Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ СИФИЛИСОМ: СОВРЕМЕННЫЙ ПАТОМОРФОЗ, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА

На правах рукописи

КОЛОКОЛОВ ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ СИФИЛИСОМ: СОВРЕМЕННЫЙ ПАТОМОРФОЗ, ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА

14.01.11 - нервные болезни 14.01.10 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

005052090

18 АПР 2013

Москва-2013

005052090

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Шоломов Илья Иванович; доктор медицинских наук, профессор Бакулев Андрей Леонидович.

Официальные оппоненты: Скоромец Александр Анисимович,

заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор;

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, кафедра неврологии и нейрохирургии с клиникой, заведующий кафедрой;

Кадыков Альберт Серафимович,

доктор медицинских наук, профессор; ФГБУ «Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук,

3-е неврологическое отделение, руководитель отделения;

Львов Андрей Николаевич,

доктор медицинских наук, профессор; ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России, заместитель директора по научно-клинической работе.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 10 апреля 2013г. в 14:00 на заседании диссертационного совета Д 208.120.01 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России» по адресу: 125371, г. Москва, Волоколамское шоссе, 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ДНО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России».

Автореферат разослан 07 марта 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Кипарисова Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

В конце XX века отменены подъем и изменение структуры заболеваемости сифилисом во многих странах мира, включая государства бывшего СССР (Мавров Г.И. и Щербакова Ю.В., 2003; Панкратов О.В. и соавт., 2004; Рубине А. и соавт., 2004). В период 1991-1997 гг. заболеваемость сифилисом в РФ выросла более чем в 50 раз. Многие специалисты прогнозировали увеличение числа случаев нейросифилиса (НС) и висцерального сифилиса, что действительно имеет место в настоящее время (Мавров Г.И. и соавт., 2008; Кисель О.В. и соавт., 2010; Мавлютова Г.И. и соавт., 2010).

НС считается непредсказуемой нейроинфекцией. Симптомы поражения нервной системы могут появиться в любое время после инфицирования бледной трепонемой (БТ) не менее чем у 20% больных сифилисом (Штульман Д.Р. и соавт., 1998; Lukehart S.A. et al., 1988; Marra С.М., 2004).

Исследования, проведенные в начале XXI столетия, обнаружили значительное изменение клинической картины НС по сравнению с классическими описаниями заболевания, что затрудняет его своевременную диагностику. Несмотря на то, что в настоящее время во многих случаях проявления НС малосимптомны, БТ по-прежнему способна вызывать тяжелое поражение нервной системы не только у взрослых, но и у детей (Овчинников A.A. и соавт., 2003; Чухловина М.Л., Милявская И.Р., 2005; Аковбян В.А. и соавт., 2008; Залевская О.В. и соавт., 2010; Шувалова Т. М. и соавт., 2010).

Остается недостаточно изученным патогенез НС. Продолжается дискуссия об особенностях клеточного и гуморального иммунитета, механизмах поражения нервной системы при сифилисе (Родин Ю.А. и Родин А..Ю., 2000; Атабаев B.C., 2008; Максимова М.В., 2009). Нет окончательного ответа на вопросы, почему БТ, проникая в нервную систему во всех случаях сифилиса, приводит к манифестации НС в 4-29% случаев в разные сроки после инфицирования, а в большинстве случаев не вызывает неврологических расстройств. Не в полной мере изучены особенности современной клинической картины заболевания. Окончательно не установлено, однако вполне возможно, что в каждом случае НС имеется диффузное вовлечение в патологический процесс оболочек, сосудов и вещества, как головного, так и спинного мозга (Александров М.В. и соавт., 2005; Сурганова В.И. и соавт., 2009; Marra С.М., 2004). В связи с этим существующие диагностические критерии форм НС и клиническая классификация НС в целом нуждаются в пересмотре.

Лечение больных сифилисом и НС в России регламентировано приказами Минздрава, которые предусматривают различные схемы специфической противосифилитической терапии в зависимости от сроков инфицирования БТ, но недостаточно описывают патогенетическое лечение и не учитывают в полной мере форму НС. Несмотря на значительные успехи, лечение НС нельзя признать совершенным, поскольку частота рецидивов заболевания достигает 30%. Перечисленные нерешённые вопросы в области диагностики и лечения НС обусловливают актуальность настоящего исследования.

Цель исследования - совершенствование ранней диагностики, своевременного лечения и профилактики нейросифилиса у больных манифестными и скрытыми формами сифилиса на основании анализа патоморфоза клинических проявлений и определения маркеров поражения нервной системы у больных сифилисом.

Задачи исследования:

1) изучить заболеваемость сифилисом и нейросифилисом в Саратовской области, определив региональные особенности развития эпидемического процесса;

2) выявить факторы риска развития нейросифилиса у больных сифилисом;

3) оценить патоморфоз нейросифилиса, наблюдаемый в настоящее время; уточнить классификацию и критерии диагностики форм нейросифилиса;

4) определить рациональный объем обследования для выявления поражения нервной системы у больных сифилисом на основании оценки диагностических возможностей нейрофизиологических, нейровизуализирующих и лабораторных исследований; определить методики, пригодные для скрининга нейросифилиса;

5) уточнить показания для исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при сифилисе; разработать способ диагностики нейросифилиса в случаях, когда исследование ЦСЖ невозможно;

6) разработать алгоритмы диагностики нейросифилиса и форм заболевания;

7) оптимизировать тактику ведения больных сифилисом/нейросифилисом для повышения эффективности лечения и профилактики манифестного нейросифилиса.

Научная новизна. Впервые произведен детальный анализ ситуации, сложившейся в Саратовской области в связи с эпидемией сифилиса, зарегистрированной в конце XX века. За семнадцатилетний период наблюдений (1994-2010 гг.) изучена заболеваемость сифилисом и нейросифилисом. Установлены региональные особенности развития НС в эпидемический и постэпидемический периоды. Выявлена тенденция к снижению заболеваемости сифилисом при одновременном увеличении числа случаев НС с преобладанием манифестных форм. Проведено моделирование эпидемиологического процесса и дан прогноз заболеваемости сифилисом и нейросифилисом на период до 2020г. в популяции крупного региона РФ.

Определены факторы риска развития нейросифилиса у больных сифилисом, среди которых: возраст старше 45 лет; возраст инфицирования БТ старше 30 лет; отсутствие противосифилитической терапии на протяжении более 3 лет от момента инфицирования БТ; социальная дезадаптация; а также наличие сопутствующей патологии: токсической энцефалопатии (или) полиневропатии; поражения ПНС; перенесенных ВЧТ; туберкулеза и болезней, вызванных ВИЧ.

Установлено, что 70,0% больных сифилисом предъявляют жалобы, обусловленные поражением нервной системы; в 31,4% случаях у них обнаруживаются неврологические расстройства. При этом симптомы (жалобы) и объективные признаки поражения нервной системы выявляются не только у больных НС (симптомы - в 71,5%, признаки - в 91,3% случаев), но и у инфицированных БТ пациентов, не страдающих НС (симптомы - в 56,6%, признаки - в 30,3%).

Получены сведения, подтверждающие патоморфоз нейросифилиса, произошедший во время эпидемии сифилиса, зарегистрированной в РФ в конце XX века. Современная клиническая картина НС характеризуется преобладанием менинговаскулярных и васкулярных форм, значительным снижением частоты встречаемости сифилитического менингита, спинной сухотки и прогрессирующего паралича. Представлено подробное описание неврологического статуса больных ранним и поздним, мезенхимным и паренхиматозным, асимптомным и манифестным НС. При сравнении ранних и поздних форм мезенхимного НС, менинговаскулярного и васкулярного НС статистически значимых различий в клинической картине и лабораторных данных не выявлено, что свидетельствует о единстве патогенеза заболевания и условностях принятой в РФ классификации форм НС. Отмечена тенденция к снижению числа асимптомных случаев НС, что обусловлено улучшением качества диагностики и выявлением значительного числа случаев «малосимптомного» НС. Предложены критерии диагностики асимптомного, малосимптомного и манифестного НС. Представлена современная классификация форм нейросифилиса.

Установлено, что результаты серологического обследования на сифилис (сочетание РМП, РСК, РПГА и ИФА) могут служить предикторами развития поражения нервной системы, вызванного БТ, и должны учитываться при скрининге нейросифилиса. Разработана автоматизированная информационная система (АИС) «определения показаний к исследованию

ЦСЖ при сифилисе», учитывающая анамнестические сведения и результаты серологических исследований на сифилис.

Предложены критерии диагностики сифилитического церебрального васкулита. По данным дуплексного сканирования (ДС) у 31,4% больных НС при исследовании сонных артерий наблюдается утолщение КИМ и обнаруживаются бляшки; при исследовании интракраниальных артерий выявляются спазм (62,9%), стеноз (11,4%), а на более поздних стадиях заболевания -признаки недостаточности кровообращения (31,4%).

Установлено, что интегративная оценка результатов исследования ЦСЖ на сифилис (РМП, РСК, РПГА и ИФА) в настоящее время является референсным методом диагностики нейросифилиса.

На основании математического анализа данных анамнеза, неврологического осмотра и результатов серологических исследований на сифилис разработан принципиально новый способ «выявления нейросифилиса у больных, инфицированных БТ», и предложена АИС «оценки степени риска развития нейросифилиса», которые позволяют осуществлять диагностику НС в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.

Практическая значимость работы. Представлен новый методический подход, позволяющий повысить точность диагностики нейросифилиса, а также диагностировать НС в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ. Методический подход включает перечень показаний к исследованию ЦСЖ при сифилисе, современную классификацию нейросифилиса, математические алгоритмы, критерии диагностики форм нейросифилиса и автоматизированные информационные системы.

Предложенные алгоритмы позволяют рационально организовать обследование больного сифилисом с целью верификации диагноза «нейросифилис» и определения формы заболевания как в условиях низкой заболеваемости сифилисом, так и на пике эпидемии сифилиса. Полученная информация полезна при создании стандартов оказания диагностической и лечебной помощи больным различными формами сифилиса и НС. Уточненную клиническую классификацию НС целесообразно использовать в практической работе неврологов, дерматовенерологов и врачей других специальностей.

Разработанные показания и противопоказания для исследования ЦСЖ при сифилисе необходимо использовать в практике неврологов и дерматовенерологов. При исследовании ЦСЖ с целью верификации диагноза «нейросифилис» максимальная чувствительность и специфичность достигается при сочетании РМП, РСК, РПГА и ИФА.

