Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Поражение костно-суставного аппарата при болезни Шегрена

ШОРНИКОВА Наталья Сергеевна

ПОРАЖЕНИЕ КОСТНО-СУСТАВНОГО АППАРАТА ПРИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА

14.00.39-ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в ГУ Институт ревматологии РАМН

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук Васильев Владимир Иванович

доктор медицинских наук Смирнов Александр Викторович

доктор медицинских наук, профессор Чичасова Наталья Владимировна

доктор медицинских наук Михайлов Евгений Евгеньевич

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится 16 января 2004г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д.001.018.01 при ГУ Институт ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, д.34а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Институт ревматологии РАМН

Автореферат разослан_декабря 2003г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.001.018.01. при ГУ Институт ревматологии РАМН, кандидат медицинских наук

И. С. Дыдыкина

Актуальность проблемы.

Болезнь Шегрена (БШ) - системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных желез с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез, а также разнообразными внежелезистыми поражениями.

В последние десятилетия наметился существенный прогресс в изучении болезни Шегрена (БШ): получены новые данные о патогенетических механизмах, лежащих в основе БШ, во всем мире активно обсуждаются критерии диагностики этого заболевания в стремлении обозначить более однородную группу больных, многие ученые и клиницисты пришли к соглашению в отношении неудовлетворенности существующей тактикой лечения БШ. Актуальность разностороннего изучения БШ объясняется достаточно высокой частотой развития данного заболевания. Согласно последним эпидемиологическим исследованиям, БШ страдает от 0,04 до 4,8% взрослого населения земного шара (R.Manthorte, 1998). Хорошо известны разнообразные внежелезистые проявления заболевания, среди которых ведущее по частоте место занимает поражение суставов (H.J.Haga, 2000).

Существуют значительные разногласия по поводу характера поражения* суставов при БШ. Одни исследователи считают, что при БШ часты эрозивные изменения в мелких суставах кистей - до 33% случаев (C.T.Pease, 1993; D.Alarcon-Segovia, 1993), другие полагают, что деструктивные процессы в суставах больных БШ развиваются достаточно редко (В.КВасильев, 1998; MMarkusse, 1992;). Кроме того, имеется мнение, что, несмотря на большую частоту развития артритов при БШ, характер их абсолютно доброкачественный и не сопровождается развитием эрозий (MKamos, 1997; S.Nishiyama, 1994). Между тем, отсутствие четкого представления о возможных суставных проявлениях БШ наряду с наличием повышенной СОЭ, гипергаммаглобулинемии, высоких титров ревматоидного фактора в крови являются благоприятной почвой для ошибочной диагностики

6 И БЛ110 ТЕК А |

СПетервт й I I 09 Юоу»к»с/ I

Изучение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при БШ представляется нам интересным в силу ряда причин. Во-первых, в основе заболевания лежат нарушения в системе иммунитета, ведущие к развитию хронического воспаления (RJ.Fox, 2002), и подобно другим иммуновоспалительным ревматологическим заболеваниям было бы логично попытаться рассматривать, БШ как модель для определения роли иммунных медиаторов в патогенезе ос-теопороза. Дисбаланс между продукцией провоспалительных (рядом авторов отождествляемых с «проостеопоротическими» (Е.Л.Насонов и соавт., 2000,-P.Oelzner, 1993)) и антивоспалительных («антиостеопоротических») цитокинов является одной из важных основ патогенеза заболевания (RJ.Fox, 2002, N.Amft, 2001). Во-вторых, как БШ, так и остеопороз, чаще встречается у женщин, что свидетельствует об участии половых гормонов в патогенезе обеих нозологии 2002). В-третьих, в лечении БШ с успехом используются глю-кокортикоиды (ГК) (В.И.Васильев, 2001, S.Mivawaki, 1999), прием которых относится к числу наиболее частых причин вторичного остеопороза. Наконец, частота выявления как БШ, так и остеопороза, увеличивается с возрастом (Y.T.Konttinen, 2002). В связи с вышеизложенным совершенно закономерно возникает вопрос при выявлении остеопороза у больных БШ: является ли ос-теопороз осложнением заболевания, индуцированным ГК состоянием или сопутствующей патологией.

Цель исследования: Представить клинико-рентгенологическую характеристику суставного синдрома при БШ, а также определить роль менопаузы, длительной терапии малыми дозами преднизолона и основных клинико-лабораторных показателей заболевания в развитии нарушений минерализации костной ткани при БШ.

Задачи исследования: 1. Дать клиническую оценку суставного синдрома при БШ.

2. Представить рентгенологическую характеристику поражения мелких суставов кистей и стоп при БШ и оценить возможность развития эрозивных артритов мелких суставов кистей и стоп.

3. Исследовать МПКТ в различных участках скелета (поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе, бедренной кости, области предплечья) у больных БШ в зависимости от менструальной функции. Оценить частоту остеопении и остеопороза у больных БШ в сравнении с по-пуляционными данными.

4. Оценить влияние длительного (> 5 лет) использования преднизолона в дозе 2,5-5 мг/сут на показатели МПКТ при БШ. Оценить частоту периферических переломов у больных БШ.

5. Изучить связь между МПКТ и основными клинико-лабораторными показателями БШ.

Научная новизна: Впервые на большом клиническом материале представлен спектр суставных проявлений БШ, произведена рентгенологическая оценка изменений в суставах кистей и стоп.

Впервые определена частота развития нарушений минерализации костной ткани у больных БШ, проанализирована связь между МПКТ и основными клинико-лабораторными: показателями БШ, продемонстрировано отрицательное влияние длительного приема (> 5 лет) малых доз преднизолона (до 5 мг/сут) на МПКТ приБШ.

Практическая значимость: В данной работе представлены возможные суставные проявления БШ, знание которых способствует более ранней верификации диагноза и назначению патогенетически оправданной и максимально безопасной терапии.

Установленные в ходе выполнения исследования данные о негативном влиянии на МПКТ длительного использования низких доз ПС, используемых при лечении БШ, позволяют ориентировать практических врачей в отношении

профилактической противоостеопоротической терапии, особенно при начале ГК терапии в перименопаузальном периоде.

Положения, выносимые на защиту:

1. Суставной синдром при БШ имеет принципиальные отличия от такового при ревматоидном артрите и характеризуется: кратковременной утренней скованностью, слабо и умеренно выраженными артралгиями, нестойкими неэрозивными моно- и олигоартритами.

2. Генез снижения МПКТ у больных БШ сложный: значительную роль играет менопауза, длительная терапия малыми дозами преднизолона, а также тубулоинтестициальное поражение почек.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

Апробация материалов работы.

Отдельные результаты исследования были представлены на Международной конференции "Актуальные проблемы остеопороза" (Евпатория, 1999), заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва, 2000), заседаниях Ученого совета Института ревматологии РАМН (Москва, 2000,2003).

Внедрение в практику:

Результаты работы внедрены в практику Института ревматологии РАМН, используются при чтении лекций.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов.

Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 11 рисунками. Библиографический указатель содержит 146 источников, в том числе 35 отечественных и 111 иностранных.

Материал и методы исследования Работа основана на изучении1 162 женщин в возрасте 24-73 лет (в среднем-47,3±9,6 лет) с достоверным диагнозом БШ, прошедших обследование и лечение в Институте ревматологии РАМН с 1998 по 2002 гг. Длительность заболевания обследованных варьировала от 1 до 36 лет (15,2±8,1 лет). Продолжительность суставного синдрома- составила от 1 до 33 лет (9,9±7,2 лет). 76 (46,9%) больных имели выраженную, 84 (51,9%) - позднюю стадию заболевания, начальная стадия БШ определялась лишь у двух пациенток (1,2%). Течение заболевания в 93 (57,4%) случаях было подострым, в 69 (42,6%) - хроническим. В табл.1 представлены внежелезистые проявления.у обследованных больных: помимо поражения суставов, наиболее часто имели место полинейропатия и синдром Рейно - у 49 (30,2%) и 48 (29,6%) пациенток соответственно, поражение

Таблица!. Внежелезистые проявления у больных БШ (п=162).

Внежелезистые проявления Кол-во больных Частота, %

Поражение суставов

Артралгни - 124 763

Артриты 31 19,1

Полнненропатия: 49 30,2

-чувствительная - 43 26,5

-двигательная > 2 и

-сметанная • 4 23

Синдром Рейно > 48 29,6

Миалгии 42 25,9

Лимфаденопатия 36 22,2

Поражение почек

Тубулоиитерстициальное поражение 63 38,8

Криоглобулин. гломерулонефрит 3 1,9

Потеря веса >5 кг/б мес 34 21,0

Лихорадка 24 14,8

Пурпура:

Гипергаммаглобулинемическая 23 14Д

Криоглобулинемическая • 21 12,9

Сметанная 7 4,3

как правило, представляло собой хроническое тубулоинтерстициальное поражение (у 63-38,8%) и проявлялось снижением концентрационной способности и развитием канальцевого ацидоза Кроме того, к экстрагландулярным проявлениям БШ мы относили лимфаденопатию, развитие пурпуры, наличие стойкой лихорадки при отсутствии других ее причин, похудание более 5 кг за предшествующие 6 месяцев.

Всем больным производилось общепринятое при БШ клиническое, лабораторное, стоматологическое и офтальмологическое исследования. Оценка суставного синдрома проводилась одним врачом, использовались следующие показатели: продолжительность утренней скованности суставов (в минутах), субъективная оценка боли в суставах и общего состояния больного с использованием 10-см визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), суставной индекс Ritchie (1968), оценка функционального - статуса больного путем анкетирования по Станфордскому опроснику состояния здоровья (Health Assessment Questionary - HAQ, 1992). Всем больным проводилось стандартное рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп. Оценка рентгенограмм проводилась одним рентгенологом путем установления стадии по O.Steinbrocker (1949) и по методу A.Larsen (1975). 76 больным, повторно обследовавшимся в клинике, проводилась ретроспективная оценка динамики рентгенологических изменений; минимальный интервал между исследованиями составил 12 месяцев.

Набор 120 больных с целью изучения МПКТ осуществлялся методом подбора сходных пар пациенток: нелеченых и длительно (не менее 5 лет) получавших преднизолон в суточной дозе 2,5-5 мг. Критериями подбора служили длительность и тип течения БШ, а также длительность постменопаузы. Набиралось равное количество женщин репродуктивного периода и в постменопаузе. Критериями включения в исследование служили: женский пол, возраст 3064 года, достоверный диагноз БШ, отсутствие других аутоиммунных заболеваний. Критериями исключения из исследования являлись: искусственная мено-

пауза, длительность постменопаузального периода менее 12 месяцев, наличие признаков хронической почечной недостаточности.

Характеристика обследованных больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика групп больных БШ, обследованных

при помощи остеоденситомет рии.

Показатель; Женщины с сохраненным менструальным циклом Женщины в постменопаузе

Длительный прием низких доз преднизолона -

Нет есть нет есть

I группа (п=30) - П группа (п=30) III группа (п=30) IV группа (п=30)

M±SD M±SD M±SD M±SD

Возраст, годы 43,60±5,01 41,87±4,78 56,6045,30' 52,82±5,89'

Длительность болезни • Шегрена, годы 11ДЗ±б,86 15,77±7,15 ■ 15,67±9,52 18,40±4,78

Вес, кг 66,07±13,12 68,93±12,83 63Д7±9,45- 67,73±12,86

Рост, м 1,63±0,06 1,64±0,04 1,60±0,06 1,61±0,06

ИМТ, кг/м2 24,98±4,62 25,69±4,39 24,83±4Д5 26,14±5,25

Длительность постменопаузы, годы - - 7,80*4,91 7,93±3,96

Длительность приема преднизолона, годы 9,33±4,62 - 9,37±4,18

Кумулятивная доза преднизолона, г - 15,19±8,05 - 14,90±7,37

Примечание: М - среднее значение, SD - стандартное отклонение от среднего, *- р=0,013.

МПКТ измеряли на денситометре QDR 1000 Plus фирмы «Hologic» (США) методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Исследовали МПКТ в телах поясничных позвонков (Li-L4), в проксимальном отделе бедренной кости (общий показатель бедра - Total hip): шейке бедра (Neck), большом вертеле (Troch.), межвертельной области (Inter), треугольнике Варда (Ward), костях предплечья (общий показатель - Total radius): дистальной трети предплечья (1/3), ультрадистальном отделе (UD), метадиафизе (MID). В стандартных условиях производилось передне-заднее сканирование. Изменения проекционной минеральной плотности оценивались как по абсолютным величинам (г/см2), так и с использованием Т- и Z-счета Согласно рекомендациям группы экспертов ВОЗ (1994), снижение МПКТ до одного стандартного

отклонения ^Б) в системе Т-счета считалось нормой, более чем на 1 8Б рассматривалось как остеопения, более 2,5 8Б - как остеопороз.

В качестве групп сравнения использовались нормативные базы данных, разработанные на американской популяции для аппарата «Но1с^ю», и российского популяционного исследования, проведенного- лабораторией генетики и эпидемиологии остеопороза Института ревматологии РАМН. Сравнение с нормативными данными производилось после стратификации больных в 5-летние и 10-летние возрастные группы (соответственно имеющимся группам контроля). Данные о периферических переломах у больных БШ и их кровных родственников были получены путем сбора анамнеза.

Стоматологическое обследование больных проводилось к.м.н. Симоновой М.В. и включало обязательное проведение сиалометрии, сиалографии околоушной железы и/или биопсии малых слюнных желез нижней губы. Морфологическое исследование малых слюнных желез с использованием морфомет-рии клеточного инфильтрата проводилось в лаборатории патоморфологии (руководитель - д.м.н. Раденска-Лоповок С.Г.).

