьшение частоты смерти от сердечно-сосудистого события, уменьшит процент инвалидов, улучшит качество и продолжительность жизни.

Реализация результатов исследования. Предложенные схемы лечения сердечно-сосудистых осложнений при тиреотоксикозе используются в практической деятельности врачами эндокринологического отделения Эндокринологического центра Дорожной клинической больницы ОАО «РЖД» на станции Ярославль. Результаты работы представляются на лекциях факультета усовершенствования врачей по курсу «Эндокринология» Ярославской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Длительно некомпенсированный тиреотоксикоз (более 2 лет), несоответствие стандартам схем коррекции тиреотоксикоза и сердечнососудистых осложнений - факторы риска необратимости данных изменений при достижении эутиреоидного состояния.

5

2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина П целесообразно включить в стандарты фармакотерапии при лечении осложненного тиреотоксикоза в связи с их безопасностью и значимым повышением эффективности терапии сердечно-сосудистой патологии у больных с тиреотоксикозом.

3. Оригинальный препарат тирозол (тиамазол) доказал большую эффективность по сравнению с мерказолилом (тиамазолом) как по скорости наступления эффекта, так и по количеству вылеченных пациентов.

4. Фармакоэкономический анализ позволил установить, что при переходе тиреотоксикоза в осложненную форму лекарственные затраты увеличиваются на 7590 рублей на 1 человека на 18 месяцев лечения.

Апробация работы. Данные исследования доложены на курсе эндокринологии кафедры ФУВ ЯГМА в 2010, 2011, 2012 гг. Выступление с постер-ным докладом на Российском кардиологическом конгрессе в 2009 г., на 6 Российском эндокринологическом конгрессе в 2012 г., на конференции, посвященной пожилым пациентам, в 2008 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 статей, из них 6 статей в журналах ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы с изложением результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 75 отечественных и 131 зарубежных источников. Работа проиллюстрирована 51 таблицами, 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В исследование были включены пациенты в возрасте от 23 до 70 лет с тиреотоксикозом (пациенты разных поликлиник города Ярославля и пациенты, которые были госпитализированы в эндокринологическое отделение эндокринологического центра НУЗ ДКБ на станции Ярославль ОАО «РЖД»). Время наблюдения - 2007 - 2011 гг. В соответствии с поставленными задачами в структуре исследования были выделены 3 части, согласно которым были выделены следующие группы пациентов:

1 часть - 370 пациентов - ретроспективный фармакоэпидемиологиче-ский анализ лечения пациентов с тиреотоксикозом и сердечно-сосудистыми осложнениями в реальной клинической практике.

2 часть - после проведения ретроспективного исследования была скорректирована тиреостатическая и патогенетическая терапия. Наблюдение за пациентами составило 24 месяца. Дальнейшее исследование - 340 пациентов (30 пациентов были исключены из наблюдения в связи с нерегулярным посещением, невыполнением рекомендаций по применению препаратов и невозможностью проведения дополнительных исследований) для комплексной оценки изменений сердечно-сосудистой системы (проспективное исследование).

3 часть - 106 пациентов; проведен фармакоэкономический анализ лечения тиреотоксикоза и изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, оценена возможность использования дженериков для лечения.

Критериями включения были:

- тиреотоксикоз в результате болезни Грэйвса - Базедова (БГ) (ДТЗ)

- узлового токсического зоба (УТЗ)

- многоузлового токсического зоба (МТЗ)

- тиреотоксическая фаза аутоиммунного тиреоидита (АИТ)

Критериями исключения были:

- инфаркт миокарда

- другие ССЗ в анамнезе (ревматическая болезнь сердца, дилатацион-ная кардиомиопатия, пороки сердца)

- другие состояния, сопровождающиеся тиреотоксикозом без гиперти-роидизма или с низким поглощением радиоактивного йода (подострый ти-реоидиг, ятрогенный тиреотоксикоз в результате избыточного приема тирео-идных гормонов)

- рак щитовидной железы по данным пункционной биопсии

- злоупотребление алкоголем.

