Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Особенности лимфопролиферативных поражений слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности лимфопролиферативных поражений слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена
На правах рукописи УДК: 616.316-006.441-073
□03453^ьи
МИТРИКОВ БАТО ВАСИЛЬЕВИЧ
Особенности лимфопролиферативных поражений слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена
14.00.21 - «Стоматология» 14.00.39 - «Ревматология»
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2008
003453250
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор Панин Андрей Михайлович
Доктор медицинских наук, профессор Васильев Владимир Иванович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Василий Владимирович ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава
Доктор медицинских наук Олюнин Юрий Александрович
Государственное учреждение Институт ревматологии Российской академии
медицинских наук (ГУ ИР РАМН)
Ведущая организация:
Федеральное государственное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий» (ЦНИИС и ЧЛХ Росмедтехнологий)
Защита состоится 16 декабря 2008_года в 10.00 часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.07 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473 г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан ноября 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент
О.П. Дашкова
Актуальность проблемы
Болезнь Шегрена (БШ) - хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоидной инфильтрацией желез внешней секреции и возможностью развития злокачественной лимфопролиферации. Предрасположенность к развитию лимфом патогенетически обусловлена возможностью формирования лимфоидной ткани в слюнных железах. При БШ слюнные железы в виду длительной лимфоцитарной экспансии являются местом наиболее частой экстранодальной локализации лимфом, из которых подавляющее большинство - В-клеточные лимфомы MALT-типа (MALT -mucosa-associated lymphoid tissue - слизисто-связанная лимфоидная ткань) (Royer В. et al„ 1997; Voulgarelis M. et al., 1999; Городецкий В. P. и др., 2003; Васильев В. И. и др., 2004; Панин М.Г. и др., 2005).
БШ не может однозначно рассматриваться как доброкачественное состояние, учитывая высокий риск развития лимфом, превышающий в 44 раза их развитие в общей популяции (Kassan S. et al., 1978; Valesini G. et al., 1997). Смертность при БШ возрастает при развитии лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) (Васильев В. И. и др., 2004; Scopouli F. et al., 2000; Ioannidis J. et al., 2002).
До 1970x г.г. диагностика БШ осуществлялась на основании изучения биоптатов околоушных слюнных желез (ОУСЖ). Обнаруживаемые с высокой частотой лимфоэпителиальные поражения (40-50%) и мононуклеарная инфильтрация (90-100%) считались патогномоничными признаками этого заболевания. В последующем для диагностики БШ была предложена биопсия малых слюнных желез нижней губы (Caiman Н. I. et al., 1966). Однако, было выявлено, что при гистологическом исследовании биоптатов малых слюнных желез лимфоэпителиальные поражения имеют место только у 4-5% больных БШ. В дальнейшем было показано, что биопсия малых слюнных желез малоинформативна в диагностике ЛПЗ при БШ по сравнению с биопсией ОУСЖ (Marx R. et al., 1988). Ненадежность методики биопсии малых слюнных желез в диагностике развивающихся ЛПЗ при БШ вызывает растущий интерес
к биопсии ОУСЖ. Такие осложнения как повреждение ветвей лицевого нерва, формирование слюнных свищей, сиалоцеле при оперативных вмешательствах на ОУСЖ в онкологической практике, сдерживают использование биопсии ОУСЖ в терапевтических и стоматологических учреждениях в диагностических целях. Данные факты стимулируют интерес исследователей к разработке новых безопасных методик для проведения биопсии ОУСЖ с диагностической целью. В середине 70х годов были предложены различные модифицированные методики биопсии ОУСЖ, показана их диагностическая ценность и относительная безопасность (Kraaijenhagen H.A., 1973; Akin R. et al., 1975). Однако, целенаправленная биопсия ОУСЖ при БШ для ранней диагностики лимфом практически не используется, за исключением описания отдельных случаев диагностики злокачественной лимфопролиферации у пациентов с БШ с генерализованной лимфаденопатией и значительным увеличением ОУСЖ.
Учитывая, что лимфомы являются одной из основных причин смерти (34,5%) больных БШ (Васильев В. И., 2007), очевидна актуальность разработки алгоритма ранней диагностики ЛПЗ при БШ, разработки методики биопсии ОУСЖ, показаний к её проведению и изучения особенностей ЛПЗ у пациентов с БШ.
Цель исследования
Совершенствование методов ранней диагностики
лимфопролиферативных поражений в слюнных железах у пациентов с болезнью Шегрена.
Задачи исследования
1. Провести комплексное обследование пациентов с болезнью Шегрена с подозрением на возможное развитие лимфопролиферативного поражения.
2. Оценить возможности метода биопсии околоушной слюнной железы в ранней диагностике лимфопролиферативных заболеваний.
Ч
3. Сравнить информативность морфологических и иммуноморфологических методов исследования биоптатов малых и околоушных слюнных желез для диагностики лимфопролиферативных поражений при болезни Шегрена.
4. Оценить типы лимфопролиферативных поражений, развивающихся при болезни Шегрена при нодальной и экстранодальной локализации.
5. На основании клинико-рентгенологических, морфологических и лабораторных данных разработать алгоритм диагностики лимфопролиферативных поражений у пациентов с болезнью Шегрена.
Научная новизна исследования Проведено исследование, посвященное разработке методов ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с болезнью Шегрена. Предложены наиболее информативные методы их диагностики. Уточнены возможные варианты лимфопролиферативных поражений, развивающихся в слюнных железах у пациентов с болезнью Шегрена.
Практическая значимость работы В результате работы сформулированы показания для проведения биопсии околоушной слюнной железы, предложен оперативный доступ при выполнении биопсии. Показана высокая диагностическая значимость и безопасность предложенной методики биопсии околоушной слюнной железы. Своевременная диагностика лимфопролиферативных поражений слюнных желез, выявление лимфом низкой степени злокачественности может улучшить прогноз у пациентов с болезнью Шегрена.
Внедрение результатов исследования Результаты внедрены в лечебную работу хирургического отделения клинико-диагностического центра МГМСУ.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Болезнь Шегрена является аутоиммунным и одновременно лимфопролиферативным заболеванием, так как на ранних сроках его развития (в течение первых 5 лет) при наличии длительного (2 месяца и
более) увеличения околоушных слюнных желез II степени 56,5% больных развили лимфому МАЬТ-типа слюнных желез. В некоторых случаях возможно одновременное развитие лимфомы МАЬТ-типа и болезни Шегрена.
2. Биопсия околоушной слюнной железы с последующим морфологическим и иммунофенотипическим исследованием материала является единственным и безопасным методом ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена.
3. Пациентам с болезнью Шегрена с длительным (2 месяца и более) увеличением околоушных слюнных желез II степени, моноклональной секрецией и генерализованной лимфаденопатией обязательно должна проводиться биопсия слюнных желез, лимфатических узлов и/или трепанобиопсия костного мозга для диагностики лимфопролиферативных заболеваний.
4. В случаях значительного увеличения больших и малых слюнных желез, биопсия малых слюнных желез позволяет в 100% случаев диагностировать развитие лимфомы слюнных желез.
Личное участие автора Автором лично проведены биопсии околоушных слюнных желез и лимфатических узлов челюстно-лицевой области, а также обследован 41 пациент с болезнью Шегрена с подозрением на развитие лимфопролиферативного заболевания. В ходе сбора материала диссертантом была освоена методика биопсии околоушной слюнной железы, позволяющая диагностировать лимфопролиферативные заболевания у пациентов с болезнью Шегрена.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (г. Москва 13-16 марта 2007 г.), стендовой сессии конференции «Онкостоматология» в рамках Дентал-Экспо-2007 (г.
б
Москва 2007 г.), пятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (г. Москва ГКГ МВД 23 апреля 2008 г.).
Диссертация апробирована 2.10.08 на совместном заседании кафедр факультетской хирургической стоматологии и имплантологии, пропедевтической стоматологии, челюстно-лицевой травматологии стоматологического факультета и реконструктивной хирургической стоматологии и имплантологии ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 2 из которых в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования науки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 117 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 21 таблицами, 29 рисунками. Список литературы содержит 186 источников, из них 79 отечественных и 107 зарубежных авторов.
Содержание работы Материал и методы исследования
На кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ, на базе государственного учреждения Институт ревматологии РАМН в период с 2005 по 2008 г. нами проведено обследование 41 пациента с БШ с подозрением на развитие ЛПЗ, из них 2 мужчин и 39 женщин. Возраст обследованных лиц находился в пределах от 18 до 75 лет (50,6±13,9).
Диагноз БШ устанавливался на основании отечественных критериев (д.м.н. Васильев В.И., к.м.н. Симонова М.В., к.м.н. Сафонова Т.Н., «Избранные лекции по клинической ревматологии, 2001).
Для постановки диагноза БШ больные проходили обязательное обследование у трех специалистов: стоматолога (к.м.н. М.В. Симонова, Институт ревматологии РАМН), окулиста (к.м.н. Т.Н. Сафонова, Институт
ч-
глазных болезней РАМН), ревматолога (д.м.н. В.И. Васильев, к.м.н. O.A. Логвиненко, Институт ревматологии РАМН).
В исследование включались пациенты с БШ, у которых было заподозрено развитие ЛПЗ слюнных желез, лимфатических узлов и прочих локализаций. Критериями включения больных в исследование являлись: стойкое увеличение слюнных желез II степени и/или лимфоаденопатия, смешанная моноклональная криоглобулинемия (Васильев В.И., 2006).
Всем больным было проведено обследование с применением общих, частных и специальных методов. Общие методы включали клиническое обследование по органам и системам, биохимическое и иммунологическое исследования крови. Иммунологическое исследование сыворотки крови проведено стандартизированными методиками с определением С-реактивного белка, титров ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора, антиядерных Ro/La антител, СЗ/С4 фракций комплемента, а также количественного уровня криоглобулинов иммуноферментным методом в лаборатории клинической иммунологии Института ревматологии РАМН (руководитель д.м.н. Александрова E.H.).
Стоматологическое обследование включало определение степени увеличения слюнных желез (0, I, II), их консистенцию, наличие дольчатости или дополнительных образований; ультразвуковое исследование области слюнных желез (д.м.н. Надточий А.Г., ЦНИИС); сиалометрию с помощью капсулы Югценко-Лешле-Красногорского, в модификации Л. Сазама; подсчет числа функционирующих малых слюнных желез нижней губы; сиалографическое исследование. Состояние зубов оценивали с помощью индекса КПУ, включающего общее количество пораженных кариесом (К), пломбированных (П) и удаленных (У) зубов. Состояние пародонта оценивали с помощью упрощенного пародонтального индекса по Грин-Вермилион. Всем больным в рамках постановки диагноза БШ была проведена биопсия малых слюнных желез нижней губы.
