Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Половые гормоны в этиологии, патогенезе и лечении десмоидных фибром



VI % »

\

НОВИКОВА Ольга Валерьевна

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ В ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ДЕСМОИДНЫХ ФИБРОМ

14.00.14 — онкология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2008

003170823

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Дарьялова Софья Львовна академик РАМН, профессор Адамян Лейла Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Махсон Анатолий Нахимович ГУЗ Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения г Москвы

доктор медицинских наук, профессор Сергеева Наталья Сергеевна ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им П А. Герцена Росмедтехнологий»

доктор медицинских наук Чернуха Галина Евгеньевна

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии

им В И Кулакова Росмедтехнологий»

Ведущее учреждение - ГУ «Российский онкологический научный центр им НН БлохинаРАМН»

Защита диссертации состоится «24» июня 2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 047.01 при ФГУ «МНИОИ им П А Герцена Росмедтехнологий» по адресу 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д 3 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им П А Герцена Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ФГУ «МНИОИ им П А Герцена Росмедтехнологий»

доктор медицинских наук, профессор Седых Сергей Анатольевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним - агрессивный фиброматоз) представляют собой мезенхимальные опухоли мягких тканей, состоящие из дифференцированных фибробластов и избыточного количества коллагеновых волокон ДФ могут развиваться из мышечно-апоневротических структур практически любой анатомической области тела, включая брюшную стенку, грудную стенку, конечности, шею, малый таз, в ряде случаев наблюдается мультифокальный рост опухолей (Дарьялова С JI, 1983, Chew С , 2004, Lev D, 2007) Частота ДФ в популяции составляет 2-4 случая на 1 миллион человек в год (Reitamo J J, 1986)

Согласно гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/миофибробластических опухолей, которые характеризуются агрессивным местным ростом и неспособностью к метастазированию. Несмотря на отсутствие морфологических признаков злокачественности, ДФ отличает тяжелое клиническое течение, когда опухоли многократно рецидивируют после хирургического удаления, могут достигать огромных размеров и при ряде локализаций приводят к летальному исходу (Pilz Т, 1999, Pontz L S , 2001, GegaM, 2006)

Основной контингент больных составляют пациенты моложе 40 лет (80%) Прогрессирование ДФ для этих людей становится причиной необратимой утраты трудоспособности, снижения качества жизни в резучьтате увеличения размеров опухоли, нарастания болевого синдрома и нарушения функции пораженных конечностей ДФ характеризует глубокая социальная дезадаптации пациентов вследствие выраженных косметических дефектов, обусловленных ростом опухолевых узлов, либо в результате оперативных вмешательств, включающих удаление целых групп мышц, нередко ампутаций и экзартикуляций

На рубеже веков новые знания и технологии во всех областях онкологии <

позволяют добиваться полного излечения злокачественных опухолей многи локализаций на начальных стадиях и существенно продлевать жизнь больных

при распространенных процессах В масштабах этих достижений проблемы лечения незлокачественной неметастазирующей опухоли теоретически сегодня существовать не должно, однако на практике излечение пациентов с ДФ до настоящего времени остается трудно выполнимой задачей даже в условиях специализированных онкологических учреждений (Ковалев АИ, 2001, Lewis J J, 1999, Baliski С R, 2002)

На протяжении многих десятилетий единственным методом лечения ДФ оставалось их хирургическое удаление Многие авторы считают хирургический метод основным в лечении агрессивного фиброматоза, а вероятность развития рецидива связывают с характером проведенного оперативного вмешательства По данным Leithner А (2005) у больных с экстраабдоминальной локализацией частота рецидивов ДФ составляет 27% после радикальной и 72% после нерадикальной резекции

В лечении ДФ применяют лучевую терапию, химиотерапию, гормонотерапию, НПВС, иммунотерапию и ряд других методов Однако до настоящего времени данные о сравнительной эффективности различных методов лечения ДФ неоднозначны, а иногда и противоречивы, а целесообразность некоторых из них, в частности гормонотерапии, подвергается сомнениям и остается дискуссионной (Dormans J Р , 2001, Pikaar А , 2002, Mace J, 2002, Janinis J, 2003, Clark TW, 2003, Micke О, 2005) Отсутствует общепринятый алгоритм лечения

Таким образом, актуальность изучения ДФ обусловлена сочетанием трех основных факторов тяжестью клинического течения, высокой частотой прогрессирования после оперативного лечения и молодым возрастом пациентов Основными препятствиями, тормозящими решение проблемы излечения ДФ, являются сравнительная редкость опухоли в популяции, ограничивающая возможности для проведения исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины, а также необходимость применения широкого спектра методов лечения, что требует кооперации специалистов различных специальностей и осуществимо только в условиях многопрофильных онкологических учреждений

Цель исследования:

- повышение эффективности лечения пациентов с десмоидными фибромами на основе изучения роли половых гормонов в этиологии, патогенезе и клиническом течении опухоли и оценки эффективности различных вариантов эндокринной терапии в сравнении с лучевым, химиотерапевтическим и оперативным методами лечения

Задачи исследования:

1) Изучить клиническое течение ДФ в зависимости от пола пациентов, возраста при выявлении заболевания, локализации опухолей и сочетания с семейным аденоматозом толстой кишки

2) Проанализировать состояние репродуктивного здоровья у женщин с ДФ

3) Определить при ДФ содержание в сыворотке крови половых гормонов, эпидермального фактора роста, пируваткиназы Tu М2РК, изучить экспрессию в ткани опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, белка Р-катенина, проанализировать патогенетическую роль мутаций в гене АРС и Р-катенина

4) Разработать и изучить варианты эндокринной терапии ДФ

5) Провести сравнительный анализ эффективности эндокринной терапии, химиотерапии, облучения и хирургического метода в лечении ДФ

6) Разработать практические рекомендации по обследованию пациентов с ДФ и алгоритм выбора метода лечения.

Научная новнзна

В настоящем исследовании впервые собран, обобщен и проанализирован уникальный по численности наблюдений материал по теме ДФ, что позволило получить новые данные об этиологии и патогенезе опухолей, клиническом течении заболевания и сравнительной эффективности всех основных методов лечения

При изучении этиологии ДФ впервые в рамках одного исследования параллельно изучали три основные группы факторов половые гормоны, генетические нарушения и травму мягких тканей

Сопоставление уровней половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ с клиническими, биохимическими и иммуногистохимическими данными позволило установить новые убедительные доказательства гормонозависимости ДФ

Анализ клинического течения ДФ, впервые включавший более 450 наблюдений, позволил статистически доказать взаимосвязи между полом, возрастом выявления и локализацией опухолей

Впервые проведено определение и детальный анализ практически всего спектра половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ, а также изучение биодоступных фракций эстрогенов и андрогенов Впервые высказана и обоснована гипотеза, что в патогенезе ДФ играют роль нарушения в содержании циркулирующих эстрогенов на уровне биодоступных фракций, и также имеет значение изменение соотношения эстрогенов к андрогенам

Результаты определения экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ опровергают ранее существовавшее мнение о ДФ, как эстроген-рецептор отрицательных новообразованиях

Изучение молекулярной биологии десмоидных фибром позволило получить новые данные о роли мутации в гене АРС и гене Р-катенина в этиологии и клиническом течении опухолей.

