Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Поражение периферической нервной системы при дифтерии у взрослых

РГ6 ОА 1 1 СЕН 1933

На правах рукописи

МИГМАНОВ Тимур Эмильевич

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ДИФТЕРИИ У ВЗРОСЛЫХ

14.00.10 - Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА НА КАФЕДРЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ С КУРСОМ ЭПИДЕМИОЛОГИИ МОСКОВСКОГО МЕДИЦИНСКОГО СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор Венгеров Ю.Я. ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор Беляева Н.М. доктор медицинских наук, профессор Феклисова Л.В.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится " /г " ¿¿^-£^ ^1999 года /О

в // часов на заседании Диссертационного Совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии Госкомсанэлиднадзора РФ

по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.3"а".

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ЦНИИЭ. Автореферат разослан " ^ " 1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук Горелов A.B.

ря/ч.гъ-ъо

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, УПОТРЕБЛЯЕМЫХ В ТЕКСТЕ.

' АЛТ — алапинаминотрансфераза

1 ACT — аспартатаминотрансфераза

» ГБ Д — гидроксибугиратдегидрогеназа

> ГТТ — гаммаглютамилтранспешидаза

> ДПНП— дифтерийная полинейропатия

> КФК— креатинфосфокиназа » ЛДГ — лактагдегидрогеназа

» ДДС — противодифтерийная сыворотка

» ПНС — периферическая нервная система

» СПИ — скорость проведения импульса

» ЩФ — щелочная фосфотаза

• ЭКГ — электрокардиография

» ЭНМГ— электронейромиография

• ЭХО-КГ— эхокардиография

• СБЗ+л. — общая популяция зрелых Т-лимфоцитов

• CD4+.4.— Т-лимфоциты хедперы

• СБ8+Л. — Т-лимфодихы супрессоры

• CD16+ л. —естественные киллеры

• CD21+ л. — активированные В-лимфоциты

• CD72+ л. — популяция В-лимфоцитов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Период конца 80-х — начала 90-х годов был отмечен резким подъёмом заболеваемости дифтерией в России. Характерной чертой дифтерии 90-х годов является увеличение среди заболевших взрослого населения — 40-80%, а также общее более тяжелое течение болезни со множественными тяжелыми осложнениями. Летальность при наличии различных по тяжести осложнений составляет 8-15%. Возросла частота поражений нервной системы, которые нередко возникали после выписки из стационара и являлись одной из важных причин летальности и инвалидизации. Частота случаев дифтерийной полинейропатии колеблется в зависимости от формы дифтерии от 8 до 42%, и повышается при токсической дифтерии третьей степени до 55-80%. Вероятность развития указанного осложнения зависит как от тяжести течения дифтерии, так и от преморбидного фона (хронический алкоголизм, болезни печени, сахарный диабет). Существенное влияние на частоту и тяжесть течения полинейропатии оказывает сывороточная терапия. При раннем введении ПДС в дозах до 2()0тыс.МЕ однократно частота и тяжесть дифтерийной полинейропатии (ДПНП) минимальны, напротив — позднее введение сыворотки, многократное введение в высоких дозах способствует более частому развитию и тяжелому течению ДПНП.

Основным методом профилактики осложнений дифтерии является как можно более раннее начало специфической антитоксической терапии. Однако даже при начале введения противодифтерийной сыворотки на 1-2 сутки заболевания и применении современных методов детоксикации организма далеко не всегда удается предотвратить развитие тяжелых осложнений, приводящих к длительной утрате трудоспособности или летальному исходу. Проблема лечения дифтерии перешла из разряда чисто медицинских в проблему и экономическую, так как преимущественно страдает трудоспособная часть населения. Тяжёлые осложнения, высокая летальность при токсической дифтерии, снижение частоты которых не обеспечивает сывороточная терапия, заставляет искать как новые методы патогенетической терапии, так и возможности прогнозирования развития и тяжелого течения осложнений дифтерии.

Лечебные мероприятия, направленные на развившиеся поражения периферической нервной системы, не эффективны, поэтому важно разработать методы прогнозирования ДПНП чтобы провести профилактику их развитая, например

«пользование плазмафереза в остром периоде, который всем больным дифтерией, эсобенно в период высокой заболеваемости дифтерией, проводить проблематично. Таким образом, проблема разработки методов прогнозирования развития и грофилактики полинейропапщ при дифтерии является одной из перспективных и истуальных задач медицины.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования — на основании изучения комплекса клинических, ммунологических, биохимических и электрофизиологических показателей азработать методы прогнозирования тяжелой дифтерийной полинейропатии.