Использовался иммуноферментный метод определения уровня гормонов: f Т4 (норма 10-27 пмоль/мл), f ТЗ (норма 2,2 - 6,4пмоль/мл), ТТГ (норма 0,32 -5,0МкМе/мл), определение AT к ТПО (норма меньше 50 ЕД/л) - как «маркер» аутоиммунных нарушений щитовидной железы. Для оценки прогноза, эффективности консервативной терапии ДТЗ, АИТ перед отменой ти-реостатиков использовалось определение AT к рецептору ТТГ (рТТГ). УЗИ щитовидной железы, эхокардиография проводились на ультразвуковом сканере «Philips En Visor» с использованием цветного допплеровского (ЦЦК) и энергетического картирования (ЭК). Параметры сердечной деятельности оценивались на основе данных Европейской и Американской ассоциации по эхокардиографии (2006). Размеры щитовидной железы - в соответствии с рекомендациями ВОЗ: стандартный объем щитовидной железы у мужчин -7,7 -25 мл (см3), у женщин - 4,4 -18 мл (см3).

Оценка сердечной деятельности проводилась по данным ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ.

Использовалась классификация ФП American College of Cardiology /American Heart association/ European Society of Cardiology (2006г.). При оценке степени XCH использовалась классификация сердечной недостаточности Нью - Йоркской ассоциации сердца (NYHA).

При формулировке диагноза артериальной гипертензии указывалась стадия заболевания. Клинико-экономическое исследование проводилось как самостоятельное, проспективное наблюдение. Все вычисления производи-

8

лись на персональном компьютере с применением пакета программ статистической обработки результатов медицинских и биологических исследований STATISTICA 8,0 в Windows 7 и электронных таблиц Excel в Windows 7. Использовался критерий Стьюдента и Хи-квадрат.

Результаты исследования и их обсуждение.

1 часть - фармакоэпидемиологическое исследование, ретроспективное, 370 человек:

- 170 человек амбулаторного звена разных поликлиник г. Ярославля (1 группа),

- 200 человек проходили лечение в эндокринологическом отделении Дорожной клинической больницы г. Ярославля (2 группа). В стационар госпитализировались пациенты, которые некоторое время лечились амбулаторно, неэффективно: не было достижения эутиреоза, не компенсировались сердечно-сосудистые осложнения. Патология сердечно-сосудистой системы выявлена по данным амбулаторных карт. Оценивались АГ, ИБС как основные факторы, приводящие к ХСН; различные нарушения сердечного ритма,. Артериальная гипертензия 1 стадии обнаружена у 36 человек (9,7%), 2 стадии -у 38 человек (10,2%), 3 стадии - у 7 (1,9%); у 4 человек (1,1%) - ИБС, ФП - у 100 человек (27%), синусовая тахикардия - у 211 человек (57%), желудочковая экстр асистолия - у 21 (5,7%), пароксизмальная тахикардия - у 38 человек (10,3%). Все пациенты получали тиреостатическую терапию, Р-блокаторы. При анализе данных выявлено, что в поликлинических условиях чаще назначался мерказолил, реже - тирозол (34,7% и 94,5%). Из р -блокаторов в обеих группах отдавалось предпочтение бисопрололу (81,2% и 91% соответственно). Врачи поликлиник назначали атенолол в 7,1%, метопролол тартрат в 10%, пропранолол в 1,2% случаев; врачи стационара данные классы препаратов не использовали.

Препараты и «средняя суточная доза» (РДД) представлены в таблице 1.