Офтальмологическое обследование больных, включавшее определение уровня слезовыделения (тест Ширмера, время образования «сухих пятен», уровень и скорость тока слезного ручья), оценку состояния конъюнктивы и роговицы (окрашивание бенгальским розовым и флюоресцеином с последующей биомикроскопией) проводилось к.м.н. Сафоновой Т.Н. (Институт глазных болезней РАМН).

Общее лабораторное и биохимическое исследования проводились унифицированными методами в биохимической лаборатории Института ревматологии РАМН (зав.- кб.н. Кашникова Л.Н.) и включали общий анализ крови, рутинные биохимические показатели сыворотки крови, в т.ч. щелочную фос-фатазу, фосфор и кальций, общий анализ мочи, суточную экскрецию кальция, креатинина, фосфора.

Иммунологические исследования включали определение ревматоидного фактора (РФ) модифицированным методом латекс-агглютинации, кри-оглобулинов путем осаждения в пробирке при температуре 4°С, антинуклерно-го фактора (АНФ) методом непрямой иммунофлюоресценции, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом преципитации 3,5% полиэтиленглико-лем и сывороточных иммуноглобулинов класса в, А, М с помощью нефелометрии и проводились в иммунологической лаборатории (зав. — проф. Сперанский А. И.).

Рентгенологические и денситометрические исследования проводились в рентгенологическом отделении Института ревматологии РАМН (ведущий научный сотрудник, д.м.н. Смирнов А.В.). Исследования в динамике проводились и оценивались одним и тем же специалистом.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием программы Statistica. 6.0 и БИОСТАТ 4.03. Применялись методы описательной статистики, параметрические и непараметрические методы проверки статистических гипотез.

Результаты исследования

При обследовании 162 больных БШ суставной синдром был отмечен у 124 (76,5%) больных.

У большинства пациенток - 108чел.(66,7%) БШ дебютировала с железистых проявлений (паротит, конъюнктивит/ керато конъюнктивит), у 17 (10,5%) больных заболевание началось с одновременного поражения слюнных и слезных желез и суставов. 22 (13,5%) пациентки в дебюте заболевания имели суставной синдром, развившийся за 1-10 лет до проявлений «сухого» синдрома В 15 (9,3%) случаях начало болезни ассоциировалось с различными лабораторными нарушениями (длительное повышение СОЭ, высокие титры ревматоидного и/или антинуклеарного фактора, гипергаммаглобулинемия). Таким образом, у каждого четвертого больного БШ имелась артикулярная симптоматика

уже в начале заболевания. В среднем до развития суставного синдрома проходило 5,2±2,5 лет от начала заболевания.

На момент обследования ведущим по частоте клиническим признаком поражения суставов были артралгии, которые выявлялись у 124 (76,5%) больных. Характеристика артралгии отражена в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика артралгии на момент обследования (п=124)

Характеристика артралгий Абс. число Частота (%)

Артралгии всего 124 100

Артралгии изолированные (без артритов) 93 75

Локализация артралгий:

Височно-нижнечелюстные 13 103

Ключично-акромиальиые суставы 17 13,7

Плечевые суставы 11 8,9

Локтевые суставы - 12 9,7

Лучезапястные суставы 12 9,7

Пястнофаланговые 43 34,7

Проксимальные межфаланговые 32 25,8

Тазобедренные суставы - 12 9,7

Коленные суставы 79 63,7

Голеностопные суставы 33 26,6

Таранно-пяточные 1 0,8

Плюснефаланговые 12 9,7

По числу одновременно вовлеченных суставов:

-один сустав 21 16,9

-2-3 сустава 94 75,8

-4 и более суставов 9 13

Длительность артралгий:

От нескольких часов до 6 дней 73 58,9

От 1 до б недель 48 38,7

Стойкие артралгии (более б недель) 3 2,4

Оценка выраженности артралгий по ВАШ, см

Менее 4 см 61 49,2

От 4 до 7 см 58 46,8

Более 7 см 5 4,0

Наиболее часто артралгии локализовались в коленных, голеностопных суставах, а также в пястнофаланговых и проксимальных межфаланговых суставах кистей. Чаще всего больные предъявляли жалобы на боль в 1-3 суставах (92,7%), продолжительностью менее недели. При оценке выраженности артралгии с помощью ВАШ в 96% больные охарактеризовали боль как слабо- и

умеренновыраженную. Суставной индекс Ричи не превышал 8 баллов, составляя в среднем 2,8± 1,7 баллов. Все больные с сильной суставной болью имели геморрагические высыпания на нижних конечностях, сопровождавшиеся выраженным периартикулярным отеком голеностопных и/или коленных суставов, пальпация которых была очень болезненной (3 балла при оценке по Ричи).

Утреннюю скованность отмечали 64 (39,5%) женщины; продолжительность скованности составляла 5-90 мин., в подавляющем большинстве случаев (96,9%) она не превышала 30 мин. Как правило (92,2%), скованность была выражена слабо и не фигурировала среди активных жалоб.

Артриты выявлялись у 31 (19,1%) больных, из них в анамнезе артриты имели 25 (80,6%) человек (табл.4). Характерными для БШ были моно- и оли-гоартриты (96,8%), преимущественное поражение мелких суставов кистей (38,7%), асимметричность (83,9%) и непродолжительность (58,1% - менее недели) артритов.

В отдельных случаях артриты сопровождались развитием преходящих болевых сгибательных контрактур суставов (9,6%). Стойкие артриты были отмечены, в тазобедренных суставах у 2-х пациенток (1,2%) в случае развития-асептического некроза бедренных головок.

Диффузный отек кистей развился у 7 (4,3%) больных: односторонний - у 6 (3,7%), двусторонний - у 1 (0,6%). Данное поражение ассоциировалось -. с наличием высокой иммунологической активности и развитием криоглобулине-мической и/или гипергаммаглобулинемической пурпуры (табл.5).

У одной пациентки (0,6%) по прошествии 12 лет болезни развилась уль-нарная девиация кистей, но при этом эрозивного процесса в суставах не было. В одном случае (0,6%) развилась деформация пальцев кистей без костной деструкции по типу артропатии Жакку.

Таблиш 4. Характеристика артритов на момент обследования (п=31)

Характеристика артритов > Абс. Частота (%)

число

Локализация артрита«:

Плечевые суставы. 5 16,1

- из них симметрично 0 0

Локтевые суставы 1 за

- из них симметрично 0 0

Лучезапясгные суставы 3 9,7

- из них симметрично 1 3,2

Пястнофаланговые 5 16,1

- из них симметрично 1 за

Проксимальные межфаланговые 12 38,7

- из них симметрично1 5 16,1

Тазобедренные суставы < 5 16,1

- из них симметрично ■ 1 за

Коленные суставы ■ 6 19,4

- из них симметрично < 0 0

Голеностопные суставы ■ 7 22,6

- из них симметрично 0 0

Плюснефаланговые 5 16,1-

- из них симметрично 0 0

По числу одновременно вовлеченных суставов:

-один сустав 14 45,2

-2-3 сустава ■ 16 51,6

-4 и более суставов 1 за

По времени развития:

Впервые возникшие• 6 19,4

Повторно развившиеся: 25 80,6

Длительность артритов:

До б дней 18 58,1

От 1 до б недель И 35,5

Стойкие артриты (более 6 недель) 2 6,4

•из них стойкие артриты мелких суставов 0 0

Габлигш 5. Частота развития диффузного отека кисти у больных, в

зависимости от наличия геморрагическим» высыпаний.

