Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое значение рецепторов стероидных гормонов в опухолях толстой кишки

РГ8

ОД

На правах рукописи

ПОТЕМКИН Владимир Анатольевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ОПУХОЛЯХ ТОЛСТОЙ КИШКИ

(отдаленные сроки наблюдения - 10 лет)

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в отделении проктологии и лаборатории клииической биохимии Онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Научные руководи!ели:

доктор медицинских наук, профессор В.И. Кпыш доктор медицинских наук, профессор Н.Е. Кушлпнскии

Официальные оппоненты:

Член-корр. РАМН, профессор Н.Л. Шнмаповскпм доктор медицинских наук, профессор В.П. Лстягин

Ведущая организация:

Московский НИИ онкологии им. Г1.А. Герцена МЗ РФ

Защита состоится « ty »^¿/¿¿s . 1997 г.

в_часов на заседании Спецназ • шрованного Сонета по защите

кандидатских диссертаций (К.001.17.01) при Онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (Москва,115478; Каширское шоссе,24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан « 5 » ¿э¿г1997 г.

Ученый секретарь Специализированною Совета доктор медицинских наук, профессор B.C. Турусов-

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В последние оды час юга заболевании раком толстой кишки неуклонно возрастает и ю темпам роста эта опухоль занимает первое место среди злокачественных новообразований других локализаций (H.H. Блохин, 1983; Д.Г. Заридзе, 1982; В.И. Кныш и соавт.,1984; H.H. Трапезников и соавт., 1996). Вместе с тем, несмотря на успехи, достигнутые в клинической диагностике, совершенствовании хирургических методов лечения, смертность от рака толстой кишки остается довольно высокой (В.В. Пророков, 1985; H.A. Ожиганов, 1985). При этом у 60-75% больных при выявлении опухоли одновременно обнаруживаются регионарные пли отдаленные метастазы и продолжительность жизни этих пациентов составляет в среднем 2,2 года (A.M. Гарин, 1980; В .Д. Федоров, 1979).

Большинство оте- ественных и зарубежных исследователей дальнейший прогресс н повышении эффективности лечения рака толстой кишки связывают с рациональным использованием не только комбинированных п комплексных методов лечения, но и разработкой принципиально новых патогенетических методов терапии этого заболевания (H.H. Ьлохип и H.H. Переводчикова, 1984; P.A. Мельников и соавг., I98.>; IO.H. Соловьев, 1982). Одним из принципиально новых и, возможно, перспективных в разработке более эффективного патогенетического лечения рака толстой кишки может быть, сформировавшееся м последние i оды, представление об этой опухоли, как гормоиочувствптелыюй (K.M. Пожарисский и В.Н. Анисимов, 1975; С.М. Слипчак, 1970). Этому предшествовали эпидемиологические, экспериментальные исследования, а также клинические наблюдения, которые показали прямую связь между распространенностью рака толстой кишки и таких гормонозависимых опухолей, как рак молочной

железы, эндометрия, предстательной железы. Общим патогенетическим звеном в канцерогенезе рака толстой кишки и вышеуказанных гормонозависимых опухолей ряд исследон .1 гелей рассматривает нарушение обмена половых стероидных гормонов в организме под влиянием различных факторов внутренней и внешнем среды (В.С. Турусов, 1983). Подтверждением этому служ и экспериментальные исследования, которые продемонстрировали значение дисбаланса стероидов в развитии опухолей толстой кишки. Кроме того, некоторые исследователи выявили рецепторы стероидных мрмопов в нормальных энтероцитах у экспериментальных животных, а пчеже в злокачественных новообразованиях у больных раком толст ом кишки. Последнее обстоятельство может считаться наиболее оГи.сктивным критерием гормоночувствительности опухоли.

Изучение рецепторов стероидных гормонов в настоящее время широко применяется в отборе больных для эндокринного лечения, что позволило значительно повысить Э1| }>екг эндокринной терапии у больных раком молочной железы, эндометрия, предстательной железы. В настоящее время уже получены первые клинические результаты по исследованию цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов в опухолях толстой кишки (Т.В. Корогкова и еоавт., 1986). Однако интерпретация их затруднена ввиду небольшен о числа наблюдений, использования различных методологических подходов по определению рецепторов стероидных гормонов. Вместе с тем, наметились тенденции в оценке связи рецепторов стероидных гормонов в злокачественных новообразованиях толстой кишки с такими клин жо-морфологическими показателями, как возраст и пол больных, степень дифферепцировки опухоли, стадия заболевания Т.В. Корогкова, Г>86; Л.М. Берштейн и

оавт., 1987). Однако до настоящего времени не м i> чопа роль тероидных гормонов в прогнозе рака тлетой кишки.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение клинической шачимоои »нределения рецепторов апдрогеиов, эстрогенов, iipouvicpona н люкокортикоидов в цитозольиои фракции опухоли с >четом ее )сновных клинико-морфологичсских характеристик, а ткже и нрошозе аболевания у радикально оперированных больных раком толстой ;ишки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Изучить частоту выявления и уровни специфическою .нязываиия ндрогенов, эстрогенов, прогестерона и глюкокортикоидон .■ белками-»ецеиторами в цитозольной фракции злокачественных опухо ой тлетой :ишки.