Тиреостатики и Р - блокаторы, используемые в реальной клинической практике

Препарат 1 группа, чел. (%), п=170 РДД 2 группа, чел. (%),п=200 РДД

Мерказолил (Тиама-зол)* 111(65,3) 22,4 мг 11(5,5) 30 мг

Тирозол (тиамазол)* 59 (34,7) 25,8 мг 189 (94,5) 30 мг

Атенолол** 12(7,1) 70,83 мг 0(0) -

Метопрололтартрат* * 17(10) 70 мг 0(0)

Бисопролол 138 (81,2) 5,92 мг 182 (91) 8,4 мг

Небиволол 0(0) - 5 (2,5) 7,2 мг

Пропранолол** 2(1,2) 20 мг 0(0) -

Метопрололсукцинат* * 0(0) - 11(5,5) 78,82 мг

Бетаксолол 1(0,6) 5 мг 2(1) 7,5 мг

Примечание: р< 0,05 для *, р< 0,01 для **

Представляли интерес пациенты, которым назначались ИАПФ или БРА врачами поликлиник и стационара. Пациенты 1 группы получали ИАПФ в 15,3% случаев, БРА - в 3,5%. При госпитализации пациентов в стационар дополнительно АПФ были назначены в 16,5% случаев, БРА - в 7 %. Препараты и средние суточные дозы (РДД) представлены в таблице 2.

Таблица 2

ИАПФ и БРА в группах на момент начала лечения

Препарат 1 группа, чел. (%) п=170 РДД 2 группа, чел. (%) п=200 РДД

Эналаприл* 16(9,4) 5,6 мг 5(2,5) 12,4 мг

Периндоприл* 5(2,9) 4 мг 27(13,5) 7,8 мг

Рамиприл* 3(1,8) 6,7 мг 31(15,5) 7,8 мг

Фозиноприл 2(1,2) 7,5 мг 0(0) -

Лозартан 1(0,6) 100мг 8(4) 75 мг

Валсартан 2 (1,2) 60 мг 6(3) 86,7 мг

Ирбесартан 2(1,2) 275 мг 4(2) 187,5 мг

Кандесартан 1 (0,6) 6 мг 2(1) 8,2 мг

Эпросартан 0(0) - 1 (0,5) 600 мг

Примечание: р< 0,01 для *

Выявлено, что 40 пациентов (10,8%) имели тиреотоксикоз длительностью более 2 лет. Причинами длительно некомпенсированного тиреотоксикоза явились:

- у 24 % респондентов позднее назначение этиологического лечения как следствие поздней диагностики (атипичное течение, исключалась онкопато-логия, проводилось лечение сердечно-сосудистых заболеваний и не проверялись гормоны щитовидной железы)

- у 16% неадекватные дозы тиреостатиков (в течение 18 месяцев наблюдения находились в состоянии субклинического тиреотоксикоза)

- 36 % пациентов не знали о своем заболевании, не обследовались

- 24 % респондентов не выполняли врачебные рекомендации (нерегулярно принимали препараты, не в соответствующих дозах, не являлись на прием в назначенное время, не проверяли уровни тиреоидных гормонов).

2 часть исследования - 340 человек, проспективное, в течение 24 месяцев.

Возрастно-половая характеристика групп представлена в таблице 3. По количеству мужчин и женщин все группы наблюдения были сопоставимы.

Таблица 3

Возрастно-половая характеристика групп

Параметры I группа (п=80 чел.) II группа (п=132чел.) III группа (п=128 чел.)

Возраст, лет, (Ме) и процентшти [25,751* 27 [23,40] 46 [42,50] 63[56,70]

Мужчин, п(%)** 19(23,75) 32 (24,24) 27 (21,09)

Женщин п (%)** 61 (76,25) 100 (75,76) 101 (78,91)

Примечание: р<0,05* для I и 11,1 и 1ПД1 и Ш и р>0,05 для **

Заболевания, вызывающие тиреотоксикоз в группах (диффузный токсический зоб (ДТЗ): в I группе - у 85%, во П и 1П группах - у 64% и 40% соответственно; многоузловой токсический зоб (МТЗ) - 11%, 31%, 51%, узловой токсический зоб (УТЗ) - 4%, 5%, 9% соответственно), (р<0,05* для I и 11,1 и III).

Данные УЗИ щитовидной железы и гормонального фона на момент выявления тиреотоксикоза в группах

Параметры I группа (п=80 чел.) II группа (п=132чел.) III группа (п=128 чел.)