Задачи исследования:

Изучить клинические особенности поражения нервной системы при дифтерии у взрослых в период эпидемического подъема заболеваемости; Изучить ЭНМГ показатели у больных дифтерией в зависимости от клинических особенностей течения болезни;

Выявить прогностические критерии (клинические, иммунологические, биохимические и элекгронейромиографические) вероятности развития, оценки тяжести и прогноза поражений периферической нервной системы; Разработать метод прогнозирования тяжелой ДПНП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые выявлено, что поражение периферической нервной системы при сфтерии может протекать по менее тяжелому демиелинизирующему типу и более желому аксонально-демиелинизирующему типу поражения периферических нервов, .тановлено, что частота и тяжесть поражения периферической нервной системы при :фтерии четко коррелируют с показателями объективно характеризующими тяжесть гения болезни: клиническими, состоянием иммунной системы и уровнем гивности сывороточных ферментов отражающих выраженность цитолитического вдрома. Впервые показано, что эти показатели могут быть использованы для шего прогнозирования тяжелой дифтерийной полинейропатии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана практическая важность проведения комплексного обследования больных дифтерией с исследованием клинических, электронейромиографических, биохимических и иммунологических показателей. На основании полученных результатов разработан метод раннего прогнозирования развили тяжелой дифтерийной полинейропатии с точностью до 95%. С этой целью показана необходимость определения при поступлении в стационар уровня активности сывороточных ферментов ЛДГ, ГБД, ACT, АЛТ, КФК; процентного содержания лимфоцитов, общей популяции зрелых Т-лимфоцигов, Т-лимфоцигов хелперов и активированных В-лимфоцитов. Определены показания, а также наиболее оптимальные сроки проведения ЭНМГ-исследования для прогнозирования и оценки тяжести течения поражения ПНС у больных дифтерией тяжелого течения, что облегчает выбор тактики ведения и лечения данных пациентов.

ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Новые данные, полученные в результате комплексного исследования наблюдавшихся больных, дополнили представление о патогенезе дифтерии и используются в учебно-педагогическом процессе, при чтении лекций студентам лечебного факультета и слушателям факультета последипломного образования ММСИ на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации были доложены на научно-практических конференциях в Клинической инфекционной больнице № 2 г. Москвы в 1997 и 1998гг. Результаты исследования вошли в доклады, которые были обсуждены на обществе инфекционистов г. Москвы в 1997 г.

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Московского медицинского стоматологического института 14 апреля 1999 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Материалы диссертации изложены на 138 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, двух глав обзора литературы, описания материалов и

етодов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных гзультатов, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и яблиографического указателя, включающего 151 источник, в том числе 101 гечественных и 50 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 31 исунком.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили на базе Клинической инфекционной больницы № 2 г. 1осквы с 1994 по 1998г.г. Под наблюдением находилось 120 больных различными ормами дифтерии ротоглотки. Диагноз ставился на основании жалоб больного, энных эпиданамнеза, клинических проявлений заболевания. Диагноз был одтвержден выделением токсигенной Coiynebacteria diphtheriae из ротоглотки и носа 112 (93,3%) больных, причем в 83% случаев из них выделен биотип gravis, в 17%— litis. У 8 больных (6,7%) диагноз дифтерии был установлен без лабораторного одгверждения, опираясь па характерную клиническую картину и эпиданамнез. линическая форма устанавливалась в соответствии с принятой в Российской >едерации классификацией С.Н. Розанова (1944). С учетом указанной тассификации локализованная форма дифтерии ротоглотки была диагностирована у 5 1,2%) больных, субтоксическая — у 7 (5,8%), токсическая форма I степени — у 13 Ю,8%), П степени — у 53 (44,2%), и Ш степени — у 42 (35%) больных, омбинированные токсические П-П1 степени формы дифтерии ротоглотки, гортани и оса были отмечены у 14 пациентов (11,7%). При проведении исследовательской аботы учитывалась и существующая классификации ВОЗ 1993 г. по тяжести течения.

Дифтерией заболевали приблизительно с одинаковой частотой мужчины и енщины. Из общего числа обследованных мужчин было 44,2%, а женщин — 55,8%.

Возраст больных колебался от 16 до 67 лет, среди больных преобладали лица в эзрасте от 30 до 49 лет — 92(76,7%) и в среднем возраст составил 44,3±5,4 года, ледует отметить, что при дифтерии легкого течения преобладали лица до 40 лет, а ри среднетяжелом и тяжелом течении дифтерии — старше 40 лет.

Основное количество больных поступило на 3-4 сутки от начала заболевания — 7,5%. На 1-2 сутки заболевания поступило 15,8%, на 5-8 сутки — 16,7%.

Представляется важным отметить преморбидный фон наблюдавшихся нами больных: у 80,8% отмечены сопутствующие заболевания (хронические заболевания носоглотки, дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной, мочеполовой систем). Почти две трети (60%) больных злоупотребляли алкоголем. У этих же больных отмечен низкий удельный вес наличия ревакцинации в анамнезе. Только у 34,2% наблюдаемых больных имелось указание в анамнезе на наличие прививок от дифтерии. У пациентов, имеющих прививку, в основном было легкое и среднетяжелое течение дифтерии (только у 9 привитых (21,9%) развилось тяжелое течение дифтерии).

Клиническая картина дифтерии соответствовала наблюдениям, приведенным в литературе (Молчанов В.И., 1960; Фаворова Л.А., Астафьева Н.В., 1988; Турьянов М.Х. с соавт., 1996). Лечение всех больных проводилось по общепринятым схемам в соответствии с методическими указаниями Минздрава РФ. Максимальные курсовые дозы противодифтерийной сыворотки, введенные больным, составили 450 тыс. МЕ.