Офтальмологическое обследование больных проводилось к.м.н. Т.Н. Сафоновой (Институт глазных болезней РАМН).
Больным также проводились: компьютерная томография органов грудной клетки, при необходимости брюшной полости и головного мозга; гастроскопия; изучение миелограмм (лаборатория иммунологии гемопоэза института клинической онкологии РОНЦ РАМН, д.м.н. Френкель М.А.); сцинтиграфия с цитратом галлия - 67 (лаборатория радиоизотопной диагностики РОНЦ РАМН); иммунохимическое исследование белков сыворотки и мочи с целью выявления моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и их легких цепей в моче (лаборатория гуморального иммунитета ГНЦ РАМН, зав. - к.м.н. Варламова Е.Ю.).
Всем больным с целью исключения ЛПЗ была проведена биопсия большой слюнной железы предушным доступом по методике, предложенной на кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ (Панин М.Г. и др., 2005), 6 больным в сочетании с биопсией регионарных лимфоузлов, 2-е трепанобиопсией.
Гистоморфологическое исследование биоптатов ОУСЖ, лимфатических узлов и костного мозга проводилось двумя независимыми морфологами в лаборатории морфогенеза ревматических заболеваний (руководитель - д.м.н. С.Г. Раденска-Лоповок) и в лаборатории патоморфологии РОНЦ РАМН (д.м.н. H.A. Пробатова, к.м.н. А.И. Павловская), иммуногистохимическое исследование биоптатов проводилось в лаборатории патоморфологии РОНЦ РАМН (к.м.н. Н.В. Кокосадзе, д.м.н. Ковригина A.M.).
Для оценки особенностей лимфопролиферативных заболеваний все больные были разделены на три группы в зависимости от окончательного диагноза, поставленного по результатам гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов малых слюнных желез нижней губы, ОУСЖ, лимфатических узлов челюстно-лицевой области и трепанобиоптатов. В первую группу (23 человека, 56,1%) вошли пациенты с установленным диагнозом БШ, низкой степени злокачественности
э
мелкоклеточная В-клеточная лимфома MALT-типа слюнных желез, в том числе в 1 случае в комбинации с миеломой; во вторую (13 человек, 31,7%) - с установленным диагнозом БШ, и морфологически не подтвержденной лимфомой MALT-типа слюнных желез, в том числе в 1 случае с миеломой; в третью (5 человек, 12,2%) - с изменениями, характерными для БШ в слюнной железе, но с ЛПЗ в лимфатических узлах: лимфомой из клеток маргинальной зоны лимфоузла, фолликулярной лимфомой (2 человека), солитарной нодулярной плазмоцитомой, диффузной крупноклеточной лимфомой (постфолликулярного происхождения).
Использовалась классификация Всемирной Организации Здравоохранения опухолей из лимфоидной ткани (2001).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 6.0.
Результаты исследования и обсуждение Всего был обследован 41 пациент с БШ, поступивших в ГУ Институт ревматологии РАМН с января 2004 г. по июнь 2007 года, из них 2 мужчин и 39 женщин. Распределение больных по возрасту представлено в таблице 1.
Таблица 1. Распределение больных согласно возрастной классификации ВОЗ.
Возраст (лет) БШ (п=41)
Абс %
15-23 3 7,3
24-45 8 19,5
46-59 22 53,7
60-74 6 14,6
75-89 2 4,9
Возраст обследованных лиц находился в пределах от 18 до 75 лет. Средний возраст составил 50,6±13,9 года.
В структуре выявленных ЛПЗ (29 человек) низкой степени злокачественности мелкоклеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны составили 82,7% (24 человека), из них экстранодальные с поражением слюнных желез МАЬТ-типа - 22 человека, в том числе в 1 случае в комбинации с миеломой, экстранодальная МАЬТ-типа с распространением на прилегающие
лимфатические узлы - один человек и лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоузла - один человек. По одному случаю были представлены солитарная нодулярная плазмоцитома и диффузная крупноклеточная лимфома (постфолликулярного происхождения). В двух случаях была обнаружена фолликулярная лимфома. В одном случае была выявлена миелома при БШ.
Среди всех включенных в исследование больных экстранодальные лимфомы МАЬТ-типа диагностированы в 23 случаях из 41 (56,1%), нодальные варианты - в 6 (14,6%) (5 человек из 3 группы и один с одновременным развитием экстранодальной и нодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны из 1 группы). Среди больных с длительно увеличенными околоушными слюнными железами МАЬТ-лимфомы диагностированы в 63,9% случаев (23 из 36).
По результатам исследования лимфомы из клеток маргинальной зоны развились в ОУСЖ в 23 случаях (95,8%), в том числе в одном случае лимфома развилась и в малой слюнной железе верхней губы. В одном случае развилась лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоузла (4,2%).
Учитывая полученные результаты, можно утверждать, что предложенные предикторы развития ЛПЗ при БШ, а также проводимые в исследовании диагностические процедуры являются значимыми для выявления ЛПЗ у пациентов с данной патологией.
Все выявленные ЛПЗ относятся к В-клеточным опухолям. По результатам данного исследования большую часть лимфом составили низкой степени злокачественности мелкоклеточные лимфомы МАЬТ-типа (23 человека), т.е. все лимфомы из клеток маргинальной зоны, развившиеся в слюнных железах.
Среди больных группы с нодальными ЛПЗ при БШ (3 группа) их развитие сопровождалось снижением активности заболевания (замедление или нормализация скорости оседания эритроцитов (СОЭ), нормализация белкового спектра крови, снижение уровня у-глобулинов) и появлением генерализованной лимфоаденопатии. При этом в среднем лабораторные показатели активности у больных группы с низкой степени злокачественности мелкоклеточной
лимфомой МАЬТ-типа (1 группа) были ниже, чем у больных группы с реактивными изменениями в слюнных железах (достоверных различий между группами найдено не было). Соответственно 1, 2, 3 группам, среднее значение СОЭ находилось в пределах 22,5±15,7; 23,0±22,6; 19,2±10,8; среднее значение гамма-глобулиновой белковой фракции - 23,4±6,3; 24,8±8,9; 15,2±3,0, при норме 13-22%.
Анализ сроков диагностики и анамнестических данных свидетельствует о длительном течении БШ до развития ЛПЗ у больных 3 группы (в среднем больше на 10 лет) [таблица 2]. Достоверной разницы между 1 и 2 группами выявлено не было.
Таблица 2. Итоги сроков диагностики и анамнестических данных (годы).
1 группа (п=23) 2 группа (п=13) 3 группа (п=5)
Средний возраст больных 49,6±14,3 51,1±14,6 53,8±12,7
Длительность БШ до постановки или подозрения диагноза ЛПЗ 2,1±2,8 2,9±4,9 12,4±9,3 (1 = -4,68, р<0,001)
Длительность от времени возникновения 1го симптома БШ до постановки или подозрения диагноза ЛПЗ 8,1±6,1 9,6±8,1 19,0±14,6 С = -2,76, р=0,01)
Обращает внимание длительность БШ до постановки диагноза лимфома МАЬТ-типа, в среднем 8,1±6,1 лет (1 группа, п=23).
По результатам исследования 56,5% больных 1 группы (13 из 23) развили лимфому МАЬТ-типа в течение первых 5 лет БШ, 73,9% (17 из 23) - в течение первых 10 лет течения БШ (см. табл.3). Данные факты также свидетельствуют о высокой значимости проводимых диагностических мероприятий. Учитывая развитие злокачественной лимфопролиферации у половины обследованных пациентов в течение первых 5 лет заболевания, БШ может рассматриваться как аутоиммунное и лимфопролиферативное заболевание одновременно.
Таблица 3. Средняя продолжительность болезни Шегрена до постановки или
подозрения диагноза лимфопролиферативного заболевания (годы)
1 группа (п=23) 2 группа (п=13) 3 группа (п=5)
До 5 лет 2,9±1,1 (13) 2,3±1,4 (5) (1)
от 5 до 10 лет 8,2±1,8 (4) 6,2±0,3 (3) (О
11 и более лет 19,2±9,2 (6) 19,0±3,4 (5) (3)
Примеч. - в скобках количество человек.
При анализе первых проявлений БШ (таблица 4) обращает на себя внимание относительная частота обострений хронического паротита среди больных 3 группы.
Таблица 4. Структура первых проявлений болезни Шегрена
среди больных трех групп.
Симптом 1 группа (п=23) 2 группа (п=13) 3 группа (п=5)
Абс. частота Отн. частота, % Абс. Частота Отн. частота, % Абс. Частота Отн. частота, %
Сухость во рту 11 47,8 2 15,4 - -
Сухость в глазах 4 17,4 1 7,7 - -
Ксеростомия и гиполакримия - - 6 46,1 - -
Увеличение слюнных желез 4 17,4 1 7,7 1 20
Острый паротит 2 8,7 3 23,1 4 80
Артриты и артралгии 1 4,3 " - -
Геморрагическая пурпура 1 4,3 -
Первыми проявлениями БШ у больных включенных в исследование, как
видно из таблицы, были, в основном, сухость в полости рта и глазах.
Как было указано, критериями включения больных в исследование являлись предикторы, предложенные к использованию Васильевым В. И. (2007) в ГУ ИР РАМН. Мы обращали внимание на стойкое, в течение 2 и более месяцев, увеличение слюнных желез II степени/лимфаденопатию и наличие моноклональной секреции в сыворотке крови и белка Бене-Джонса в моче.
В качестве предикторов лимфом при БШ зарубежными и отечественными авторами были предложены: увеличение, околоушных слюнных желез в сочетании со спленомегалией и лимфаденопатией (Каэзап 8. е! а1., 1978); увеличение околоушных слюнных желез в сочетании с лимфаденопатией, криоглобулинемической пурпурой и язвами голеней, снижением четвертой фракции комплемента, смешанной моноклональной криоглобулинемией (Васильев В. И. и др., 2004, ЬагшшНв 1Р.А. <Я а1., 2002, БсороиН Р. N. е1 а1., 2000, БШсНЙё N. ег а1., 1998); изолированное длительное (в течение 3 лет) массивное увеличение околоушных слюнных желез (Васильев В. И. и др., 2006).
По результатам исследования стойкое увеличение ОУСЖ II степени у больных 1 группы наблюдалось в течение от 2 месяцев до 3 лет, в среднем 13,6±8,8 месяцев. Учитывая возможности биопсии ОУСЖ, а также случаи развития ЛПЗ в молодом возрасте и на ранних стадиях БШ, считаем возможным сокращение в качестве показаний к биопсии сроков увеличения ОУСЖ до 2 месяцев, особенно в случаях обнаружения лимфаденопатии и смешанной моноклональной криоглобулинемии.