Суммарный объем ЩЖ (см3), (Ме) и проценти-ли [25,751* 28 [22,34] 40[34,46] 46[42,50]

Уровень Г Т4 (пмоль/мл), (ц±о)** 39±2,1 35±2,3 30±1,8

ТТГ (мкМе/мл) (ц±о)** 0,03±0,002 0,034±0,002 0,025±0,002

АТ к ТПО (ЕД/л)(ц±а)* 131±5 71±3 45±2

Примечание: р<0,05* для I иПД и1П,11 иШ и р>0,05 для **

Группы были сопоставимы по уровню гормонального фона на момент выявления тиреотоксикоза.

Была оценена частота встречаемости артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) без перенесенного инфаркта миокарда как основных причин, которые приводят к ХСН. Учитывались только те пациенты, которые имели данные заболевания до манифестации тиреотоксикоза.

Таблица 5

Артериальная гипертензия и ИБС в группах исследования

Признаки I группа чел., . (%),п=80 II группа чел, (%),п=132 Шгруппа чел, (%),п=128

АГ 1 стадии* 2 (2,5) 12 (9,09) 18(14,06)

АГ 2 стадии* 0% 11 (8,33) 25 (19,53)

АГ 3 стадии 0% 1(0,75) 4(3,13)

ИБС 0% 1 (0,75) 2 (1,56)

Примечание: р<0,05* для I и Н,1 и Ш,П и Ш

При сопоставлении жалоб оказалось, что боли в области сердца не характерны для данной патологии (отмечены в 3% случаев во II и III группах, а в I группе вообще не выявляются). Жалобы на сердцебиения и перебои в работе сердца характерны для пациентов молодого возраста (встречаются в 100 % случаев), подобные жалобы с увеличением возраста встречаются только у 85 - 87% пациентов (р = 0,023 для I и П). Таким образом, у 13 -15% пациентов среднего и пожилого возраста тиреотоксикоз может не иметь типичной клинической картины. Выявлено, что такая жалоба, как одышка, встречается у 35% пациентов I группы, а во II и III группах у 53 - 65,6% соответственно (р = 0,027 для I и II). Отеки или пастозность нижних конечностей у пациентов I группы - 3,75% случаев, а во П и 1П группах более чем у 50 % пациентов (р = 0,031 для I и П1). Во II и Ш группах у 1,5% пациентов отмечен кашель и у 1,5% - ортопноэ. Мышечная и физическая слабость отмечена у 20% пациентов I группы и более чем у 50 % пациентов II и III группы соответственно (р=0,021 для I и П). У 3,9 % пациентов III группы отмечен «эффект ускользания» от терапии по поводу сердечно-сосудистых

заболеваний.

Таблица б

Данные ЭКГ - исследования в разных возрастных группах

Признаки I группа чел.(%),п=80 II группа чел.(%),п=132 III группа чел.(%),п=128

Синусовая тахикардия 72 (90) 64 (48,49%) 59 (46,09)

Пароксизмальная тахикардия 4(5) 12 (9,09) 8 (6,25)

Желудочковая экстрасистолия 4(5) 8 (6,06) 9 (7,03)

Фибрилляция предсердий* 0(0) 48 (36,36) 52(40,6)

Примечание: р<0,01 * для 1и ИД и III; р> 0,05* для II и III

С возрастом увеличивается количество пациентов, у которых встречается фибрилляция предсердий (0% - в I группе, 36,4 и 40,6% - во II и III группах соответственно). Пациенты среднего возраста и пожилого не имели достоверной разницы в нарушении сердечного ритма.

13

Данные эхокардиографии в разных группах наблюдения представлены в таблице 7.

Таблица 7

Основные параметры эхокардиографии в группах наблюдения

Признаки I группа, п=80 медиана (Me) и процен-тили [25,75]. II группа, п=132 медиана (Me) и про-центили [25,75]. III группа,п=128 медиана (Me) и процентили [25,75].

ЛП (PLAX),MM (норма до 40)* 37 [36,38]. 46[42,48]. 46[42,48].