По данным ММБЕ, когнитивное снижение обнаружено у 69,5% больных сифилисом. Однако деменция чаще выявляется среди больных НС (в 28,3%), нежели у инфицированных БТ пациентов, не страдающих НС (13,0%). При выполнении СОТ грубые ошибки чаще допускают больные НС (в 28,3 и 13,6% соответственно). Сочетание ММБЕ и СОТ целесообразно использовать для скрининга когнитивных нарушений у больных сифилисом с целью выявления пациентов, имеющих высокий риск развития нейросифилиса.

Для профилактики манифестного НС рекомендованы мероприятия, позволяющие обеспечить раннюю диагностику сифилитического поражения нервной системы и своевременное специфическое противосифилитическое лечение.

Внедрение результатов работы. Разработаны и внедрены в практику лечебной работы ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер», клиник ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России способ «выявления нейросифилиса у больных, инфицированных БТ» (патент на изобретение (Ш» №2473895 С1 (13) МПК), автоматизированная информационная система «определения показаний к исследованию ЦСЖ при сифилисе» (свидетельство ФИПС №2011618964), автоматизированная информационная система «оценки степени риска развития нейросифилиса» (свидетельство ФИПС №2011618965), которые

позволяют повысить эффективность ранней диагностики НС, а также диагностировать НС в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.

Основные положения диссертации внедрены в практику учебной работы кафедр нервных болезней, неврологии ФПК и ППС им. К.Н. Третьякова, кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России при обучении студентов, интернов и ординаторов, профессиональной переподготовке неврологов, дерматовенерологов и врачей общей практики; а также в практику лечебной работы медицинских учреждений Саратовской области, Краснодарского края, республики Башкортостан.

Практические рекомендации внедрены и используются в работе неврологов и дерматовенерологов Саратовской области. Материалы исследования включены в учебные пособия «Частная неврология» (2007г., утверждено ЦКМС ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России) и «Дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с менингеальным синдромом» (2011г., утверждено УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, зарегистрировано в НТЦ «Информрегистр»),

Положения, выносимые на защиту.

1. В период до 2020г. в Саратовской области на фоне дальнейшего снижения заболеваемости сифилисом прогнозируется рост числа случаев нейросифилиса с преобладанием манифестных форм.

2. Учет факторов риска развития вызванного БТ поражения нервной системы у больных сифилисом позволяет обеспечить раннюю диагностику нейросифилиса.

3. Во время подъема заболеваемости сифилисом, зарегистрированного в РФ в конце XX века, произошел патоморфоз нейросифилиса: современная клиническая картина заболевания характеризуется преобладанием малосимптомных менинговаскулярных форм. Частота выявления неврологических расстройств у больных сифилисом в настоящее время выше, нежели частота диагностики нейросифилиса.

4. Исследование ЦСЖ с использованием комплекса трепонемных и нетрепонемных реакций (РМП, РСК, РПГА и ИФА) является референсным методом диагностики нейросифилиса. ДС, ЗВП, МРТ, определение уровня белка S-100, MMSE и CDT являются скрининговыми методами, позволяющими выявлять признаки поражения нервной системы при сифилисе. Специфичность их при верификации диагноза «нейросифилис» и уточнении формы заболевания нуждаются в дальнейшем изучении. Предикторами развития нейросифилиса являются серологические реакции (РМП, РСКк, РСКТ, РПГА) в случаях, когда у больных, получивших противосифилитическое лечение, они сохраняются резко положительными и (или) с высоким титром AT.

5. Разработанная АИС «определения показаний к исследованию ЦСЖ при сифилисе» повышает эффективность ранней диагностики нейросифилиса. Предлагаемый способ «выявления нейросифилиса у больных, инфицированных БТ» и АИС «оценки степени риска развития нейросифилиса» позволяют верифицировать диагноз «нейросифилис» в случаях, когда невозможно исследование ЦСЖ.

Личный вклад автора. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и заключалось в планировании и проведении исследований по всем разделам диссертации (включая неврологический осмотр и проведение ЯП), статистической обработке, анализе и обобщении всех полученных данных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ, из них 19 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук; 1 монография; 2 учебных пособия, 1 патент на изобретение, 2 свидетельства ФИПС о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН

(Курск, 2002); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Иркутск, 2004); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Тверская ГМА» (Тверь, 2006); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и нефрологии» (Балаково, 2006); I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006); научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения H.H. Соловых (Саратов, 2007); научном конгрессе «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность» (Казань, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», посвященной 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева (Санкт Петербург, 2007); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию отделения нейрохирургии (Балаково, 2009); Национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 2009); межрегиональной конференции «Докторантские и аспирантские чтения» (Саратов, 2010); IX Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт Петербург, 2010); межрегиональной научно-практической конференции рентгенологов (Саратов, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «Современные медицинские технологии в медицине XXI века» (Саратов, 2011); X юбилейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт Петербург, 2011); научно-практической конференции «Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии, клинической психологии» (Саратов, 2011); областной научно-практической конференции «Профилактика и реабилитация в неврологии и нейрохирургии» (Саратов, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «100-лет Саратовской неврологии: достижения и перспективы» (Саратов, 2012); межрегиональной научно-практической конференции «Волжские горизонты» (Саратов, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 325 страницах, состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 28таблицами, 29 рисунками и фотографиями. Список литературы содержит 269 отечественных и 288 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Характеристика обследованных лиц и методов исследования 1.1 Характеристика регистра больных сифилисом

В основу настоящей работы положены результаты обследования больных сифилисом, находившихся на стационарном лечении в отделении инфекций, передающихся преимущественно половым путем (ИППП) клиники кожных и венерических болезней (ККВБ) ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (СГМУ) в период с февраля 1999 г. по май 2011г. В 1414 случаях автором был проведен неврологический осмотр, что составило 42,5% от общего числа госпитализаций в ККВБ больных сифилисом за указанный период времени.

Отбор больных для неврологического осмотра осуществляли дерматовенерологи согласно разработанным показаниям. Затем проводили исследование ЦСЖ в соответствии с разработанными показаниями и с учетом противопоказаний к выполнению люмбальной пункции (ЛП). Обязательными показаниями для исследования ЦСЖ при сифилисе считали: 1) наличие клинических симптомов нейросифилиса; 2) отсутствие противосифилитического лечения при длительности заболевания более 2 лет или серорезистентность; 3) неустановленную продолжительность заболевания. Все исследования проводили с письменного информированного согласия пациентов. Критериями исключения больных сифилисом из дальнейшего обследования

считали: 1) возраст до 18 лет; 2) беременность; 3) письменный отказ от проведения исследований. Проведено 542 ЛП, что составило 38,3% от числа всех осмотренных больных (16,3% от всех случаев госпитализаций по поводу сифилиса). В 340 случаях (10,2% от всех случаев госпитализаций по поводу сифилиса) изменения состава ЦСЖ были типичными для НС.

Произведен анализ результатов комплексного клинического и лабораторного обследования 300 больных. Дизайн выполненной работы - открытое исследование в параллельных группах по принципу «случай-контроль». Для анализа признаков поражения нервной системы у больных сифилисом все больные были распределены на 3 группы.

Первую группу составили 165 пациентов с установленным диагнозом «нейросифилис». Критериями включения в 1-ю группу считали: 1) возраст старше 18 лет; 2) диагноз «сифилис», подтвержденный положительным результатом исследования крови на сифилис; 3) наличие результата общего анализа ликвора (ОАЛ); 4) наличие положительного результата исследования ЦСЖ на сифилис.

Вторую группу составили больные сифилисом с исключенным диагнозом «нейросифилис». Критериями включения во 2-ю группу считали: 1) возраст старше 18 лет; 2) диагноз «сифилис», подтвержденный положительным результатом исследования крови на сифилис; 3) наличие результата ОАЛ; 4) наличие отрицательного результата исследования ЦСЖ на сифилис. Из 1074 лиц, инфицированных БТ, но не страдающих НС, осмотренных за указанный период, во 2-ю группу включено 99 пациентов. Для рандомизации пациентов использовали Random Integer Generator.

Третью группу составили больные сифилисом, у которых подтвердить или исключить диагноз «нейросифилис» не представлялось возможным. Критериями включения в 3-ю группу считали: 1) возраст старше 18 лет; 2) диагноз «сифилис», подтвержденный положительным результатом исследования крови на сифилис; 3) отсутствие результата ОАЛ и (или) исследования ЦСЖ на сифилис, позволяющих подтвердить или исключить диагноз «нейросифилис». Эта группа, включающая 36 пациентов, была неоднородна. У 23 пациентов наблюдался диссонанс между клинической картиной заболевания и результатами исследования ЦСЖ; у 13 больных, отказавшихся от проведения ЛП, выявлены признаки поражения нервной системы, вероятно, обусловленные сифилисом. Путем консилиума у 20 пациентов клинически диагностирован НС (подгруппа 3.1), у 16 больных НС был клинически исключен (подгруппа 3.2).

Для детального анализа патоморфоза отдельных форм НС проводилось дополнительное деление группы больных НС на подгруппы (рис. 1):

1) по срокам от момента инфицирования БТ: подгруппы 1.1.1 - больные ранним НС (п=77), 1.1.2 - больные поздним менинговаскулярным НС (п=80) и 1.1.3 - больные поздним паренхиматозным НС (п=8);

2) по морфологическому принципу: подгруппа 1.2.1 - больные менинговаскулярным НС (п=103), 1.2.2 - больные васкулярным НС (п=30), 1.2.3 - больные паренхиматозным НС (п=8) и подгруппа больных сифилитическим менингитом (п=5);

3)по наличию симптомов поражения нервной системы: подгруппа 1.3.1 - больные асимптомным НС (п=19), 1.3.2 - больные малосимптомным НС (п=36) и 1.3.3 - больные НС с симптомами (п=110).

Контрольные группы при проведении ДС (п=20), тестировании когнитивных функций (п=25) и лабораторных исследований (п=22) составили лица, считающие себя здоровыми, не болеющие ИППП, не имеющие на момент обследования жалоб и объективных признаков поражения нервной системы.

При проведении эпидемиологических исследований использовали формы государственного статистического наблюдения №9 «Сведения о заболеваниях, передаваемых преимущественно половым путем, грибковых кожных заболеваниях и чесоткой» и N'34 «Сведения о больных заболеваниями, передаваемыми преимущественно половым путем, грибковыми кожными

болезнями и несоткой» за период 1994-2010 гг. по Саратовской области, предоставленные ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер» (ОКВД).