Геморрагические высыпания. на коже Диффузный отек кисти ■ Отличия'

развился нет

Были: 6 45 р =0,006

Не были1 1 110

Исследование функциональной недостаточности суставов в целом показало невыраженную степень изменений: среднее значение HAQ в группе составило 0,568±0,550 баллов (от 0 до 2,625; медиана- 0,500), HAQ57 - 4,5±4,9 баллов (от 0 до 37; медиана-4,0).

Показатель HAQ коррелировал с длительностью суставного синдрома ^=0,32, p=0,006), в то время как связи Н^ с возрастом больных получено не было. Также не отмечено связи ФН с лабораторными.показателями СОЭ и СРБ. Наиболее выраженной была связь ФН с индексом Ричи ^=0,63, р<10"5).

Результаты оценки рентгенологических изменений по Штейнброкеру и по шкале Ларсена представлены в таблице 6: большинство обследованных не имели деструктивных изменений в суставах, имевшиеся изменения не превышали Т1 стадии по Штейнброкеру, 37 баллов по шкале Ларсена. Таблица 6.

Частота рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп (п=162)

Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру: Частота выявления при поступлении в клинику

Лбе. %

I 28 Ш

П -из них с единичными эрозиями 13 6- 8,0 3,7

Индекс Ларсена, баллы:

0 99 61,1

1-10 53 32,7

11-20 7 4,3

21-30 2 и

31-40 1 0,6

У 76 больных, повторно обследовавшихся в стационаре, была произведена ретроспективная оценка рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп: стоп счет по шкале Ларсена (табл.) на момент первого обследования составлял от 0 до 29 баллов, при повторном исследовании (через 1-15 лет, в среднем - через 4,7 года) - от 0 до 37 баллов, причем в 81,6% счет оставался неизменным, т.е. не наблюдалось даже минимальной прогрессии изменений сус-

тавов в сторону деструкции. В остальных 18,4% случаев средняя скорость сус-

тавной деструкции была небольшой и составила 0,92 балла/год.

Таблица 7. Динамика рентгенологических изменении в суставах кистей и стоп, оцениваемых при помощи индекса Ларсена (п=76)

Индекс Ларсена, баллы

1-10!

При первом обследовании

Абс. 48 22

11-20 21-30 31-40

%

63,2 28,9 6,6

При повторном • обследовании

Абс. 39 29

%

51,3 38,2

6,6

2,6 Ц

МПКТ поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья была оценена у 120 больных (табл.8)

У больных БШ, не получавших преднизолон, в возрастной группе 5559 лет наблюдались сниженные по сравнению с контрольными группами показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и дистальной трети предплечья (табл.8).

Из представленнных в табл.8 и 9 данных следует, что при длительном приеме малых доз преднизолона у больных БШ отмечалось достоверное (р<0,05) снижение МПКТ и увеличение частоты остеопороза в поясничном отделе в возрастной группе 50-59 лет и остеопении в шейке бедра - в возрасте 50-54 и 60-64 лет по сравнению с больными БШ аналогичного возраста, не принимавших преднизолон. Сравнение МПКТ больных БШ, получавших ПС, с популяцмонными данными показало значимое длительного использования преднизолона на МПКТ поясничного отдела позвоночника в возрастной группе до 39 лет (р<0.05) и 50-59 лет (р<0.001); шейки бедра, дистальной трети и ультрадистального отдела предплечья - в группе 55-59 лет (р<0.05).

Таблица 8. Минеральная плотность костной ткани (г/см2) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости в пятилет-

Исследуемый отдел Возрастная группа, лет Получавшие преднизолон (N=60) Не леченные преднизолоном (N=60)

о МЙБ п

Поясничный отдел До 39 11 0,94040,085* 6 0,999±0,157

40-44 11 0,979±0,124 11 1,013±0,168

45-49 15 0,982±0,113 12 0,991±0,083

50-54 12 0,817±в,134* 13 0^09±0,115

55-59 6 0,738±0,065*' 8 0£35±0,090*

60-64 5 0,828^0,065 10 0,839*0,148

Шейка бедра До 39 11 0,812±0,102 8 0,848^0,168

40-44 11 0,808±0,117 10 0,838±0,145

45-49 15 0,797±0,087 6 0,825±0,085

50-54 12 0,784±0,067 13 0,812*0,112

55-59 6 0,666±0,086* 8 0,721±0,069*

60-64 5 0,735±0,038 10 0,690±0,087

Дистальная треть предплечья До 39 11 0,644±0,043 6 0,631±0,060

40-44 11 0,648±0,058: 11 0,637±0,075

45-49 15 0,620±0,056 12 0,64540,053

50-54 12 0,610±0,060 13 0,626±0,065

55-59 6 0,545±0,066« 8 0,565±0,097*

60-64 5 0,554±0,053 10 0,570*0,082

льтрадис-шьный отел предпле- ■ п До 39 11 0,420±,032 6 0,417±0,087

40-44 11 0,392±0,033 11 0,402^0,048*

45-49 15 0,400±0,046 12 0,450±0,98

50-54 12 0,388±0,066 13 0,416±0,061

55-59 6 0332±0,079* 8 0361±0,074

>> и ч я 60-64 5 0,355±0,050 10 0,365*0,050

Примечание: '-значимые (р<0,05) отличия от выделены значения МПКТ, значимо отличавшиеся получавших преднизолон (р<0,05).

популяцинных данных; цветом у больных БЩ, получавших и не

Заслуживает внимания тот факт, что женщины до 39 лет начинали терапию ПС в возрасте 22-31 год (до окончания формирования пика костной массы). У больных, составивших группу 55-59 лет, начало приема преднизолона либо совпадало во времени с годом наступления менопаузы, либо было отсрочено от ее развития в среднем на 1-2 года; в группе 50-54- летних пациенток менопауза развивалась на фоне уже проводимого лечения гормонами в течение 3-5 лет. В более старшей возрастной группе (60-64 года) пациентки начинали

прием преднизолона спустя 4-6 лет от наступления менопаузы, и показатели МПКТ этой группы не отличались значимо от данных контроля.

Таблица 9. Частота (%) остеопении и остеопороза в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра у больных БШ старше 50 лет в сравнении с

российскими популяционными данными.