Без осложнений дифтерия протекала у 5 больных (4,2%); наличие специфических осложнений наблюдалось у 115 больных (95,8%), специфические осложнения в сочетании с вторичными инфекциями — у 26 человек (21,7%). Развитие специфических дифтерийных осложнений (частота возникновения, характер и тяжесть поражения) зависело от формы заболевания, сроков госпитализации и наличия сопутствующих заболеваний. У всех больных с токсическими формами дифтерии развивались те или иные осложнения: миокардит у 57 (42,5%); полинейропатии у 73 (60,8%); токсический нефроз у 91 (75,8%) пациента.

Из неспецифических осложнений диагностировались: гнойный трахеобронхит в 10 (8,3%) случаев, пневмония у 13 больных (10,8%), пролежни у 14 (11,7%), обострение хронических инфекций мочевыделительной системы (пиелонефрит, цистит и т.д.) у 9 (7,5%) пациентов; клинически значимый ДВС-синдром был отмечен у 6 (5%) больных; острая почечная недостаточность развилась — у 5 (4,2%). В 7 случаях (5,8%) имел место летальный исход. Причиной летальных исходов в 4 случаях послужил миокардит, в 2 случаях — развившаяся на фоне тяжелой полинейропатии пневмония, в одном случае — инфекционно-токсический шок с развитием ДВС-синдрома, острой почечной недостаточности.

Всего дифтерийная полинейропатия была выявлена у 73 (60,8%) больных. До заболевания дифтерией ни у кого из них в анамнезе заболеваний периферической

:рвной системы не было. В таблице 1 представлены зависимость частоты развития эражения ПНС от клинической формы дифтерии ротоглотки. Необходимо отметить, го у наблюдаемых нами больных локализованной формой дифтерии ротоглотки эражений периферической нервной системы не было отмечено. В то же время, они ¿являлись у всех больных комбинированными токсическими формами дифтерии угоглотки, носа и/или гортани.

Таблица 1.

Частота развития поражения ПНС в зависимости от клинической формы

дифтерии ротоглотки среди наблюдаемых больных

Клиническая форма Поражения нервной системы

"ранние" "поздние" Всего

абс. % абс. % абс. %

С убтоксическая 2 28,5 0 0 2 28,5

Токсическая I степени 4 30,7 2 15,4 5 38,5

Токсическая П степени 19 35,8 28 52,8 34 64,2

Токсическая Ш степени 23 54,7 29 69 32 76,2

Комбинированная токсическая П-Ш степени 14 100 11 78,6 14 100

Клиника поражений ПНС в наших наблюдениях существенно не отличалось от шсанного ранее. Однако было отмечено высокая частота развития и тяжелое течение юздней" дифтерийной полинейропатии, которая развилась у 59 (49,2%) больных.

У 43 (35,8%) больных был тетрапарез, причем в 14 (11,7%) случаях развилась гграплегия: больной не мог не только самостоятельно передвигаться, но и ¡служивать себя, а с течением времени у него развивалась и атрофия мышц. У 11 ,2%) больных прогрессирующее нарушение вентиляции легких потребовало ¡обходимость длительной ИВЛ, которая, как правило, сопровождалась развитием юйного трахеобронхита и гиповентиляционной пневмонии.

При легких формах полинейропатии выздоровление наступало через 2,5-3 :сяца, при тяжелых — спустя 4-6 месяцев от заболевания.

В соответствии с поставленной задачей и планом работы среди больных гтодом случайной выборки, критерием которой были день болезни, форма и жесть течения заболевания, были отобраны группы в 34 пациента с изучением

электронейромиографических, 27 человек — иммунологических и 50 — биохимических показателей. Для выявления различий при диагностических исследованиях были выделены группы больных дифтерией с развитием поражений периферической нервной системы и без них.

Одной из основных задач проведенной работы было изучение электронейромиографических показателей у больных дифтерией в зависимости от клинических особенностей течения болезни для выявления прогностических критериев вероятности развития, оценки тяжести и прогноза поражений периферической нервной системы. При проведении комплексного электрофизиологического исследования использовались стандартные методики стимуляционной ЭНМГ. Оно включало определение скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным волокнам периферических нервов конечностей: срединному, локтевому и малоберцовому (в дистальных и проксимальных участках), терминальной латентности, амплитуды мышечного потенциала (М-ответа) - оценивалась негативная фаза, анализ латентности F-волны.

Исследование проводилось на 4-х канальном электронейромиографе со средствами компьютерного анализа и обработки сигнала —автоматизированной диагностической системе "Нейромиограф" фирмы МБН (Россия). При проведении электронейромиографического исследования использовали стимулирующий биполярный фитильковый и стандартные биполярные накожные регистрирующие электроды. Для нахождения точек расположения стимулирующих и отводящих электродов использовались руководства и схемы DeLisa J.A., Mackenzie К. (1989), Гехга Б.М. (1982), Бадаляна ДО., Скворцова И. А.(1986).

Электронейромиографическое исследование проводилось на 10-14 дни заболевания и в последующем в динамике через 17-21 день во время пребывания в стационаре и через 1,5-2 месяца после выписки на амбулаторном приеме вплоть до 180-200 дня от начала заболевания дифтерией.