2.Сопоставить частоту выявления и \ровни рецешороп i к-рондных ормонов в опухоли с основными клинико-морфо.кч ичеекпми арактерисгиками заболевания (возра< >м и полом больных, стадией аболевания и степенью дифференцировки опухоли).

3.Изучить влияние неоадъювантной лучевой терапии на частоту выявления и уровни рецепторов стерцидных гормонов к опухолях олстой кишки.

4.Изучить роль рецепторов стероидных гормонов в прогнозе рака олстой кишки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Работа представляет еоретический интерес для анализа роли стероидных трмонов в «еханизмах роста и метастазиропания рака толстой кишки, а также юзволяет выделить патогенетические варианты клиническою течения аболевания на основании оценки чувствительности опухоли к героидным гормонам. Результаты проведенною исследования

позволяют дифференцированно подходить к выбору адекватны; методов лечения и дают новые критерии для определения прогноз; заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Н

основании анализа результатов проведенного исследования дат рекомендации в клинику по интерпретации резулыаюв определени рецепторов стероидных гормонов и опухолях толстой кишки, а такж обоснованы возможные виды эндокринной терапии рака толпой кишк] в комплексных методах его лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Диссертация апробирована н совместной научной конференции отделений проктологии абдоминальной онкологии, диагностического, лаборатории кмпническо биохимии, отдела патологической анатомии опухолей человек Онкологического научного центра им. II.II Ьлохина РАМН 20 мая 19971

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам (иссертации опубликованы дв научные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит и введения, обзора литературы, главы «Материалы п меч оды», двух гла результатов собственных исследований, обсуждения получении результатов, выводов и указателя литературы. Общий объем диссертаци 100 листов машинописного текста. Указатель литературы содержит 8 работ отечественных и 91 работу зарубежных авторов. Диссертаци иллюстрирована 4 таблицами и 15 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находились 93 больных 'злокачественной опухолью толстой кишки, которым проводилось лечение и отделении проктологии ОНЦ им. U.u. Блохина РАМН за период 1984-1946 it.

13 исследование было включено 50 женщин и 43 мужчины. Преобладающее число больных (77,4%) раком толстой кишки в настоящем исследовании было в возрасте старше 50 лег. У 37 больных опухоль локализовалась в правых отделах толстой кишки и 33 больных в левых отделах. Распределение больных с учетом формы роем опухолей толстой кишки представлены в табл.1.

Таблица I

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ С УЧЕТОМ ФОРМЫ РОСТА ОПУХОЛИ

Форма роста опухоли Число больных

Абс. числ<' О •

Экзофитная 26 28/>

Бл юд цеобразная 22 24,2

Ондофитная 25 27.^

Смешанная 18 19.Х

Всего: 91 100

Наибольшее число обследованных нами больных раком толстой кишки было во ИВ (51,7%) и ША+ШВ стадиях (37,7%).

По степени дифференцировки и гистологическому строению опухоли толстой кишки распределились следующим образом: преобладающее число из них (57,0%) были умеренном степени дифференцировки, в 12 наблюдениях (12,9%) был выявлен с пгшсгый и иерстневидноклеточный рак.

Из 93 обследованных нами больных злокачео венными новообразованиями толстой кишки у преобладающею числа - 29 больных (31,2%) опухоль прорастала все слои толстой кишки, у 30 больных (32.3%) она врастала в клетчатку ну 17 пациент 1 опухоль врастала в соседние органы. У большинства больных (74,?"Ь) раком толстой кишки не выявлено метастазов на момент обследования. У 16 пациентов (17,2%) обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах и у 8 (8,6%) - метастазы в отдаленных органах.