ЛП (В - режим по длинной апикальной позиции 40*50 мм (A4Ch))*. 37*45[36*45, 38*47]. 46*56[42*52,48*60]. 46*56[42*52,47*58].

ПП,мм (норма до 48*36) 45*33 [44*32,46*34]. 50*40 [48*38,51*41]. 47*35 [45*33,49*371.

МЖП, мм (норма до 11) 9 [8,10]. 11 [9,12]. 11[9,12].

ЗСЛЖ,мм (норма ДО 11) 9[8,10]. 11 [9,11]. 11 [9,12].

УО,мл (норма 60 - 100) 84[76,86]. 75[73, 77]. 71[69,75].

ФВ (Simpson),% (норма 50 и выше) 74 [76,86]. 60[54,66]. 60[56,64].

ИММЛЖ, г/м2(мужчины норма до 124) 84[81,87]. 90[88,95]. 90[88,94].

ИММЛЖ, г/м2(женщины норма до 109) 71 [69,74]. 76[74,80]. 76[74,82].

ЛА, мм (норма больше 30)* 19[18,22]. 33[27,39]. 33[26,38].

Примечание: р<0,05 * для I и 11,1 и Ш

У пациентов II и Ш групп размеры левого предсердия по измерению в обоих режимах превышали верхнюю границу нормы (р=0,021 для I и П, р =0,02 для I и III).

У пациентов среднего и пожилого возраста выявлялась легочная гипер-тензия (р=0,032 для I и П).

Параметры диастолической и систолической дисфункции в группах наблюдения

Признаки I группа чел.(%),п=80 II группа чел.(%),п=132 III группа чел.(%),п=128

Диастолическая дисфункция ЛЖ (по псевдонормальному типу -1ХДДЛЖ)* 15(18,8) 51 (48,5) 63 (49,2)

Диастолическая дисфункция ЛЖ (по рестриктивному типу - II) 0(0) 1 (0,75) 1 (0,78)

Систолическая дисфункция* 0(0) 48(36,4) 52(40,6)

Примечание: р<0,05* для I и II, I и III

Пациенты всех групп получали тиреостатическую терапию, направленную на нормализацию функции щитовидной железы.

Через 6-12-24 месяца пациенты всех групп находились в состоянии медикаментозного эутиреоза (тиреотоксикоз компенсирован). Кардиоселек-тивные Р-блокаторы назначались в 100% случаев. Доза титровалась до целевых цифр ЧСС.

/ 41

50 - X 36 /у „' щШ

X 1

40 - / 1

/ . 5

30 • к-*-

1

20 •

/т

10 • / Аш*

О

ЧШ——•*—-4§ЙГ----------

Я-ШЯ

ЯВг к " ЩШг ш*яШЯг у 1и »р | _. |, » ^

«Я» Щ:»^5 Щь.Я* / И(р

О ^^

(г»

Нвчапо

бмес

Ы «ее

24 мес

01 Гр • 11 гр ■ Ш Гр

Рис 1. Пациенты с ФП на протяжении наблюдения в разных группах (р.<0,01 * для I и П, I и Ш на начало исследования, через 6 месяцев)

Через 6 месяцев наблюдения у 16 человек (12%) пациентов II и у 26 человек (20%) Ш группы сохранилась ФП. На протяжении последующего наблюдения (в течение еще 18 месяцев) значимого уменьшения количества пациентов, у которых сохранилась ФП, не произошло ни в одной из групп.

На фоне компенсации тиреотоксикоза произошло значимое уменьшение размеров левого предсердия в первые 6 месяцев наблюдения, хотя данный параметр сохранил размер на верхней границе нормы и чуть выше в обеих группах (рис.2).

Рис 2. Изменение размеров ЛП (24 месяца наблюдения), (норма до 40 мм), р<0,01 на начало и окончание наблюдения.

При сопоставлении групп и подсчете уровня давления в легочной артерии отмечено его значимое снижение и нормализация в обеих группах (см. рисунок 5).