Моноклональная секреция 1цМк в сыворотке крови и следовая секреция белка Бенс-Джонса в моче была выявлена у 4 больных 1 группы и у 1 больной 2 группы. Моноклональная секреция ^вк была определена у 1 больного 1 группы и у 1 больного 2 группы и, по-видимому, также могла быть обусловлена сопутствующим диагнозом: миелома. У остальных пациентов была выявлена смешанная поликлональная криоглобулинемия. При наличии моноклональной секреции и длительно увеличенных слюнных желез/лимфаденопатии диагностика ЛПЗ составляет 100%.
При использовании данных предикторов лимфопролиферативные заболевания были выявлены у 70,7% больных (29 из 41) (2=2,24, р=0,028). Из них доля лимфом низкой степени злокачественности составила 82,7% (2=3,91, р<0,001).
Анализ результатов сиалометрии свидетельствует о длительном разрушении железистой ткани у больных 3 группы (таблица 5).
Таблица 5. Структура симптома объективной ксеростомии у больных болезнью Шегрена.
Степень ксеростомии 1 группа (п=23) 2 группа (п=13) 3 группа (п=5)
I 5 (21,7%) 2 (15,4%) -
II 4(17,4%) 3 (23,1%) -
III 14 (60,9%) 8 (61,5%) 5 (100%)
Из таблицы видно, что во всех группах преобладала III степень ксеростомии, свидетельствующая о длительно текущем процессе деструкции ацинарной ткани слюнных желез. В целом показатели сиалометрии соответствовали как давности аутоиммунного заболевания, так и, соответственно, сиалографическим изменениям.
Снижение количества функционирующих малых слюнных желез нижней губы в 2 см2 (11,2±5,26) (N«20) среди больных 3 группы также, по-видимому, связано с длительно текущим процессом системной деструкции желез внешней секреции при БШ (см. табл. 6).
Таблица 6. Количество функционирующих малых слюнных желез в 2 см2 нижней губы (N=20).
1 группа (п=23) 2 группа (п=13) 3 группа (п=5)
18,13±6,34 14,31±6,61 11,2±5,26
При анализе сиалографических изменений в 1 группе (таблица 7) развитию низкой степени злокачественности мелкоклеточной В-клеточной лимфомы МАЬТ-типа слюнной железы чаще соответствует поздняя стадия хронического паренхиматозного паротита (ХПП) с преобладанием признака нечеткости на сиалограммах. Анализ сиалограмм больных 3 группы также свидетельствует о длительном процессе деструкции слюнных желез.
Таблица 7. Структура сиалографических изменений у пациентов с болезнью
Шегрена.
Стадии 1 группа (п=23) 2 группа (п=13) 3 группа (п=5)
ХПП* Выраженная 4 (17,4%) 2(15,4%) -
Выраженная в сочетании с сиалодохитом 1 (4,3%)
Поздняя 11 (47,8%) 5 (38,5%) 3 (60%)
Поздняя в сочетании с сиалодохитом 6 (26,1%) 1 (7,7%)
ХС** Поздняя 1 (4,3%) 5 (38,5%) 2 (40%)
Прим.: *-хронический паренхиматозный паротит, **- хронический сиалодохит.
Разница значений индекса КПУ в Зх группах связана со средним возрастом больных в группах и сроками течения БШ и, соответственно, сроками воздействия следствий сухого синдрома на зубы пациентов. Во всех Зх группах определялись характерные для БШ быстрое разрушение зубов от пришеечного кариеса, кариеса режущих поверхностей, ломкости и патологической стираемости эмали (Симонова М.В., 1982). В анамнезе начало быстропрогрессирующего пришеечного кариеса совпадало с началом БШ.
При обзоре состояния зубочелюстной системы мы выделили двух больных 1 группы 18 и 28 лет, у которых лимфома МАЬТ-типа была диагностирована через 2 и 3 года от постановки диагноза БШ, соответственно. Индекс КПУ составил соответственно 7 и 9. У больных определялись единичные меловидньзе пятна. Пародонтальные ткани без изменений. Слизистая оболочка в обоих случаях бледно-розового цвета, умеренно увлажнена, свободной слюны мало, она пенистая, вязкая. При сиалометрии I и II степень ксеростомии, малых слюнных желез в 2 см2 - 23 и 21. При контрастной сиалографии и в том, и в другом случаях ХПП выраженной стадии. При биопсии малых слюнных желез в первом случае очаговорассеянная лимфогистиоцитарная инфильтрация от 80 до 200 клеток в поле зрения, во втором - биопсии подвергался конгломерат увеличенных малых слюнных
желез верхней губы, по которому и была установлена лимфома МАЬТ-типа. Последний случай был описан в виде клинического наблюдения (Васильев В.И., 2004).
Таким образом, у больных видно отсутствие последствий длительной сухости в полости рта, начальные признаки БШ по данным сиалографии и морфологического исследования биоптатов малых слюнных желез. Данный факт позволяет предположить одновременное развитие БШ и лимфомы МАЫ-типа в слюнных железах.
Лимфоэпителиальные поражения в биоптатах околоушных слюнных желез были выявлены у 17 (73,9%) пациентов с установленным диагнозом лимфома МАЬТ-типа (п=23). Таким образом, определена взаимосвязь между лимфоэпителиальным сиалоаденитом и МАЬТ-лимфомой (2=1,96, р=0,046). Однако, лимфоэпителиальные поражения могут наблюдаться при реактивных (неопухолевых) лимфоидноклеточных инфильтратах. Однако при данных процессах они наблюдаются значительно реже и менее выражены, чем при МАЬТ-лимфомах (Кокосадзе Н. В., 2005).
Нами была предпринята попытка исследовать возможность постановки диагноза ЛПЗ у пациентов с поставленным диагнозом низкой степени злокачественности лимфома МАЬТ-типа околоушных слюнных желез по материалам биопсии малых слюнных желез, которая производится в амбулаторных условиях для постановки диагноза БШ.
Парафиновые блоки 11 последовательных больных 1 группы были подвергнуты иммуногистохимическому исследованию иммунопероксидазным методом. При этом только 1 (9,1%) больному с увеличением малых слюнных желез верхней губы поставлен диагноз низкой степени злокачественности лимфома МАЬТ-типа ("/2=27,56, р<0,001). Всвязи с этим, иммуногистохимическое исследование биоптатов малых слюнных желез нижней губы нами рекомендуется в случаях их видимого увеличения, в случаях обнаружения формирования псевдофолликулов, лимфоэпителиального
сиалоаденита и лимфоплазмоцитарной инфильтрации при гистологическом исследовании.
Предложенная методика биопсии ОУСЖ предушным доступом обеспечивает адекватный доступ и хороший обзор. В сравнении с методикой КгаауепЪа£еп возможно несколько уступает в эстетическом плане. В то же время, учитывая характер топографии внутрижелезистых и прилегающих лимфатических узлов, методика, предложенная нами, как правило, обеспечивает единовременный забор железистой и нодулярной ткани в случаях выявления регионарных лимфатических узлов при УЗИ. Обе методики безопасны в отношении повреждения ветвей лицевого нерва.
Выводы
1.При использовании биопсии околоушной слюнной железы и/или лимфатических узлов, трепанобиопсии костного мозга у пациентов с болезнью Шегрена со стойким увеличением больших слюнных желез II степени в течение 2 месяцев и более, лимфаденопатией и моноклональной секрецией ^ в сыворотке крови лимфопролиферативные заболевания были диагностированы у 70,7% больных (р=0,028), из них доля лимфом низкой степени злокачественности составила 82,7% (р<0,001).
2. Методика биопсии околоушной слюнной железы, предложенная на кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ, является наиболее оправданным методом ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена, поскольку при наличии длительно увеличенных околоушных слюнных желез позволяет выявить низкой степени злокачественности лимфомы МАЬТ-типа в 63,9% случаев. Используемая методика биопсии околоушной слюнной железы дает возможность, в силу анатомо-топографических условий, одновременно брать внутрижелезистые и прилегающие регионарные лимфатические узлы.
.. 3. Низкой степени злокачественности лимфомы МАЬТ-типа могут развиваться на ранних сроках болезни Шегрена: у 56,5% больных лимфома
4 й
МАЬТ-типа диагностирована в первые 5 лет болезни Шегрена (2,9±1,1 лет), у 17,4% - от 5 до 10 лет (8,2±1,8 лет) течения заболевания. Возможно одновременное развитие болезни Шегрена и МАЬТ-лимфомы.
4. Морфологические методы исследования биоптатов околоушных слюнных желез, по сравнению с малыми слюнными железами, более информативны в отношении ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с болезнью Шегрена (р<0,001). Определяемые в биоптатах околоушных слюнных желез лимфоэпителиальные поражения могут являться косвенным признаком МАЬТ-лимфомы, о чем свидетельствуют 73,9% случаев их обнаружения среди всех выявленных лимфом МАЬТ-типа (р=0,046).
5. При болезни Шегрена преимущественно развиваются В-клеточные лимфопролиферативные заболевания: на ранних сроках (8,1±6,1 лет) -лимфомы слюнных желез МАЬТ-типа (79,3%); на поздних (19,0±14,6 лет) -нодальные лимфомы (17,2%) [лимфома из клеток маргинальной зоны лимфатического узла, фолликулярная лимфома, солитарная нодулярная плазмоцитома, диффузная крупноклеточная лимфома] и плазматические дискразии (3,5%).
Практические рекомендации
1. Всем пациентам с болезнью Шегрена, имеющим предикторы развития лимфопролиферативных заболеваний (стойкое увеличение больших слюнных желез II степени в течение 2 месяцев и более, лимфаденопатия и моноклональная секреция ^ в сыворотке крови) должно быть проведено комплексное обследование, включающее компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости, головного мозга, гастроскопию, сцинтиграфию с Оа-67, скрининговое УЗИ области слюнных и слезных желез с последующей биопсией пораженного органа - слюнной железы и/или регионарного лимфатического узла и/или трепанобиопсии костного мозга при наличии моноклональной секреции 1д в сыворотке крови.
2. Методика биопсии околоушной слюнной железы, предложенная на кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии
МГМСУ, обеспечивает адекватный доступ, отсутствие серьезных осложнений в послеоперационном периоде и может быть рекомендована к использованию в практике для ранней диагностики лимфом МАЬТ-типа у пациентов с болезнью Шегрена.