Теоретически обосновано применение различных вариантов эндокринной терапии ДФ с использованием селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, гестагенов, ингибиторов ароматазы Определена клиническая эффективность и показания к гормонотерапии ДФ

У больных с ДФ женского пола изучено состояние органов репродуктивной системы, особенности течения беременностей и родов Определены специфические побочные эффекты различных методов лечения

ДФ в отношении репродуктивного здоровья и предложены методы их коррекции

Впервые в рамках одного клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности хирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения ДФ и их комбинаций, что позволило разработать дифференцированный подход к выбору лечебной тактики и последующего мониторинга

Практическая значимость

Основным научно-практическим результатом настоящего исследования является разработка алгоритма обследования и выбора метода лечения ДФ, включая морфологическую верификацию диагноза, определение возможной наследственной патологии в виде семейного аденоматоза толстой кишки

Предлагаемый алгоритм может быть использован в учреждениях практического здравоохранения, а также при разработке протоколов научных исследований по данной теме

Для выбора метода лечения ДФ впервые предложено в качестве основной характеристики заболевания использовать локализацию опухоли Разработанный алгоритм содержит последовательные этапы определения тактики ведения пациентов с абдоминальными, интраабдоминальными, экстраабдоминальными и мультифокальными ДФ на основе анализа распространенности опухолей и их различных клинических характеристик

В результате проведения исследования определены показания и оптимальные схемы самостоятельной эндокринной терапии ДФ в зависимости от возраста пациентов, пола, состояния органов репродуктивной системы у женщин

Предложены КТ и МРТ критерии оценки эффективности консервативного лечения

Систематизированы практические рекомендации по мониторингу состояния репродуктивного здоровья у пациенток с ДФ

Положения, выносимые на защиту

1 В этиологии и патогенезе ДФ важная роль принадлежит эстрогенам и андрогенам, что позволяет отнести ДФ к гормонозависимым новообразованиям

2 ДФ чувствительны к эндокринной терапии, направленной на блокаду эстрогеновых рецепторов в ткани опухоли, подавление синтеза половых гормонов, изменение соотношения эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови

3 Эндокринная терапия уступает по эффективности облучению, химиотерапии, оперативному и комбинированному лечению, однако в ряде случаев является методом выбора в лечении пациентов с ДФ

Апробация работы

Результаты исследования доложены на I Российском Научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 2005), IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), заседании радиологического общества (Москва, 2005), XXVIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2006), Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006), IV Съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006), заседании Ученого совета МНИОИ им П.А Герцена (Москва, 2006), Всероссийском конгрессе лучевых диагностов (Москва, 2007) Апробация диссертации состоялась 28 09 2007 г на совместном заседании кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета постдипломного образования и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета, на межотделенческой клинической конференции в МНИОИ им П А Герцена 13 03 2008 г

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу МНИОИ им П А Герцена, а также используются в

работе отделения онкологии Российской детской клинической больницы, кафедры репродуктивной медицины и хирургии Московского государственного медико-стоматологического университета Научные положения и практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются при проведении сертификационных циклов и курсов повышения квалификации на кафедре онкологии ФППО ММА им И М Сеченова

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 25 печатные работы, среди них 7 статей в центральной печати, 2 главы в книгах, получен патент на изобретение

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 320 страницах машинописного текста, иллюстрированы 80 таблицами и 144 рисунками Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 130 источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Дизайн исследования

При выполнении работы были сформированы две группы больных основная и расширенная Основную группу составили 154 пациента с ДФ, обратившихся для обследования и лечения в МНИОИ им. ПА Герцена в период с января 2003 по июнь 2007 года В этой группе на основании проспективного обследования оценивали результаты различных вариантов лечения, проводили гормональные, иммуногистохимические, иммуноцитохимические, иммуноферментные и генетические исследования для изучения отдельных звеньев патогенеза ДФ

Расширенную группу составили больные с ДФ, обращавшиеся в МНИОИ им ПА Герцена в период с 1980 по 2007 год (434 чел.), а также дети и

подростки, получавшие лечение в отделении онкологии Российской детской клинической больницы в период с 1992 по 2007 год (40 чел) Расширенная группа позволила на максимально возможном числе наблюдений (474 чел) оценить распределение ДФ по локализациям, соотношение пациентов мужского и женского пола, возраст выявления ДФ и изучить взаимосвязи между этими показателями

Результаты изучения клинического течения ДФ

Среди 474 пациентов с ДФ 75% составили больные женского пола и 25% - больные мужского пола

Значительное число наблюдений позволило впервые проанализировать соотношение полов в различных возрастных группах (для расчетов использовали не истинный возраст возникновения ДФ, а возраст выявления опухоли) (рис 1)

Среди заболевших ДФ в период от рождения до 10 лет 75% пациентов составляют лица мужского пола. Затем соотношение полов «переворачивается» и до 50 лет три четверти больных ДФ - это женщины. После 50 лет наблюдается тенденция к небольшому увеличению доли мужчин Необходимо подчеркнуть, что возраст, в котором происходит резкий переход от преобладания мужчин к преобладанию женщин, совпадает с началом активного функционирования половых гонад и резким повышением уровня эстрадиола у лиц женского пола и тестостерона у лиц мужского пола

За последние 30 лет среди пациентов, обратившихся в МНИОИ им П А Герцена, соотношение женщины/мужчины изменилось от 4,5 1 до 2 1 за счет увеличения доли мужчин от 18% до 36% (р<0,05)

и

Рис. 1. Соотношение пациентов женского и мужского пола в различных возрастных группах.

% 100

0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 >60 □ женщины возраст

мужчины

При изучении возраста выявления опухолей установлены существенные различия между пациентами мужского и женского пола, что указывает на роль половых стероидов в патогенезе ДФ Медиана возраста выявления ДФ составила 27 лет для женщин и 16 лет для мужчин (р<0,05)

У бочьных женского пола частота выявления ДФ в детском возрасте оказалась сравнительно низкой, в периоде полового созревания (после 10 лет) отаечено увеличение этого показателя Далее заболеваемость сохраняется на высоком уровне в течение репродуктивного периода (с пиком в 23-27 лет) и снижается в климактерическом периоде, сохраняясь на постоянно низком уровне в постменопаузе Счучаев возникновения ДФ у женщин старше 72 лет не наблюдалось (рис 2)

У лиц мужского пола наиболее часто ДФ развиваются в детском и препубертатном возрасте, то есть до начала полноценного функционирования гонад Затем заболеваемость резко снижается и остается практически неизменной на протяжении всей жизни Максимальный возраст возникновения ДФ у мужчин не отличался от женщин и составил 73 года (рис 3)

возраст

Рис. 3. Возраст выявления ДФ у больных мужского пола.