Возраст больных сифилисом, включенных в исследование варьировал от 18 до 77 лет (в среднем - 38,5±0,7 года). Женщины составили 52,8%. Инфицирование происходило в возрасте от 14 до 72 лет (в среднем - 30,8±0,7 года). Диагностировать сифилис удавалось спустя 3,7+0,3 года, когда возраст пациентов достигал 34,5±0,7 года. Длительность заболевания на момент обследования составила 7,7±0,4 года. Преобладали больные скрытым сифилисом (69,7%), их них: ранним (А51.5) - 31,7%, поздним (А52.8) - 31,0%, неуточненным как ранний или поздний (А53.0) - 7,0%. Реже встречались больные вторичным сифилисом кожи и слизистых оболочек (А51.3) (28,3%). Редко наблюдались случаи первичного (А51.0) (0,7%), третичного (А52.7) (0,7%), висцерального (А52.0) (0,3%) и неуточненного (А53.9) (0,3%) сифилиса. Ни у кого из пациентов на момент начала обследования не был установлен диагноз НС. Противосифилитическое лечение сразу после установления диагноза в 35,7% осуществляли амбулаторно, реже (18,3%) - в условиях стационара. В 29,0% случаев терапия не проводилась, в 7,7% - была неадекватной. Высокодюрантные антибиотики пенициллинового ряда в подавляющем числе (73,9%) случаев применялись при проведении первого курса противосифилитической терапии, особенно в период 1999-2002 гг. У всех вошедших в исследование больных, получавших лечение по поводу ранних форм сифилиса, имела место серорезистентность. В 46,3% случаях в анамнезе имелись указания на заболевания нервной системы, не связанные с сифилисом. Подавляющее большинство больных (92,7%) были социально адаптированными, но при этом 66,7% имели случайные половые связи.

1.2.1

1.2.2 12 1.2.3 7]

О

50

100

группа 2

группа 3 ; 19

О 50

□ м 1ж

Рисунок 1. Распределение больных по нозологическим формам и их тендерный состав.

Группы больных: 1 - установлен диагноз «нейросифилис» (п=165), 2 - исключен диагноз «нейросифилис» (п=99), 3 -диагноз установлен клинически (п=36)

Формы НС среди больных 1-й группы: 1.1.1 - ранний (п=77), 1.1.2 - поздний менинговаскулярный (п=80), 1.1.3 -

поздний паренхиматозный (п=8), 1.2.1 - менинговаскулярный (п=103), 1.2.2 - васкулярный (п=30),

1.2.3 - паренхиматозный (п=8), 1.3.1 - асимптомный (пН9), 1.3.2 - малосимптомный (п=36),

1.3.3 - с симптомами (п= 110)

Пол: м - мужской, ж - женский

По оси абсцисс и на гистограммах отмечено число пациентов, относящихся к указанной (под)гругше с учетом формы заболевания и пола (в виде абсолютных величин)

Среди больных НС количество асимптомных случаев заболевания составило 11,5%, у 66,7% больных выявлялись явные симптомы и признаки поражения нервной системы. Среди НС с симптомами чаще встречались менинговаскулярные (62,4%) и васкулярные (18,2%) формы. Классические формы поражения нервной системы встречались редко: сифилитический менингит - в 3,0%, спинная сухотка - в 3,7%, прогрессирующий паралич - в 1,2% случаев.

1.2 Характеристика методов исследования

Неврологический осмотр осуществляли по стандартной методике (Гусев Е.И., 1988; Скоромец A.A., 2004; Триумфов A.B., 2001; Яхно H.H., 2005). Результаты клинического осмотра фиксировали в специально разработанной «Карте пациента с подозрением на нейросифилис» и в форме №003/у «Медицинская карта стационарного больного», утвержденной МЗ РФ.

С целью получения ЦСЖ выполняли пункцию субарахноидального пространства в области терминальной цистерны по методу H.I. Quincke с использованием одноразовых игл «Spinocan» производства «B.Braun» для ЯП 22Gx3или 19Gx3/2". Общий анализ ЦСЖ осуществляли по стандартной методике (Лобзин B.C., 1973, Инюткина Н.В., 2008).

Диагноз сифилиса и его форму определяли на основании анамнестических сведений, осмотра и данных серологического обследования в соответствии с принятыми в РФ правилами. Для диагностики сифилиса и НС в условиях лаборатории ККВБ проводили исследование крови и ЦСЖ с целью определения антител к БТ с использованием РМП, РСК„ и РСКТ, ИФА и РПГА по общепринятым методикам.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных и интракраниальных артерий проводили (к.м.н. Л.А. Тихонова) при помощи универсальной системы «En Visor С HD» производства Koninklijke Philips Electronics N.V. (Netherlands).

Магнитно-резонансную томографию (MPT) головы выполняли в (к.м.н. B.B. Зуев) с использованием высокопольного MP томографа мощностью магнитного поля 1,5 Т производства Koninklijke Philips Electronics N.V. (Netherlands).

Для определения в сыворотке крови IgG и IgM, направленных против ганглиозидов асиало-GM1, GM2, GD1a, GD1ß и GQ1ß, использовали набор Ganglio Combi EIA производства Buhlmann Laboratories AG (Switzerland). Для определения в сыворотке крови S-100(ар) и S-100(ßß) использовали набор CanAg S100 EIA производства Fujirebio Diagnostics, Inc. (USA). Анализ проб проводили методом ИФА при помощи микропланшетного фотометра «STAT FAX® 2100» производства Awareness Technology Inc. (USA).

Регистрацию зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) производили (к.м.н. И.О. Колбенев) при помощи электронейромиографа с функциями исследования ВП «Нейро-МВП-4» производства ООО «Нейрософт» (Иваново).

В качестве методик оценки когнитивных функций использовали сочетание краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) и тест рисования часов (CDT).

Анализ данных проводили на IBM PC AT, оснащенном операционной системой Microsoft Windows ХР, с помощью пакета приложений Microsoft Office 2007, пакетов для статистического анализа Statistica 8.0.360 и Med_Stat 8.05. Основную статистическую обработку производили при помощи программы «Med_Stat», версия 8.05 (к.т.н. Н.В. Егурнов), представляющей собой пакет программ специально предназначенных для обработки результатов медицинских наблюдений. Для анализа типа распределения данных использовали критерий %2- Производили корреляционный анализ, линейный регрессионный анализ, однофакторный дисперсионный анализ в сочетании с множественными сравнениями по Scheffe. Приближенный критерий х Pearson и критерий Fisher применяли для анализа таблиц сопряженности признаков. Использовали ранговый критерий Mann-Whitney, t-критерий Student, t-критерий Welch, а также рассчитывали коэффициенты ранговой корреляции Spearmen и Kendall. Для оценки

информативности признаков и их диагностической ценности применяли методику Kullback с последующим проведением многомерного дискриминантного анализа для двух выборок или классов. Описание параметрических признаков при нормальном распределении множеств представляли в виде М±т, кроме того, вычисляли среднее квадратическое отклонение, доверительный интервал, максимальное и минимальное значения, коэффициент асимметрии и эксцесса. Непараметрические признаки регистрировали в форме абсолютных и относительных величин с последующим построением гистограмм и графическим представлением информации. Результаты расчетов считали статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Для создания автоматизированных информационных систем (АИС) в качестве языка программирования использовали (к.т.н. Коблянский С.А.) Microsoft Visual Basic. Чувствительность и специфичность рассчитывали по стандартным методикам.

2. Результаты исследования и их обсуждение.

2.1 Эпидемиология нейросифилиса в Саратовской области

Заболеваемость сифилисом в Саратовской области росла в с 1994г. и к 1997г. достигла уровня эпидемии - 212,2 %ооо (рис. 2). В этот период в структуре заболеваемости преобладали ранние формы сифилиса, в возрастных группах доминировали (42,4%) лица в возрасте 20-29 лет. В начале XXI столетия эпидемия сифилиса в Саратовской области завершилась; в 2010г. заболеваемость составила 46,3 %000- В структуре заболеваемости в постэлидемический период (2009г.) снизился уровень ранних форм сифилиса, в 10 раз (по сравнению с 1997г.) уменьшилось число пациентов моложе 20 лет. За период 2005-2010 гг. наиболее высокая заболеваемость сифилисом зарегистрирована в Ровенском (до 233,1 %ооо в 2005г.), Новоузенском (до 182,0 %ооо в 2006г.), Энгельском (до 126,5 %ооо в 2007г.) и Марксовском (до 121,3 %ооо в 2007г.) районах области. В г. Саратове уровень заболеваемости не превышал 74,3%ооо-

В период роста заболеваемости ранним сифилисом наиболее часто встречался сифилитический менингит и менинговаскулярный сифилис (МВС). Значительное число случаев НС являлись асимптомными или малосимптомными. Случаи позднего НС регистрировались единично. Спустя 5 лет с момента пика эпидемии на фоне уменьшения количества новых случаев заражения сифилисом, отмечается рост позднего и скрытого сифилиса, нарастание количества серорезистентных случаев, а также увеличение числа больных НС с симптомами, включая спинную сухотку и прогрессирующий паралич. ______________________________________ _ ___________________

g Саратовская область Российская Федерация

Рисунок 2. Динамика заболеваемости сифилисом в Саратовской области.

По оси ординат указана заболеваемость (* 10°), по оси абсцисс - год отчетного периода Расчеты проведены по данным Саратовского ОКВД (дня сравнения - график заболеваемости в РФ) Цифрами обозначена заболеваемость в Саратовской области

Заболеваемость НС В Саратовской области в 2005-2010 гг. варьировала от 1,6 до 3,3 Л

0000-

При этом заболеваемость аси'мптомным НС имела тенденцию к снижению (от 2,5 до 0,6 %ооо), а для НС с симптомами этот показатель вырос (от 0,6 до 1,4 %ооо)- В 2005-2007 гг. на фоне стабильного уровня заболеваемости ранним НС (от 0,3 до 0,8 700оо) отмечался заметный рост форм позднего НС (от 1,4 до 3,5 %ооо)- По данным федеральной статистики, в 2007г. этот показатель был самым высоким в стране и превышал более чем в 10 раз уровень заболеваемости поздним НС в РФ (0,37оооо)- Доля больных НС в Саратовской области составила 6,2% от всех форм заболевания (в РФ - 0,7%).