3, Пациенты с болезнью Шегрена, у которых выявляются предикторы лимфопролиферативных заболеваний, но подтвердить диагноз лимфоидной опухоли не удается, относятся к группе риска и подлежат диспансерному наблюдению. Пациенты с болезнью Шегрена с моноклональной секрецией ^ в сыворотке крови неуточненного происхождения должны комплексно обследоваться у ревматолога, стоматолога и офтальмолога и проходить щмунохимическое исследование сыворотки крови не реже 1 раза в 6 месяцев.
<2-0
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Митриков Б.В. Значимость иммуногистохимического исследования биоптатов малых и больших слюнных желез в диагностике лимфоэпителиальных поражений при болезни Шегрена //Сборник трудов XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - Москва: МГМСУ, 2007. - С. 257-259.
2. Митриков Б.В., Панин A.M., Гайдук И.В., Панин М.Г., Васильев В.И., Симонова М.В., Раденска-Лоповок С.Г., Кокосадзе Н.В., Пробатова H.A. Развитие лимфом MALT-типа в слюнных железах у пациентов в дебюте болезни Шегрена (клинические наблюдения) //Сборник научных трудов пятой научно-практической конференции "Проблемы современной ревматологии". - Москва: Главный клинический госпиталь МВД РФ, 23 апреля 2008 г. - С. 165-174.
3. Митриков Б.В., Панин A.M., Гайдук И.В., Панин М.Г., Васильев В.И., Симонова М.В., Раденска-Лоповок С.Г., Кокосадзе Н.В., Пробатова H.A. Лимфоэпителиальные поражения слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена - клинико-морфологические аспекты диагностики //Медицинская помощь. - 2008. - №3. - С. 29-31.
4. Митриков Б.В., Панин A.M., Гайдук И.В., Панин М.Г., Васильев В.И., Симонова М.В., Раденска-Лоповок С.Г., Родионова Е.Б., Пробатова H.A., Кокосадзе Н.В. Биопсия малых слюнных желез в диагностике MALT-лимфом у пациентов с болезнью Шегрена //Актуальные вопросы стоматологии: (сборник научных трудов). -Москва-Краснодар: "Советская Кубань", 2008. - С. 85-88.
5. Симонова М.В., Митриков Б.В., Панин A.M., Гайдук И.В., Панин М.Г. Контрастная сиалография в диагностике MALT-лимфом у пациентов с болезнью Шегрена//Современные наукоёмкие технологии. - 2008. - №5. - С. 55-57.
6. Васильев В.И., Кокосадзе Н.В., Логвиненко O.A., Никитин Е.А., Митриков Б.В., Родионова Е.Б., Варламова Б.Ю. Влияние сочетания ритуксимаба с комбинированной пульс-терапией высокими дозами метилпреднизолона и циклофосфапа на иммуноморфологические и функциональные нарушения слюнных желез у больной болезнью Шегрена с MALT-лимфомой //Терапевтический архив. - 2008. - №5. - Т. 80. - С. 76-79.
2.4
Заказ № 286. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Митриков, Бато Васильевич :: 2008 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Лимфопролиферативные поражения у пациентов с болезнью Шегрена.
1.2. Морфология MALT-лимфом.
1.3. Иммуноморфология MALT-лимфом.
1.4. Биопсия околоушной слюнной железы.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Материал исследования.
2.1.1. Характеристика морфологического материала.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клинические и лабораторные методы исследования.
2.2.2. Морфологические методы исследования.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клинический раздел.
3.1.1. Характеристика больных 1 группы - болезнь Шегрена, лимфома MALT-типа.
3.1.2. Характеристика больных 2 группы - болезнь Шегрена, подозрение на развитие лимфопролиферативного заболевания.
3.1.3. Характеристика больных 3 группы - болезнь Шегрена, прочие лимфопролиферативные заболевания.
3.2. Гистологическая картина лимфопролиферативных заболеваний при болезни Шегрена.
3.2.1. Морфологическая картина лимфомы MALT-типа у пациентов с болезнью Шегрена.
3.2.2. Морфоиммуногистохимическая картина лимфомы MALT-типа.
3.2.3. Морфологическая картина других лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с болезнью Шегрена.
3.2.4. Морфоиммуногистохимическая картина других лимфопролиферативных заболеваний.
3.3. Значимость биопсии малых слюнных желез нижней губы в диагностике MALT-лимфом у пациентов с болезнью Шегрена.
Введение диссертации по теме "Стоматология", Митриков, Бато Васильевич, автореферат
Болезнь Шегрена - органоспецифическое, аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся поражением желез внешней секреции. Эффекты ксеростомии и ксерофтальмии при БШ могут длиться долго, оставаясь нераспознанными, несмотря на постоянное нарастание симптомов. Клинические последствия варьируют от затруднений в речи и при еде, канди-доза полости рта и выраженного кариеса до хронического сиалоаденита, язвы, прободения роговицы и В-клеточной лимфомы (Venables P. et al., 1993; Sutcliffe N. et al., 1998). Лечение этой болезни в настоящее время паллиативно и, в основном, ограничивается облегчением симптомов сухости во рту и глазах (Fox R. et al., 1998).
Исследования БШ ограничены и, в основном, сводятся к изучению иммунологических и патогенетических аспектов развития этой болезни (Venables Р. et al., 1993). Основной трудностью на пути исследований является отсутствие единого мнения среди исследователей в отношении критериев диагностики этой болезни. В проспективном исследовании, проведенном в 2002 г. испанскими ревматологами, 400 больных удовлетворяли Европейским критериям БШ 1993 г., но только 253 больных удовлетворяли тем же критериям 1996 г., тогда как критериям 2002 г. соответствовали лишь 160 больных; только 40% больных в этом исследовании имели Ro/La антиядерные антитела (Garsia-Carrasco М. et al., 2002).
Болезнь Шегрена связана с деструкцией железистой ткани и возникающей в результате этого нарушенной секреторной способностью слюнных и слезных желез. Образцы слюнных желез, полученных от больных с БШ, обнаруживают мононуклеарные клеточные инфильтраты, сосредоточенные вокруг питающих сосудов долек железы, часто в миоэпителиальных островках и зародышевых структурах. Гландулярное поражение ограничено, главным образом, клетками ацинусов железы и эпителиальными клетками протоков. Деструкции в большей степени подвергаются участки вокруг центральных кровеносных сосудов, нежели чем по периферии долек (Fox R. et al., 1992). Интересно отметить, что картина центро-лобулярной деструкции связана также с интенсивностью лимфоцитарных инфильтратов, что предполагает либо привлечение лимфоцитов в данный участок путем адгезии молекул, либо то, что лимфоциты являются связующим звеном в деструкции гландулярных, эпителиальных клеток (посредством цитотоксичных СД8 и/или СД4 клеток).
Из вышесказанного БШ характеризуется лимфоидной инфильтрацией слюнных и слезных желез, поликлональной В-клеточной активацией и имеет выраженную тенденцию к злокачественной трансформации. Предрасположенность к развитию лимфом патогенетически обусловлена возможностью формирования лимфоидной ткани в слюнных железах. При БШ слюнные железы в виду длительной лимфоцитарной экспансии являются местом наиболее частой экстранодальной локализации лимфом, из которых подавляющее большинство - В-клеточные лимфомы MALT-типа (Royer В. et al., 1997; Voulgarelis М. et al., 1999; Городецкий В. Р. и др., 2003; Васильев В. И. и др., 2004; Панин М.Г. и др., 2005). В европейских странах исследование развития лимфом при БШ показало, что половина злокачественной лимфопролиферации приходится на развитие лимфом из клеток маргинальной зоны, которые в 55% обнаруживаются в слюнных железах (Voulgarelis М. et al., 1999).
До 1970х годов диагностика БШ осуществлялась на основании изучения биоптатов околоушных слюнных желез. Обнаружение в 40-50% случаев лим-фоэпителиальных поражений и мононуклеарной инфильтрации считалось па-тогномоничным для БШ (Daniels Т.Е. et al., 1992). Позже у пациентов с лимфо-эпителиальным сиалоаденитом в биоптатах слюнных желез разные авторы обнаружили в 58% (Schmid U. et al., 1982), в 65% (Jordan R.C.K. et al., 1996) и в 71% (Hyjek E. et al., 1988) случаев гистологические и иммунофенотипические признаки низкой степени злокачественности лимфомы MALT-типа. Таким образом, была показана взаимосвязь между лимфоэпителиальным поражением слюнных желез и В-клеточной лимфомой.
С введением в практику биопсии малых слюнных желез нижней губы для диагностики стоматологических проявлений БШ лимфоэпителиальные поражения стали выявляться только у 4-5% больных. Наряду с ценностью биоптатов малых слюнных желез в диагностике БШ (Симонова М. В. и др., 1982; Афанасьев В. В. и др., 1988), в дальнейшем в некоторых работах было показано, что этот подход имеет ограниченное значение в диагностике лимфопролиферативных заболеваний, поскольку результат бывает неполным, что связано с более поздним вовлечением малых слюнных желез в патологический процесс (Marx R.E. et al., 1988, Родионова Е.Б и др. 2005). Ненадежность и склонность к ошибкам в интерпретации биоптатов малых слюнных желез вызвали растущий интерес в попытках получить образцы больших слюнных желез. Тем не менее, страх повреждения лицевого нерва, сиалоцеле, формирование слюнных свищей не дают возможность биопсии больших слюнных желез стать обычным, рутинным методом. Были предложены различные модифицированные методики биопсии околоушных слюнных желез (Akin R. К. et al., 1975; Daniels Т.Е. et al., 1992; Kraaijenhagen H. A., 1975) и показана более высокая диагностическая ценность биоптатов околоушных слюнных желез в сравнении с малыми. Однако, в дальнейшем биопсия околоушных слюнных желез для диагностики лимфом при БШ практически не использовалась, лишь иногда в связи со злокачественной лимфопролиферацией в поздней стадии, при значительном их увеличении.
Следует выделить работу группы исследователей под руководством Marx R.E., которые в 1988 году в проспективном исследовании провели сравнительные биопсии околоушной слюнной железы и малой слюнной железы нижней губы в 77 случаях в целях диагностики сиалоза, БШ, саркоидоза и лимфомы по методике, предложенной Kraaijenhagen. По результатам работы из 5ти случаев обнаружения лимфомы в околоушной слюнной железе ни в одном диагноз не был подтвержден результатами исследования биоптата малых слюнных желез нижней губы. Авторы сообщили, что предложенная Kraaijenhagen «поверхностная» биопсия ткани околоушной слюнной железы в виду характера анатомотопографического строения безопасна в отношении повреждения ветвей лицевого нерва. Осложнений в послеоперационном периоде не было.
Ранняя диагностика и активное выявление низкой степени злокачественности лимфом MALT-типа чрезвычайно важны в связи с возможностью их трансформации в высокоагрессивные диффузные крупноклеточные лимфомы, которые являются непосредственной причиной смерти у 70% больных БШ (Васильев В.И. и др., 2004).