Возраст

На основании анализа 474 наблюдений разработана классификация ДФ по локализации, позволившая применить сложные методы статистического анализа, а также составлено наиболее полное на сегодняшний день описание распределения ДФ по анатомическим областям тела

При изучении экстраабдоминальных ДФ установлено, что в случае поражения ягодичной области вероятность наличия других узлов ДФ в мышцах задней поверхности бедра, подколенной области, голени и стопы составляет 43% При локализации ДФ в мышцах плечевого пояса вероятность обнаружения других узлов по ходу верхней конечности и на шее оказывается значительно ниже и не превышает 19%

У пациентов обоего пола статистически подтверждено существование зависимости между возрастом выявления ДФ и локализацией опухоли (р<0,05). Применение дискриминантного анализа (построение деревьев классификации) позволило разделить всех пациентов на 6 групп в зависимости от возраста выявления ДФ и пола и представить для каждой группы частоту различных локализаций опухолей (рис 4, табл 1)

Рис. 4. Дерево классификации для определения типичных и нетипичных локализаций ДФ в зависимости от пола пациентов и возраста выявления ДФ.

возраст выявления ДФ

<16 лет (1 группа)

женщины

>16 лет

мужчины

17-59 лет >60 лет

(5 группа) (6 группа)

Табл 1 Частота различных локализаций ДФ в 6 группах пациентов сДФ.

Группы больных Абдоминальные (%) Интра-абдоминальные (%) Мульти-фокалъные (%) Плечевой пояс (%) Нижняя конечность (%) Др экстраабдоминальные (%)

1 6 6 6 10 56 15

2 30 13 3 15 16 24

3 13 17 - 33 8 29

4 10 5 - 20 5 60

5 4 6 4 31 20 35

6 - 14 - - 43 43

Разработанное дерево классификации может найти практическое применение при необходимости определить, насколько типичную локализацию для ДФ имеет пациент, обратившийся по поводу опухоли мягких тканей Установление нетипичной для ДФ локализации опухоли является важным аргументом в пользу дополнительного обследования и подтверждения гистологического диагноза

Важную роль в патогенезе ДФ играет травма мягких тканей Связь возникновения опухоли с повреждением мягких тканей соответствующей области удалось установить у 77% больных, при этом в случаях абдоминальных ДФ такая связь выявлялась значительно чаще - у 98% Установлен специфический характер травмы для абдоминальных ДФ растяжение мышц брюшной стенки на поздних сроках беременности (41%), оперативные вмешательства (33%), сочетание этих двух факторов при кесаревом сечении (20%) Полученные результаты объясняют высокую частоту абдоминальной локализации у женщин репродуктивного возраста и крайне низкую у мужчин всех возрастных групп (30% и 3% соответственно)

Таким образом, данный раздел работы убедительно демонстрирует существование принципиальных различий в клиническом течении ДФ у пациентов мужского и женского пола, что является одним из доказательств роли половых гормонов в патогенезе ДФ

Десмоидные фибромы и семейный аденоматоз толстой кишки

Среди 192 пациентов с диагнозом ДФ, впервые обратившихся в МНИОИ им П А Герцена в период с января 2003 по июнь 2007, в двух случаях ДФ были выявлены при проведении колэктомии по поводу ранее установленного семейного аденоматоза толстой кишки (САТК) Абсолютное большинство больных (99%) при обращении клинически имели спорадическую форму ДФ

Для определения частоты бессимптомно протекающего САТК у пациентов с ДФ совместно с Российской детской клинической больницей 110 пациентам было проведено эндоскопическое исследование толстой кишки Возраст больных на момент проведения колоноскопии составлял в среднем

36± 17 лет (от 5 до 73 лет) Соотношение больных женского и мужского пола соответствовало 3 1 (81 женщина и 29 мужчин). Семейный анамнез по аденоматозу прослеживался только у трех человек, двое из них являлись ближайшими родственниками (отец и дочь) Жалоб со стороны ЖКТ, характерных для САТК, никто из пациентов на момент проведения обследования не предъявлял

При эндоскопическом исследовании САТК установлен у 10 человек (9% обследованных), у 4 из них диагностирован рак толстой кишки III-IV стадии, развившийся на фоне аденоматоза

Для изучения роли наследуемых мутаций в гене АРС в патогенезе ДФ обследовано 33 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом ДФ (19 женщин и 14 мужчин) Возраст пациентов колебался от 7 до 63 лет

Генетические исследования выполнялись в лаборатории молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний Медико-генетического научного центра РАМН Определение первичной структуры кодирующей части гена АРС проводили методами PCR, конформационно-чувствительного электрофореза с последующим секвенированием аберрантного участка

Изменения структуры гена АРС у станов пены у 11/33 (33%) обследованных пациентов с ДФ При этом в 8 случаях (24%) обнаружены известные ранее мутации, приводящие к изменению структуры белка АРС У 3 больных определены не описанные ранее мутации, влияние которых на структуру белка АРС не известно (мутации неясного значения) (Рис 5)

Суммируя результаты эндоскопического и генетического исследований, сочетание ДФ с САТК установлено у 17% (20/116) пациентов, обратившихся по поводу ДФ (пациенты до 16 лет, обследованные только эндоскопически, не учитывались)

Для исследования взаимосвязи между наличием/отсутствием САТК, локализацией опухоли и возрастом выявления ДФ проведено построение обобщенной линейной модели Для пациентов обоего пола, у которых ДФ появились в раннем возрасте (до 14 лет) и наблюдалась мультифокальная

локализация, предсказанные значения вероятности САТК превосходят 80% (рис. 6).

Рис. 6. Зависимости вероятности наличия САТК от возраста выявления опухолей при мультифокальном росте ДФ для пациентов мужского и женского пола.

Функция = е ¡<р(-ехр(0,787-2,647-К5,018*х)) Функция = ехр(-ехр(0,787-0,047-2,647+(0,018-Ю ,009)*х))

Задача дискриминации, как и при анализе локализаций ДФ, решена путем построения дерева классификации (рис. 7).

Построенное дерево позволяет определить вероятность наличия САТК в зависимости от локализации опухоли и возраста выявления ДФ, что имеет важное клиническое значение и позволяет разработать дифференцированный подход к обследованию пациентов с ДФ для исключения сопутствующего САТК (FAP - familial adenomatous polyposis).

Рис. 7. Дерево классификации для определения вероятности наличия САТК (FAP) в зависимости от локализации и возраста возникновении ДФ.