При изучении частоты регистрации положительных серологических реакций на сифилис в неврологических отделениях г. Саратова за период 2007-2010 гг. обнаружена тенденция к росту. В 2008г. число позитивных результатов увеличилось (р<0,05) по сравнению с предыдущим 2007г. (1,9% в сравнении с 1,4%) и оставалось стабильным на протяжении последующих лет.

Согласно регрессионному анализу, в период до 2020 гг. на фоне снижения заболеваемости сифилисом в Саратовской области вероятен дальнейший рост числа случаев НС. Заболеваемость сифилисом к 2020г., вероятно, составит 14,2 Заболеваемость асимптомным НС, вероятно (В2 > 0,73), снизится и не будет превышать 0,1 70000- Вместе с тем прогнозируется (Я > 0,97) дальнейший рост числа случаев НС с симптомами (от 1,4 до 2,4 %ооо), что обусловит стабильно высокий уровень заболеваемости НС (2,4-2,5 7оооо)- Доля больных НС может составить до 20% от всех форм заболевания.

Факторами риска сифилитического поражения нервной системы являются:

1) возраст старше 45 лет (г=0,65; х2 (2) = 14,73);

2) возраст инфицирования старше 30 лет (г=0,68; х2 (3) = 19,05);

3) продолжительность периода, во время которого инфицированный не получал противосифилитической терапии, более 3 лет (г=0,65; х2 (3) = 22,49).

4) сопутствующие заболевания: токсическая энцефалопатия (или) полиневропатия (г=0,54; х2 (1) = 8,41); поражение ПНС (г=0,58; х2 (1) = 6,60); перенесенные ранее ВЧТ (г=0,5; х2 (1) = 6,24); туберкулез (г=0,62; х2 (1) = 9,75); болезни, вызванные ВИЧ (г=0,62; х2 (1) = 9,75);

5) социальная дезадаптация (г=0,61; х2 (1) = 11,93).

2.2. Патоморфоз нейросифилиса

Клинический патоморфоз нейросифилиса на территории в период после резкого подъема заболеваемости сифилисом характеризуется преобладанием менинговаскулярных (62,4%) и васкулярных форм (18,2%). Значительно реже в структуре НС встречаются сифилитический менингит (3,0%), спинная сухотка (3,7%) и прогрессирующий паралич (1,2%). В то время как частота манифестных форм в общей структуре НС остается неизменной (66,7%), число асимптомных случаев в настоящее время снижается (11,5%), что обусловлено улучшением качества диагностики и выявлением значительного числа случаев «малосимптомного» НС (21,8%). В результате сравнения 1 и 2-й групп больных установлено, что уже на основании анамнестических сведений, выявления симптомов и признаков поражения нервной системы среди больных сифилисом можно заподозрить НС (табл. 1). Опираясь на перечисленные признаки целесообразно проводить отбор больных сифилисом для дальнейшего обследования с целью верификации диагноза «нейросифилис», включающее исследование ЦСЖ. Однако указанной информации недостаточно для клинической диагностики НС в случаях, когда исследование ЦСЖ не представляется возможным.

Таблица 2

Симптомы и признаки поражения нервной системы, выявленные у больных различными формами нейросифилиса

Симптомы и признаки Частота встречаемости (%)

подгруппа 1.1.1 (п=77) подгруппа 1.1.2 (п=80) подгруппа 1.2.1 (п=103) подгруппа 1.2.2 (п=30) подгруппа 1.3.1 (п=19) подгруппа 1.3.2 (п=36) подгруппа 1.3.3 (п=110)

Симптомы (жалобы):

— головная боль 39,0 48,8 51,5 36,7 10,5* 36,1* 50,9

— головокружение 27,3 31,3 37,9* 13,3* 0* 19,4* 38,2

— снижение зрения . 44,2 40,0 53,4» 26,7* 0* 19,4* 57,3

— слабость в конечностях 11,7 12,5 15,5* 0* 0 0 20,9

— шаткость походки 16,9 21,3 28,2* 0* 0 2,8 31,8

— затруднения при выполнении точных движений 9,1 11,3 15,5* 0* 0 0 19,1

Симптомы (жалобы):

— зрачковые нарушения 35,1 42,5 50,5* 13,3* 5,3 13,9 53,6

— симптомы орального автоматизма 40,3* 68,8^ 68,9* 40,0* 10,5 16,7 78,2

— парезы в конечностях 7,8 10,0 12,6* 0* 0 0 28,2

— статическая атаксия 72,7 81,3 87,4 83,3 5,3* 75,0* 91,8

— динамическая атаксия 64,9 70,0 82,5 46,7 10,5* 41,7* 87,3

— когнитивные нарушения 6,5» 26,3* 23,3 3,3 0 0 27,3

Частота встречаемости неврологических расстройств представлена в виде относительных (%) величин

Подгруппы больных НС: 1.1.1 -ранний, 1.1.2 - поздний менинговаскулярный, 1.2.1 -менинговаскулярный, 1.2.2 - васкулярный, 1.3.1 - асимптомный, 1.3.2 - малосимптомный, 1.3.3-с симптомами

Указаны только те признаки, частота которых при использовании критерия у2, статистически значимо отличается (р<0,05) в подгруппах: ' 1.1.1 и 1.1.2, * 1.2.1 и 1.2.2, * 1.3.1 и 1.3.2

Ранний и поздний мезенхимный нейросифилис

Среди больных ранним НС тендерных различий не наблюдалось (мужчины - 53,2%), средний возраст составил 35,9±1,3 года. Период от инфицирования БТ до начала лечения по поводу сифилиса составил в среднем 1,4+0,1 года, длительность заболевания на момент обследования - 2,8±0,1 года. Половых различий среди больных поздним НС также не отмечалось (женщины - 55,0%), но пациенты были старше (р<0,05) (средний возраст составил 44,1±1,4 года). Период от инфицирования БТ до начала лечения по поводу сифилиса составил в среднем 6,4±0,9 года, длительность заболевания на момент обследования -11,0±0,7 года, что больше (р<0,05), нежели при раннем НС.

При сравнении клинических проявлений раннего и позднего мезенхимного НС (табл. 2) не обнаружено статистически значимых различий, позволяющих осуществлять дифференцировку этих форм. Как известно, «мишени» БТ при ранних и поздних формах НС аналогичны, а неврологическая симптоматика отличается, в основном, степенью выраженности тех или иных симптомов. Имеющиеся различия обусловлены, как правило, тем, что пациенты с поздними формами заболевания старше по возрасту и дольше инфицированы БТ.

Таблица 1

Симптомы и признаки поражения нервной системы, выявленные у больных сифилисом

Симптомы и признаки Частота встречаемости (%)

группа 1 (п=165) группа 2 (п-99) все больные (п=300)

Симптомы (жалобы):

— головная боль 43,0 30,3 39,0

— головокружение 29,7 11,1 22,7

— снижение зрения 42,4 23,2 36,7

— слабость в конечностях 13,9 1,0 12,7

— онемение 12,7 5,1 12,0

— шаткость походки 21,8 1,0 15,3

—■ затруднения при выполнении точных движений 12,7 1,0 9,0

Объективные признаки:

— страбизм 9,7 1,0 6,0

— зрачковые нарушения 39,4 9,1 33,0

— поражение лицевого нерва 32,1 7,1 24,7

— поражение подъязычного нерва 18,8 3,0 14,3

— симптомы орального автоматизма 57,0 27,3 46,0

— нарушения чувствительности 19,4 5,1 16,3

— парезы в конечностях 18,8 1,0 15,3

— анизорефлексия с конечностей 30,3 8,1 26,0

— статическая атаксия 78,2 50,5 70,0

— динамическая атаксия 68,5 44,4 62,3

— когнитивные нарушения 18,2 2,0 14,0

— болевой синдром 12,7 5,1 10,0

Частота встречаемости неврологических расстройств представлена в виде относительных (%) величин Группы: 1 - установлен диагноз «негфосифилис» 2 - исключен диагноз «нейросифилис» Указаны только те признаки, частота которых в группах 1 и 2 статистически значимо (р<0,05) отличается при использовании критерия х2

Полагаем, что в настоящее время необходимо отказаться от принятого в РФ деления НС на ранние и поздние формы по срокам от момента инфицирования и ориентироваться на международные классификации HC (Merritt H.H., 1946). В связи с патоморфозом НС в традиционную классификацию НС необходимо внести некоторые уточнения (рис. 3).

Мезенхимный и паренхиматозный нейросифилис

Возраст больных МВС варьировал от 18 до 77 лет, в среднем составляя 41,1+1,4 год. Распределение по полу было равномерным (соотношение женщин и мужчин -1:1,1). Период от инфицирования БТ до начала противосифилитического лечения составил в среднем 4,2±0,6 года, длительность заболевания на момент обследования - 7,4+0,7 года. Среди больных васкулярным НС преобладали женщины (60,0%), средний возраст пациентов -41,3+1,7 год. Период от инфицирования до начала лечения по поводу сифилиса составил в среднем 4,0+1,1 года, длительность заболевания на момент обследования - 7,1 ±1,1 года.

Клиническая картина менинговаскулярного и васкулярного сифилиса отличалась незначительно (табл. 2). Однако, проведенные исследования позволили предложить критерии диагностики сифилитического церебрального васкулита, подробно описанные в тексте диссертации. Диагностика сифилитического менингита не вызывала затруднений. Поскольку при асимптомном НС могут быть обнаружены признаки поражения сосудов головного мозга, сифилитический менингит следует рассматривать в рамках менинговаскулярного (мезенхимного) НС. Проявления спинной сухотки не претерпели существенных изменений по сравнению с классическими описаниями и соответствовали сифилитической миелопатии.

Рисунок 3. Классификация форм нейросифшшса.

Современная клиническая картина всех форм мезенхимного и паренхиматозного нейросифилиса подробно проиллюстрирована клиническими примерами, которые приведены в приложении диссертации.

Асимптомный и манифестный нейросифилис

Среди включенных в регистр больных НС наблюдалась подгруппа из 55 пациентов (33,3% всех случаев), у которых при первичном обследовании не было обнаружено явной очаговой неврологической симптоматики. Большинство (72,7%) пациентов этой подгруппы ранее получали противосифилитическую терапию, однако негативации нетрепонемных тестов у них не наблюдалось, что послужило поводом для дальнейшего обследования. Основанием для диагностики у них НС явились результаты исследования ЦСЖ. Согласно МКБ-10, диагноз формулирован как «асимптомный нейросифилис (А52.2)». При наблюдении в динамике обнаружилась неоднородность этой подгруппы, у большинства больных (65,5%) выявлена рассеянная неврологическая микросимптоматика. Однако диагностировать какую либо из классических форм НС по этим признакам не представлялось возможным. Указанные случаи квалифицированы нами как «малосимптомный» НС в рамках НС с симптомами.