Всвязи с тем, что БШ не может однозначно рассматриваться как доброкачественное состояние, учитывая высокий риск развития лимфом при этом заболевании необходима настороженность в контексте ранней диагностики осложнений и выявления пациентов с подозрением на развитие лимфопролифератив-ного осложнения.
Учитывая, что лимфомы (34,5%) являются одной из основных причин смерти и значительно снижают выживаемость больных БШ (Васильев В. И., 2007), очевидна актуальность разработки алгоритма ранней диагностики лим-фопролиферативных заболеваний при БШ, разработки методики биопсии околоушной слюнной железы, показаний к её проведению и изучения особенностей лимфопролиферативных поражений слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена.
Цель и задачи исследования.
Цель настоящего исследования — совершенствование методов ранней диагностики лимфопролиферативных поражений в слюнных железах у пациентов с болезнью Шегрена.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести комплексное обследование пациентов с болезнью Шегрена с подозрением на возможное развитие лимфопролиферативного поражения.
2. Оценить возможности метода биопсии околоушной слюнной железы в ранней диагностике лимфопролиферативных заболеваний.
3. Сравнить информативность морфологических и иммуноморфоло-гических методов исследования биоптатов малых и околоушных слюнных желез для диагностики лимфопролиферативных поражений при болезни Шегрена.
4. Оценить типы лимфопролиферативных поражений, развивающихся при болезни Шегрена при нодальной и экстранодальной локализации.
5. На основании клинико-рентгенологических, морфологических и лабораторных данных разработать алгоритм диагностики лимфопролиферативных поражений у пациентов с болезнью Шегрена.
Научная новизна исследования.
Впервые проведено исследование, посвященное разработке методов ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с болезнью Шегрена. Предложены наиболее информативные методы их диагностики. Уточнены возможные варианты лимфопролиферативных поражений, развивающихся в слюнных железах у пациентов с болезнью Шегрена.
Практическая значимость работы.
В результате работы сформулированы показания для проведения биопсии околоушной слюнной железы, предложен оперативный доступ при выполнении биопсии. Показана высокая диагностическая значимость и безопасность предложенной методики биопсии околоушной слюнной железы. Своевременная диагностика лимфопролиферативных поражений слюнных желез, выявление лимфом низкой степени злокачественности может улучшить прогноз у пациентов с болезнью Шегрена.
Внедрение результатов исследования
Результаты внедрены в лечебную работу хирургического отделения клинико-диагностического центра МГМСУ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Болезнь Шегрена является аутоиммунным и одновременно лимфопроли-феративным заболеванием, так как на ранних сроках его развития (в течение первых 5 лет) при наличии длительного (2 месяца и более) увеличения околоушных слюнных желез II степени 56,5% больных развили лимфому MALT-типа слюнных желез. В некоторых случаях возможно одновременное развитие лимфомы MALT-типа и болезни Шегрена.
2. Биопсия околоушной слюнной железы с последующим морфологическим и иммунофенотипическим исследованием материала является единственным и безопасным методом ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена.
3. Пациентам с болезнью Шегрена со стойким (2 месяца и более) увеличением больших слюнных желез II степени, лимфаденопатией и монокло-нальной секрецией Ig в сыворотке крови обязательно должна проводиться биопсия слюнных желез, лимфатических узлов и/или трепанобиопсия костного мозга для диагностики лимфопролиферативных заболеваний.
4. В случаях значительного увеличения больших и малых слюнных желез, биопсия малых слюнных желез позволяет в 100% случаев диагностировать развитие лимфомы слюнных желез.
Личное участие автора
Автором лично проведены биопсии околоушных слюнных желез и лимфатических узлов челюстно-лицевой области, а также обследован 41 пациент с болезнью Шегрена с подозрением на развитие лимфопролиферативного заболевания. В ходе сбора материала диссертантом была освоена методика биопсии околоушной слюнной железы, позволяющая диагностировать лимфопролифе-ративные заболевания у пациентов с болезнью Шегрена.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ (г. Москва 13-16 марта 2007 г.), стендовой сессии конференции «Онкостоматология» в рамках Дентал-Экспо-2007 (г. Москва 2007 г.), пятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (г. Москва ГКГ МВД 23 апреля 2008 г.).
Диссертация апробирована 2.10.08 на совместном заседании кафедр факультетской хирургической стоматологии и имплантологии, пропедевтической стоматологии, челюстно-лицевой травматологии стоматологического факультета и реконструктивной хирургической стоматологии и имплантологии ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 2 из которых в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования науки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 117 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 21 таблицами, 29 рисунками. Список литературы содержит 186 источников, из них 79 отечественных и 107 зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности лимфопролиферативных поражений слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена"
Выводы
1.При использовании биопсии околоушной слюнной железы и/или лимфатических узлов, трепанобиопсии костного мозга у пациентов с болезнью Шегрена со стойким увеличением больших слюнных желез II степени в течение 2 месяцев и более, лимфаденопатией и моноклональной секрецией Ig в сыворотке крови лимфопролиферативные заболевания были диагностированы у 70,7% больных (р=0,028), из них доля лимфом низкой степени злокачественности составила 82,7% (р<0,001).
2. Методика биопсии околоушной слюнной железы, предложенная на кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ, является наиболее оправданным методом ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний слюнных желез у пациентов с болезнью Шегрена, поскольку при наличии длительно увеличенных околоушных слюнных желез позволяет выявить низкой степени злокачественности лимфомы MALT-типа в 63,9% случаев. Используемая методика биопсии околоушной слюнной железы дает возможность, в силу анатомо-топографических условий, одновременно брать внутрижелезистые и прилегающие регионарные лимфатические узлы.
3.Низкой степени злокачественности лимфомы MALT-типа могут развиваться на ранних сроках болезни Шегрена: у 56,5% больных лимфома MALT-типа диагностирована в первые 5 лет болезни Шегрена (2,9±1,1 лет), у 17,4% -от 5 до 10 лет (8,2±1,8 лет) течения заболевания. Возможно одновременное развитие болезни Шегрена и MALT-лимфомы.
4. Морфологические методы исследования биоптатов околоушных слюнных желез, по сравнению с малыми слюнными железами, более информативны в отношении ранней диагностики лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с болезнью Шегрена (р<0,001). Определяемые в биоптатах околоушных слюнных желез лимфоэпителиальные поражения могут являться косвенным признаком MALT-лимфомы, о чем свидетельствуют 73,9% случаев их обнаружения среди всех выявленных лимфом MALT-типа (р=0,046).
5. При болезни Шегрена преимущественно развиваются В-клеточные лимфопролиферативные заболевания: на ранних сроках (8,1±6,1 лет) - лимфомы слюнных желез MALT-типа (79,3%); на поздних (19,0±14,6 лет) - нодаль-ные лимфомы (17,2%) [лимфома из клеток маргинальной зоны лимфатического узла, фолликулярная лимфома, солитарная нодулярная плазмоцитома, диффузная крупноклеточная лимфома] и плазматические дискразии (3,5%).
Практические рекомендации
1. Всем пациентам с болезнью Шегрена, имеющим предикторы развития лимфопролиферативных заболеваний (стойкое увеличение больших слюнных желез II степени в течение 2 месяцев и более, лимфаденопатия и моноклональная секреция Ig в сыворотке крови) должно быть проведено комплексное обследование, включающее компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости, головного мозга, гастроскопию, сцинтиграфию с Ga-67, скрининговое УЗИ области слюнных и слезных желез с последующей биопсией пораженного органа - слюнной железы и/или регионарного лимфатического узла и/или трепанобиопсии костного мозга при наличии моноклональной секреции Ig в сыворотке крови.
2. Методика биопсии околоушной слюнной железы, предложенная на кафедре факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ, обеспечивает адекватный доступ, отсутствие серьезных осложнений в послеоперационном периоде и может быть рекомендована к использованию в практике для ранней диагностики лимфом MALT-типа у пациентов с болезнью Шегрена.
3. Пациенты с болезнью Шегрена, у которых выявляются предикторы лимфопролиферативных заболеваний, но подтвердить диагноз лимфоидной опухоли не удается, относятся к группе риска и подлежат диспансерному наблюдению. Пациенты с болезнью Шегрена с моноклональной секрецией Ig в сыворотке крови неуточненного происхождения должны комплексно обследоваться у ревматолога, стоматолога и офтальмолога и проходить иммунохимическое исследование сыворотки крови не реже 1 раза в 6 месяцев.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Митриков, Бато Васильевич
1. Автандилов Г. Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина, 2002. - 240 с.
2. Андреева Т. Б. Опыт изучения функции больших слюнных желез человека // Стоматология. 1965. - №2. - С. 39-43.
3. Аруин JL И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998.- «Триада-Х» С. 232-248.
4. Афанасьев В. В., Виноградов В. И. Биопсия малой слюнной железы в дифференциальной диагностике синдрома Шегрена и хронического сиа-лоаденита// Терапевтический архив. 1988. - №4. - С. 38-39.
5. Бабаева А. Т., Шубникова Е. А. Структура, функция и адаптивный рост слюнных желез. М.: Изд. МГУ, 1979. 189 с.
6. Беневоленская Л. И. Эпидемиология ревматических заболеваний — вчера и сегодня // В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина, 2001. С. 14-19.
7. Варшавский А. И., Губерская Т. А., Панченко К. И. Диагностическое значение биопсии губных слюнных желез при болезни Шегрена, хроническом паренхиматозном и интерстициальном сиалоадените // Стоматология. 1993.-№4.-С. 36-39.
8. Варшавский А. И., Панченко К. И., Губерская Т. А. и др. Сравнительные сонографические, рентгенологические и морфологические исследования слюнных желез при синдроме Шегрена // Терапевтический архив. 1999. -№5.-С. 61-67.
9. Васильев В. И. Болезнь Шегрена // Большая медицинская энциклопедия.
10. М.: Медгиз, 1986.-Т. 27. С. 1135-1147.
11. Васильев В. И. Болезнь Шегрена // Русский медицинский журнал. 1998. -№18.-С. 1206-1210.
12. Васильев В. И. Болезнь Шегрена: клинико-лабораторные, иммуноморфо-логические проявления и прогноз: Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. -М., 2007. 46 с.
13. Васильев В. И. Синдром Шегрена // Большая медицинская энциклопедия.- М.: Медгиз, 1986. Т. 27. - С. 1148-1150.
14. Васильев В. И., Кадагидзе 3. Г., Симонова М. В. и др. Варианты течения болезни Шегрена // Терапевтический архив. 1982. - №6. - С. 41-49.