Рис 3. Изменение давления в системе ЛА во II и III группах (р <0,01 на начало и конец наблюдения)

I j

1 [

Рис 4. Изменения функциональных показателей сердечно-сосудистой системы (период наблюдения - 24 месяца), %.

Примечание: р<0,05 для I и II, I и III на начало наблюдения; р <0,01 начало и 6 месяцев наблюдения.

При оценке функции ЛЖ нарушение систолической функции сохранялось только у пациентов III группы: в 3,13% через 6 месяцев и 1,56 % через 24 месяца соответственно. Диастолическая дисфункция отмечена в I группе у 1,25 % пациентов, во II группе - 17,5 и 16%, в ИЗ группе - 20,9 и 19 % соответственно через 6 и 24 месяца наблюдения.

Во II и III группе наблюдения выявлены пациенты, у которых обнаружена не только фибрилляция предсердий, но и увеличение размеров левого предсердия. Данным пациентам в 100% случаев назначена дополнительная терапия ИАПФ или БРА. Из 48 человек II группы - у 28 (58,3%) и 52 человек III групп - у 38 (73,1%) соответственно зафиксировано увеличение размеров ЛП. Группа сравнения - амбулаторные пациенты (этап фармакоэпидемиоло-шческого анализа, у которых удалось отследить в динамике размеры ЛП по данным ЭХО - КГ).

ФП, структурные изменения ЛП и восстановление синусового ритма

П группа, чел. Ш группа, чел. Амбулаторные пациенты, чел.

Всего с ФП 48 52 32

Без увел. ЛП С увеличен. ЛП Без увеличения ЛП С увеличен. ЛП Без увел. ЛП С увел. ЛП

Начало наблюдения 20 28 14 38 8 24

Лечение ИАПФ или БРА нет да нет да нет нет

Восстановление синусового ритма, 6 месяцев 20 12 (42,9%) 14 12(31,6%) 8 1(4,2%)

Примечание: р<0,01 на начало и через 6 месяцев наблюдения на фоне лечения ИАПФ или БРА

Пациенты, у которых не было выявлено увеличение размеров ЛП по данным ЭХО - КГ, получали только тиреостатическую терапию и блокаторы. У всех этих пациентов на фоне компенсации тиреотоксикоза (через 6 месяцев) произошло восстановление синусового ритма. (3-блокаторы назначались в среднесуточных дозах с учетом частоты сердечных сокращений и уровня АД. В группе пациентов со структурными изменениями сердца восстановление синусового ритма произошло не у всех пациентов. При назначении ИАПФ или БРА отмечено достоверное увеличение числа пациентов, у которых восстановился синусовый ритм у 43,9 % (во П) и 31,6 % (в III) по сравнению с контрольной группой-у4,2 % соответственно.

ИАПФ и БРА - безопасны у пациентов с тиреотоксикозом и осложнениями ССС. Из побочных эффектов выявлен кашель у 10,3% пациентов, получающих ИАПФ; при переводе данных пациентов на БРА - эффект нивелирован; других побочных эффектов ни у ИАПФ, ни у БРА выявлено не было.

Отдельно представляли интерес пациенты, у которых на фоне компенсации тиреотоксикоза не произошло нормализации синусового ритма через 24 месяца наблюдения.

Признаки БезФП (восстановление синусового ритма) Сохранилась ФП

Мужчины, чел. 5 36

женщины 55 4

Длительность некомпенсированного Т более 2 лет 1 39

Длительность менее 2 лет 59 1

Возраст до 50 лет 33 15

Возраст старше 50 лет 27 25

Размеры ЛП до 40 см 59 1

Размеры ЛП более 40 см 1 39

Всего 100 человек 60 40

Таким образом, выявлены основные факторы, которые приводят к невозможности восстановления синусового ритма у пациентов с тиреотоксикозом: длительное течение; увеличение размеров левого предсердия и сохранение увеличенных размеров на фоне лечения тиреотоксикоза, в меньшей степени - мужской пол.