При асимптомном НС существенных тендерных различий не наблюдалось (женщины -57,9%), возраст варьировал от 21 до 53 лет (в среднем - 33,3+2,1 года). Период от инфицирования до начала лечения по поводу сифилиса составил в среднем 2,7 ±0,8 года, длительность заболевания на момент обследования - 5,6 ±0,9 года. В подгруппе больных малосимптомным НС преобладали женщины (66,7%), пациенты были старше - от 23 до 68 лет (в среднем - 38,0±1,7 года). Период от инфицирования до начала противосифилитической терапии и длительность заболевания на момент обследования в этой подгруппе были больше, нежели при асимптомном НС, и составили в среднем 3,5 ±0,9 года и 7,2 ±1,0 года соответственно.

По срокам развития и особенностям состояния нервной системы асимптомный и манифестный НС, вероятно, представляют собой последовательные стадии сифилитического поражения нервной системы. Случаи малосимптомного НС заслуживают особого внимания, так как занимают промежуточную позицию, являясь уже манифестным НС. Прогнозировать, когда может произойти эволюция асимптомного НС в манифестный сложно. Форма НС (асимптомный или манифестный) коррелирует с формой первично диагностированного сифилиса (г=0,35), продолжительностью периода от инфицирования до начала лечения по поводу сифилиса (г=0,42) и длительностью заболевания (г=0,47). Чем больше длительность заболевания и дольше период до начала антибактериальной терапии, тем меньше вероятность асимптомного течения НС.

Поскольку тактика ведения больных асимптомным и манифестным НС отличается, раннее распознавание первых признаков поражения нервной системы при сифилисе крайне важно. Однако при сравнении клинической картины в подгруппах больных асимптомным и малосимптомным НС статистически значимых различий, позволяющих надежно дифференцировать указанные формы НС, в настоящее время не обнаружено. Тем не менее, проведенные исследования позволяют предложить алгоритм и критерии дифференциальной диагностики асимптомного, малосимптомного и манифестного НС.

2.3. Возможности диагностики нейросифилиса без исследования цереброспинальной жидкости

Как известно, не всегда удается доказать или исключить НС лабораторным путем. Важными условиями подтверждения диагноза «нейросифилис» в таких случаях являются доказательства развития неврологической симптоматики уже после инфицирования БТ и исключение неврологических заболеваний иной этиологии, которые могут проявляться сходной клинической картиной. При математическом анализе удалось выявить информативные признаки, совокупность которых позволяют диагностировать НС без исследования ЦСЖ. Среди жалоб - это снижение памяти, слабость в конечностях, онемение

в конечностях, шаткость походки и затруднения при выполнении точных движений. Среди объективных признаков - поражение зрительного нерва, страбизм, зрачковые нарушения, поражение лицевого и подъязычного нервов; нарушения чувствительности, парезы в конечностях; значительное усиление или угнетение рефлексов с конечностей, а также анизорефлексия; статическая и динамическая атаксия; расстройства ВНС; когнитивные нарушения. Среди лабораторных признаков - резко позитивные результаты нетрепонемных серологических тестов (РМП и РСК).

Методиками, наиболее информативными в диагностике НС при отсутствии возможности исследования ЦСЖ, считаются МРТ и ДС церебральных сосудов.

При дуплексном сканировании у 20,6% больных НС обнаружено повышение СК по ОСА (до 1,60 м/с, в среднем - на 33,3%, с преобладанием справа), что отличалось (р<0,05) от группы контроля; понижение СК по ОСА наблюдалось в 5,9% случаев (до 0,40 м/с, в среднем - на 55,9%, с преобладанием слева). Утолщение КИМ при исследовании сонных артерий наблюдалось у 40,7% больных НС (до 0,15 см, в среднем - на 58,0%, с преобладанием слева), что отличалось (р<0,05) от группы контроля. В 31,4% наблюдений, что чаще (р<0,05), нежели в группе сравнения, обнаружено нарушение дифференцировки стенок сонных артерий на слои, причем в 14,3% случаев она была нечеткой, а в 17,1% -утрачена. В 31,4% случаев в русле сонных артерий, что чаще (р<0,05), нежели в группе сравнения, обнаружены бляшки, которые имели длину от 0,5 до 1,6 см, высоту от 0,13 до 0,27 см; среднюю (63,6%) или высокую (36,4%) плотность. В 54,5% они являлись гетерогенными, в 45,5% - гомогенными и, как правило, гемодинамически незначимыми. Однако в 5,7% случаев имел место стеноз ВСА, достигающий 43%. В 17,1% случаев, что чаще (р<0,05), нежели в группе сравнения, выявлен kinking ВСА или ПА.

При транскраниальном ДС у 45,5% больных НС отмечено повышение СК no СМА (до 1,41 м/с, в среднем - на 31,0%, с незначительным преобладанием справа), что отличалось (р<0,05) от группы контроля; понижение СК по СМА наблюдалось у 12,1% пациентов с НС (до 0,37 м/с, в среднем - на 29,5%, с минимальным преобладанием справа). Повышение СК по ПМА наблюдалось у 21,2% больных НС (до 1,44 м/с, в среднем - на 39,5%, с незначительным преобладанием слева), что отличалось (р<0,05) от группы контроля; понижение СК - в 21,2% случаев (до 0,48 м/с, в среднем - на 35,9%, с незначительным преобладанием справа). При исследовании ПА повышение СК отмечено у 43,8% больных (до 1,06 м/с, в среднем - на 61,1%, с преобладанием слева), что отличалось (р<0,05) от группы контроля; понижение СК - в 6,3% случаев (до 0,29 м/с, в среднем - на 46,3%, с преобладанием справа). Повышение СК по OA наблюдалось у 42,2% больных НС (до 1,17 м/с, в среднем - на 47,6%), что отличалось (р<0,05) от группы контроля; понижение СК - у 3,1% пациентов (до 0,29 м/с, в среднем - на 57,3%). При оценке ЗМА в 15,2% обнаружено повышение СК (до 2,26 м/с, в среднем - на 123,7%, с преобладанием справа), что отличалось (р<0,05) от группы контроля; у 6,1% пациентов - понижение СК (до 0,30 м/с, в среднем - на 42,0%, с незначительным преобладанием справа).

У больных НС чаще (р<0,05), нежели в группе сравнения, обнаруживали признаки спазма или стеноза, а также признаки недостаточности кровообращения по интракраниальным артериям. Спазм, отмеченный в 62,9% наблюдений, затрагивал, в основном СМА (72,7%), реже - OA (50,0%), ПА (45,5%) и ПМА (40,9%), редко - ЗМА (22,7%). В 11,4% обнаружен стеноз СМА или ЗМА. В 31,4% выявлены признаки

недостаточности кровообращения по интракраниальным артериям. На основании полученной информации разработаны показания для проведения ДС при сифилисе.

При магнитно-резонансной томографии у 12,2% больных никакой патологии не обнаружено, в 37,8% случаев выявлены признаки арахноидальных изменений ликворокистозного характера, в 40,5% - явления гидроцефалии (в 13,5% - наружной, в 5,4% - внутренней, в 21,6% - смешанной). У 24,3% больных констатированы атрофические изменения в веществе головного мозга, в 27,0% случаев визуализированы очаговые изменения (в 5,4% —дистрофические, в 2,7% - постишемические, в 18,9% - смешанного характера). Выявленные у 27,0% пациентов структурные изменения в веществе головного мозга, в 13,5% рентгенологи первоначально трактовали как инфаркт головного мозга, в 5,41% - как субарахноидальное кровоизлияние, в 13,5% случаях диагноз дифференцировался воспалительным процессом и объемным образованием головного мозга. Данные МРТ отражают структурные изменения, вызываемые БТ в тканях головного и спинного мозга, и должны учитываться при определении формы НС, а также, что особенно важно, при дифференциальной диагностике НС. На основании полученной информации разработаны показания для проведения МРТ при сифилисе.

При проведении скринингового исследования когнитивных функций с использованием MMSE и CDT обнаружено статистически значимое снижение (р<0,05) результатов тестов у больных сифилисом по сравнению с контрольной группой. По данным MMSE когнитивное снижение обнаружено у 64,1% (средний балл - 23,81 ±0,89) больных НС и 69,5% (средний балл - 25,74±0,99) пациентов 2-й группы. Интересно, что частота когнитивных нарушений в указанных группах не отличалась. Однако во 2-й группе чаще (в 56,5% случаев), нежели в 1-й (35,8% случаев) обнаруживали легкие (преддементные) когнитивные расстройства, в то время как в группе больных НС чаще наблюдались больные с деменцией (в 28,3% по сравнению с 13,0%). По данным CDT расстройства интеллекта выявлены с равной частотой в обеих группах больных (71,7 и 65,2%). Однако грубые ошибки при выполнении теста чаще допускали больные НС (в 28,3 и 13,6% случаев в соответствующих группах).

При оценке диагностических возможностей ДС, МРТ и других параклинических методов оказалось, что в настоящее время ни один из них не может быть использован для верификации диагноза «нейросифилис» как альтернатива исследованию ЦСЖ, а служит для уточнения формы НС и проведения дифференциальной диагностики. С целью рациональной организации обследования больного сифилисом разработаны алгоритмы, которые позволяют верифицировать диагноз «нейросифилис» и определить форму заболевания (рис. 4).

Для решения диагностических проблем, а также скрининга в условиях эпидемического уровня заболеваемости с целью выделения группы больных сифилисом, нуждающихся в неврологическом осмотре, разработан математический алгоритм и АИС, позволяющие прогнозировать развитие НС у больных сифилисом. Созданы две версии АИС, ориентированные на различных специалистов. В первой версии дерматовенерологам предлагали указать анамнестические сведения (15 полей) и информацию о результатах серологического обследования на сифилис (10 полей). Если значение диагностического коэффициента (DK), рассчитанное для конкретного пациента, превышало DKcym,. базы данных (БД), делали вывод о необходимости неврологического обследования пациента и исследовании ЦСЖ в связи с высокой вероятностью диагностики НС. При значении DK,

рассчитанного для конкретного пациента, ниже 0КсуММ. БД, делали вывод о низкой вероятности развития НС.