15. Васильев В. И., Пробатова Н. А., Варламова Е. Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шегрена // Терапевтический архив. 2004. - №8. - С. 61-68.
16. Васильев В. И., Пробатова Н. А., Тупицин Н. Н. и др. Лимфопролифера-тивные заболевания при болезни Шегрена // Онкогематология. 2007. -№3. - С. 16-26.
17. Васильев В. И., Пробатова Н. А., Тупицин Н. Н. и др. MALT-лимфомы при болезни Шегрена // Терапевтический архив. 2006. - №1. - С. 45-54.
18. Васильев В. И., Симонова М. В., Афанасьев В. В. и др. Развитие MALT-лимфомы слюнных желез у пациентки с болезнью Шегрена (клиническое наблюдение) // Научно-практическая ревматология. 2006. - №3. - С. 8287.
19. Васильев В. И., Симонова М. В., Гусева Н. Г. и соавт. Клиника, диагностика и лечение болезни Шегрена // Методические рекомендации. — М., 1989.-С. 1-33.
20. Васильев В. И., Симонова М. В., Сафонова Т. Н. Болезнь Шегрена // Ревматические болезни, под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. М.: Медицина, 1997 - С. 196-210.
21. Васильев В. И., Симонова М. В., Сафонова Т. Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена // В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии. М., 2001. - С. 112-132.
22. Васильев В. И., Симонова М. В., Финогенова И. А. и соавт. Лимфопроли-феративные заболевания и синдром Съегрена // Терапевтический архив. -1978. №9.-С. 108-114.
23. Васильев В. И., Ходырев Н. В., Мач Э. С. и соавт. Криоглобулинемия при болезни Шегрена//Терапевтический архив. 1990. - №5. - С. 66-70.
24. Газаль А. С., Изатулин В. Г., Левен И. И и др. Морфологическое обоснование усовершенствования пункции околоушных слюнных желез // Сибирский медицинский журнал. Иркутск, 2007 - №5.- С. 17-20.
25. Городецкий В. Р., Васильев В. И., Пробатова Н. А. и соавт. Лимфомы у больных с синдромом Шегрена // Российский медицинский журнал. -2003.-№1.-С. 10-13.
26. Грачева В. Г., Гусева Н. Г., Васильев В. И. и соавт. Клинико-лабораторная характеристика больных болезнью Шегрена с дебютом заболевания в молодом возрасте // Терапевтический архив. 1999. - №5. - С. 55-58.
27. Гурвич В. Б., Васильев В. И., Евменова Н. Н. Комплексная психотерапия нервно-психических расстройств в клинике системных аутоимунных заболеваний (болезнь Шегрена) // Пособие для врачей. М. 2003. - С. 1-30.
28. Далабанга Я. А., Дрозос А. А., Мотсопулос Г. М. Иммунопатология слюнных желез губ при синдроме Шегрена // Терапевтический архив. -1988. №4. -С. 35-38.
29. Демурчян М. Ю., Кобликов В. В. Дигитальная субтракционная сиало-графия // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ. Москва, 2007. - С. 97-99.
30. Денисов А. Б. Слюнные железы. Слюна. М., 2000. - 246 с.
31. Киртава 3.3., Гусева Н. Г., Васильев В. И. и соавт. Антинуклеарные антитела при болезни и синдроме Шегрена // Терапевтический архив. 1986. -№7. - С. 54-57.
32. Кокосадзе Н. В. MALT-лимфома желудка: морфоиммунологические основы диагноза на материале гастробиопсий. — Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. Москва, 2005. - 25 с.
33. Кокосадзе Н. В., Пробатова Н. А., Поддубная И. В. и др. Проблемы морфологической диагностики мальтом // Сборник трудов II съезда онкологов СНГ. Киев, 2000. - С. 1301.
34. Куликова А. Н., Беняева Н. Н. Клинико-морфологическая характеристика цистаденолимфом околоушных слюнных желез // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ. Москва, 2007. - С. 193-194.
35. Логвиненко О. А., Васильев В. И. Ассоциация между болезнью Шегрена и лимфомами // Научно-практическая ревматология. 2006. - №3. - С. 6776.
36. Логвиненко О. А., Васильев В. И. Моноклональная секреция и болезнь Шегрена//Терапевтический архив. 2006. - №12. - С. 85-91.
37. Матвеева С. П., Решетов Д. Н., Асиновсков И. Г. и др. Изучение регионарного лимфооттока часто метастазирующих опухолей органов головы и шеи // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ. Москва, 2007. - С. 244-245.
38. Матина В. Н., Сакович А. А. Воспаление слюнных желез при системных заболеваниях. Вопросы терминологии // Тез. V межд. конф. чел-лиц. хирургов и стоматологов. Санкт-Петербург, 2000. - С. 86-87
39. Насонов Е. JI. Клиника и иммунопатология ревматических болезней. -Справочное пособие. М., 1994. - 261 с.
40. Насонов Е. JL, Васильев В. И., Александрова Е. Н. и др. Циркулирующие иммунные комплексы и клеточные цитотоксические реакции при болезни Шегрена//Терапевтичесий архив. 1988. - №4. - С. 13.
41. Новик А. А. Классификация злокачественных лимфом (рекомендации ВОЗ). Санкт-Петербург, 2000. - 126 с.
42. Панин М. Г., Иванов С. Ю., Гайдук И. В. и др. Диагностика лимфопролиферативных заболеваний у больных болезнью и синдромом Шегрена // Медицинский вестник МВД. 2005. - №4 (17). - С. 2-6.
43. Перминова И. С. Морфофункциональная характеристика малых слюнных желез человека при синдроме Шегрена // Стоматология. 1981. - Т. 60. №3. - С. 9-11.
44. Поддубная И. В., Демина Е. А. Диагностика и определение распространенности (стадирование) неходжкинских лимформ // Практическая онкология. Т. 5. №3. - 2004. - С. 176-184.
45. Поддубная И. В. Лечение индолентных неходжкинских лимфом // Практическая онкология. №3. - 2004. - С. 203-208.
46. Пожарицкая М. М. Ксеростомия, патогенез и клинические проявления // ММСИ 75 лет: Сб. науч. работ / ММСИ. - Москва, 1997. - С. 161- 162.
47. Пожарицкая М. М. Поражение органов и тканей полости рта при болезни Шегрена. (Патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика). — Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. — М., 1989.
48. Пожарицкая М. М. Роль слюны в физиологии и развитии патологического процесса в твердых и мягких тканях полости рта. Ксеростомия. М.: ВУНМЦ, 2001. - 47 с.
49. Пожарицкая М. М., Макарова О. В., Копьева Т. Н. и др. Клиника, патогенез, лечение стоматологических проявлений болезни Шегрена // Тезисы докл. научно-практич. конф.: ММСИ 70 лет. - М, 1992. - С. 127-128.
50. Пробатова Н. А. Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом. В кн. «Клиническая онкогематология», под. ред. М. А. Волковой, М.: Медицина, 2001. С. 301-313.
51. Пробатова Н. А., Поддубная И. В., Ковригина А. М. и соавт. Проблемы морфологической диагностики мальтом // Сборник трудов II съезда онкологов СНГ. Киев, 2000. - С. 634.
52. Родионова Е. Б., Васильев В. И., Прокопенко В. Д. и соавт. Антиген-представляющие клетки лимфогистиоцитарного инфильтрата при болезни Шегрена // Научно-практическая ревматология. 2006. - №3. - С. 1620.
53. Родионова Е. Б., Васильев В. И., Тупицын Н. Н. Иммунофенотипирование малых слюнных желез при болезни Шегрена // Научно-практическая ревматология. 2005. - №3. - С. 105.
54. Родионова Е. Б., Тупицын Н. Н., Васильев В. И. и соавт. Изучение уровня экспрессии HLDA-DR-молекул на поверхности эпителиальных клетокмалых слюнных желез при болезни Шегрена // Иммунопатология и клиническая иммунология. 2005. - №5. - С. 357-359.
55. Ромачева И. Ф. Воспалительные заболевания слюнных желез: Дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. М., 1973.
56. Ромачева И. Ф., Юдин JI. А., Афанасьев В. В., Морозов А. Н. Заболевания и повреждения слюнных желез. М.: Медицина, 1987. - 240 с.
57. Ронь Г. И. Хронические заболевания слюнных желез (эпидемиология, патогенез, клиника, дифференциальная диагностика, лечение сиалозов и сиаладенитов). Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. - М., 1992.
58. Сазама JI. Болезни слюнных желез. Прага, 1971. - 252 с.
59. Саидкаримова У. А. Сиалозы (Этиология, патогенез, диагностика, клиника, профилактика, лечение). Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. - М., 1991.
60. Симонова М. В. Болезнь и синдром Шегрена, клиника, диагностика, лечение поражения слюнных желез и полости рта. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. - М., 1982.
61. Симонова М. В., Васильев В. И., Корнилова Н. Н. и соавт. Дифференциальная диагностика болезни Микулича и болезни Шегрена // Стоматология. 1988.-№3.-С. 71-73.
62. Симонова М. В., Грицман Н. Н., Веникова М. С. и соавт. Стоматологические проявления болезни и синдрома Шегрена // Терапевтический архив. 1988. - №4.-С. 32-34.
63. Усова Ю. А., Рудас М. С., Гордеев А. В. Новые возможности диагностики ревматических заболеваний к пожилых // Проблемы современной ревматологии: Сб. науч. трудов / Главный клинический госпиталь МВД РФ. -Москва, 2008. С. 175-179.
64. Фахрисламова Jl. Р. Хронические воспалительные заболевания слюнных желез: клиника, диагностика, профилактика, лечение в комплексе с психологическим воздействием. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. - М., 2003.
65. Хахалкина Л. К. Клиника и лечение ксеростомии. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. - М., 1966.
66. Хотова А. Л. Опухоли и кисты слюнных желез // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ. Москва, 2007.-С. 432-433.
67. Шипкова Т. П. Влияние хирургических операций, проводимых на околоушных слюнных железах, на местный и общий иммунитет. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. - М., 1986.
68. Шорникова Н. С., Васильев В. И., Смирнов А. В. Поражение суставов при болезни Шегрена // Научно-практическая ревматология. 2002. - №1. - С. 13-16.
69. Щипский А. В., Афанасьев В. В. Диагностика хронических заболеваний слюнных желез с помощью дифференциально-диагностического алгоритма. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.- 159 с.
70. Юдин Л. А., Кондрашин С. А. Лучевая диагностика заболеваний слюнных желез. М.: ВИДАР, 1995. - 118 с.