Фармакоэкономическое исследование, проспективное (24 месяца наблюдения), 106 человек. Пациенты были распределены по группам с применением компьютерной программы случайных чисел: Пациенты I группы (52 человека) получали тирозол 30 мг в сутки. Больные II группы (54 человека) -мерказолил («Акрихин») 30 мг в сутки. В исследование включены пациенты с ДТЗ и\или АИТ, имеющие размер ЩЖ не более 40 мл. Группы были сопоставимы по возрастно-половому признаку, уровню тиреоидных гормонов, объему щитовидной железы, тяжести тиреотоксикоза.

В процессе наблюдения оценивались:

1) безопасность терапии - по побочным эффектам

2) эффективность:

а) по степени и быстроте компенсации тиреотоксикоза,

б) по рецидиву тиреотоксикоза после отмены терапии в течение 12

месяцев.

Таблица 11

Побочные эффекты терапии

Признаки I группа, п - 52 чел. (%) II группа, п - 54 чел. (%)

аллергические проявления (кожная сыпь, зуд) 3 (5,8) 2 (3,7)

Артралгии, артрит 2 (3,9) 2(3,7)

Диспептические расстройства 1(1,9) 0(0)

Агранулоцитоз 0(0) 0(0)

Холестатический гепатит 0(0) 0(0)

Васкулит или волча-ночный нефрит 0(0) 0(0)

Примечание: р>0,05

Побочные эффекты терапии сопоставимы в обеих группах исследования. Тяжелых нежелательных явлений выявлено не было ни в одной из групп (см. таб. 11).

т

Рис 5. Нормализация периферических гормонов (П"4 и Г ТЗ) через 45 дней наблюдения

(в%),(*р<0.05)

120 t

1 98,1 100

ЛВвК 79,6

И ■¡Ир 53,7 : 1

fiiSi lililí

ш ШЩ

fpi рш лВЯ!

90 дней

180 дней

Игр s II гр

Рис 6. Пациенты, достигшие нормального уровня ТТГ в группах, в (%), (*р<0,05)

Рис 7. Рецидивы тиреотоксикоза у пациентов (наблюдение - 12 месяцев), в (%), (*р<0,05).

При оценке эффективности терапии оригинальный препарат тиамазола

превосходил дженерик как по быстроте компенсации (через 45 дней лечения

21

нормализация ГГ4 у пациентов I группы - в 96%, во II - у 74%; через 90 дней наблюдения нормализация ТТГ - у 98 и 54% соответственно, и даже через 180 дней лечения 20 % пациентов, получающих дженерик тиамазола (мерка-золил), не нормализовали ТТГ, в последующем были переведены на оригинальный препарат, тем самым удалось добиться медикаментозного эутирео-за); так и по предупреждению рецидивирования. Через 12 месяцев отмены тиреостатической терапии рецидивы в I группе - у 31 % пациентов, воП-у41%.

Цены на лекарственные препараты рассматривались одномоментно на март 2012 г. Был проведен расчет стоимости лекарственной терапии 1 пациента I группы за 18 месяцев терапии (тирозол, конкор, эутирокс) - 6925, 9 рублей, П группы за тот же период (мерказолил, конкор, эутирокс) - 2935,3 рубля. Затраты на посещение врачей, диагностические исследования (определение уровня гормонов) в течение 18 месяцев в обеих группах были одинаковые и составили 9500 рублей; с учетом одинаковых показателей в группах их в последующем не учитывали. Стоимость лекарственной терапии сердечно-сосудистых осложнений за 18 месяцев терапии — 7590 рублей. Была рассчитана математическая модель лечения тиреотоксикоза оригинальным препаратом и дженериком на 1000 пациентов с учетом рецидивирования, отсутствия эффекта от терапии и перевода на тирозол, прогнозируемым появлением сердечно-сосудистых осложнений при некомпенсированном тиреотоксикозе.

Рис 8. Математическая модель лечения тиреотоксикоза на 1000 пациентов при использовании тирозола (тиамазола), мерказолила (тиамазола) и перехода тиреотоксикоза в осложненную форму (древо решений).

Выводы.