Радикальная операция произведена 85 пациентам (91.4%); 8 больным раком толстой кишки (8,6%) - выполнена паллиативная резекция опухоли. По объему хирургического лечения изучаемые нами больные РТК распределились следующим образом: 38 больным (40,9%) была выполнена правосторонняя гемико: жтомия, 34 больным (36,6%) -резекция сигмовидной кишки, 15 боль >ым (16,1%) - левосторонняя гемиколэктомия, 4 больным (4,2%) - чрезбрюшннмая резекпия прямой кишки, 1 больному (1,1%) - резекция толстой кишки без анасюмоза н 1 больному - эндоскопическое иссечение опухоли.

Применялись следующие виды лечения: 28 больным (30,1%) -комбинированное с предоперационным облучением, 10 больным (10,8%) - комплексное с облучение в предоперационном периоде и в послеоперационном периоде - лучевая терапия или химиотерапия; 5 больным (5,4%) - проводилось лечение рецидивов; 50 больных (53,7%) не получали специального дополнительного лечения.

Рецепторы' стероидных гормонов определяли в штюзольной фракции опухолей толстой кишки радполигапдным методом, разработанным группой сотрудников ПСЖТС, и основанном на осаждении свободного и связанного с рецептором гормона углем, покрытым декстраном.

РЕЦЕПТОРЫ СТЕРОИДШ.1Х ГОРМОНОВ В ОПУХОЛЯХ ТОЛСТОЙ кишки

Лнали? данных по определению рецепторов стероидны-; трмонои в опухолях 93 больных, среди которых было 50 женщин и -4: мужчины, позволил выявить следующие закономерное! и: репенюры чмрогеноп несколько чаще выявлялись в опухолях lojicioii кишки женщин (и ()(),>"») по сравнению с мужчинами (39,5%). При тгом \ ровни их ко к-бались к широких пределах: Рг) у мужчин oi 10 до 58 фмоль/мг белка, \ женщин -от 10 до 77,8 фмоль/мг белка.

Не обнаружено достоверных различии в средни-, уровнях рецепторов эстрогенов как в опухолях у мужчин (20,113,!- фмоль/мг белка), так и у женщин (16,6±3,5 фмоль/мг белка).

Отмечена тенденция к увеличению чаегом.1 выявления рецепторов прогестерона в опухолях толстой кишки енщпн (56,6%) по сравнению с мужчинами (43,3%). При этом в опухол. ч мужчин средние значения I'll имели тенденцию к повышению (21,5+7,8 фмоль/мг белка) по сравнению с женщинами (12,1 ±1,7 фмоль/мг белка).

Среди всех изучаемых рецепторов в опухолях толе юн кишки наиболее высокие уровни рецепторов были характерны для РГ и РЛ. При этом, в опухолях толстой кишки у женщин содержание РГ было самым высоким и в среднем составило (40,119,0 фмольЧп белка) по сравнению с опухолями мужчин (29,2+3,6 фмоль/мг белка). I? опухолях толстой кишки РГ выявлялись у мужчин и женщин практически с одинаковой частотой, соответственно 49,0% и 50.9%.

Рецепторы андрогенов также выявлялись с одинаковой частотой как в опухолях у мужчин, так и у женщин, и имели широкие пределы колебаний: у женщин (5,7 - 84,9 фмоль/мг белка), у мужчин (6,6 - 94,2 фмоль/мг белка) и средние уровни их не отличались как в группе мужчин

К)

(29,1+1 <-,4 фмоль/мг белка), так и и группе женщин (36,3+18,9 фмоль/мг белка).

С'.юлус! обратить внимание на частоту выявления рецепторов стероидных гормонов в опухолях толстой кишки в зависимости от возрасти больных. Наиболее часто РЭ и PII выявлялись в опухолях толстой кишки у больных в возрасте от 50 до 69 лет (РЭ - 34-45%; РП -27-44%). Рецепторы глюкокортикоидов также чаще выявлялись в опухолях в >гот период времени (32-35%), а максимальный пик выявления РА обнаружен в опухолях толстой кишки у больных шестого десятилетия жизни (рис.1 ).

Рис. I. Выявление рецепторов в зависимости от возраста больных

45 •10 J5

« J°

S

Ï 25

С.

а

« 20

£0

„« 15 10 5 0

до 39 40 49 50 59 60-69 70 и

лет более

Возраст

ll.i ¡более часто рецешоры стероидных гормонов выявлялись при ИМ стадии рака толстой кишки: Р') - 63,1%, РП - 50,0%, РГ - 50,0%, РА -66,6%.

Лп.ыиз рецепторов стероидных гормонов в опухолях толстой кишки ï учеюм глубины прорастания карциномы в стенку толстой кишки показал: с увеличением глубины прорастания в стенку толстой

-РЭ»

-РП»

- -РГ»

- - -РА»

КИШКИ ОШСЧСПО ООЧее ЧЛСЮС ИМЯ» к'ННС НССЧ ЧС1Ыре\ 1111,4(111 рецензоров.