71. Юдин Л. А., Ромачева И. Ф., Сверчкова Т. С. и др. Функциональное состояние слюнных желез при синдроме Сьегрена. // Клин. мед. 1973. -№9.-С. 127-133
72. Юну П. (Pierre Jouinou), И. Л. Пеннек (Ivon Louis), А. Ламур (Armelle Lamour). Синдром Шегрена: некоторые новые факты // Терапевтический архив. - 1992.- Т. 64. - №11. - С. 127-133.
73. Яблокова В. В., Варшавская А. А., Варшавский А. И. Особенности клинического течения лимфомы слюнных желез // В материалах Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии». Москва, 2004. - С. 305-310.
74. Akin R. К., Kreller A. J., Walters P. J. Intraoral biopsy of the parotid gland // J. Oral Surgery. 1975. - Vol 33. - P. 116-120.
75. Anaya J. M., McGuff H. S., Banks P. M. et al. Clinicopathological factors relating malignant lymphoma with Sjogren's syndrome // Semin. Arthr. Rheum. 1996. - Vol. 25. - P. 337-346.
76. Anderson L. G., Talal N. The spectrum of beningn to malignant lymphoproliferation in Sjogren's syndrome // Clin. Exp. Immunol. 1972. -Vol. 10. - P. 199-219.
77. Bahler D. W., Swerdlow S. H. Clonal salivary gland infiltrates associated with myoepithelial sialadenitis (Sjogren's syndrome) begin as nonmalignant antigen-selected expansions // Blood 1998. - Vol. 91. - P. 1864-1872.
78. Biasi D., Caramaschi P., Ambrosetti A. et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the salivary glands occurring in patients affected by Sjogren's syndrome: report of 6 cases // Acta Haematol. 2001. - Vol. 105. - P. 83-88.
79. Bodeutsch C., de Wilde P. С. M., Kater L. et al. Monotypic plasma cells in labial salivary glands of patients with Sjogren's syndrome: Prognosticator for systemic lymphoproliferative disease // J. Clin. Pathol. 1993. - Vol. 46. - P. 123-128.
80. Bloch R. J., Buchanan W. W., Wohl M. J. et al. Sjogren's syndrome: a clinical, pathological and serological study, of sixty two cases // Medicine (Baltimor). - 1965.-Vol. 44.-P. 187-231.
81. Bray V. J. Синдром Шегрена // В кн. «Секреты ревматологии», С-П., Невский диалект. 1999. - С. 219-226.
82. Bunim J. J., Talal N. The association of malignant lymphoma with Sjogren's syndrome // Trans. Assoc. Am. Physicians. 1963. - Vol. 76. - P. 45-55.
83. Caiman H. I., Reifman S. Sjogren's syndrome: repote of a case. // Oral Surg. -1966. -21. P. 158.
84. Carbone P. P., Kaplan H. S., Musshoff K. et al. Report on the Committee on Hodgkin s Disease Studing Classification // Cancer Res. 1971.-31.-P. 18601861.
85. Cavalli F., Isaacson P. G., Gascoyne R. D. et al. MALT Lymphomas // Hematology. 2001. - p. 241-258.
86. Chisholm d., Mason D. Labial salivary gland biopsy in Sjogren's disease // J Clin. Pathol. 1968. - Vol. 21. - P. 656-660.
87. Cummings N. A., Schall G. L., Asofsky et all. Sjogren's syndrome. Newer aspects of research, diagnosis and therapy // Ann. Intern. Med. 1971. - V. 75. - P. 937-950.
88. Daniels Т. E. Labial salivary gland biopsy in Sjogren's syndrome: assessment as a diagnostic criterion in 362 suspected cases // Arthr. Rheum. 1984. - Vol. 27.-2.-P. 147-156.
89. Daniels Т. E., Fox P. C. Salivary and oral components of Sjogren's syndrome // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1992. 18. - P. 571-589
90. Daniels Т. E., Talal N. Diagnosis and differental diagnosis of Sjogren's syndrome. In Talal N., Moutsopoulos., Kassan S. S. (eds.). Sjogren's syndrome. Clinical and immunological aspects. Berlin: Springer-Verlag, 1987. - P. 193-199.
91. Daniels Т. E., Whitcher J. P. Association of patterns of labial salivary gland inflammation with keratoconjunctivitis sicca. Analysis of 618 patients with suspected Sjogren's syndrome // Arthr. Rheum. 1994. - Vol. 37. - P. 869-877.
92. Dawson L. J., Smith P. M., Moots R. J. et al. Sjogren's syndrome time for a new approach // Rheumatology. - 2000. - Vol. 39. - №3. - P. 234-237.
93. DeCoteau W. E., Katakkar S. В., Skinnider L. et al. Sjogren's syndrome terminanting as a myelopproliferative disoder // J. Rheumatol. 1975. - Vol. 2. -P. 331-335.
94. Diaz-Jounen E., Ruiz-Arguelles G. J., Vega-Ortiz J. M. et al. From bening polyclonal to malignant monoclonal lymphoproliferation in a patient with primary Sjogren's syndrome //Arth. Rheum. 1981. - Vol. 24. - P. 850-853.
95. Dijkstra P. J. Classification and differential diagnosis of sialographic characteristics in Sjogren's syndrome // Semin Arthritis Rheum. 1980. - Vol. 10. - P. 10-17.
96. Drillenburg P., Van der Voort R., Koopman G. et al. Preferential expression of the mucosal homing receptor integrin alpha 4 beta 7 in gastrointestinal non-Hodgkin's lymphomas // Am. J Pathol. 1997. - 150. - P. 919-927.
97. Du M.Q., Diss T.S., Xu C. et al. Ongoing mutation in MALT lymphoma immunoglobulin gene suggests that antigen stimulation plays a role in the clonal expansion//Leukemia. 1996. - 10. - P. 1190-1197.
98. Falzon M., Isaacson P. G. The natural history of bening lymphoepithelial lesion of the salivary glandin which there is a monoclonal population of В cells //Am. J. Surg. Pathol. 1991. - 15. - P. 59-65.
99. Flipo R. M. et al. Labial salivary gland biopsy assessment in rheumatoid vasculitis // Ann. Rheum. Dis. 1994. - Vol. 53. - 1. - P. 648-652.
100. Fox R., Kang H. I. Pathogenesis of Sjogren's syndrome // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1992. - Vol. 18. - 1. - P. 517-538.
101. Fox R. I., Koh K., Saito I. Lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome. In Homma M., Sugai S., Tojo T. et al. Sjogren's syndrome. State of Art. Amsterdam: Kugler, 1994. - P. 199-203.
102. Fox R. I., Maruyama T. Pathogenesis and treatment of Sjogren's syndrome // Curr Opin Rheumatol 1997. 9. - P. 393-399.
103. Fox R., Robinson C., Curd J. G. et al. Sjogren's syndrome. Proposed Criteria for Classification // Arthritis and rheumatism. 1986. - Vol. 29. - 5. - P. 577585.
104. Fujibayashi T. Comparative study on sensitivity and specificity of various diagnostic criteria of Sjogren's syndrome // Clinical Rheumatology. 1995 -Vol. 14.- 1.-P. 21-22.
105. Gannot G., Lancaster Ы. E., Fox F. C. Clinical course of primary Sjogren's syndrome: salivary, oral and serologic aspects // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27.-P. 1905-1909.
106. Gonzales L., Mackenzie et al. Parotid sialography in Sjogren's syndrome // Radiology. 1970 - Vol. 97. - 1. - P. 91-93.
107. Gorodetskiy V. R., Vasilyev V. I., Probatova N. A. et al. International J. of Cancer. 2002. - Suppl. 13. - P. 401.
108. Gotery G., Ascani G. et al. Primary Malt lymphoma of the tongue // Medicina Oral. 2004. - 9. - P. 459-463.
109. Harris N. L. Lymphoid proliferations of the salivary glands // Am. J. Clin. Pathol. (Suppl. 1).- 1999.- 111. p. 94-103.
110. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H. et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. // Blood 1994. - 84. - P. 1361-1392.
111. Hernandez J. A., Olive A., Ribera J. M. et al. Probability of the development of non-Hodkin's lymphoma in primary Sjogren's syndrome // Scand. J. Rheumatol. 1996. - 25. - P. 96-97.
112. Homma R. W., Tojo Т., Akizuki M. et al. Criteria for Sjogren's syndrome in Japan // Scand J Rheumatol. 1986. - Suppl 61. - P. 26-27.
113. Hyjek E., Smith W. J., Isaacson P. G. Primary B-cell lymphoma of salivary glands and its relationship to myoepithelial sialadenitis // Hum. Pathol. 1998. - 19. - P. 766-776.
114. Ioannidis J. P. A., Vassiliou V. A., Moutsopoulos H. M. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjogren's syndrome // Arthr. Rheum. 2002. - 46. - P. 741-747.
115. Isaacson P., Wright D. H. Extranodal malignant lymphoma airsing from mucosa-associated lymphoid tissue // Cancer. 1984. - 53. - P. 2515-2524.
116. Isaacson P., Wright D. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: a distinctive B-cell lymphoma // Cancer. 1983. - 52. - P. 1410-1416.
117. Jonsson R., Kroneld U., Backman K. et al. Progression of sialadenitis in Sjogren's syndrome // British Journal of Rheumatology. 1993 - Vol. 32. - P. 578-581.
118. Jordan R. С. K., Odell E.W., Speight P.M. B-cell monoclonality in salivary lymphoepithelial lesions // Oral Oncol. Eur. J. Cancer. 1996. - 32B. - P. 3844.
119. Kalk W. W. I., Mansour K. et al. Oral and Ocular Manifestations in Sjogren's syndrome // The Journal of Rheumatology. 2002 - Vol. 29. - P. 924-930.
120. Kassan S. S., Gardy M. Sjogren's syndrome: an Update and Overview // Ann. J. Med. 1978 - Vol. 64. - P. 1037-1046.
121. Kassan S. S., Thomas T. L., Moutsopoulos H. M., et al. Increased risk of lymphoma in sicca syndrome // Ann. Intern. Med. 1978. - 89. - P. 888-892.
122. Kirtava Z. Z., Vassilyev V. I., Guessa N. G. Laboratory index of activity in primary Sjogren's syndrome // Clin. Exp. Rheum. 1991. - 3. - P. 325.
123. Kraaijenhagen H. A. Technique for parotid biopsy // J Oral Surg. 1975. - 33. -p. 328.
124. Logvinenko O. A., Vassilyev V. I., Simonova M. V. et al. Prognostic significance of monoclonal immunoglobulins in primary Sjogren's syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2005. Suppl. 111 - P. 307.
125. Mandel L., Surattanont F. Bilateral parotid swelling: a review // Oral Surg. Oral. Med. Oral Pathol. 2002. - 93. - P. 221-235.