Мультифокальная

возраст возникновения ДФ

<24,5 лет

частота FAP 67%

>24,5 лет

частота FAP 100%

возраст возникновения ДФ

Плечевой пояс, нижняя конечность

частота FAP 0%

Абдоминальная,

грудная с генка,

верхняя конечность,

голова и шея,

поясничная область

частота FAP 9%

Гормональные исследования

Гормональные исследования проведены у 95 больных с ДФ до начала специфического лечения

У женщин репродуктивного возраста с ДФ повышение уровня общего эстрадиола установлено в 9% случаев (среднее - 390 пмоль/л, mm/max 32-6000 пмоль/л). В значительном проценте наблюдений (9%) отмечена гиперпролактинемия, не превышавшая 2600 мкЕд/мл

У женщин с ДФ в постменопаузе в 50% наблюдений отмечено повышенное содержание общего тестостерона (среднее - 1,3 нмоль/л, mm/max 0,08-3,4 нмоль/л) Частота выявления гиперпролактинемии составила 15%, уровень гормона не превышал 1600 мкЕд/мл В 27% случаев наблюдалось повышение ГСПС (среднее - 49 нмоль/л, mm/max 16-90 нмоль/л)

У мужчин повышение общего эстрадиола установлено в 33% случаев (среднее 169 пмоль/л, mm/max 11-840 пмоль/л) Снижение ДГА-С зарегистрировано у 31% обследованных (min/max 0,3-9,4 мкмоль/л).

Существенных отклонений в уровнях других половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ не выявлено (табл 2)

Табл. 2. Результаты гормонального обследования пациентов сДФ.

Гормоны Частота отклонений от нормативных значений

женщины мужчины

репродуктивного возраста в постменопаузе

эстрадиол повышение 3/34 (9%) повышение 15/46 (33%)

тестостерон повышение 7/14 (50%)

ЛГ

ФСГ

ДГА-С снижение 5/16 (31%)

пролакгин повышение 3/33 (9%) повышение 2/13 (15%)

прогестерон

ГСПС повышение 3/11 (27%)

На основании определения в сыворотке крови общего эстрадиола, общего тестостерона и ГСПС проведены расчеты биодоступных фракций эстрадиола и тестостерона по формулам, разработанным 8ос1ег£агс1 (1982) На рис 8, 9 для

тестостерона, выраженные в процентах от общего эстрадиола и тестостерона.

Рис. 8. Биодоступные фракции эстрадиола и тестостерона у женщин с ДФ репродуктивного возраста.

100

I о |

о ! ■ ° О I о

о о г ;

О г О о

О о О ;

? а □ : I

0 ° о О О : О □ О " " I " а

0 А ° . ~ 0 м □ а I

□ □ а □

а □ □ □ □

17 22 26 28 31 34 37 43 46 49

возраст

о % биодост Е2 □ % биодост Т

Рис. 9. Биодоступные фракции эстрадиола и тестостерона у мужчин с ДФ репродуктивного возраста.

а п

30 40 60 80 70

возраст

о % Е2 биодост □ % Т биодост

У женщин репродуктивного возраста с ДФ повышение фракции биодоступного эстрадиола наблюдается в 60% случаев, снижение фракции биодоступного тестостерона - в 36% наблюдений В отличие от женщин с ДФ у пациентов мужского пола установлено увеличение не только биодоступной фракции эстрадиола (69% наблюдений), но и тестостерона (82% наблюдений) (Рис 60)

Таким образом, проведение гормональных исследований позволило выявить у пациентов с ДФ не описанные ранее нарушения в соотношении эстрогенов к андрогенам, а также изменения на уровне биологически доступных фракций эстрадиола и тестостерона

Определение рецепторов к половым гормонам в ткани опухоли

Иммуногистохимическое определение экспрессии альфа и бета эстрогеновых рецепторов и рецепторов к прогестерону в ткани ДФ проведено 22 пациентам (5 мужчин и 17 женщин)

Слабоположительная реакция (2 балла) с антителами к а-эстрогеновым рецепторам наблюдалась в 1/22 (4,5%) случаев ДФ

Поиск ß-эстрогеновых рецепторов оказался значительно более результативным - экспрессия этого типа рецепторов установлена в 15/22 (68%) случаев Среди 15 положительных образцов в половине наблюдений (7/15) регистрировалось выраженная реакция с антителами к ß-эстрогеновым рецепторам (7-8 баллов), умеренное окрашивание (3-6 баллов) наблюдалось у 6/15 больных и слабая реакция - у 2/15 пациентов Рецепторы к прогестерон}' иммуногистохиимическим методом не выявлены ни в одном случае

Определение экспрессии а-эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ иммуноцитохимическим методом проведено 10 пациентам (1 мужчина и 9 женщин) Положительная реакция зарегистрирована в 2 наблюдениях

р-катенин

Согласно ранее проведенным исследованиям, одним из ключевых моментов в патогенезе ДФ является повышение внутриклеточного содержания белка ß-

катенина, что приводит к увеличению пролиферативной активности фибробластов

Определение экспрессии белка Р-катенина в ткани ДФ проводили иммуногистохимическим методом Ткань опухоли была получена путем трепанобиопсии или при оперативных вмешательствах у 29 пациентов Диагноз ДФ во всех случаях подтвержден гистологически Среди пациентов было 26 женщин и 3 мужчин, средний возраст составил 34,3 года (от 17 до 73 лет)

Экспрессия Р-катенина в ядрах опухолевых клеток установлена у 25 из 29 (86,2%) пациентов Доля окрашенных ядер колебалась в широких пределах от 10 до 90% и в среднем составила 40%

Исследование гена р-катенина выполнялось в лаборатории молекулярной генетики человека ММА им. ИМ Сеченова Определение мутаций в гене (3-катенина проведено путем прямого секвенирования кодирующей последовательности экзона 3 Исследовано 18 образцов ткани ДФ, в случае обнаружения мутации в ткани опухоли проводили исследование клеток крови для определения соматического или терминального характера установленной мутации в гене р-катенина

Соматическая мутация в гене р-катенина установлена лишь в одном из 18 (5,6%) образцов опухоли Обнаружена стандартная мутация р Т41—► Я в экзоне 3 гена р-катенина Полученные результаты свидетельствуют о существовании других путей регуляции внутриклеточного содержания р-катенина помимо повреждений непосредственно гена Р-катенина

Пируваткиназа Ти М2-РК

Теоретическим обоснованием для изучения уровня опухолеассоциированного маркера Ти М2-РК у пациентов с ДФ являлось предположение, что в клетках ДФ в связи с недостаточным неоангиогенезом процессы гликолиза должны преобладать над аэробным дыханием Пируваткиназа является одним из ферментов гликолиза и в опухолевых клетках

в условиях гипоксии преимущественно функционирует особый тип фермента - Ти М2-РК

Для изучения уровня Ти М2-РК при ДФ были отобраны 8 больных (7 женщин, 1 мужчина) с первичными опухолями, не получавших ранее противоопухолевого лечения Размеры опухолевых узлов составляли от 6 до 25 см Повышенное содержание Ти М2-РК в сыворотке крови пациентов с ДФ зарегистрировано в 2/8 (25%) случаев

Полученные результаты, несмотря на небольшое число наблюдений, свидетельствуют о сомнительной диагностической ценности Ти М2-РК как маркера для мониторинга больных с ДФ, направленного на оценку эффективности лечения и доклиническое выявление возобновления роста опухоли В то же время то факт, что выявлены единичные (2 из 8) случаи повышения Ти М2-РК у больных с ДФ, не исключает того, что при дальнейших исследованиях удастся выделить группу пациентов, для которых этот маркер окажется значимым

Эпидермальный фактор роста

Известно, что активация рецепторов половых гормонов может происходить в отсутствие непосредственных лигандов (эстрогенов, андрогенов, прогестерона) за счет взаимодействия этих рецепторов с определенньми факторами роста Одним из таких факторов роста, обладающих эндокриноподобными свойствами, является эпидермальный фактор роста (ЭФР).