Всего проведено 167 исследований у больных дифтерией.

Контрольные электронейромиографические показатели составлены по результатам обследования 27 клинически здоровых лиц в возрасте от 16 до 60 лет.

При проведении электронейромиографического обследования 34 больных оксической дифтерией различных степеней тяжести пациенты в соответствии с [оставленными задачами были разделены нами на 2 группы: I группа — без развития юражения периферической нервной системы — 13 человек, и П группа больных, у оторых в ходе лечения и наблюдения в стационаре развилась дифтерийная юлинейропатия — 21. Больные первой группы находились на лечении в среднем до 8±4,2 дня болезни. Больные второй группы находились в стационаре до 119+16,3 дня аболевания.

Анализ проведенных исследований показал, что при токсической форме цфтерии в первые недели заболевания не выявляется статистически достоверных лектронейромиографических изменений в периферических нервах конечностей, в том исле и в группе больных, у которых в последующем развивается дифтерийная юлинейропатия. В ходе дальнейшего наблюдения установлено нарушение СПИ, >ормы и амплитуды М-ответа, терминальной латентности и латентности Р-волны, оторые начинали выявляться на 37-42 дни заболевания в группе больных, у которых в »следующем развивается полинейропатия, и предваряли первые проявления ригательных нарушений на 1,5-2 недели.

Особенности элекгронейромиографической картины позволили среди больных поражением ПНС выделить две подгруппы: в первой характерным было поражение ервов конечностей со снижением скорости проведения импульса цемиелинизируюпщй тип ЭНМГ) — 9 больных; а во второй — 12 больных, арактерным явилось выраженное снижение амплитуды М-ответа и снижение скорости роведения импульса (аксонально-демиелинизирующий вариант ЭНМГ). Эти две одгруппы отличались как по тяжести течения ДПНП, так и по длительности. На 70 ень болезни — во время развития и нарастания выраженных двигательных нарушений зменения всех исследуемых ЭНМГ показателей оказались наиболее выраженными ;м. табл.2). В подгруппе с аксонально-демиелинизирующим вариантом ЭНМГ зменения носили более выраженный характер, что было сопоставимо и с более яжелым развитием парезов. Также обратило на себя внимание у больных обеих одгрупп не только снижение амплитуды М-ответа, но и изменение его формы -оявление полифазии.

Таблица 2.

Электронейримиохрафические показатели на 70 день болезни в исследуемых подгруппах больных дифтерийной полинейропатией.

ЭНМГ - показатель Подгруппа А Р[ Подгруппа В Р2 Рз

Срединный нерв

СПИ дистальная, м/с 43,2±3,4 р<0,05 37,4±4,6 р<0,01 р>0,05

СПИ проксимальная, м/с 48,3±3,3 р<0,01 44,6±3,9 р<0,01 р>0,05

Амплитуда М-ответа, мВ 4,6+0,9 р>0,05 1,6±0,5 р<0,001 р<0,05

Терминальная латентностъ, мс 5,0±1,1 р>0,05 7,1+1,2 р<0,05 р>0,05

Латентный период р-волны, мс 43,7±2,4 р<0,01 47,2+1,9 р<0,001 р>0,05

Локтевой нерв

СПИ дистальная, м/с 46,4+2,5 р<0,05 42,6+5,1 р<0,05 р>0,05

СПИ проксимальная, м/с 50,3±4,1 р>0,05 48,1±3,2 р<0,05 р>0,05

Амплитуда М-ответа, мВ 5,4±1,0 р>0,05 2,1±0,5 р<0,001 р<0,05

Терминальная латентностъ, мс 3,9±0,8 р>0,05 5,8+0,9 р<0,05 р>0,05

Латентный период р-волны, мс 45,9±3,4 р<0,01 48,0±2,7 р<0,001 р>0,05

Малоберцовый нерв

СПИ дистальная, м/с 40,9+4,5 р>0,05 34,7±3,1 р<0,05 р>0,05

СПИ проксимальная, м/с 42,3+4,6 р>0,05 40,2+3,4 р>0,05 р>0,05

Амплитуда М-ответа, мВ 4,7±1,1 р>0,05 1,8±0,4 р<0,001 р<0,05

Терминальная латентностъ, мс 5,3±0,8 р>0,05 8,0±1,2 р<0,05 р>0,05

Латентный период р-волны, мс 69,4+4,5 р<0,05 72,2±3,8 р<0,01 р>0,05

Подгруппа А — демиелинизирующий тип патологии (п=9).

Подгруппа В — аксонально-демиелинизирующий тип патологии (п=12).

Р[ - достоверность различий показателей между контролем и I группой.

Рг - достоверность различий показателей между контролем и II группой.

Рз - достоверность различий показателей между I и II группами.

Продолжительность острого периода при демиелинизирующем варианте дифтерийной полинейропатии составила 1,5±0,3 мес., при аксонально-демиелинизирующем варианте она была большей — 2,3±0,5 мес. Восстановительный период при демиелинизирующем варианте длился до 5 месяца от начала заболевания, при аксонально-демиелинизирующем у части больных (5 человек) полного восстановления проводимости при ЭНМГ наблюдении в течении 6-7 месяцев от начала болезни не было отмечено. По литературным данным этот процесс может затягиваться до 20 0-24,0 месяцев, в некоторых случаях полного восйановления ЭНМГ-показателей, как и двигательной активности не происходило.