126. Manthorpe R., Oxholm P., Prause J. U. et al. The Copenhagen criteria for Sjogren's syndrome // Scand. J. Rheumatology. 1986 - Suppl. 61. - P. 19-21.
127. Martin Т., Weber J., Levallois H. et al. Salivary gland lymphomas in patients with Sjogren's syndrome may frequently develop from rheumatoid factor В cells // Arth. Rheum. 2000. - 43. - P. 908-916.
128. Masaki Y., Sugai S. Lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome // Autoimmune rev. 2004. - 3. - P. 175-182.
129. Matsumura R., Umemiya K., Kagami M., Tomioka H., Tanabe E. et all. Glandular and extraglandular expression of the Fas-Fas ligand and apoptosis in patients with Sjogren's syndrome // Clinical and Experimental Rheumatology. 1998. - Vol. 16.-P. 561-568.
130. McCurley T. L., Collins R. D., Ball E. et al. Nodal and extranodal lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome: a clinical and immunopathologic study // Hum. Pathol. 1990. - 21. - P. 482-492.
131. Morel P., Quiquandron I., Janin A. High incidence of lymphoid infiltration on labial salivary gland biopsy in non Hodgkin s lymphomas: clinical implications // Br J Haematol. 1993. - 85. - P. 93-98.
132. Mountz J. D. et al. Autoimmune disease. A problem of defective apoptosis // Arthritis Rheum, -ч 1994. Vol. 37. - P. 1415-1420.
133. Norgaard T. et al. Structure of minor salivary glands in sequential biopsies from patients with Sjogren's syndrome. A morphometrical study // Clinical Rheumatology. 1995. - Vol. 14. - 1. - P. 20-21.
134. Ogawa N., Dang H., Talal N. Apoptosis and autoimmunity // J. Aytoimmuniti -1995.-Vol. 8.-P. 1-19.
135. Pablos J. 1., Carreira P. E., Morillas L. et al. Clonally expanded lymphocytes in the minor salivary glands of Sjogren's syndrome patients without lymphoproliferative disease // Arth. Rheum. 1994. - 10. - P. 1441-1444.
136. Palmer R. M., Eveson J. W., Gusterson B. A. Epimyoepithelial islands in lymphoepitelial lesions: an immunohistochemical study // Virchows Arch.' Pathol. Anat. Hispathol. 1986. - 408. - P. 603-609.
137. Pariente D., Anaya J., Combe b. et al. Non-Hodgkin's lymphoma associated with primary Sjogren's syndrome // Eur. J. Med. 1992. - 1. - P. 337-342.
138. Patel Y. I., McHugh N. J. Apoptosis new clues to the pathogenetic of Sjogren's syndrome? // Rheumatology. - 2000. - Vol. 39. - 2. - P. 119-121.
139. Pavlidis N. A., Drosos A. A., Papadimitriou C. et al. Lymphoma in Sjogren's syndrome // Med Pediatr Oncol. 1992. - 20. - P. 279-283.
140. Petrovaara Marja, Korpela Markku, Uusitalo Hannu et al. Clinical follow up study of 87 patients with sicca symptoms (dryness of eyes or mouth, or both) // Annals of the Rheumatic Diseases. 1999. - Vol. 58. - 7. - P. 423-427.
141. Pezolli A., Pascali E. Monoclonal Bence Jones proteinura in chronic lymphocytic leukemia// Scand. J. Haematol. 1986. - 36. - P. 18-24.
142. Pisa E. K., Pisa P., Kang H. I. et al. High. Frequence of t (14; 18) translocation in salivary gland lymphomas from Sjogren's syndrome patients // J. Exp. Med.- 1991. 174. - P. 1245-1250.
143. Rothman S., Bloch M., Houser F. V. Sjogren's syndrome associated with lymphoblastoma and hypersplenism // Arch. Dermatol. Syph. 1951. - 63. - P. 642-643.
144. Royer В., Cazals-Hatem D., Sibilia J. et al. Lymphomas in patients with Sjogren's syndrome are marginal zone B-cell neoplasms, arise in diverse extranodal and nodal sites, and are not associated with viruses // Blood. 1997.- 90. P. 766-775.
145. Santana V., Rose N. R. Neoplastic lymphoproliferation in autoimmune disease: an update review// Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - 3. - P. 205-213.
146. Schmid U., Helbron D., Lennert K. Development of malignant lymphoma in myoepithelial sialedenitis (Sjogren's syndrome) // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Hispathol. 1982. - 395. - P. 11-43.
147. Scopouli F. N., Dafni U., Ioannidis J. P. A. et al. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjogren's syndrome // Semin. Arthr. Rheum. 2000. - 29. - P. 296-304.
148. Scopouli F. N., Li L., Boumba D. et al // Association of mast cells with fibrosic and fatty infiltration in the minor salivary glands of patients with Sjogren's syndrome // Clin, and Exp. Rheumatology. 1998. - 16. - P. 63-65.
149. Shin S. S., Sheibani K., Fishleder A. et al. Monocytoid B-cell lymphoma in patients with Sjogren's syndrome : a clinicopathologic study of 13 patients // Hum. Pathol. 1991. - 22. - P. 422-430.
150. Shokri F., Mageed R. A., Maziak B. R. et al. Lymphoproliferation in primary Sjogren's syndrome. Evidence of selective expansion of В cell subset charaterized by the expression of cross-reactive idiotypes // Athtr. Rheum. -1993.-36.-P. 1128-1136.
151. Simonova M. V., Vassilyev V. I. Sialography in differential diagnosis of Raynaud's disease and Sjogren's syndrome // Clin. Rheum. 1995. - Suppl. 1. - P. 56.
152. Stewart A., Blenkisopp P. Т., Henry K. Bilateral parotid MALT lymphoma and Sjogren's syndrome // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 1994. - 32. - P. 318-322.
153. Sugai S., Shimizu S., Konda S. Lymphoproliferative disorders in Japanese patients with Sjogren's syndrome // Sc. Rheumatol. 1986. - 61. - P. 118-122.
154. Sugai S., Shimizu S., Konda S. et al. Lymphoproliferative disorders in Japanese patients with Sjogren's syndrome. In Talal N., Kassan S. (eds.). Sjogren's syndrome: clinical and immunological aspects. Berlin: SpringerVerlag, 1987. P. 144-161.
155. Sutcliffe N., Inane M., Speight P. et al. Predictor of lymphoma development in primary Sjogren's syndrome // Semin. Arthr. Rheum. 1998. - 28. - p. 80-87.
156. Sutcliffe N., Smith С. P. M. Speight and Isenberg Mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas in two patients with rheumatoid arthritis on second-line agents, and secondary Sjogren's syndrome// Rheum. 2000. - 39. - P. 185188.
157. Talal N., Bunin J. J. The development of malignant lymphoma in the course of Sjogren's syndrome // Am. J. Med. 1964. - 36. - P. 529-540.
158. Talal N., Sokoloff L., Barth W. F. Extrasalivary lymphoid abnormalities in Sjogren's syndrome (reticulum cell sarcoma, «pseudo lymphoma», macroglobulinemia) // Am. J. Med. 1967. - 43. - P. 50-65.
159. Tan E. M. Autoimmunity and apoptosis // J Exp. Med. 1994. - Vol. 179. - P. 1083-1086.
160. Tapinos N. I., Polihronis M., Moutsopoulos H. M. Lymphoma development in Sjogren's syndrome. Novel p53 mutations // Arth. Rheum. 1999. - 42. - P. 1466-1472.
161. Tarpley Т. M., Anderson G. L., White C. L. Minor salivary gland involvement in Sjogren's syndrome // Oral Surg. 1974. - Vol. 37. - P. 64-74.
162. Uhlig Т., Tore Kristian Kvien, Liaaen J. et al. Sicca symptoms, saliva and tear production, and disease in 636 patients with rheumatoid arthritis // Annals of the Rheumatic Diseases. 1999. - Vol. 58. - 7. - P. 415-422.
163. Valesini G., Priori R., Bavoillot D. et al. Differental risk of Non-Hodgkin's lymphoma in Italian patients with primary Sjogren's syndrome // J. Rheumatol. 1997.-24.-P. 2376-2380.
164. Vassilyev V. I., Manuylova L. S., Khodyrev N. V. et al. Cryoglobulinemia in Sjogren's disease// Premieres Journees Bretonnes d'autoimmunite. Program-abstracts. Brest (France)., 1990. P. 31.
165. Vassilyev V. I., Probatova N. A., Tupisin N. N. et al. Hematologic malignanciens in primary Sjogren's syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2005. -Suppl. 111.-P. 307.
166. Vassilyev V. I., Simonova M. V., Safonova T. N. et al. Classification of Sjogren's disease // IY International symposium on Sjogren's syndrome. Program-abstracts. 1993. - P. 87.117 '
167. Vassilyev V. I., Simonova M. V., Safonova T. N. et al. Criteria for the diagnosis of Sjogren's disease // IY International symposium on Sjogren's syndrome. Program-abstracts. 1993. - P. 86.
168. Viard J. P., Bach J. F. Clonality in autoimmune diseases // Sem Hematol. -1991.-28.-P. 57-65.
169. Vitali C., Sciuto V. et al. Accurancy of different diagnostic tools for salivary gland involvement in patients with early // Clinical Rheumatology. 1995. -Vol. 14.- 1.-P. 21-25.
170. Vivino F. В., Gala I., Hermann G. A. Change in Final Diagnosis on Second Evaluation of Labial Minor Salivary Gland Biopsies // The Journal of Rheumatology. 2002. - Vol. 29. - 5. - P. 938-944.
171. Voulgarelis M., Dafni U. G., Isenberg D. A. et al. Malignant lymphoma in primary Sjogren's syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjogren's syndrome //Arthr. Rheum. 1999. -42.-P. 1765-1772.
172. Voulgarelis M., Moutsopoulos H. Lymphoproliferation in autoimmunity and Sjogren's syndrome // Curr Rheum Rep. 2003. - 5. - P. 317-323.
173. Zinzani P. L., Magagnoli M., Galieni P., Poletti V., Zaja F. et al. Nongastrointestinal low-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: analysis of 75 patients // J Clin Oncol. 1999. - 17. - P. 1254-1258.
174. Zufferey P., Meyer О. C., Grossin M. et al. Primaiy Sjogren's syndrome (SS) and malignant lymphoma // Scand. J. Rheumatol. 1995. - 24. - P. 342-345.
175. Zulman J., Jaffe R., Talal N. Evedence that the malignant lymphoma of Sjogren's syndrome is a monoclonal B-cell neoplasm // N. Engl. J. Med. -1978. -299. P. 1215-1220.