Однако уровни Р") с увеличением глубины прорастания опухоли в стенку толстой кишки постепенно снижались от 22,0¿(>,6 фмоль/мг белка (слизистая, модели шечая, мышечный слон) до 17,4 М (|)мо н.мг белка (все слои) и до 11,7±1,9 фмоль/мг белка (опухоль врастала и клетчатку) (рис.2).

Для РГ выявлена обратная зависимость - с увеличением глубины прорастания опухоли в стенку толстой кишки уровень рецепторов глкжокортикоидов повышался: от 22,3±4,4 фмоль/мг белка (слизистая, подслизистая, мышечный слой) до 34,6±7,1 фмоль/мг белка (все слои) и до 38,7±11,1 фмоль/мг белка (опухоль врастала в клетчатку) (рис.3). Для РП и РА такой закономерности не выявлено.

Рис.2. Уровни рецепторов эг>,>огенов в зависимости от глубины мрорастап ш опухоли

Глубина прорастания

врастание а клетчатку

слизистая, подслизистая. мышечны

0 5 10 15 20 25

Уровень РЭ+ {фмопь/мг белка)

Наиболее часто РЭ выявлялись в аденокарциномах средней степени дпфференцировкн (44,7%). Эта же закономерность была характерна для РМ (66,6%) ' и РГ (60,0%). Среди высокодиффсрепцнрованных новообразований чаще выявлялись Г'Э (26,3%) и 1Т(21,8%).

Рис.3. Уровни рецепторов глюкокоргикоидов в зависимости от глубины прорастания опухоли

■ ГЛУБИНА ПРОРАСТАНИЯ Уровень РГ+ (фмоль/мг белка)

слизистая, послиэистая, мышца

врастание в клетчатку

О 5 10 15 20 25 30 35 40

Рис.4. Средние уровни РЭ и РП в опухолях толстой кишки с учетом степени их диффереицировки

слизисгый+лерстнееи дный рак

н из код и ффе ре нц и ров анная

у ме рем поди ффе ре н ц ированная

высокидифференцир ованная

Ог-3* Ври«

5 10 15 20

Средние уровни (фмоль/мг белка)

0

Следует о!метить, что среди всех опухолей толстой кишки среднее значение РЭ было наиболее высоким при ннзкодифференцированных

1.1

аденокарциномах - (23,()±10 фмоль/мг белка), а РГ - при средне- (42,8±7,8 фмольЛн белка) и низкодифферсицнрованных аденокарциномах (38,8±-4.1 фмоль/мг белка). В одной плоскоклеточной опухоли уровень РЭ был наиболее высоким и равнялся 77,8 фмоль/мг белка. Самые низкие средние значения Р'), РГ1 и РГ были отмечены при слизистом и перстнеиндноклеточном раке толстой кишки (рис.4).

Следует отметить, что РЭ и РГ выявлялись практически с одинаковой частотой при экзофитной форме роста рака толстой кишки: соотвек I пенно РЭ 52,0% и РГ - 50,0%. Наиболее часто при эндофитной форме рака толстой кишки было характерно наличие в опухоли РГ (69,0%) и очень редко выявлялись РЭ (28,0%) и РА (23,5%).

Наиболее редко рецепторы выявлялись при смешанных формах рака толстой кишки: РЭ - 38 :<%, РП - 27,8%, РА - 8,3%, тогда как для РГ, наоборот имело место дос! >верное преобладание опухолей с наличием рецепторов глкжокоргикоидов (66,7%) (рис.5).

Рис.5. Выявление рецепторов прн смешанной форме роста опухолей толстой кишки

рг+ рэ+ рп+ ра+

Следует также отметить, что средние значения рецепторов стероидных гормонов не зависели от формы роста рака толстой кишки, однако, среди всех исследуемых опухолей максимальные уровни РГ отмечены при экзофитной форме роста опухоли 48,1 ±17,8 фмоль/мг белка н ею наиболее низкие уровни при блюдцеобразной форме роста опухоли 23,4±3,2 фмоль/мг белка. Также следует отметить самые высокие уровни РА при эндофитной форме роста злокачественных опухолей толстой кишки (60,5±18,1 фмоль/мг белка). Для блюдце-образном формы рака было характерно очень редкое выявление РП (19,0%) и РА (20,0%), однако в этих опухолях в 2 раза чаще выявлялись PI" (68,1 "о). Для экзофитной формы рака толстой кишки было характерно редкое обнаружение РГ1 (34,6%) и РА (7,6%).