Рисунок 4. Алгоритм диагностики форм нейросифилиса.

ЛП - лгомбальная пункция с проведением ОАЛ, нетрепонемных и трепонемных тестов Формы нейросифилиса: А - асимптомный, М - малосимптомный, С - с симптомами

Во второй версии неврологам предлагали указать анамнестические сведения и жалобы пациента (26 полей), результаты неврологического осмотра (43 поля) и ввести информацию о результатах серологического обследования на сифилис (10 полей). Данная версия позволяет принять решение о подтверждении или исключении диагноза «нейросифилис» в случаях, когда исследование ЦСЖ невозможно. Если значение ОК, рассчитанное для конкретного пациента, превышало ОКсуММ. БД, делали вывод о высокой вероятности развития НС. В этом случае показано дополнительное неврологическое обследование. При значении ОК, рассчитанного для конкретного пациента, ниже ОКсуМм. БД, делали вывод о низкой вероятности развития НС. Чувствительность первой версии АИС составила 94,5%, специфичность - 97,9%. Чувствительность второй версии АИС - 94,5%, специфичность -98,9%. Апробация АИС на контрольной выборке пациентов (24 больных сифилисом)

показала ее надежность - в 91,7% прогноз совпал с результатами исследования ЦСЖ, что вполне приемлемо при математическом моделировании в медицине.

2.4. Возможности прижизненной верификации формы нейросифилиса

При изучении данных анамнеза выявлены признаки, имеющие высокую (г>0,7) или умеренную (г>0,4) корреляцию с длительностью заболевания НС. У пациентов моложе 40 лет и при инфицировании БТ в возрасте 20-30 лет с большей вероятностью следует ожидать ранний дебют НС. Корреляция между характером жалоб и длительностью заболевания НС оказалась слабой (г<0,4). При изучении данных неврологического статуса выявлено лишь 2 признака, обнаруживших умеренную (г>0,4) корреляцию с длительностью заболевания: симптомы орального автоматизма и когнитивные нарушения. Они чаще выявлялись при поздних формах НС и коррелировали (г<0,4) также с возрастом пациентов.

При анализе данных ДС и МРТ выявлены признаки, имеющие высокую (г>0,7) или умеренную (г>0,4) корреляцию с длительностью заболевания НС. Признаки, выявленные при ДС, такие как утолщение стенок и нарушение дифференцировки на слои, изменение ССК по СМА (как в сторону увеличения, так и в сторону снижения) и увеличение ССК по ЗМА более характерны для поздних стадий НС, снижение ССК по ЗМА - для ранних. При МРТ арахноидапьные изменения кистозного характера чаще выявляли у больных ранним НС. Для позднего НС более характерными были явления гидроцефалии, атрофические, очаговые (дистрофического и (или) постишемического характера) и структурные изменения в веществе головного мозга.

Кроме того обнаружена умеренная (г>0,4) корреляция между результатами тестирования с использованием методик CDT и MMSE и длительностью заболевания. Низкие результаты тестирования, свидетельствующие о нарушении когнитивных функций, более характерны для поздних форм НС. Корреляция между результатами лабораторных исследований (серологические и ликворологические реакции на сифилис, OAJI) и длительностью заболевания НС оказалась слабой (г<0,4).

Обнаружены симптомы и признаки, умеренно (г>0,4) коррелирующие с характером манифестации НС и позволяющие дифференцировать асимптомные и малосимптомные манифестные формы НС. Среди них жалобы на головокружение и снижение зрения; а также снижение или повышение глубоких рефлексов с конечностей, которые чаще выявлялись при малосимптомной форме НС, что при отсутствии сопутствующей патологии нервной системы позволяло дифференцировать её с асимптомным НС. Обнаружена умеренная (г>0,4) корреляция между результатами серологических и ликворологических реакций на сифилис (РМП, РСК, ИФА и РПГА) с одной стороны и диагностикой малосимптомного или асимтомного НС с другой, что дает основания для разработки более надежных критериев ранней диагностики малосимптомного манифестного НС.

При анализе данных анамнеза выявлены признаки, имеющие умеренную (г>0,4) корреляцию с дифференцировкой менинговаскулярного и васкулярного НС. Оказалось, что вероятность развития МВС выше у мужчин, а также у пациентов моложе 30 лет. При инфицировании сифилисом в возрасте 20-30 лет более вероятно развитие менинговаскулярного НС, в 30-45 лет - васкулярного. МВС чаще обнаруживались в случаях, когда больные не получали адекватной и своевременной противосифилитической терапии. Выявлены клинические симптомы и признаки, обнаружившие умеренную (г>0,4) корреляцию с формой (менинговаскулярной или васкулярной) НС: жалобы на головокружение, снижение зрения, слабость в конечностях, нарушение точных движений; а также снижение или повышение глубоких рефлексов с ног; анизорефлексия коленных рефлексов; снижение тонуса мышц, которые чаще выявлялись при МВС.

Обнаружена умеренная (г>0,4) корреляция между результатами серологических и ликворологических реакций на сифилис (РМП, РСК, ИФА и РПГА) с одной стороны и

диагностикой менинговаскулярного или васкулярного НС с другой, что дает основания для разработки более надежных критериев дифференциальной диагностики указанных форм. При оценке результатов ДС и МРТ выявлены признаки, имеющие умеренную (г>0,4) корреляцию с менинговаскулярной или васкулярной формой НС. По данным ДС повышение СК по НСА изменение (как снижение, так и увеличение) ССК по ЗМА также чаще выявляется при МВС. Выявленные при МРТ очаговые (дистрофического и (или) постишемического характера) изменения в веществе головного мозга более характерны для васкулярного НС.

Кроме того обнаружена умеренная (г>0,4) корреляция между результатами тестирования с использованием методик CDT и MMSE и менинговаскулярной или васкулярной формой НС. Результаты тестирования, свидетельствующие о нарушении когнитивных функций, более характерны для МВС.

2.5. Профилактика нейросифилиса

В настоящее время наиболее эффективным направлением предотвращения тяжелых неврологических расстройств у больных сифилисом следует признать профилактику нейросифилиса. Поскольку НС является не осложнением, а одним из проявлений сифилитической инфекции, строго говоря, профилактика НС не отличается от сифилиса в целом. Однако разработка комплекса специальных мероприятий позволяет минимизировать частоту тяжелого поражения нервной системы при сифилисе. Для профилактики манифестного НС у больных сифилисом необходимо обеспечить своевременное выявление начальных признаков НС. В условиях низкой заболеваемости сифилисом необходимо в кратчайшие сроки после установления диагноза «сифилис» обеспечить осмотр неврологом всех больных сифилисом и исследование ЦСЖ у всех больных сифилисом при отсутствии противопоказаний. В условиях высокой заболеваемости сифилисом дерматовенерологам важно своевременно заподозрить поражение нервной системы и обеспечить самостоятельно отбор больных, угрожаемых по НС, для исследования ЦСЖ. В этих случаях важно использовать скрининговые методики.

При выявлении у больного сифилисом патологии нервной системы необходимо доказать связь этой симптоматики с НС. Для проведения дифференциальной диагностики и уточнения формы НС необходимо выполнение высокопольной (1,5 Т) МРТ головного и спинного мозга, ДС (при необходимости - МРА), ЗВП; исследование ЦСЖ (ОА/1, нетрепонемные и трепонемные тесты). При отсутствии возможности верифицировать диагноз НС путем исследования ЦСЖ, диагноз «нейросифилис» подтверждается или исключается клинически. Для этого необходимо доказать наличие клинических проявлений НС; исключить другие заболевания нервной системы, имеющие сходную с НС симптоматику; доказать развитие симптомов и признаков поражения нервной системы после инфицирования ВТ.

Важным условием профилактики тяжелых неврологических расстройств является своевременная диагностика сифилитического церебрального васкулита, поскольку его неадекватное лечение значительно увеличивает риск развития инсульта.

При верификации диагноза «нейросифилис» необходимо в кратчайшие сроки обеспечить противосифилитическое лечение. По окончании лечения необходимо обеспечить клинико-серологический контроль под наблюдением дерматовенеролога и невролога, исследования ЦСЖ каждые 6 месяцев до достижения санации ЦСЖ; при необходимости -проведение контрольной нейровизуализации.

С целью уменьшения риска развития патологии нервной системы у больного сифилисом следует учитывать факторы риска НС. Очевидно, что некоторые из них (возраст старше 45 лет, возраст инфицирования БТ старше 30 лет, отсутствие противосифилитической терапии на протяжении более 3 лет с момента инфицирования БТ) не модифицируемы. Другие (социальная дезадаптация, наличие в анамнезе токсической энцефалопатии (или) полиневропатии, сопутствующего поражения ПНС, перенесенных ранее

ВЧТ, туберкулеза, болезней, вызванных ВИЧ) можно считать условно модифицируемыми. Действительно, успешное лечение сопутствующей неврологической патологии, своевременная и адекватная противотуберкулезная и антиретровирусная терапия, а также социальная адаптация больных сифилисом, позволяет рассчитывать на успешную профилактику тяжелого поражения нервной системы при инфицировании ВТ.

Крайне важным является своевременное и адекватное лечение сифилиса в кратчайшие сроки после инфицирования ВТ.

ВЫВОДЫ

1 Заболеваемость нейросифилисом в Саратовской области в 2005-2010 гг. нарастала от 1,6 до 3,3%ооо (при асимптомном НС - от 0,6 до 2,5%ооо. при НС с симптомами - от 0,6 ДО 1,4 °/оооо), ЧТО выше, нежели в других регионах РФ. В период до 2020г., несмотря на стабилизацию эпидемической ситуации по сифилису, прогнозируется дальнейший рост числа случаев НС с симптомами (от 1,4 до 2,4%ооо)-

Одной из причин высокого уровня заболеваемости НС в Саратовской области является высокая эффективность его диагностики, которая в значительной мере обусловлена внедрением в практику лечебной работы нового методического подхода, позволяющего своевременно верифицировать диагноз «нейросифилис».

2. Факторами риска развития нейросифилиса на территории в период резкого подъема заболеваемости сифилисом являются: возраст старше 45 лет (г=0,65), возраст инфицирования БТ старше 30 лет (г=0,68), отсутствие противосифилитической терапии на протяжении более 3 лет с момента инфицирования БТ (г=0,65); социальная дезадаптация (г=0,61); а также наличие сопутствующей патологии: токсической энцефалопатии (или) полиневропатии (г=0,54), поражения ПНС (г=0,58), перенесенных ВЧТ (г=0,50), туберкулеза (г=0,62), болезней, вызванных ВИЧ (г=0,62).