Возраст, лет, Состояние МПКпоТ-индексу Больные БШ > без преднизолона - Больные БШ,. получавшие -преднизалон Популяциониые: данные

1Л-М Кеск 1Л-1А Меск Ы-Ь4 Neck

50-54 Норма 30,8 614 16,7* 334 564 43,7

Остеопения 61,5 30£3 41,6 66,7 374 564

Остеопороз 7,7 7,7 41,7* ■ 0' 64 0

55-59 Норма> 124 124* 0* 0* 44,0 64,0

Остеопения; 62^ 75,0* 334 50,0 56,0 24,0

Остеопороз ■ 25,0* 124 66,7* 50,0* 0 12,0

60-64 Норма! 30,0 20,0 0 0 28,0 20,0

Остеопения 30,0 • 50,0 ; 60,0 100 56,0 64,0

Остеопороз 40,0 30,0 40,0 0 16,0 > 16,0

Примечание: "-значимые (р<0,05) отличия от популяцинных данных; цветом выделены значения МПКТ, значимо отличавшиеся у больных БШ, получавших и не получавших преднизалон (р<0,05).

Отрицательное влияние начала терапии; ПС в перименопаузальном периоде продемонстрировали и данные корреляционного анализа: начатое в этом периоде лечение преднизолоном достоверно было связано с развитием остео-пороза (табл. 10).

Таблица 10. Взаимосвязь между началом терапии преднизолоном в перимено-паузе и развитием остеопороза.

Исследуемый отдел - Коэффициент корреляции по Спирмену(К)' Значимость р) -

Поясничные позвонки 0,46 2,79; 0,007

Шейка бедра 048 241; 0,023

Предплечье в целом < 046 2,73; 0,008

У больных, принимавших преднизолон в суточной дозе до 5 мг/сут, отмечено более раннее наступление менопаузы (в 43,5±4,9 лет), чем у нелеченых ПС больных (49,0±4,5 лет; р<104).

Рисунок демонстрирует значимое отрицательное влияние длительности постменопаузального периода на показатели МПКТ всех отделов.

Данные корреляционного анализа указывают на негативную связь между МПКТ поясничного отдела позвоночника, треугольника Варда и длительностью приема преднизолона (соответственно, г= -0.37, р=0.042 и г= -0.38, р=0.040), а также кумулятивной дозой преднизолона (соответственно, г= -0.40, р=0.030 и г= -0.41, р=0.024) у женщин репродуктивного возраста. В постменопауальном периоде выявлена связь между длительностью терапии преднизолоном и Z-показателем плотности поясничных позвонков (г= -0.40, t=-2.34, р=0.027) , межвертельной области (г= - 0.44, р=0.015), а также проксимального отдела бедра в целом (г= -0.37, р=0.046). Связь МПКТ с кумулятив-

ной дозой ПС в вышеперечисленных отделах была несколько более выраженной (соответственно, г= -0.41, р=0.026; г=-0.49, р=0.006 и г=-0.40, р=0.027). В остальных исследуемых участках скелета достоверной связи МПКТ с длительностью и кумулятивной дозой преднизолона получено не было.

Периферические переломы были выявлены у 6 из 30 больных в постме-нопаузальном периоде на фоне длительной терапии малыми дозами ПС. У трех из шести женщин переломы были неоднократно: у одной — в 64-летнем возрасте при падении с высоты собственного роста в течение года последовательно произошли переломы лучевой кости в типичном месте обеих рук, у второй - в 50 лет - перелом лодыжек и, спустя 8 лет, - перелом лучевой кости типа Колли-са, еще через полгода - перелом пальцев кисти, третья пациентка в 50 лет перенесла перелом лодыжки, а через 5 лет - перелом лучевой кости. Три остальные пациентки в возрасте 50, 59 и 60 лет соответственно перенесли перелом лучевой кости в типичном месте. Все переломы произошли при минимальной травме (при падении с высоты собственного роста без дополнительных травмирующих факторов). На момент первого перелома длительность постменопаузы составила 10,7±4,3 лет (от 4 до 14 лет), длительность приема преднизолона - 10,3+1,3 лет (от 8 до 13 лет). Среди кровных родственников больных БШ с переломами и без них частота переломов при минимальной травме больных значимо не отличалась.

При этом среди принимавших преднизолон на 12 пациенток в возрасте 50-54 лет пришлось 3 периферических перелома, в то время как в группе контроля на 50 человек аналогичной возрастной группы было выявлено 3 периферических перелома, что существенно реже, р<0,03; на 6 больных в возрастной группе 55-59 лет - 4 перелома, в популяции - 3 перелома на 50 человек (р<0,001); на 5 пациенток в возрасте 60-64 лет - 3 перелома, тогда как в популяции - на 50 человек -11 переломов, т.е. достоверно реже, чем у исследованных больных, р<0,04.

Сравнение показателей женщин с переломами и без них показало следующие отличия: у имевших переломы были больше продолжительность приема и кумулятивная доза преднизолона (табл.11), чаще наблюдались почечные тубулоинтерстициальные нарушения (табл. 12), был ниже уровень кальция в сыворотке крови (соответственно - 2,11±0,68 и 2,39±0,29 ммоль/л, р<0.05). Таблииа 11.

Длительность приема и кумулятивная доза преднизолона у больных БШ,

перенесших и не переносивших периферические переломы > _(тест Колмогорова-Смирнова). _

Периферические переломы Статистические отличия

Были (п=6) Нет (п=54)

Длительность приема преднизолона, лет 10,311,3 8,512,1 р<0,05

Кумулятивная доза преднизолона, г 15,4612,43 12,3413,38" р<0,05 ■

Таблииа 12.

Частота развития периферических переломов в зависимости от наличия тубулоинтерстициального поражения почек у больных БШ.

Периферические переломы Отличия

были Не были Хг=«,76, р=0,009 *

Тубуло- кктерсгициальное поражение почек было 6 43

нет 0 71

Следует отметить, что все случаи развития остеопороза в репродуктивном

возрасте (у 1 пациентки - в поясничном отделе, у 1- в шейке бедра, у 1- в метадиа-физе предплечья, у 7- в зоне Варда) были сопряжены с длительной (в течение 9-21 года) нелеченой гипергаммаглобулинемией и поражением почек с развитием ту-булярного ацидоза (табл.13).

В целом в выборке (N=120) наличие почечных тубулоинтерстициальных нарушений было связано со снижением показателей костной плотности всех исследуемых отделов (табл.14).

Таблииа 13. Частота развития остеопороза в зависимости от наличия длительной некорректируемой гиаергаммаглобулинемиии и развития тубу_лоинтерстициального поражения почек_

Остеопороз (Т<-2,5 ББ) в любом из • исследуемых отделов Отличия;

развился, нет

Длительная г нелеченая гипергамма- глобулинемия Была , 10 28 > ^=5,18, р=0,023

Нет 0 22

Тубулоинтерстициальное - поражение почек Было 8 9 р=0,0003

Нет. 2 41;

Таблииа 14. Сравнение абсолютных показателей МПКТ (М±8Б) у больных БШ, имевших и не имевших тубулоинтерстициальное поражение почек. _(тест Колмогорова-Смирнова).__

Исследуемый отдел Тубулоинтерстициальное поражение > почек Р

есть > нет

Поясничные позвонки 0,84910,108 0,941 ±0,142 <0,005

Шейка бедра < 0,743*0,081 0,80010,115 <0,001

Дистальная треть предплечья 0,58210,064 0,62410,069 <0,025

Необходимо заметить, что попытка выявить связь между такими показателями, как СОЭ, СРБ, серомукоид, титр ревматоидного и антинуклеар-ного факторов, криоглобулинемия, и показателями МПКТ при БШ успехом не увенчалась: достоверной корреляции значений МПКТ поясничного отдела, шейки бедра и дистального отдела предплечья получено не было.