Следует особо отмен->ь выявленный нами следующий факт, что наиболее часто в опухолях олстой кишки при локализованном процессе обнаруживались РЭ (46,0%) и РГ (57,9%). Несколько реже в этих опухоли \ определялись P1I - 32,3% и РА - 20,0%.

У больных с отдаленными метастазами рака толстой кишки в первичп ж он) холи редко определялись Р) - 25,0% и очень часто PI1 -50,0% и 14 -62,5%.

При метастазах в регионарных лимфатических узлах опухоли толстой !\ I ш I к и редко содержали РЭ - 25,0%, PI1 - 25,0%, РА - 0% и очень часто в них выявлялись РГ - 62,5%. Не обнаружено зависимости между уровнем исследуемых рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли и наличием отдаленных или регионарных метастазов в лимфа! нческих узлах обследуемых пациентов.

Из представленных данных следует выделить две большие группы больных; первая - 37 больных с локализацией опухоли в слепой, восходящей части толстой кишки и печеночном ее изгибе, а также вторая

группа пациентов - 33 больных, у которых опухоль локализовалась в ректосш моидиом отделе прямой кишки. При этом, если в первой группе преобладали больные с наличием в опухоли РЭ (59,4%), то среди второй группы чаще выявлялись РГ (81,8%) и у большинства из них (92,0%) не определялись РА.

Ile обнаружено достоверных различий в средних уровнях РЭ между следующими группами больных: с локализацией опухоли в ректосш моидном отделе (14,1±2,5 фмоль/мг белка) и с локализацией опухоли в слепой, восходящей части и печеночном изгибе (21,0±4,1 фмоль/мг белка). Наиболее низкие показатели РП выявлены в группе опухолей с локализацией в слепой кишке (13,0±1,9 фмоль/мг белка) п наиболее высокие значения РА (62,4±27,2 фмоль/мг белка).

В предоперационном периоде 38 больным проводилось дополшпелыюе лечение: 2 s больным - лучевая терапия и 10 большим химиолу чевое лечение (см. главу «Материалы и методы исследования»).

Следует отметить, что в группе пациентов, которые получали лучевую и/или хпмиолучевую терапию, уровни рецепторов не различались и равнялись: РЭ - 16,2±3,3 фмоль/мг белка; РП - 14,5±2,7 фмоль/мг белка; РГ - 22,4+3,1 фмоль/мг белка; РА - 14,8±6,8 фмоль/мг белка. При этом уровень рецепторов пнококортикоидов в опухолях леченныч больных был достоверно снижен по сравнению с таковым показате icm в группе пелеченных пациентов и равнялся, соответственно: 22,4±3,1 фмоль/мг белка и 43,7±8,9 фмоль/мг белка (р^0,()5). Oiмечено также достоверное снижение концентрации РА (14,8+6,7 фмоль/мг белка) il опухолях леченных больных по сравнению с иелечеппыми (46,2+8,4 фмоль/мг белка, р<0,()5).

Не выявлено различий в частоте обнаружения исследуемых рецепторов оероидных гормонов в опухолях толстой кишки леченных и

нелеченпых нацмен юн и частом определения их равнялась, соответственно: РЭ - 42,8% и 42,8%; РГ1 - 35,7% и 34,6%; РГ - 60,7% и 56,0%. Крайне редко в опухолях леченных больных выявлялись рецепторы андрогенов (10,0%) по сравнению с нелеченными (18,0%).

Следует отметить, что оба вида рецепторов стероидных гормонов РЭ+ и Р11+ одновременно выявлялись в 14 опухолях (15,0%), при этом несколько чаще (57,1%) в опухолях женщин, чем в опухолях мужчин (42,9%). В гоже время, одновременное отсутствие этих же видов рецепторов РЭ- и РГ1- наблюдалось чаще - в 38 случаях (40,8%) среди мужчин (55,3%), чем среди женщин (44,7%). При этом наиболее редко в члокачее! венных опухолях толстой кишки оба вида рецепторов Р') и PI I одновременно выявлялись у больных в возрасте 50-69 лет (78,6%).

Наиболее часто оба вида исследуемых рецепторов РЭ и РП не выявлялись одновремеш о в опухолях, локализовавшихся в ректосш моидпом от деле прямой кишки (42,1%). В то же время, в 50,0% случаев оба вида рецепторов выявлялись в слепой, восходящей части и печеночном изгибе толстой кишки.

Следует обратим, внимание на то, что при экзофитном росте рака толстой кишки наиболее часто в опухолях выявлялись оба вида рецепторов РЭ и PI 1 (30,7%), тогда как в опухолях толстой кишки с блюдцеобразной формой, крайне редко выявлялись 2 вида рецепторов РЭ и РП одновременно (7,6%).