Иммунный статус был изучен у 27 больных различными формами дифтерийной инфекции при поступлении в стационар до начала лечения и в динамике заболевания (всего — 249 исследований). Исследования проводились в лаборатории иммунологии кафедры инфекционных болезней ММСИ (зав. лаб. — к.м.н. О.Ф.Еремина). Обследованные больные были разделены нами на 2 группы: I группа — без развития поражения ПНС — 14 больных, и П группа больных, у которых в ходе лечения и наблюдения в стационаре развилось поражение ПНС — 13 больных.

В качестве контрольной группы исследована периферическая кровь 25 клинически здоровых лиц в возрасте от 22 до 60 лег.

Анализ полученных данных показал, что при поступлении в стационар в первые четыре дня болезни статистически достоверным у всех наблюдаемых больных было снижение относительного количества лимфоцитов. Сравнение тяжести течения дифтерийной инфекции с характеристикой субпопуляционного состава лимфоцитов в эти же сроки выявило, что каждому варианту течения, имеющему характерные клинические проявления, соответствует определенное состояние клеточного иммунитета. Исследование клеточного иммунитета в первые дни болезни выявило статистически значимое различие в показателях относительного количества лимфоцитов субпопуляций СВЗ+л., СР4+л., СИ21+Л. в группе больных, у которых в последствии развивается поражение периферической нервной системы, как по сравнению с контрольной, так и первой группой (см. табл.3).

Таблица 3.

Различие показателей клеточного и гуморального иммунитета при поступлении

в стационар у больных исследуемых групп (М+ш).

Показатели I группа Пгруппа Р*

Лимфоциты, % 22,4±1,9 16,2±2,1 Р<0,05

СБЗ+л.,% 56,9±4,03 42,1±5,81 Р<0,05

СБЗ+л., абс., 109/л 1,26±0,12 0,84±0,14 Р<0,05

СВ4+л.,% 34,1±3,04 23,18±4,2 Р<0,05

СБ21+Л., % 7,42±1,03 4,37±1,04 Р<0,05

Содержание М, мг/% 17Ш8,3 230±21Д Р<0,05

I группа — больные без развития ДПНП (п= 14); П группа — больные с развитием ДПНП (п=13);

Р* - достоверность различия показателей между исследуемыми группами.

Характерным для группы больных с развитием дифтерийной полинейропатии при поступлении в стационар является на фоне лейкоцитоза и лимфопении значительное снижение содержания популяций Т- и В-клеток, а также общего количества СО 16+ клеток (естественных киллеров). Общая популяция Т-клеток уменьшается преимущественно за счет сублопуляции Т-лимфоцитов хелперов-индукгоров (СВ4+л.), хотя снижается и относительное количество Т-лимфоцитов супрессоров (СйН+л). В-клетки уменьшаются за счет снижения содержания общего количества В-лимфоцитов несущих активационные антигены (СБИ+л.).

Дальнейшее наблюдение за группой больных с развитием ДПНП выявило, что все показатели клеточного иммунитета характеризовались волнообразным изменением на протяжении всего периода наблюдений, т.е. уменьшение или увеличение содержания Т- и В-клеток и их субпопуляций, а также естественных киллеров отмечено не только при поступлении, но и в более поздние сроки заболевания. Причем, в период развития и прогрессирования поражений периферической нервной системы и сопутствующих гнойно-септических осложнений на 7-11-ой неделях заболевания количество естественных киллеров и Т- и В-лимфоцитов повторно уменьшается.

Наши исследования показали, что у больных второй группы уровни иммуноглобулинов 1§А и в первые дни болезни статистически значимо

повышены, с последующим волнообразным изменением в течение заболевания. При поступлении у больных обследуемых групп статистически достоверно различались только уровни содержания иммуноглобулина класса М. В последующем, в период развития полинейропатии на 11-14 неделях заболевания, у больных второй группы отмечается повторный подъем показателей гуморального иммунитета и 1^), связанный, по-видимому, с присоединением гнойно-септических осложнений.

Анализируя полученные данные, можно утверждать, что наблюдающаяся при токсической дифтерии при поступлении в остром периоде иммуносупрессия характеризует тяжесть течения дифтерии и, как следствие, отражает вероятность развития поражения ПНС. Выявленные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и гуморального иммунитета являются информативными иммунологическими критериями для оценки тяжести течения заболевания и оценки вероятности развития тяжелой дифтерийной полинейропатии.

Известно, что основную роль в патогенезе дифтерии играет экзотоксин, который обладает цитолитическим действием. Работы различных ученых показали, что в наибольшей степени подвергаются цитолизу миокардиоциты, олигодендропиты, эндотелий артерий, а также все клетки крови. В то же время действие экзотоксина является лишь пусковым механизмом, обусловливающим каскад неспецифических изменений в разных органах и системах. Возникают глубокие нарушения метаболизма, гипоксия, накапливаются неспецифические токсические продукты, которые в свою очередь способствуют нарушению функций различных органов. О степени повреждения различных органов, обусловленной токсинами, можно отчасти судить по уровню активности различных ферментов.