ВЫВОДЫ:

1. Обследование 162 больных болезнью Шегрена (БШ) показало, что поражение суставов имело место у 124 (76,5%) пациентов. Суставной синдром чаще всего (75,9%) развивался через несколько лет (в среднем — через 5,2 года) после начала других проявлений БШ или одновременно с ними (у 10,5%

больных) и лишь у 13,6% больных предшествовало возникновению типичных офтальмологических и/или стоматологических симптомов.

2. Наиболее часто отмечались слабо- и умеренно выраженные артралгии (у 76,5% больных) со стороны 1-3 суставов, чаще- коленных, голеностопных суставов и мелких суставов кистей, и кратковременная утренняя скованность (у 39,5% больных).

3. Артриты при обследовании установлены у 31 (19,1%) больных, 25 (80,6%) из которых уже имели артриты в анамнезе. Для БШ характерны моно- и олигоартриты (96,8%), преимущественное поражение мелких суставов кистей (38,7%), асимметричность (83,9%) и непродолжительность (58,1% - менее недели) воспалительных изменений со стороны суставов.

4. В отдельных случаях артрит при БШ сопровождался болевыми контрактурами суставов (у 9,6% больных), диффузным отеком кистей (у 4,3% больных). У единичных больных установлено развитие ульнарной девиации кистей (0,6%), артропатии Жакку (0,6%) и асептического некроза бедренных костей (1,2 %).

5. При рентгенографии суставов кистей и стоп I стадия изменений по Штейн-брокеру была выявлена у 17,3% больных, II стадия - у 8% больных, при этом единичные (не более трех) костные эрозии выявлялись только у 3,7% больных БШ. При ретроспективной оценке рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп по шкале Ларсена установлено, что за период наблюдения больных БШ (в среднем- 4,7 года) у преобладающего большинства (у 81,6%) изменения не прогрессировали, а у 18,4% больных БШ скорость прогрессирования была небольшой и составляла в среднем 0,92 балла в год.

6. У больных БШ, не получавших преднизолон, в возрастной группе 55-59 лет наблюдались сниженные по сравнению с контрольными группами показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и дистальной трети предплечья.

7. При длительном приеме малых доз преднизолона у больных БШ отмечено достоверное (р<0,05) снижение МПКТ и увеличение частоты остеопороза в поясничном отделе в возрастной группе 50-59 лет и остеопении в шейке бедра - в возрасте 50-54 и 60-64 лет по сравнению с больными БШ аналогичного возраста, не принимавших преднизолон. Отрицательное влияние терапии преднизолоном на МПКТ поясничного отдела, шейки бедра максимально выражено в случае ее начала в перименопаузальном периоде. У больных, принимавших преднизолон в суточной дозе до 5 мг/сут, отмечено более раннее наступление менопаузы (в 43,5+4,9 лет), чем у нелеченых ПС больных (49,0+4,5 лет; р<10"4).

8. Отмечена отрицательная корреляция между МПКТ поясничного отдела позвоночника и кумулятивной дозой преднизолона как у больных репродуктивного возраста (г= -0.40, р<0,03), так и в постменопауальном периоде (г= -0.41, р<0,03).

9. В постменопаузальном периоде длительный (5 лет и более) прием низких доз преднизолона (до 5 мг в сут) приводил к увеличению частоты периферических переломов (в возрасте 50-54 лет, р<0,03; 55-59 лет, р<0,001; 60-64 лет, р<0,04).

10. У больных БШ с тубулоинтерстициальными поражениями почек выявлены сниженные показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника(р<0,005), шейки бедренной кости (р<0,001) и дистальной части костей предплечья (р<0,03).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случае наличия у пациента артралгий, нестойкого неэрозивного артрита мелких суставов кистей, коленных и/или голеностопных суставов, непродолжительной утренней скованности и ревматоидного фактора в крови в высоких титрах необходимо проводить стоматологическое и офтальмологическое обследование с целью исключения/выявления болезни Шегрена.

2. Показаниями к проведению денситометрии у больных БШ может служить назначение глюкокортикоидов, наступление менопаузы, выявление тубуло-интерстициальных поражений почек.

3. При проведении у больных БШ длительной терапии глюкокортикоидами, даже в небольших дозах, следует назначать профилактическую противо-остеопоротическую терапию. Эта терапия особенно необходима у женщин с БШ в перименопаузальном периоде (в возрасте от 45 лет до наступления менопаузы, а также в течение первых 2-3 лет постменопаузального периода), когда отмечается наиболее неблагоприятное влияние кортикостероидов на МПКТ.

4. Выраженные иммунологические сдвиги при БШ (гипергаммаглобулинемия) следует корректировать сразу после их выявления, т.к. длительное их существование сопряжено с развитием тубулоинтерстициального поражения почек и значительным снижением МПКТ всех отделов скелета, даже в репродуктивном возрасте.

Список работ, опубликованных по теме диссертации;

1. Развитие остеопороза при болезни Шегрена. Материалы международной конференции «Актуальные проблемы остеопороза», Евпатория, 1999, Проблемы остеологи 1999(2); 3: 83. (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

2. Влияние различных видов терапии на развитие остеопороза при болезни Шегрена. Материалы международной конференции «Актуальные проблемы остеопороза», Евпатория, 1999, Проблемы остеологи 1999 (2); 3: 83-84. (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

3. Клинико-рентгенологические проявления суставного синдрома при болезни Шегрена. Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Медико-социальные проблемы костно-мышечных заболеваний в XXI ве-

ке», Научно-практическая ревматология 2000; 4:114. (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

4. Оценка минеральной плотности костной ткани при болезни Шегрена у женщин 50 лет и старше. Тезисы III съезда ревматологов. Научно-практическая ревматология 2001; 3:137. (соавт. Смирнов А.В., Васильев В.И.)

5. Поражение суставов при болезни Шегрена Научно-практическая ревматология 2002; 1:13-16 (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

6. Минеральная плотность костной ткани при болезни Шегрена. Научно-практическая ревматология 2002; 2:51 (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

7. Минеральная плотность костной ткани при болезни Шегрена. Научно-практическая ревматология 2002; 3: 8-13 (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

8. Длительное лечение низкими дозами преднизолона и развитие периферических переломов у пациенток с болезнью Шегрена. Научно-практическая ревматология 2002; 4:139 (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

9. Влияние длительного приема низких доз преднизолона на развитие остео-пороза поясничного отдела позвоночника при болезни Шегрена. Тезисы конгресса ревматологов России 20-23 мая, 2003г., Саратов. Научно-практическая ревматология 2003; 2:112 (соавт. Васильев В.И., Смирнов А.В.).