Также обнаружено, что оба вида рецепторов РЭ и РГ1 одновременно чаще выявлялись в IIIA стадии заболевания (64,3%). Наиболее часто оба вида рецепторов выявлялись в высоко- и умереннодифферепцированпых аденокарцпиомах (38,4% и 46,1%, соответственно).

Количест но опухолей e наличием или отсутствием двух видов рецепторов (P'J) и I'll) не зависело от наличия или отсутствия метастазов, (отдаленных или peí попарных).

Почти в 2 раза чаще встречались опухоли отрицательные но двум видам рецепюров (Р') и РП) с длительностью анамнеза заболевания более 6 месяцев.

Опухоли толстой кишки больных, у которых не выявлялась сопутствующая патология, чаще не содержали оба вида рецепторов РО и РП (63,2%).

Из всех обследованных нами опухолей толстой кишки наиболее часто были представлены новообразования без трех видов рецепторов: Р'), P1I, РГ ( 15,0%).

Сочетание дв>\ видом рецепторов РЭ+ и РГ+ в опухолях толстой кишки как у мужчин, т * и у женщин встречалось с одинаковой частотой, также как и опухоли, в которых оба вида этих рецепторов огсу ici вовалп (47,6"«).

Не отмечено зависимости между наличием или отсутствием двух видов рецепторов Р'З и РГ одновременно от возраста пациентов, локализации опухоли.

В 2 раза чаще при блюдцеобразноп форме роста рака толстой кишки выявлялись опухоли с наличием двух видов рецепторов (одновременно Р) и РГ), а при эндофнтной форме роста опухоли чаще отсутствовали оба л их вида рецепторов.

При 1IIB стадии в опухолях толстой кишки редко определялись оба вида рецепторов (*>.>%), тогда как в ША стадии чаще определялись опухоли с двумя видами рецепторов (61,9%).

H настоящем исследовании ереш опухолей толстой кишки чаще выявлялись нысокодифференцированные аденокарциномы, которые содержали одновременно оба вида рецепторов (30,0%).

Частота выявления опухолей толстой кишки с PI1+ РГь и PC- рц. не зависела от гистологического строения опухоли, от наличия отдаленных и регионарных метастазов в лимфатических узлах, а также от продолжительности анамнеза заболевания и сопутствующей патологии.

РЕЦЕПТОРЫ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В ОПУХОЛЯХ ТОЛСТОЙ КИШКИ И ПРОГНОЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нами не выявлено различий в показателях 10-летней выживаемости среди больных леченн (х (64,0%) и нелеченных (68,2%) в предоперационном период лучевой и химиолучевой терапией (р>0,05).

Анализ полученных результатов показал, что больные раком толстой кишки (общая группа без учета стадии и возраста больных) переживают срок наблюдения - 10 лет от начала лечения в 63,2% у женщин и 65,6% у мужчин.

Показано, что как среди мужчин, так и среди женщин не выявлено достоверных различий в показателях 10-летней выживаемости с учетом выявления и уровня РГ в опухоли.

Анализ полученных нами результатов показал, что имеется тенденция к улучшению показателей 10-лсгнси выживаемости среди мужчин с уровнем Pli в опухоли от 10 фмоль/мг белка и более по сравнению с группой пациентов, не содержащих РП в опухолях. Дли женщин такой зависимости нами не выявлено.

Данные, полученные в настоящей работе, позволили нам выявить в общей группе мужчин и женщин больных раком толстой кишки с

наличием в первичной опухоли I'") более высокие показатели 10-летпей выживаемости (р=0,05), чем без РЭ (рис.6).

Рнс.6. РЭ в опухоли н показа!ели 10-летней выживаемости больных раком толстой кишки независимо от пола

Годы наблюдения

Показатель Ю-легней выживаемости у мужчин, больных раком толстой кишки с наличием в опухоли Р") был равен 84,6%, без Р") в опухоли - 58,0%. Для женщин с наличием в опухоли РЭ было характерно в первые 5 лег наблюдения более высокий показа!ель выживаемости (81,7%), чем без них (66,0%). Однако в сроки наблюдения 10 лет показатель выживаемости женщин с наличием в опухоли РЭ были равны 67,9% н не оишчались от такового показателя в группе женщин без РЭ (66,0%) (рис.7).