3. Патоморфоз нейросифилиса на территории в период резкого подъема заболеваемости сифилисом характеризуется преобладанием менинговаскулярных (62,4%) и васкулярных (18,2%) форм. Значительно реже встречаются сифилитический менингит (3,0%), спинная сухотка (3,7%) и прогрессирующий паралич (1,2%). В то время как частота манифестных форм в общей структуре НС остается неизменной (66,7%), число асимптомных случаев в постэпидемический период снижается (11,5%), что обусловлено улучшением качества диагностики и выявлением значительного числа случаев «малосимптомного» НС (21,8%). Поскольку современные клинические и лабораторные проявления ранних и поздних форм мезенхимного НС статистически значимо не различаются, выделение указанных форм в структуре систематизации НС нецелесообразно.

4. Резко положительные серологические реакции (РМП, РСКк, РСКТ, РПГА) и (или) высокие титры АТ указанных реакций, сохраняющиеся на фоне специфического противосифилитического лечения, служат предикторами нейросифилиса.

Дуплексное сканирование является скрининг-методом диагностики сифилитического церебрального васкулита. По данным ДС, при исследовании СА у 40,7% больных нейросифилисом наблюдается утолщение КИМ, у 31,4% - в русле СА обнаруживаются бляшки. При ТК ДС у 72,7% больных НС выявляется спазм СМА, у 50,0% - спазм ОА, у 45,5% - спазм ПА, у 40,9% - спазм ПМА, у 22,7% - спазм ЗМА; у 11,4% - стеноз СМА и (или) ЗМА; у 31,4% - признаки недостаточности кровообращения по интракраниальным артериям.

Рациональным способом скрининга когнитивных нарушений у больных сифилисом является сочетание ММБЕ и СОТ. При использовании ММБЕ когнитивное снижение обнаруживается у 64,1% больных нейросифилисом и 69,5% пациентов, инфицированных

БТ, не страдающих НС. Деменция (средний балл - 23,81+0,89) чаще (р<0,05) наблюдается среди больных НС ((28,3% больных в 1-й группе и 13,0% - во 2-й группы). При выполнении CDT грубые ошибки чаще (р<0,05) допускают больные НС (в 28,3 и 13,6% соответственно).

Стандартная (1,5Т) МРТ позволяет обнаружить неспецифические признаки поражения головного мозга у 87,8% больных нейросифилисом.

Специфичность ДС, MMSE и CDT, МРТ, атакжеЗВП, определение уровня белка S-100 в диагностики нейросифилиса нуждается в дальнейшем изучении.

Исследование ЦСЖ с использованием комплекса трепонемных и нетрепонемных реакций (РМП, РСК, РПГА и ИФА) является референс-методом диагностики нейросифилиса. Чувствительность ИФА при исследовании ЦСЖ оказывается выше (88,3%), нежели других реакций (РПГА-50,0%, РСКТ— 44,8%, РСКк- 41,8%), что определяет её как обязательный метод верификации диагноза.

5. Обязательными показаниями для исследования ЦСЖ при сифилисе являются: наличие клинических симптомов нейросифилиса; отсутствие противосифилитического лечения при длительности заболевания более 2 лет; серорезистентность; неустановленная продолжительность заболевания.

В случаях, когда исследовать ЦСЖ не представляется возможным, для диагностики нейросифилиса следует использовать АИС, позволяющую производить интегративную оценку объективных признаков поражения нервной системы, анамнестических сведений и результатов серологических исследований на сифилис.

6. Предложенные алгоритмы позволяют рационально организовать обследование больного сифилисом с целью верификации диагноза «нейросифилис» и определения формы заболевания.

Разработанная на основании алгоритмов АИС значительно повышает эффективность диагностики НС за счет высокой чувствительности (94,5%) и специфичности (97,9-98,9%), сравнимыми с результатами исследования ЦСЖ.

7. Повышению эффективности лечения и профилактике манифестного нейросифилиса служит ранняя диагностика сифилитического поражения нервной системы и своевременное противосифилитическое лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На фоне тенденции к увеличению (р<0,05) числа положительных серологических реакций на сифилис среди пациентов неврологических отделений, выявление нейросифилиса неврологами остается низким. Необходимо повышать информированность врачей о росте заболеваемости НС и обеспечивать более тесное взаимодействие неврологов и дерматовенерологов в вопросах диагностики и лечения НС.

2. В условиях патоморфоза в настоящее время реже наблюдаются клинические проявления, патогномоничные для нейросифилиса (синдром Argyll Robertson - у 17,0%, сенситивная атаксия - у 14,5% больных НС). При скрининге нейросифилиса необходимо использовать интегративную оценку симптомов (головная боль, головокружение, снижение зрения, слабость и онемение в конечностях, шаткость походки, затруднения при выполнении точных движений) и признаков (страбизм, зрачковые нарушения, поражение VII и XII ЧН, симптомы орального автоматизма, нарушения чувствительности, парезы в конечностях, анизорефлексия с конечностей, статическая атаксия, динамическая атаксия, когнитивные нарушения, болевой синдром) поражения нервной системы, частота выявления которых при НС больше (р<0,05), нежели у инфицированных БТ пациентов, не страдающих НС.

3. Использование критериев диагностики сифилитического церебрального васкулита позволяет обеспечить раннюю диагностику менинговаскулярного и васкулярного нейросифилиса, своевременное лечение и профилактику инсульта. Использование

критериев диагностики асимптомной, малосимптомной и манифестной форм НС позволяет своевременно определять тактику ведения больных НС.

При выявлении у больных НС жалоб (наиболее часто - головная боль, головокружение и снижение зрения) и рассеянной неврологической симптоматики (наиболее часто - атаксия и нарушение функции ЧН) в отсутствие структурных изменений в головном и спинном мозге по результатам МРТ, следует диагностировать малосимптомную форму заболевания.

4. МРТ головы целесообразно выполнять после верификации диагноза «нейросифилис» данными исследования ЦСЖ, при этом рентгенолог должен быть информирован о наличии у пациента сифилиса. МРТ, в первую очередь, необходима для дифференциальной диагностики и уточнения формы НС. Повышение специфичности диагностических результатов достигаются сочетанием МРТ и МРА (ДС). Высокая чувствительность MMSE и CDT позволяет использовать их в скриниговой диагностике когнитивных нарушений у больных сифилисом.

5. Исследование ЦСЖ целесообразно во всех случаях заболевания сифилисом, когда не противопоказана люмбальная пункция. При диагностике нейросифилиса необходимо учитывать, что чувствительность ИФА с ЦСЖ выше, нежели РПГА, РСКТ, РСКк и РМП, однако максимальная специфичность результатов достигается при сочетании всех указанных реакций.

8. Изменение классификации нейросифилиса позволяет упростить взаимодействие дерматовенерологов и неврологов и унифицировать ташку ведения этих пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Выявление специфических поражений нервной системы в процессе диспансеризации лиц ç серорезистентным сифилисом / А.Л. Бакулев, О.В. Колоколов, Т.В. Василькова и др.// Сборник работ 68 итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. - Курск, 2002. - С. 56-57.

2. Бакулев, A.J1. Об особенностях сифилиса нервной системы / А.Л. Бакулев, О.В. Колоколов, АП. Суворов // Вестник дерматологии и венерологии - № 4. - 2002. - С. 53-57.

3. Нейросифилис, диагностированный в процессе диспансеризации лиц с серорезистентностью / А.П. Суворов, А.Л. Бакулев, О.В. Колоколов и др. // Актуальные вопросы дерматовенерологии. - Иркутск, 2004. -С. 136.

4. О частоте выявления специфических поражений нервной системы у лиц с серорезистентным сифилисом / В.Ф. Оркин, А.Л. Бакулев, О.В. Колоколов и др. // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины. - Тверь, 2006. - С. 132-133.

5. К вопросу о специфическом поражении нервной системы у больных серорезистентным сифилисом / А.Л. Бакулев, О.В. Колоколов, A.B. Финохин и др. // Частные вопросы дерматовенерологии - Саратов: изд-во СГМУ, 2006.-С. 131-132.

6. Нейросифилис в Саратовской области: современный клинический полиморфизм / И.И. Шоломов, О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев и др. // Актуальные вопросы урологии и нефрологии: - Балаково, 2006. - С. 120-126.

7. Особенности нейросифилиса в г. Саратове / А.Л. Бакулев, О.В. Колоколов, С.С. Кравченя и др. // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М„ 2006. - C.i 7.

8. Современные особенное™ неврологического статуса больных сифилисом / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М., 2006. - С.102.

9. Частная неврология: Учебное пособие для студентов лечебного и медико-профилактического факультетов / И.И. Шоломов, О.В. Колоколов, A.C. Крутцов и др. - Саратов: изд-во СГМУ, 2007. -112 с.

10. Случай доброкачественного течения раннего сифилитического базального менингита с синдромом мосто-мозжечкового угла / О.В. Колоколов, H.H. Соловых, И.И. Шоломов и др. // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии. - Саратов: изд-во СГМУ, 2007. - С. 56-57.

11. О случаях заболевания нейросифилисом у половых партнеров / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Неврологический вестник. Журнал имени В.М. Бехтерева. - Казань: Медицина, 2007. -T. XXXIX, вып. 1.-С. 149.

12. Нейросифилис у ВИЧ- инфицированных больных в Саратовской области / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Неврологический вестник. Журнал имени В.М. Бехтерева. - Казань: Медицина, 2007. - T. XXXIX, вып. 1. - С. 149.

13. Сифилитический менингит: современные особенности течения, возможности диагностики и лечения / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Поленовские чтения: материалы конференции. - СПб.: Человек и здоровье, 2007. - С. 392-393.

14. Поражения нервной системы у больных вторичным сифилисом, инфицированных вирусом иммунодефицита человека: клинические наблюдения / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Клиническая дерматология и венерология. - № 6. - 2008. - С. 47-50.

15. Особенности диагностики и лечения современного нейросифилиса / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов. - М„ 2009. - С. 259.

16. Поздний нейросифилис, диагностированный у больных латентным сифилисом: особенности течения и клинический полиморфизм / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Актуальные вопросы практической нейрохирургии: Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-лётню отделения нейрохирургии. - Балаково, 2009. - С. 145-148.