Определение содержания ЭФР проведено 25 больным с ДФ (21 женщина и 4 мужчины) с помощью иммуноферментного метода Повышение уровня ЭФР в сыворотке крови установлено у 14/25 (56%) пациентов (рис. 10) Среди 20 больных, у которых исследование проводилось на фоне прогрессирования заболевания, уровень ЭФР выше нормы отмечен в 65% наблюдений Из 5 человек, у которых забор крови для исследования проводился на фоне длительной (более 18 месяцев) ремиссии после окончания противоопухолевого лечения, уровень ЭФР был повышен лишь у 1 пациента

Рис. 10. Уровень ЭФРв сыворотке крови пациентов сДФ.

260 240 220 200 180 160

с;

-§ 140

с

а 12«

ш

100 80 60 40 20

0 „

О 2 4 6 6 10 12 14 16 18 20 Z2 24 26 п ¡^грассирование Пациенты

Полученные данные о повышении уровня ЭФР более чем у половины обследованных пациентов с прогрессированием заболевания указывают на возможную роль данного фактора роста в патогенезе ДФ, что требует отдельного исследования ЭФР с одновременным определением экспрессии его рецепторов в опухолевой ткани.

Эндокринная терапия

Эффективность различных вариантов эндокринной терапии изучена у 76 пациентов (46 женщин и 30 мужчин). В ряде случаев пациентам изменяли схему гормонотерапии, поэтому общее число случаев лечения превосходит число больных. Результаты лечения оценивались по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии, в ряде случаев использовано УЗИ.

С учетом особенностей темпов роста ДФ в настоящем исследовании были разработаны и использованы следующие критерии оценки эффективности консервативного лечения:

Прогрессирование - увеличение максимального размера опухолевого узла более чем на 10% от исходного исследования по данным КТ или МРТ;

Стабилизация - изменение размеров опухолевых узлов в пределах 10%, Частичная регрессия (частичный ответ)- уменьшение максимального размера опухолевого узла более чем на 10% от исходного исследования по данным КТ или МРТ,

Полная регрессия (полный ответ)- отсутствие признаков опухоли по данным КТ или МРТ

У женщин репродуктивного возраста изучена эффективность 4 вариантов самостоятельной гормонотерапии, золадекс в сочетании с тамоксифеном 40 мг/сутки, бусерелин в сочетании с тамоксифеном 40 мг/сутки, даназол 600 мг/сутки, мегестрола ацетат 320 мг/сутки У женщин в постменопаузе оценивалась эффективность высоких дох тамоксифена (60-120 мг/сут) В таблице 3 представлены сведения о численности больных каждой группы, длительности лечения и полученных результатах

Все группы пациенток, получавшие гормонотерапию, за исключением группы «золадекс + тамоксифен», малочисленны, поэтому выводы о сравнительной эффективности изученных препаратов не могут быть убедительно статистически подкреплены (р>0,05, критерий хи-квадрат для таблиц сопряженности)

Независимо от режима гормонотерапии, в среднем у половины больных наблюдается стабилизация или частичная регрессия ДФ на фоне лечения Ни один из изученных вариантов гормонотерапии не позволил достичь полной резорбции опухоли, зарегистрированные случаи частичной резорбции ДФ отличались клинически незначимым уменьшением размеров узлов, не достигавшим 30%

У пациентов мужского пола изучалась эффективность высоких доз тамоксифена - 1 мг\кг веса Небольшой группе больных (п=4) после лечения тамоксифеном проведена терапия агонистами ГтРГ золадексом или бусерелином В настоящем исследовании впервые в лечении ДФ применялись ингибиторы ароматазы III поколения - аримидекс, фемара, аромазин Результаты представлены в таблице 4

Варианты эндокринной п Средняя Результаты

терапии длительность полный частичный стабили- прогрес-

лечения, мес. (mm, max) ответ ответ зация сированне

1 золадекс+ТАМ 40 мг 27 7,8 (3-15) - 3 (11,2%) 12^44,4%) 12 (44,4%)

2 бусерелин+ТАМ 40 мг 8 5,1(3-9) - - 2 6

3 даназол 600 мг 9 3,9 (3-6) - - 4 5

4 мегестрола ацетат 320 мг 6 4,4 (2-8) - 1 2 3

5 ТАМ 60-120 мг 6 (4-38) - - 2 4

ТАМ- тамоксифен

Табл. 4. Эндокринная терапия ДФ у мужчин.

Варианты эндокринной терапии n Средняя длительность лечения, мес. (mm, max) Результаты

полный ответ частичный ответ стабилизация ирогрес-сирование

1 ТАМ 1 мг/кг 21 6,4 (3-25) - 5 (24%) 5 (24%) 11 (52%)

2 золадекс/бусерелин 4 7(3-15) - 1 2 1

3 ингибиторы ароматазы (аримидекс, аромазин, фемара) 11 (3-6) 1 (9%) 7 (63,7%) 3 (27,3%)

ТАМ- тамоксифен

Как и в случае с пациентками женского пола, у мужчин численность наблюдений в группах, получавших различные варианты гормонотерапии, невелика тамоксифен - 21 человек, агонисты ГтРГ - 4 человека, ингибиторы ароматазы - 11 человек Эффективность изученных вариантов гормонотерапии в отношении контроля местного роста опухоли представляется в целом сопоставимой Статистически достоверных различий между методами гормонотерапии не получено (р=0,17, критерий хи-квадрат для таблиц сопряженности) Однако применение ингибиторов ароматазы имеет существенные преимущества по переносимости и влиянию на уровни половых гормонов у пациентов мужского пола Случаев резорбции опухоли более 30%, как и у пациенток женского пола, у мужчин при использовании самостоятельной гормонотерапии не наблюдалось

Среди пациентов, у которых иммуногистихимическим методом определяли экспрессию эстрогеновых рецепторов в опухоли, результаты гормонотерапии оценены у 10 больных (6 женщин и 4 мужчины) Во всех случаях установлена экспрессия (5-эстрогеновых рецепторов и отсутствие а-эстрогеновых рецепторов Гормонотерапия оказалась эффективной лишь у 3/10 пациентов, что не позволяет рассматривать экспрессию р-эстрогеновых рецепторов в опухоли как прогностический фактор чувствительности ДФ к изученным вариантам гормонотерапии

В качестве факторов, возможно определяющих эффективность применения гормонотерапии, были проанализированы исходный уровень эстрадиола в сыворотке крови, изменение уровня общего эстрадиола на фоне лечения, а также изменение соотношения эстрадиола к тестостерону. Р-уровни критерия хи-квадрат во всех случаях оказались больше 0,05, что не подтверждает наличие зависимости между изученными гормональными параметрами и эффективностью гормонотерапии

Химиотерапия

В ходе выполнения исследования эффективность полихимиотерапии в лечении ДФ оценивали у 36 больных (23 женщины и 13 мужчин)

В качестве препаратов первой линии применяли винбластин 6-7мг/м2 + метотрексат 25 мг/м21 раз в неделю непрерывно В качестве препаратов второй линии использовали доксорубицин 60-80 мг/м2 + дакарбазин 750-800 мг/м2 курсами с перерывами 21-28 дней Непосредственные результаты лечения представлены в таблице 5

Табл. 5 Результаты применения химиотерапии в лечении ДФ.