Рис.7. 1' ) и опухоли и цок:)имели 10-лсшсй выживаемости больных раком толстой кишки с учетом пола

. .Q...ср.. о.-.01..-Л

♦ РЭ- мужчины

* - О * * РЭ- женщины ^^■^"РЭ* мужчины т т РЭ» женщины

3 4 5 6 Годы наблюдения

2

1

в

9

Обнаружено, что ни ''П, ни РГ не имеют большой значимости в общем Пронине болезни.

Анализ полученных результатов позволил выявить тенденцию к большему показателю 10-летней выживаемости в группе больных в HIB стадии с наличием в опухоли РЭ, чем без них (р=0.12). В то же время, н общей группе больных раком толстой кишки (1И1+ША стадии) с наличием в опухоли РЭ и без таковых не выявлено различий в показателях Ю-лстнеи выживаемости. Гак, в группе больных с РЭ' опухолями толстой кишки показан ель 10-летней выживаемости составил 75,0%, а в группе с РЭ' опухолями он равнялся 70,3%.

Обнаружено, что у больных в H ИННА стадиях с наличием РП в опухоли показатель 10-летней выживаемости был ниже, чем в группе больных тех же стадий болезни, но без РП (57,2% и 79,0%, соответственно).

Обратная зависимость выявлена для группы больных в НЮ стадии. Показатель 10-летней выживаемости с наличием РП в опухоли был выше (74,6%), чем без РП (44,3%).

Не выявлено зависимости между показателями 10-летнеи выживаемости, уровнем РГ в опухоли и стадиен рака толстой кишки.

Анализ полученных нами данных по изучению в опухолях толстой кишки РЭ и РП с учетом стадии болезни и длительности заболевания выявил следующее: наиболее высокие показатели выживаемости выявлены в ipynne больных с 1MB стадией при наличии в опухоли одновременно двух видов рецепторов - РЭ+,РН+ (80,0%) по сравнению с таковым показателем и одинаковой стадией заболевания, но без обоих видов рецепторов: Р) , PII (40,1%).

Для группы больно с более ранними стадиями заболеваниями (HIMIIA) показа!ель 10- огней выживаемости был выше при наличии только одною вида рецепторов - РЭ' (80,7%), чем в группе с наличием двух видов рецепторов - Р'У, РП' (68,0%) (р-0,7). Однако, полученные различия статистически недостоверны в виду небольшого числа наблюдений в н их группах.

При наличии РГ в опухолях толстой кишки с учетом стадии заболевания обнаружена следующая закономерность: больший показатель 10-летней выживаемости в ipynne больных 1+П-ИПЛ стадии (79,0%) по сравнению с пациентами в тех же стадиях болезни, но без РГ (61,9%). Bmccic с к'м, при более поздних стадиях рака толстой кишки 1MB без РГ в опухоли показатель выживаемости был выше (62,3%), чем при наличии IM п опухоли (46,7%).

Полученные нами в настоящей работе данные по определению рецепторов половых стероидных гормонов в опухолях толстой кишки находяI свое подтверждение в первых исследованиях Л1 ford и соавг.

(1979) и Sica и соавт. (1981), котрме впервые в 50-70% наблюдений выявили специфическое связывание половых стероидов с белками-рецеигорами в злокачественных новообразованиях толстой кишки. Кроме того, рядом авторов были выявлены рецепторы стероидных гормонов в доброкачественных опухолях толстой кишки (Agre/, и соавт., 1982). Очень часто РЭ выявлялись в непораженной опухолевым процессом слизистой толстой кишки (Т.В. Короткова, 1986).

При 'ном следует отметить, что частота выявления рецепторов половых стероидных гормонов в наших исследованиях зависела от ряда факторов: пола н возраста больных, стадии заболевания, степени днфференцировки опухоли, на что указывали в более ранних работах по исследованиях рецепторов стероидных гормонов в нормальных и оиухолырансформировангых тканях Б.В. Розен и А.Н. Смирнов (1981), Дж. Левп (1979). Jl.C. liad ллык и соавт. (1987).

Вопрос о патогеш. |Ической значимости рецепторов стероидных юрмопок в опухолях возник тот час после их обнаружения и выделения, а в последующие годы стал предметом многочисленных жеперимент.п.пых и клинических исследований (II.Li. Кушлипскпй и соавт., 1983; JI.C. Ьассалык п соавт., 1987; McGuire, 1975; McCarly и coam., 1984; VVitllill, 1984). При >юм используется несколько подходов к его решению. Ьолыиипство исследователей пытаются выявить закономерное п. в динамике содержания рецепторов стероидных юрмопов в норме, при доброкачественных и злокачественных опухолях, ра шившихся из конкретной ткани или органа. Вместе с тем, до настоящего времени вопрос о значимости рецепторов половых стероидов в опу холях ос i ас i си от кры тым, даже для таких гормопозависимых опухолей как рак молочной п предстательной желез, рак эндометрия,

2 л

яичников, ropiaim, слизистой оболочки полости pía (J1.C. Бассалык и соавт., 1983; lí.H. Махова, 1985; Н.1-. Кушлипский и соавт., 1985,1996).