У 50 наблюдавшихся больных токсическими формами дифтерии различных степеней тяжести нами был проанализированы уровень содержания общего белка и активность группы ферментов: КФК, ДЦГ, ГБД, ЩФ, ACT, AJIT, ГТТ, которые, как предполагалось, позволяли судить о степени интоксикации и характере поражения различных органов, в том числе и нервной системы (всего — 354 исследования). Биохимические исследования проводились в лаборатории биохимии ЦНИИЭ (зав. лаб. — дм.н. И.М. Рослый). С целью выявления зависимости развития поражения периферической нервной системы и изменений биохимического состояния в результате анализа обследованные больные были разделены нами на 2 группы: I группа — без развития поражения ПНС — 21 больной, и П группа больных, у которых в ходе лечения и наблюдения в стационаре развилось поражение ПНС — 29 больных.

Проведенные исследования показали, что при токсической дифтерии имеет место повышение уровня активности всех названных ферментов. Наиболее высокий уровень активности в этот период выявлен у ферментов, относящихся к группе так называемых "сердечных маркеров": КФК!, ЛДГ, ГБД, ACT. Высокая активность этих ферментов наряду с показателями ЭХО-КГ и ЭКГ свидетельствовали о поражении миокарда. Более того, повышение уровня активности "сердечных маркеров" к концу 2 недели болезни безусловно свидетельствовал о цитолизе его клеток. По-видимому, высокие показатели данных ферментов могли бьггь обусловлены не только поражением клеток миокарда, но и клеток крови (в частности эритроцитов), а также клеток других органов.

Сравнение биохимических показателей двух выделенных групп выявило, что

уровни активности аминотрансфераз: ACT и АЛТ, а также КФК, ЛДГ и ГБД группы больных дифтерией, у которых в течение заболевания развивалась дифтерийная полинейропатия, в первые дни заболевания статистически значимо различаются по сравнению с группой больных, у которых заболевание протекает без дифтерийной полинейропатии (см. табл.4).

Таблица 4.

Различие показателей биохимического статуса у больных исследуемых групп

при поступлении в стационар (М±т).

Показатели I группа Pi П группа Р2 Рз

Общий белок, г/л 72,9±2,1 р>0,05 74,4±1,4 р>0,05 р>0,05

АЛТ, нмоль/(с*л) 84,7±13,9 р<0,01 143,6±20,4 р<0,001 р<0,05

ACT, нмоль/(с*л) 104,7±9,6 р<0,001 153,7±17,4 р<0,001 р<0,05

КФК, МЕ/л 64,8±4,7 р<0,001 81,2±5,9 р<0,001 р<0,05

ЛДГ, МЕ/л 354,5±36 р<0,05 561,8±90,7 р<0,01 р<0,05

ГБД, МЕ/л 198,3±11,3 р<0,001 239,6±8,6 р<0,001 р<0,01

ЩФ, МЕ/л 220,2±16,3 р<0,001 236,4±14,6 р<0,001 р>0,05

ГТТ, МЕ/л 48,5±14,8 р<0,05 58,8±11,2 р<0,001 р>0,05

I группа — больные без развития ДПНП (п=21).

П группа — больные с развитием ДПНП (п=29).

- достоверность различий показателей между контролем и I группой.

Р2 - достоверность различий показателей между контролем и П группой.

Р3 - достоверность различий показателей между I и П группами.

Дальнейшее наблюдение показало, что на протяжении всего периода активность энзимов во второй группе оставалась выше, чем в первой группе, что говорит о более тяжелом поражении клеток дифтерийным токсином и более высоком уровне цитолиза в этой группе.

Уровень содержания общего белка находящийся в начале заболевания у верхней границы нормы снижался к концу 3-й недели, что было связано как с его повышенным расходом в остром периоде: потерей за счет повышения проницаемости стенок капиллярных сосудов и возникающей при нефрозе протеинурии, так и с нарушением питания в это время. Во второй группе при развитии "поздних" парезов и параличей, нередко сопровождавшихся глубокими нарушениями глотания и

необходимостью перехода на зондовое или парентеральное питание, было отмечено повторное снижение уровня содержания общего белка.

Полученные данные о прямой зависимости уровня гипертрансфераземии ЛДГ, ГБД, КФК, ACT и АЛТ в остром периоде заболевания и ряска развития дифтерийной полинейропатии, свидетельствуют о зависимости выраженности синдрома цитолиза, обусловленного экзотоксином, и повреждения периферических нервов.

Выявление в ходе проведенного исследования прогностически значимых критериев развития тяжелого поражения периферической нервной системы у взрослых больных дифтерией позволило перейти к следующему этапу работы - решению альтернативной диагностической задачи, то есть выбору одной из двух (а не из многих) диагностических гипотез. Для решения альтернативной диагностической задачи определения прогноза заболевания была использована последовательная диагностическая процедура. В ее основе лежит метод последовательного анализа, разработанный А. Вальдом в 1947-60 гг. и получивший распространение в ряде областей техники, биологии и медицины. Последовательная процедура распознавания основана на рассмотрении упорядоченных рядов признаков в сравниваемых группах наблюдений и на последовательном анализе построенных на их основе пар распределений.