Варианты п Длитель- Результаты

химиотерапии ность полный частич- стаби- прогрес-

лечения ответ ный ответ лизация сирование

1 винбластин 34 5,6 мес - 16(48%) 9 (26%) 9 (26%)

+ метотрексат (4-16)

2 доксорубицин + дакарбазин 12 3-6 курсов 8 2 2

Случаев полной регрессии ДФ на фоне применения винбластина и метотрексата отмечено не было Частичная регрессия в отличие от гормонотерапии у 2/3 пациентов достигала 30% от максимального исходного размера опухоли, но не превысила 50% ни в одном случае После прекращения ПХТ по схеме винбластин + метотрексат без дополнительного лечения прослежено три пациентки В первом случае (10 месяцев ПХТ) в течение 3 лет регистрируется стабилизация ДФ В двух других случаях при длительности ПХТ 8 и 9 месяцев после прекращения лечения рост ДФ возобновился

Статистически достоверных различий в эффективности схемы винбластин + метотрексат в сравнении с комбинацией доксорубицин + дакарбазин не получено (критерий хи-квадрат) Тем не менее, на основании клинических данных следует сделать вывод о большей эффективности сочетания доксорубицина с дакарбазином, поскольку практически все пациенты этой группы ранее имели прогрессирование ДФ при применении винбластина и метотрексата В сравнении с гормонотерапией эффективность химиотерапии при ДФ существенно выше (р<0 01)

В МНИОИ им. П.А. Герцена в результате ранее проведенных исследований (Дарьялова С.Л., Морозова С.В., 2004) разработан и применяется метод химио-гормоно-лучевого лечения ДФ. На первом этапе пациенты получают гормонотерапию и химиотерапию (винбластин + метотрексат) параллельно или последовательно. На втором этапе проводится дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).

Результаты консервативного лечения с использованием ДЛТ оценены у 58 больных (36 женщин и 22 мужчины). После окончания ДЛТ пациенты прослежены в сроки от 9 месяцев до 21 года (медиана 38,5 мес.) Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил 94±3%, 5-летняя безрецидивная выживаемость - 79±7% (Рис. 11).

Полная резорбция ДФ зарегистрирована у 9% больных, частичная

резорбция с последующей стабилизацией размеров опухоли - у 41%,

стабилизация - у 38% человек. Возобновление роста опухоли отмечено у 12%

больных в сроки от 10 до 55 месяцев после окончания лечения.

Рис. 11. Безрецидивная выживаемость пациентов с ДФ носле проведения консервативного лечения с использованием ДЛТ (п=58).

1,06

1,04

1,02

1,00

£ 0,98 3

г о,9б £

£ 0,94

1 0,92

£ 0,90

I о.ав

I-

| 0,86 0,84 0,82 0,80 0,78 0,76

0 50 100 150 200 250 300

Время жизни

Функция Выживаемости о Заверш. + Цензурир.

Эффективности консервативного лечения ДФ с использованием ДЛТ составила 88% в сравнении с 50% при гормонотерапии (р<0,05) Формально различия в частоте контроля местного роста ДФ между химио-гормоно-лучевым методом и самостоятельной химиотерапией статистически не достоверны - 88% против 76% (р>0,05), однако с учетом клинических данных первый вариант лечения следует признать более эффективным методом В отличие от полихимиотерапии применение ДЛТ позволяет у части больных достичь полной резорбции опухоли и результаты лечения сохраняются в течение длительного периода времени

Хирургическое лечение

За период с января 2003 по май 2007 года в МНИОИ им. ПА Герцена оперативное лечение ДФ проведено 32 больным, что составило 15% от всех пациентов с ДФ, обратившихся в институт за указанный период времени

Среди этих больных в 3 случаях оперативные вмешательства изначально планировались как циторедуктивные в связи со значительными размерами опухолей грудной стенки и стремлением максимально сохранить костный каркас грудной стенки, обеспечив эффективность лечения за счет проведения после операции облучения или гормонотерапии В остальных 29 случаях оперативные вмешательства планировались как радикальные, однако по результатам гистологического исследования резекции Ш) были выполнены у 13 (41%) больных, опухолевые клетки по краю резекции обнаружены у 10 больных (резекция Ш/2), граница резекции не известна у 6 (18%) человек

Результаты оперативного лечения ДФ оценены у 29 больных, прослеженных более 6 месяцев после хирургического лечения в институте Медиана длительности наблюдения составила 22 месяца (от 6 до 77 мес)

В группе пациентов, получавших только хирургическое лечение, частота рецидивов составила 2/12 (17%), резекция Я0 выполнена у 8/12 (67%) В группе комбинированного лечения частота рецидивов принципиально не отличалась -4/17(24%), однако радикальные резекции были выполнены в значительно меньшем проценте случаев - у 3/17 (18%) больных

Статистически достоверной зависимости эффективности оперативного лечения от границы резекции выявить не удалось, что может быть обусловлено небольшим числом наблюдений

В качестве возможных прогностических факторов эффективности лечения ДФ изучены возраст возникновения опухоли, возраст на момент проведения лечения, характер опухоли (первичная уэ рецидив), размер опухоли (менее 5 см, 5-10 см, более 10 см, более 20 см), сочетание с наследственным полипозом толстой кишки (спорадические уб БАР-ассоциированные опухоли) Статистически значимыми прогностическими факторами эффективности лечения ДФ оказались только локализация опухоли (р=0 004) и наличие/отсутствие наследственного полипоза толстой кишки (р=0 007)

Репродуктивное здоровье у женщин с ДФ

Оценка состояния органов репродуктивной системы проводилась у 68 женщин с ДФ в возрасте от 20 до 48 лет до начала специфического противоопухолевого лечения Установлена высокая частота патологии органов репродуктивной системы, включая аденомиоз, миому тела матки, функциональные кисты яичников (табл 6)

Табл. 6. Частота и характер патологии органов репродуктивной системы

у пациенток с ДФ (п-68).