1. Выявлено, что 10,8 % пациентов имели длительно некомпенсированный тиреотоксикоз. Причинами данного состояния явились: поздняя диагностика - у 24%, нерегулярное выполнение врачебных рекомендаций - у 24%, недостаточно эффективное лечение - у 16%.

2. При тиреотоксикозе выявлены следующие сердечно-сосудистые осложнения: фибрилляции предсердий - у 36,4% пациентов среднего и у 40,6% пожилого возрастов, диастолическая дисфункция у 18,8% молодых, у 49,3% среднего, у 50,1 % пожилого возрастов, систолическая дисфункция — у 36,4% среднего, у 41% пожилого возраста. У пациентов с длительно некомпенсированным тиреотоксикозом дополнительно выявлено увеличение размеров левого предсердия. На фоне компенсации тиреотоксикоза фибрилляция предсердий сохранялась у 11% и 19,5%, диастолическая дисфункция - у 1,25%, 17,5%, 20,5%, систолическая дисфункция только у 1,56 % пациентов Ш группы.

3. Добавление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II в комплексной терапии с р-блокаторами и тиреостатиками на фоне компенсации тиреотоксикоза позволяет нормализовать размеры левого предсердия, способствует восстановлению синусового ритма у пациентов среднего и пожилого возрастов (в 43 и 32 % случаев соответственно). Из побочных эффектов при назначении ИАПФ у больных наблюдался кашель в 10,3% случаев.

4. Тирозол (тиамазол) является более эффективным препаратом, чем мер-казолил (тиамазол), как по количеству вылеченных больных (69,2 % и 59,3 % соответственно), так и по быстроте достижения компенсации (через 90 дней лечения - 98,1% и 53,7%). По результатам фармакоэко-номического анализа с учетом только лекарственных затрат, возможностями по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений терапия тирозолом (тиамазолом) является более экономически приемлемой, чем терапия мерказолилом (тиамазолом).

Практические рекомендации.

1. Для лечения осложненного тиреотоксикоза, проявляющегося не только фибрилляцией предсердий, признаками сердечной недостаточности, но и увеличением размеров левого предсердия, в схему терапии требуется назначение либо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, либо блокаторов рецепторов ангиотензина II.

2. Для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с тиреотоксикозом необходимо наиболее раннее выявление, максимально быстрое достижение эутиреоидного состояния и его поддержание, повышение комплаентности пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

1. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе: зависимость от возраста пациента и длительности течения /A.JI. Хохлов, Лейнова Е.В.// Клиническая геронтология. - 2008. -Том 14, № 3. - С. 22 - 24.

2. Изменение параметров сердечно-сосудистой системы у пациентов с тиреотоксикозом в зависимости от возраста и длительности течения /Лейнова Е.В., А.Л. Хохлов, Буйдина Т.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2008. -7(6), приложение 1. -С.215 - 216.

3. Клинико-экономический анализ лечения диффузного токсического зоба / Лейнова Е.В., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. // Клиническая фармакология и терапия. - 2009.6. - С. 89 - 90.

4. Анализ факторов, приводящих к изменениям сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе / Лейнова Е.В, А.Л. Хохлов// Ремедиум - 2011. -№4.-С.98- 100.

5. Анализ использования Р-блокаторов и препаратов для блокады ренин - ангиотензин - альдостероновой системы для лечения поражений сердца при тиреотоксикозе в реальной клинической практике/ Лейнова Е.В., А.Л.Хохлов// Ремедиум. - 2011. - №4 . - С. 159 - 160.

6. Фармакоэкономический анализ лечения диффузного токсического зоба / Е.В. Лейнова, А. Л. Хохлов // Проблемы стандартизации в здравоохранении. Управление качеством. - 2011. -№7/8. -С. 10 -13.

Статьи в научных сборниках и журналах

1. Тиреотоксикоз и фибрилляция предсердий /Лейнова Е.В. // VI Всероссийский конгресс эндокринологов, сборник тезисов, 27-31 мая 2012 г. -С. 335.

Подписано в печать 16.01.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 60. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.