На основании проведенной работы и последующего анализа информативности диагностических прогностических признаков, основанной на методике Е.В. Гублера и A.A. Генкина, разработана диагностическая таблица по прогнозированию развития тяжелого поражения периферических нервов у взрослых больных дифтерией с использованием клинических, биохимических и иммунологических показателей (см.табл.5). Показатели ферментов в таблице, для удобства использования в различных биохимических лабораториях, пересчитаны в проценты от показателей контрольной группы здоровых доноров.

Признаки с низкой информативностью (меньше 0,5) в диагностическую таблицу не включались в связи с тем, что такие признаки практически не увеличивают число правильных ответов, а иногда и уменьшают его, часто изменяя сумму диагностических коэффициентов в направлении «ошибочного» диагностического порога.

Таблица 5.

Прогнозирование развития тяжелого поражения периферических нервов у

взрослых больных дифтерией при поступлении в стационар до 6 дня болезни.

№ Признак Величина признака Сглаженные диагностические коэффициенты Информативность

1 Уровень ЛДГ в крови 100< -7 0,16

при поступлении в 101-125 -6 0,29

процентах к норме 126-150 -3 0,11

151-175 -2 0,05

176-200 -2 0,05

201-225 -1 0,02

226-250 +1 0,01

251-275 +3 0,09

>275 +9 0,73

1,51

2 Уровень ГБД в крови 100< -6 0,2

при поступлении в 101-150 -4 0,26

процентах к норме 151-200 0 0

201-250 +3 0,24

251-300 +4 0,32

301-350 +4 0,17

>350 +8 0,2

1,39

3 Процент содержания 4< +7 0,37

СВ21+клеток при 4,145 +3 0,11

поступлении 4,6-5 +2 0,06

5,1-5,5 0 0

5,6-6 -3 0,13

6,1-6,5 -4 0,22

>6,5 -6 0,45

1,34

4 Форма дифтерии Локализованная и -9 0,38

согласно классификации распространенная Субтоксическая -5 0,23

С. Н. Розанова (1944). Токсическая I ст. -2 0,07

Токсическая П ст. +1 0,02

Токсическая Ш ст. +3 0,23

Комбинированные +5 0,39

Токсические П-Ш 1,32

ст.

5 Процент содержания 10< +4 0,16

лимфоцитов 11-15 +2 0,09

при поступлении 16-20 0 0

21-25 2 0,11

26-30 -4 0,23

>30 -6 0,23

0,82

6 Процент содержания 40< +5 0,32

CDS+клеток 41-45 +3 0,19

при поступлении 46-50 +2 0,07

51-55 0 0

56-60 -2 0,04

61-65 -3 0,07

>65 -4 0,13

0,82

7 Процент содержания 15< +5 0,19

СГМ+клеток 16-20 +3 0,14

при поступлении 21-25 +2 0,09

26-30 +1 0,02

31-35 0 0

35-40 -4 0,18

>40 -5 0,14

0,76

8 Уровень ACT в крови 150< -4 0,24

при поступлении в 151-300 -1 0,03

процентах к норме 301-500 -1 0,02

501-650 +1 0,02

651-800 +4 0,19

>800 +7 ОДЗ

0,73

9 Уровень АЛТ в крови 175< -2 0,11

при поступлении в 176-350 -2 0,11

процентах к норме 351-525 0 0

526-700 +4 0,2

701-875 +5 0,13

>875 +6 0,07

0,62

10 Уровень КФК в крови 125< -3 0,09

при поступлении в 126-250 -2 0,09

процентах к норме 251-375 -1 0,02

376-500 +1 0,02

501-625 +2 0,05

626-750 +5 0,19

>750 +6 0,09

0,55

Способ применения таблицы:

Найти диагностические коэффициенты, соответствующие обнаруженным у больного величинам признаков, и суммировать их до получения итоговых сумм (диагностического порога):

+13 (ответ: у больного дифтерией с вероятностью 95% ожидается развитие тяжелого поражения периферических нервов);

-13 (ответ: у больного дифтерией с вероятностью 95% течение заболевания не осложнится тяжелым поражением периферических нервов).

Если после суммирования диагностических коэффициентов всех найденных признаков ни один из порогов не достигнут — ответ неопределенный (имеющейся информации недостаточно для дифференциальной диагностики с вероятностью ошибки не выше 5%).

Таким образом, в ходе анализа течения современной дифтерии у взрослых в период эпидемического подъема заболеваемости за 1994-1997 гг. в г. Москве было выявлено увеличение удельного веса больных с тяжелыми формами дифтерии, а так же преимущественное поражение дифтерией лиц в возрасте от 30 до 50 лет, т.е. наиболее трудоспособного населения и высокая частота развития поражений периферической нервной системы. Подводя итог обсуждения, можно заключить, что поражения нервной системы при дифтерии во многом характеризуют тяжесть течения и определяют исход заболевания. Многообразие существующих методов лечения этого осложнения свидетельствует об их недостаточной эффективности, причем положительный эффект достигается лишь в условиях хорошо оборудованных специализированных стационаров, где имеется возможность применения комплекса терапевтических методов (длительная ИВЛ, сбалансированное питание, плазмаферез, ГБО и др.). В связи с этим в клинических условиях наиболее перспективным направлением является разработка методов прогнозирования развития для поведения профилактики поражений ПНС.