Абс.* %

Нарушения менструального цикла 7 10 3

Аденомиоз 40 58 8

Миома тела матки 16 23 5

Функциональные кисты яичников 19 27 9

* В ряде случаев у больных наблюдалось сочетание различных нарушений в репродуктивной системе

Следующий этап изучения репродуктивного здоровья у женщин с ДФ заключался в определении возможного влияния различных методов противоопухолевого лечения на состояние половых органов

Побочные эффекты гормонотерапии ДФ в отношении органов репродуктивной системы изучены у 103 больных в возрасте от 21 до 63 лет (табл 7)

Табл. 7. Частота и характер побочных эффектов эндокринной терапии ДФ у женщин._____

Вариант гормонотерапии п Частота и характер побочных эффектов

ТАМ 20 мг (врепрод возрасте) 47 72% - функциональные кисты яичников

Золадекс + ТАМ 40 мг/сут 27 11% - гиперплазия эндометрия 85% - КС легкой и средней степени 4% - тяжелый КС

Бусерелин + ТАМ 40 мг/сут 8 38% - КС легкой и средней степени

Даназол 600 мг/сут 9 67% - КС легкой и средней степени

Мегейс 320 мг/сут 6 17% - метроррагии

ТАМ 60-120 мг/сут (в постменопаузе) 6 17%) - гиперплазия эндометрия 17% - КС легкой и средней степени

ТАМ - тамоксифен, КС - климактерический синдром

ДЛТ не оказывала влияния на состояние репродуктивного здоровья, за исключением локализации опухолей в полости малого таза и ягодичной области, когда отмечены случаи преждевременного выключения функции яичников Существенных изменений в состоянии репродуктивного здоровья на фоне и после проведения химиотерапии и хирургического лечения не выявлено.

На момент обследования 86% женщин имели в анамнезе беременности и роды, но после установления диагноза ДФ реализовали репродуктивную функцию только 11 человек Среди них 7 женщин имели беременности и роды на фоне опухоли в 4 случаях наблюдалось ускорение темпов роста ДФ Роды после окончания лечения ДФ зарегистрированы у 4 женщин в одном случае возник рецидив заболевания в передней брюшной стенке

Алгоритм выбора метода лечения ДФ

Заключительным этапом исследования являлась разработка алгоритма выбора метода лечения ДФ

Определение лечебной тактики при ДФ является своеобразным вариантом многофакторного анализа, когда необходимо не только прогнозировать онкологическую эффективность различных методов в конкретной клинической ситуации, но и оценивать их потенциальные побочные эффекты, функциональные и косметические результаты

Для выбора метода лечения ДФ мы предлагаем несколько последовательных этапов обследования, анализа полученных данных и принятия решений (рис 12)

На первом диагностическом этапе проводится гистологическая верификация диагноза ДФ, определение размеров и распространенности опухоли с использованием лучевых методов диагностики (MPT, КТ, УЗИ)

Основной задачей второго этапа обследования является исключение сопутствующего САТК (рис 13). При подтверждении наличия FAP пациент направляется в специализированное отделение, где по показаниям проводится хирургическое лечение аденоматоза, возможно с одновременным удалением абдоминальных и интраабдоминальных ДФ

Пациенты со спорадическим ДФ, а также больные с САТК после лечения, и те, кому в настоящее время колэктомия по поводу аденоматоза не показана, в зависимости от возраста разделяются на две группы взрослые и дети

Решение о дальнейшей тактике ведения принимается на основании анализа локализации, размеров опухоли, возраста, ранее проведенного лечения и других сопутствующих факторов (рис. 14-17)

Практическое использование предложенных алгоритмов и продолжение исследований позволят объективно оценить их качество и внести необходимые изменения и дополнения для повышения эффективности лечения пациентов с ДФ

Рис. 12. Основные этапы выбора метода лечения ДФ.

Абдоминальные

Интраабдоминальные

Экстра абдомин

Голова шея

Всохн конечн

Плечев пояс Гоуд» стенка

Поясн обл

Нижи конечн

Мульти фокальные

I:

\

Абдоминальные

Интраабдоминальные

Экстра абдомин

Голова шея

Веохн конечн

Плечев пояс

Готдн стенка

Поясн обл Нижи конечн

Мульти фокальные

облучение

операция

химиотерапия

гормонотерапия

наблюдение

Рис. 15. Алгоритм выбора метода лечения при интраабдоминальной локализации ДФ у взрослых.

выводы

1) Различия в клиническом течении заболевания у пациентов мужского и женского пола, результаты гормональных и иммуногистохимических исследований, а также установленная эффективность эндокринной терапии подтверждают роль половых гормонов в патогенезе ДФ

2) Среди пациентов с ДФ преобладают больные женского пола, однако за последние 30 лет в РФ наблюдается постепенное увеличение доли мужчин от 18% до 36% (р<0,05) Принципиальные различия между пациентами мужского и женского пола касаются возраста выявления и локализации ДФ

3) Медиана возраста выявления ДФ составляет 27 лет у женщин против 16 лет у мужчин (р<0,05) У лиц женского пола заболеваемость существенно возрастает в пубертатном периоде, далее сохраняется на высоком уровне в течение репродуктивного периода с пиком в 23-27 лет и снижается с наступлением менопаузы У пациентов мужского пола пик заболеваемости приходится на детский возраст (от рождения до 6 лет), затем заболеваемость постепенно снижается и после 15 лет сохраняется на постоянно низком уровне Установленные закономерности свидетельствуют о роли половых гормонов в этиологии и патогенезе ДФ

4) Среди всех локализаций ДФ наиболее часто наблюдаются экстраабдоминальные опухоли - 86% пациентов, абдоминальные ДФ составляют 23%, интраабдоминальные - 10%, мультифокальный рост -4% случаев Для каждой возрастной группы пациентов мужского и женского пола существуют типичные и нетипичные локализации ДФ, при этом зависимость между возрастом выявления и локализацией опухоли статистически значима (р<0,05) В этиологии ДФ передней брюшной стенки в отличие от других локализаций основная роль принадлежит беременностям и родам, что объясняет высокую частоту абдоминальных ДФ у женщин (23%) и крайне низкую у мужчин (3%)

5) Частота семейного аденоматоза толстой кишки (САТК) у пациентов, обращающихся по поводу ДФ, составляет 17% САТК-ассоциированные

ДФ отличаются более ранним возрастом выявления (медиана 16 лет против 29,5 лет для спорадических опухолей, р<0,05) и высокой частотой мультифокальной локализации (45% против 4% для всех случаев ДФ) Вероятность наличия САТК при установлении мультифокального роста ДФ в возрасте до 14 лет составляет не менее 80% для пациентов обоего пола

6) В патогенезе ДФ существенная роль принадлежит нарушению соотношения между эстрогенами и андрогенами в сыворотке крови Соотношение нарушается в пользу эстрогенов на уровне биодоступных фракций зстрадиола и тестостерона Влияние эстрогенов на рост ДФ возможно реализуется посредством взаимодействия с (З-эстрогеновыми рецепторами Экспрессия р-эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ выявляется иммуногистохимическим методом в 68% случаев, экспрессия классических а-эстрогеновых рецепторов - в 5% наблюдений