10.Effect of low doses of prednisolone on bone mineral density in Sjogren's syndrome. Annual European Congress of Rheumatology Eular 2001. Ann.Rheum.Dis 2001; 60(l):207 (Coaut- Vasiliev V.I., Smirnov A.V.)

11.Erosive arthritis of small joints in primary Sjogren's syndrome Vasiliev V.I., Smirnov A.V. Annual European Congress of Rheumatology Eular 2002. Ann.Rheum.Dis 2002;61 (1):411 (Coaut- Vasiliev V.I., Smirnov A.V.)

Подписано в печать 10.12.2003г. Формат60x901/16. Печать цифровая. Бумага "Performer" Печ. л. 1,5. Тираж 50 экз. Заказ 4805

Отпечатано в ФГУП «Производственно-издательский комбинат ВИНИТИ», 140010, г. Люберцы Московской обл., Октябрьский пр-т, 403. Тел. 554-21-86

p.-509

РНБ Русский фонд

2004-4 23527

Актуальность проблемы.

Болезнь Шегрена (БШ) - системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных желез с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез, а также разнообразными внежелезистыми поражениями [6].

В последние десятилетия наметился существенный прогресс в изучении болезни Шегрена (БШ): получены новые данные о патогенетических механизмах, лежащих в основе БШ, во всем мире активно обсуждаются критерии диагностики этого заболевания в стремлении обозначить более однородную группу больных, многие ученые и клиницисты пришли к соглашению в отношении неудовлетворенности существующей тактикой лечения БШ. Актуальность разностороннего изучения БШ объясняется достаточно высокой частотой развития данного заболевания. Согласно последним эпидемиологическим исследованиям, БШ страдает от 0,04 до 4,8% взрослого населения земного шара (R.Manthorte, 1998). Хорошо известны разнообразные внежелезистые проявления заболевания, среди которых ведущее по частоте место занимает поражение суставов (Н.J.Haga, 2000).

Существуют значительные разногласия по поводу характера поражения суставов при БШ. Одни исследователи считают, что при БШ часты эрозивные изменения в мелких суставах кистей - до 33% случаев (C.T.Pease, 1993; D.Alarcon-Segovia, 1993), другие полагают, что деструктивные процессы в суставах больных БШ развиваются достаточно редко (В.И.Васильев, 1998; M.Markusse, 1992;). Кроме того, имеется мнение, что, несмотря на большую частоту развития артритов при БШ, характер их абсолютно доброкачественный и не сопровождается развитием эрозий (M.Kamos, 1997; S.Nishiyama, 1994). Между тем, отсутствие четкого представления о возможных суставных проявлениях БШ наряду с наличием повышенной СОЭ, гипергаммаглобулинемии, высоких титров ревматоидного фактора в крови являются благоприятной почвой для ошибочной диагностики ревматоидного артрита.

Изучение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при БШ представляется нам интересным в силу ряда причин. Во-первых, в основе заболевания лежат нарушения в системе иммунитета, ведущие к развитию хронического воспаления (R.I.Fox, 2002), и подобно другим иммуновоспалительным ревматологическим заболеваниям было бы логично попытаться рассматривать БШ как модель для определения роли иммунных медиаторов в патогенезе остеопороза. Дисбаланс между продукцией провоспалительных (рядом авторов отождествляемых с «проостеопоротическими» (E.JI.Насонов и соавт., 2000, P.Oelzner, 1993)) и антивоспалительных («антиостеопоротических») цитокинов является одной из важных основ патогенеза заболевания (R.i.Fox, 2002, N.Amft, 2001). Во-вторых, как БШ, так и остеопороз, чаще встречается у женщин, что свидетельствует об участии половых гормонов в патогенезе обеих нозологий (Y.T.Konttinen, 2002). В-третьих, в лечении БШ с успехом используются глюкокортикоиды (ГК) (В.И.Васильев, 2001, S.Mivawaki, 1999), прием которых относится к числу наиболее частых причин вторичного остеопороза. Наконец, частота выявления как БШ, так и остеопороза, увеличивается с возрастом (Y.T.Konttinen, 2002). В связи с вышеизложенным совершенно закономерно возникает вопрос при выявлении остеопороза у больных БШ: является ли остеопороз осложнением заболевания, индуцированным ГК состоянием или сопутствующей патологией.

Цель исследования:

Представить клинико-рентгенологическую характеристику суставного синдрома при БШ, а также определить роль менопаузы, длительной терапии малыми дозами преднизолона и основных клинико-лабораторных показателей заболевания в развитии нарушений минерализации костной ткани при БШ.

Задачи исследования:

1. Дать клиническую оценку суставного синдрома при БШ.

2. Представить рентгенологическую характеристику поражения мелких суставов кистей и стоп при БШ и оценить возможность развития эрозивных артритов мелких суставов кистей и стоп.

3. С помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии исследовать МПКТ в различных участках скелета (поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости, области предплечья) у больных БШ в зависимости от менструальной функции. Сравнить частоту остеопении и остеопороза у больных БШ с популяционными данными.

4. Оценить влияние длительного (> 5 лет) использования преднизолона в дозе 2,5-5 мг/сут на показатели МПКТ при БШ. Оценить частоту периферических переломов у больных БШ.

5. Изучить связь между МПКТ и основными клинико-лабораторными показателями БШ.

Научная новизна:

Впервые на большом клиническом материале представлен спектр суставных проявлений БШ, произведена рентгенологическая оценка изменений в суставах кистей и стоп.

Впервые определена частота развития нарушений минерализации костной ткани у больных БШ, проанализирована связь между МПКТ и основными клинико-лабораторными показателями БШ, продемонстрировано отрицательное влияние длительного приема (> 5 лет) малых доз преднизолона (до 5 мг/сут) на МПКТ при БШ.

Практическая ценность;

В работе представлены возможные суставные проявления БШ, знание которых способствует, на наш взгляд, более ранней верификации диагноза и назначению патогенетически оправданной и максимально безопасной терапии.

Установленные в ходе выполнения исследования данные о негативном влиянии на МПКТ длительного использования низких доз ГК, используемых при лечении БШ, позволяют ориентировать практических врачей в отношении профилактической противоостеопоротической терапии, особенно при начале ГК терапии в перименопаузальном периоде.

Положения, выносимые на защиту:

1. Суставной синдром при БШ имеет принципиальные отличия от такового при ревматоидном артрите и характеризуется: непродолжительной и невыраженной утренней скованностью, слабо- и умеренновыраженными артралгиями, нестойкими неэрозивными артритами.

2. Генез снижения МПКТ у больных БШ сложный: значительную роль играет менопауза, длительная терапия малыми дозами преднизолона, а также тубулоинтерстициальное поражение почек.