В этом плане использование клинических, иммунологических, биохимических и элекгронейромиографических показателей позволяет оценивать тяжесть течения дифтерии и судить о вероятности развития дифтерийной полинейропатии и ее прогнозе. Использование клинических, иммунологических и биохимических методов исследования в остром периоде болезни дает в93можность выделить больных в

группу риска по развитию поражения ПНС. Определение электронейромиографических показателей в динамике на 40 день болезни и позже помогает прогнозировать сроки развития, тяжесть течения и исход дифтерийной [юлинейропатии.

Важно отметить, что наиболее информационными в остром периоде оказались критерии, объективно характеризующие тяжесть течения дифтерии, то есть развитие ДПНП является опосредованным результатом действия дифтерийного токсина в остром периоде. В связи с этим оценка тяжести течения дифтерии по степени выраженности отека подкожножировой клетчатки шеи менее информативна, чем некоторые биохимические и иммунологические критерии представленные в таблице 5. Как следствие, представляется верным направлением лечебной тактики необходимость борьбы с цитодитическим синдромом, посредством проведения адекватной специфической антитоксической и патогенетической терапии с использованием, в том числе, экстракорпоральной детоксикации, и разработка иммунокорригирующей герапии, в том числе и с целью предупреждения развития у больных дифтерией тяжелых парезов и параличей.

ВЫВОДЫ

1. Полинейропатия является одним из ведущих синдромов дифтерии, характеризующих тяжесть течения и определяющих исход заболевания.

2. Установлено, что специфическими признаками при ЭНМГ-исследовании, свидетельствующими о развитии тяжелой дифтерийной полинейропатии с неблагоприятным прогнозом, являются признаки аксонально-демиелинизирующего типа поражения периферических нервов. К ним относятся резкое снижение амплитуды М-ответа и скорости проведения импульса, увеличение терминальной латеншости и латенгности Р-волны.

?. Изменения на ЭНМГ в виде снижения амплитуды М-ответа и скорости проведения импульса, увеличения терминальной латенгности и латенгности Г-волны предшествуют появлению двигательных расстройств периферических нервов конечностей на 1,5-2 недели.

4. Тяжелая дифтерийная полинейропатия развивается, как правило, у больных токсической дифтерией ротоглотки П-Ш степени с признакам выраженной иммуносупрессии и цитолигического синдрома.

5. Использование метода последовательного анализа позволяет с вероятностью до 95% прогнозировать развитие тяжелых поражений периферической нервной системы при поступлении больного дифтерией в стационар.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для прогнозирования развития тяжелого поражения периферических нервов у взрослых больных дифтерией при поступлении в стационар рекомендуется использование разработанной диагностической таблицы. Для выявления категории больных дифтерией, у которых в последующем ожидается развитие тяжелых парезов и параличей, повторное электронейромиографическое исследование дисфункции периферической нервной системы следует проводить не ранее 40 дня от начала заболевания. С целью уточнения прогноза исхода заболевания рекомендуется проводить последующий динамический ЭНМГ-контроль через месяц.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поражение нервной системы при дифтерии. // Российский журнал инфекционной патологии. — 1997— №2—С.38—48. (соавт. Венгеров Ю.Я.)

2. Опыт электронейромиографической диагностики полинейропатий при дифтерии у взрослых. // Тезисы XIX Итоговой конференции молодых ученых ММСИ. — апрель 1997. — С. 25.

3. Циркулирующие иммунные комплексы у больных с дифтерийной полинейропатией. // Сборник научных трудов 3-й республиканской научно-практической конференции. Под ред. проф. Д.Р.Ахмедова — г. Махачкала: Даггосмедакадемия, 1997 — С. 179 (соавт. Еремина О.Ф., Андреев И.В., Ющук Н.Д.)

4. Прогнозирование вероятности развития и тяжести поражения нервной системы при дифтерии. // Материалы областной научно-практической конференции «День науки» на тему: «Инфекционные заболевания и новые технологии в медицине» — г. Липецк — 23-24 апреля 1998г.— ч.1 — С.37. (соавт. Громова Н.К.)

5. Инструментальный метод прогнозирования вероятности развития и тяжести поражения периферической нервной системы при дифтерии. // Тезисы V Всероссийского съезда инфекционистов. Под ред. проф. М.Х.Турьянова — Москва, 1998 — С.207. (соавт. Венгеров Ю.Я.)

6. К вопросу о лечении и профилактике полинейропатии при токсических формах дифтерии у взрослых. И Тезисы V Всероссийского съезда инфекционистов. Под ред. проф. М.Х.Турьянова — Москва, 1998 — С.302. (соавт. Сундуков A.B.)

7. Прогностические критерии вероятности развития поражения нервной системы при дифтерии у взрослых. // Тезисы XXI Итоговой конференции молодых ученых ММСИ. — апрель 1999. — С. 32.