17. Современные особенности сифилитического менингита / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Труды национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». - М„ 2009. - С. 348.

18. Сложности диагностики и классификации нейросифилиса / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Докторантские и аспирантские чтения: Инновации в медицинском образовании и науке. -Саратов, 2010,-С. 102-107.

19. Псевдотуморозное течение нейросифилиса / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, A.M. Колоколова и др. // Поленовские чтения: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2010. - С. 409-410.

20. Особенности раннего нейросифилиса, диагностированного у больных латентным сифилисом / O.S. Колоколов, A.J1. Бакулев, И.И. Шоломов и др. // Поленовские чтения: материалы IX Всероссийской научно-практической конференции. - СПб., 2010. - С. 409.

21. Нейросифилис: проблемы диагностики и классификации / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - Т. 6. - №3. - С. 632-637.

22. Сифилитический васкулит: возможности верификации по данным МРТ и МРА / О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев, И.И. Шоломов и др. // Научно-практическая конференция рентгенологов. - Саратов, 2010.

23. Случай прогрессивного паралича: клинические особенности и сложности верификации / О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев, И.И. Шоломов и др. // Научно-практическая конференция рентгенологов. -Саратов, 2010.

24. Спинная сухотка: современные особенности течения, возможности диагностики, приверженность терапии / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Клиническая неврология, 2010. - №4. - С. 32-34.

25. Хронические нейроинфекции / под ред. ИЛ. Завалишина, H.H. Спирина, А.Н. Бойко, С.С. Никитина, - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-564 с.

26. Дифференциальная диагностика заболеваний, протекающих с менингеальным синдромом: Учебное пособие / Шульдяков A.A., Шоломов И.И., Колоколов О.В. и др. Саратов, 2011. -120 с. (УМО)

27. Неврологические расстройства у больных латентным сифилисом / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, АЛ. Бакулев и др. // Казанский медицинский журнал, 2011. —№2.— С. 227-231.

28. Сложности диагностики нейросифилиса с псевдотуморозным течением / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова, 2011. - т. Ill Специальный выпуск. - С.58-60.

29. Клинические особенности нейросифилиса у половых партнеров / О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев, И.И. Шоломов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 3. - С. 105 -109.

30. Возможности магнитно-резонансной томографии при диагностике и определении формы нейросифилиса/ О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев, В.В. Зуев и др. // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011. - т. 7. - №3. - С. 647-652.

31. Эпидемиология нейросифилиса в Саратовской области / С.С. Кравченя, О.В. Колоколов, АЛ. Бакулев и др. // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011. - т. 7. - №3. - С. 653-657.

32. Клинические особенности нейросифилиса у больных, перенесших закрытую травму черепа / О.В. Колоколов, И.И. Шоломов, А.Л. Бакулев и др. // Российский нейрохирургический журнал имени профессора АЛ. Поленова, 2011. - т. Ill Специальный выпуск. - С.164-165.

33. Сложности лабораторной диагностики нейросифилиса у больных, перенесших закрытую травму черепа / О.В. Колоколов, O.A. Поповичева, А.Л. Бакулев и др. // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова, 2011. - т. Ill Специальный выпуск. - С.180.

34. Сифилитический васкулит: возможности верификации по данным МРТ и МРА / О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев И.И. Шоломов и др. // Современные технологии в медицине XXI века. - Саратов, 2011. С. 5760.

35. Случай грогрессивного паралича: клинические особенности и сложности верификации / О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев И.И., Шоломов и др. // Современные технологии в медицине XXI века. - Саратов, 2011.С. 67-70.

36. Сложности клинической диагностики прогрессивного паралича в условиях дерматовенерологического стационара / О.В. Колоколов, С.А. Пахомова, А.Л. Бакулев и др. // Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии, клинической психологии. - Саратов, 2011. - С. 325-328.

37. Случай табопаралича в Саратове / О.В. Колоколов, С.А. Пахомова, Ю.Б. Барыльник и др. // Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии, клинической психологии». - Саратов, 2011. -С. 328-332.

38. Колоколов О.В., Коблянский CA., Бакулев А.Л. Автоматизированная информационная система определения показаний к исследованию цереброспинальной жидкости при сифилисе. Свидетельство ФИПС о государственной регистрации программы для ЭВМ №2011618964 от 17 ноября 2011 г.

39. Колоколов О.В., Коблянский СЛ., Шоломов И.И., Колоколова A.M. Автоматизированная информационная система оценки степени риска развития нейросифилиса. Свидетельство ФИПС о государственной регистрации программы для ЭВМ №2011618965 от 17 ноября 2011 г.

40. Использование скрининговых методик оценки когнитивных функций для ранней диагностики нейросифилиса / О.В. Колоколов, А.Л. Бакулев, И.И. Шоломов и др. // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011. - т. 7, № 4. - С. 879-884.

41. Значение магнитно-резонансной томографии в диагностике сифилитического менингита / О.В. Колоколов, А Л. Бакулев, A.M. Колоколова и др. // Вестник Тамбовского университета, 2011. -Т. 16, вып. 6. -С. 1512-1516.

42. «Ранний» и «поздний» нейросифилис: история вопроса и современный взгляд на проблему / О.В. Колоколов, A.J1. Бакулев, И.И. Шоломов и др. // Неврологический журнал, 2011. - т. 16, № 6. - С. 13-16.

43. Асимптомный нейросифилис: современный взгляд на проблему / О.В, Колоколов, А.Л. Бакулев, А.М. Колоколова и др.// Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. -2011. - №4. - С. 18-26.

44. Сифилитический церебральный васкулит: возможности диагностики / О.В. Колоколов, J1A. Тихонова, А.Л. Бакулев и др. // Журн. неврол. и психиатр., 2012 - №4 - С. 11-17.

45. Зрительные нарушения у больных скрытым сифилисом / И.О. Колбенев, Т.Г. Каменских, О.В. Колоколов и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, N3 2. - С. 460-463.

46. Колоколова, А.М. Патоморфоз клинических проявлений нейросифилиса (обзор) / А.М. Колоколова, О.В. Колоколов, Т.П. Абрамова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - т. 8, № 2. - С. 463469.

47. Возможности верификации поражения нервной системы при сифилисе (обзор) / О.В. Колоколов, АЛ. Бакулев, AM. Колоколова и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 469-475.

48. Летальный случай цереброспинального менингита, вызванного бледной трепонемой / Т.Н. Маслякова, О.В. Колоколов, Е.В. Лукина, А.М. Колоколова и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 494 - 499.

49. Эффективность выявления ВИЧ-инфицированных среди пациентов неврологических стационаров крупного промышленного центра АА Шульдяков, О.В. Колоколов, Л.П. Потемина и др. // Саратовский научно-медицинский журнал, 2012. - Т. 8, № 2. - С. 563-567.

50. Критерии диагностики церебрального васкулита при сифилисе / О.В. Колоколов, Л.А. Тихонова, А.Л. Бакулев и др. // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012. -Т.2, вып. 9. - С. 653-681.

51. Нейросифилис вернулся / О.В. Колоколов, АЛ. Бакулев, A.M. Колоколова и др. // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012. -Т.2, вып. 9. - С. 682-686.

52. Дифференциальная диагностика заболеваний спинного мозга / 0. В. Колоколов, В.А. Палашевский, Н.С. Макаров и др. II Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2012. -Т.2, вып. 9. - С. 721-754.

53. Изменения зрительного анализатора у больных нейросифилисом / И.О. Колбенев, О.В. Колоколов, Т.Г. Каменских и др. // Волжские горизонты: сборник научных трудов / под ред. В.М. Попкова. - Саратов: Изд - во СГМУ, 2012. - С. 264-269.

54. Колоколов, О.В. Автоматизированная информационная система определения показаний для исследования цереброспинальной жидкости при сифилисе / О.В. Колоколов, С.А. Коблянский, А.Л. Бакулев // Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам «Программы лля ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем» RU ОБПБТ. -М.: ФГУ ФИПС, 2012. - № 1(78). - С. 310.

55. Автоматизированная информационная система оценки степени риска развития нейросифилиса / О.В. Колоколов, С.А. Коблянский, И.И. Шоломов и др. // Официальный бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам «Программы для ЭВМ, базы данных, топологии интегральных микросхем» RU ОБПБТ. - М.: ФГУ ФИПС, 2012. - № 1(78). С. 310.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Патент «RU» N»2473895 С1(13) МПК

Способ выявления нейросифилиса у больных, инфицированных бледной трепонемой Treponema Pallidum / Авторы: Колоколов Олег Владимирович (RU), Шоломов Илья Иванович (RU), Колоколова Анжелика Михайловна (RU), Бакулев Андрей Леонидович (RU), Коблянский Сергей Андреевич (RU) Патентообладатель: Колоколов Олег Владимирович (RU) Заявл. 14.11.2011 г. Опубл. 27.01.2013. Бюл. №3. С 2.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

CDT - тест рисования часов (Clock Drawing Test)

DK - диагностический коэффициент

DKcj km. - суммарный диагностический коэффициент

MMSE - краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination)

АИС - автоматизированная информационная система

БТ - бледная трепонема

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВСА - внутренняя сотая артерия

ВЧТ - внутричерепная травма

ДС - дуплексное сканирование

ЗВП — зрительные вызванные потенциалы

ЗМА — задняя мозговая артерия

ИФА - иммуноферментный анализ

КИМ — комплекс интима-медиа

ЛП - люмбальная пункция

МВС - менинговаскулярный сифилис

МРТ - магнитно-резонансная томография

НС - нейросифилис

НСА - наружная сонная артерия

OA - основная артерия

ОАЛ - общий анализ ликвора

ОСА - общая сонная артерия

ПА - позвоночная артерия

ПМА — передняя мозговая артерия

ПНС - периферическая нервная система

РМП - реакция микропреципитации

РПГА — реакция пассивной гемагглютинации

РСК — реакция связывания комплемента

РСК» - РСК с кардиолипиновым антигеном

РСКТ - РСК с трепонемным антигеном

СА — сонная артерия

СК - скорость кровотока

СМА — средняя мозговая артерия

ССК - средняя СК

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 05.03.2013

Гарнитура Тайме. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,86. Тираж 100 экз. Заказ 0072_

Отпечатано с готового оригинал-макета. 410005, Саратов; Пугачевская, 161, офис 320 V 27-26-93