Материал и методы исследования

Клинико-рентгенологическая оценка суставных проявлений БШ основана на изучении 162 женщин в возрасте 24-73 лет (в среднем-47,3±9,6 лет) с достоверным диагнозом БШ, прошедших обследование и лечение в Институте ревматологии РАМН с 1998 по 2002 гг. Всем больным производилось общепринятое при БШ клиническое, лабораторное, стоматологическое и офтальмологическое исследования. Для оценки суставного синдрома использовались следующие показатели: продолжительность утренней скованности суставов (в минутах), субъективная оценка боли в суставах и общего состояния больного с использованием 10-см визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), суставной индекс Ritchie (1968), оценка функционального статуса больного путем анкетирования по Станфордскому опроснику состояния здоровья (Health Assessment Questionary - HAQ; 1992). Всем больным проводилось стандартное рентгенологическое исследование суставов кистей и стоп. Оценка рентгенограмм проводилась путем установления стадии по O.Steinbrocker (1949) и по методу A.Larsen (1975). 76 больным, повторно обследовавшимся в клинике, проводилась ретроспективная оценка динамики рентгенологических изменений; минимальный интервал между исследованиями составил 12 месяцев.

С целью изучения МПКТ при БШ было отобрано 120 больных в возрасте 30-64 лет, которые составили 4 равные по количеству группы:

- пациентки с сохраненным менструальным циклом:

- не принимавшие глюкокортикоиды;

- длительно (> 5 лет) принимавшие преднизолон в суточной дозе 2,5-5 мг;

- больные постменопаузального периода: не принимавшие глюкокортикоиды; и длительно лечившиеся малыми дозами преднизолона.

Группы больных были полностью сопоставимы (р>0.05) по длительности заболевания, продолжительности постменопаузы и антропометрическим показателям.

В исследование с помощью денситометрии не входили больные, имевшие признаки почечной недостаточности, искусственную менопаузу; постменопаузальный период составлял не менее 12 мес.

МПКТ измеряли на денситометре QDR 1000 Plus фирмы «Hologic» (США) методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Проводилось исследование МПКТ в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости и дистальном отделе предплечья. В качестве групп сравнения использовались нормативные базы данных, разработанные на американской популяции для аппарата «Hologic», и российского популяционного исследования, проведенного лабораторией генетики и эпидемиологии остеопороза Института ревматологии РАМН.

Данные о периферических переломах у больных БШ и их кровных родственников были получены путем сбора анамнеза.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

Апробация материалов работы.

Отдельные результаты исследования были представлены на Международной конференции "Актуальные проблемы остеопороза" (Евпатория, 1999), заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва, 2000), заседаниях Ученого совета Института ревматологии РАМН (Москва, 2000 и 2003).

Внедрение в практику:

Результаты работы внедрены в практику Института ревматологии РАМН, используются при чтении лекций.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов.

ВЫВОДЫ:

1. Обследование 162 больных болезнью Шегрена (БШ) показало, что поражение суставов имели место у 124 (76,5%) пациентов. Суставной синдром чаще всего (75,9%) развивается через несколько лет (в среднем — через 5,2 года) после начала других проявлений БШ или одновременно с ними (у 10,5% больных) и лишь у 13,6% больных предшествует возникновению типичных офтальмологических и/или стоматологических симптомов.

2. Наиболее часто отмечались слабо- и умеренно выраженные артралгии (у 76,5% больных) со стороны 1-3 суставов, чаще- коленных, голеностопных суставов и мелких суставов кистей, и кратковременная утренняя скованность (у 39,5% больных).

3. Артрит при обследовании установлен у 19,1% больных, у 80,6% из которых уже имели артриты в анамнезе. Для БШ характерны моно- и олигоартриты (96,8%), преимущественное поражение мелких суставов кистей (38,7%), асимметричность (83,9%) и непродолжительность (58,1% - менее недели) воспалительных изменений со стороны суставов.

4. В отдельных случаях артрит при БШ сопровождался болевыми контраюурами суставов (у 9,6% больных), диффузным отеком кистей (у 4,3% больных). У единичных больных установлено развитие ульнарной девиации кистей (0,6%), артропатии Жакку (0,6%) и асептического некроза бедренных костей (1,2 %).

5. При рентгенографии суставов кистей и стоп I стадия изменений по Штейнброкеру была выявлена у 17,3% больных, II стадия - у 8% больных, при этом единичные (не более трех) костные эрозии выявлялись только у 3,7% больных БШ. При ретроспективной оценке рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп по шкале Ларсена установлено, что за период наблюдения больных БШ (в среднем- 4,7 года) у преобладающего большинства (у 81,6%) изменения не прогрессировали, а у 18,4% больных БШ скорость прогрессирования была небольшой и составляла в среднем 0,92 балла в год.

6. У больных БШ, не получавших преднизолон, в возрастной группе 55-59 лет наблюдались сниженные по сравнению с контрольными группами показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и дистальной трети предплечья.

7. При длительном приеме малых доз преднизолона у больных БШ отмечено достоверное (р<0,05) снижение МПКТ и увеличение частоты остеопороза в поясничном отделе в возрастной группе 50-59 лет и остеопении в шейке бедра - в возрасте 50-54 и 60-64 лет по сравнению с больными БШ аналогичного возраста, не принимавших преднизолон. Отрицательное влияние терапии преднизолоном на МПКТ поясничного отдела, шейки бедра максимально выражено в случае ее начала в перименопаузальном периоде.

8. Отмечена отрицательная корреляция между МПКТ поясничного отдела позвоночника и кумулятивной дозой преднизолона как у больных репродуктивного возраста (г= -0.40, р<0,03), так и в постменопауальном периоде (г= -0.41, р<0,03).

9. В постменопаузальном периоде длительный (5 лет и более) прием низких доз преднизолона (до 5 мг в сут) приводил к увеличению частоты периферических переломов (в возрасте 50-54 лет, р<0,03; 55-59 лет, р<0,001; 60-64 лет, р<0,04).

10. У больных БШ с тубулоинтерстициальными поражениями почек выявлены сниженные показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника(р<0,005), шейки бедренной кости (р<0,001) и дистальной части костей предплечья (Р<0,03).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случае наличия у пациента артралгий, нестойкого неэрозивного артрита мелких суставов кистей, коленных и/или голеностопных суставов, непродолжительной утренней скованности и ревматоидного фактора в крови в высоких титрах необходимо проводить стоматологическое и офтальмологическое обследование с целью исключения/выявления болезни Шегрена.

2. Показаниями к проведению денситометрии у больных БШ может служить назначение глюкокортикоидов, наступление менопаузы, выявление тубулоинтерстициальных поражений почек.

3. При проведении у больных БШ длительной терапии глюкокортикоидами, даже в небольших дозах, следует назначать профилактическую противо-остеопоротическую терапию. Эта терапия особенно необходима у женщин с БШ в перименопаузальном периоде (в возрасте от 45 лет до наступления менопаузы, а также в течение первых 2-3 лет постменопаузального периода), когда отмечается наиболее неблагоприятное влияние кортикостероидов на МПКТ.

4. Выраженные иммунологические сдвиги при БШ (гипергаммаглобулинемия) следует корректировать сразу после их выявления, т.к. длительное их существование сопряжено с развитием тубулоинтерстициального поражения почек и значительным снижением МПКТ всех отделов скелета, даже в репродуктивном возрасте.