Вместе с тем, известно, что после лечения (хирургического, лучевого, химиотерапии или комбинированного) прогноз болезни при различных новообразованиях зависит от биологических особенностей опухоли, а также ряда эндогенных факторов в организме больного человека. Для рака толстой кишки хорошо известны клинико-морфологические особенности болезни, которые описаны в литературе (В.И. Khi.hu и соавт., 1995), а их характеристики указывают на необходимость продолжения исследований в этой области. Поэтому в клинике большой интерес представлял анализ определения рецепторов стероидных гормонов при злокачественных новообразованиях толстой кишки в прогнозе болезни, также как и ранее проводимые исследования в •лом направлении при других гормоно зависимых опухолях (раке молочной и предаателыюй желез, легкого, эндометрия и яичников, раке ropiaim, первичных саркомах Kocieii).

Анализ полученных результатов по определению рецепторов ciepon.4Hi.ix юрмонов в оп\холях голеюй кишки позволил сформулировать следующие основные выводы исследования.

выподы

1.Злокачественные опухоли толстой кишки являются тканями-мишеиими стероидных гормонов и в 25-60% случаев сохраняют функциональную способность первичного звена механизма действия одного или нескольких половых стероидов - рецепцию эстрогенов (Р'З), прогестерона (РП), глюкокортикоидов (РГ) и андрогепов (РА) в цитозольной фракции опухолей.

2.0бпаружено, чю 37,0% опухолей толстой кишки содержат один вид, 26,0% - два вида, 5,0% - три вида рецепторов. Частота обнаружения рецепторов эст pot спои составляет 40,9%, рецепторов андрогенов - 15,5%, рецепторов прогестерона - 32,6%, рецепторов глюкокортикоидов -59,1%. Содержание рецеп оров эстрогенов колебалось в пределах от 5,5 до 77,8 фмоль/мг белка, \ ецеиторов глюкокортикоидов от 5,5 до 112 фмоль/мг белка, рецепторов прогестерона от 5,5 до 91,4 фмоль/мг белка, рецепторов андрогенов - от 5,7 до 92,4 фмоль/мг белка.

3. Частота выявления рецепторов и их средние уровни в опухолях толстой кишки зависят от пола и возраста больных, стадии заболевания, глубины прорастания в стенку толстой кишки и окружающие ткани, гистологического строения и степени дифферепцировки опухоли, длительности анамнеза заболевания и сопутствующей патологии. Исследуемые четыре вида рецепторов стероидных гормонов встречаются в опухолях в различных сочетаниях независимо от вышеуказанных факторов.

4.1!анболее част PD выявляются в опухолях толстой кишки: у женщин (60,5%), чем у мужчин (39,5%); в возрасте больных от 50 до 69 лет (61,0%); при локализованной стадии заболевания (63,1%); в умеренподифференцированиых адеиокарциномах (44,7%); при

экзофишой форме роста опухоли (52,0%) и ее локализации в правых отделах толстой кишки (59,4%).

5.11редоперациониая лучевая терапия вызывает достоверное снижение концентрации рецепторов к прогестерону и глюкокортикондам в цитоюлыюй фракции злокачественных опухолей толстой кишки и не влияет на уровень рецензоров эстрогенов и прогестерона.

б.С'реди четырех видов рецепторов стероидных гормонов, исследованных нами в цитозольной фракции злокачественных новообразований толстой кишки, только наличие рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли может быть использовано как достоверный критерий благоприятного прогноза 10-летней выживаемости этой категории больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1.11ростагландины серии Б и рецепторы эстрогенов в злокачественных новообразованиях толстой кишки. (В соавт. П.Б. Кушлииский, В.И. Кныш, В.Г. Дегтярь, Л.Т. Лякина). Бюлл.эксперим.биол.мед. - 1977,- N.9.- с.564-569.

2.Рецепторы стероидных гормонов в опухоли и прогноз заболевания у больных раком толстой кишки. (В соавт. Н.Е. Кушлинский, В.В. Пророков). В материалах конференции «Актуальные проблемы колопроктологии». - Волгоград. - 1997.- с.73-74.

Участок множительной техники ОНЦ РАМН

Подп. к печати у| ^

Тираж ^00

Заказ у|22>