7) Частота экспрессии белка Р-катенина в ткани ДФ составляет 86%, что позволяет рассматривать этот иммуногистохимический показатель в качестве дифференциально-диагностического признака ДФ Относительно низкая частота мутаций в гене Р-катенина (6%) указывает на существование других механизмов регуляции содержания р-катенина в ткани ДФ

8) Среди изученных вариантов эндокринной терапии для женщин репродуктивного возраста оптимальным является сочетание золадекса с тамоксифеном 40 мг/сут, позволяющее достичь контроля местного роста опухоли в 56% случаев У женщин в постменопаузе применение тамоксифена в дозе 1 мг/кг/сут обеспечивает контроль местного роста ДФ в 30% случаев

9) У пациентов мужского пола статистически достоверных различий в частоте достижения контроля местного роста опухоли при использовании высоких доз тамоксифена (1 мг/кг/сут) и ингибиторов ароматазы не наблюдается (61% и 73% соответственно) Ингибиторы ароматазы отличаются меньшей частотой побочных эффектов и положительным

влиянием на соотношение эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови

♦

больных ДФ

10) Эффективность изученных вариантов и длительности применения эндокринной терапии ограничивается стабилизацией размеров опухоли или частичной регрессией, не превышающей 30% максимального исходного размера ДФ

11) Химиотерапия является более эффективным методом лечения ДФ в сравнении с эндокринной терапией, но также не позволяет достичь полной резорбции опухоли в сроки наблюдения до 18 месяцев При использовании низкотоксичной схемы «винбластин + метотрексат» частичный ответ наблюдается у 49% больных, стабилизация - у 24% и прогрессирование у 27% пациентов При использовании доксорубицина в сочетании с дакарбазином после проведения 3 курсов частота прогрессирования ДФ не превышает 10%, однако сроки и число наблюдений ограничены

12) Показатели 3-летней и 5-летней безрецидивной выживаемости при консервативном лечении ДФ с использованием облучения составляют 94% и 79% соответственно Полная регрессии опухоли наблюдается у 9% больных, частичная регрессия - у 41%, стабилизации - у 38% пациентов Возобновление роста ДФ отмечено в 12% случаев в сроки от 10 до 55 месяцев после окончания ДЛТ.

13) Хирургическое лечение является методом выбора при абдоминальной локализации ДФ При экстраабдоминальной локализации в случае больших размеров и распространенности опухоли для сохранения качества жизни пациентов оправдано выполнение нерадикальных оперативных вмешательств с последующим проведением ДЛТ

14) У больных с ДФ женского пола наблюдается высокая частота сопутствующей патологии органов репродуктивной системы (аденомиоз -59%, миома матки - 24%, функциональные кисты яичников - 27%) Использование эндокринной терапии и ДЛТ в лечении ДФ может

оказывать неблагоприятное влияние на состояние репродуктивного здоровья у женщин ДФ не являются абсолютным противопоказанием к реализации репродуктивной функции, однако беременности и роды могут способствовать ускорению темпов роста опухоли и возникновению рецидивов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) На первом этапе обследования пациента с ДФ необходимо гистологическое подтверждение диагноза первичной опухоли или рецидива С этой целью рекомендуется использование трепанобиопсии или ножевой биопсии

2) Для проведения дифференциальной диагностики между ДФ и другими вариантами мезенхимальных новообразований рекомендуется определение экспрессии р-катенина в ткани опухоли иммуногистохимическим методом

3) Обязательным компонентом обследования пациентов с ДФ является исключение сопутствующего семейного аденоматоза толстой кишки с использованием эндоскопического и генетического исследований Рекомендации по применению этих методов представлены в соответствующем алгоритме

4) Лечение пациентов с ДФ рекомендуется проводить в онкологических клиниках, располагающих опытом лечения данного заболевания Определение тактики лечения должно осуществляться при тесной кооперации хирургов, радиологов, химиотерапевтов и эндокринологов Предлагается использовать представленные в настоящей работе алгоритмы выбора метода лечения для абдоминальной, интраабдоминальной, экстраабдоминальной и мультифокальной локализации ДФ

5) При планировании и проведении эндокринной терапии у пациентов обоего пола рекомендуется исходное определение уровней эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови и последующая оценка этих показателей в среднем 1 раз в 3 месяца

6) У женщин репродуктивного возраста в качестве эндокринной терапии ДФ рекомендуется применять золадекс 3,6 мг 1 раз в 28 дней в сочетании с тамоксифеном 40 мг в сутки Каждые 3 месяца необходимо контролировать состояние эндометрия по данным УЗИ

7) У женщин в постменопаузе рекомендуется использовать тамоксифен в дозе 1 мг/кг в сутки под контролем состояния эндометрия по данным УЗИ 1 раз в 3 месяца

8) У пациентов мужского пола в качестве гормонотерапии ДФ рекомендуется применять ингибиторы ароматазы (аримидекс 1 мг/сут или фемару 2,5 мг/сут, или аромазин 25 мг/сут)

9) В качестве препаратов первой линии полихимиотерапии рекомендуется длительное (12 месяцев) непрерывное применение винбластина 6-7 мг/м2 в сочетании с метотрексатом 25 мг/м2 (внутривенно 1 раз в 7 дней) При неэффективности этой схемы показано использование доксорубицина 6080 мг/м2 в сочетании с дакарбазином 750-800 мг/м2 1 раз в 28 дней (6-7 курсов)

10) Эффективность лекарственного лечения ДФ необходимо оценивать каждые 3 месяца по данным КТ или МРТ В случае увеличения максимального размера образования более чем на 10% следует переходить к другому варианту лечения.

11) После окончания лечения ДФ пациентам показано динамическое наблюдение в течение 5 лет с обследованием каждые 3-4 месяца в течение первых 18 месяцев, затем 1 раз в 6 месяцев с использованием КТ или МРТ

12) У пациенток с ДФ во время беременности исследование мягких тканей необходимо проводить ультразвуковым методом каждые 3 месяца У пациенток с ДФ в анамнезе предпочтительно родоразрешсние через естественные родовые пути

13) При лечении гинекологических заболеваний у пациенток с ДФ следует отдавать предпочтение консервативным методам В случае возникновения показаний к оперативным вмешательствам на органах

брюшной полости и малого таза рекомендуется применение лапароскопических доступов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Гормонотерапия новый подход к консервативному лечению десмоидных фибром (соавт Чиссов В И, Дарьялова С Л, Бойко А В , Гуревич Н М) // Российский онкологический журнал. - 2006, №1, стр 4-10

2 Особенности клинического течения десмоидных фибром у лиц мужского пола (соавт Гуревич Н М, Дарьялова С Л, Бойко AB)// Российский онкологический журнал -2006, №3, стр 15-18

3 Состояние репродуктивной системы у женщин с десмоидными фибромами, (соавт Дарьялова С Л, Адамян Л В , Гуревич Н М) // Проблемы репродукции - 2006, №3, том 12, стр 60-68.

4, Загадки десмоидных фибром (соавт. Дарьялова С Л, Бойко А В, Бычкова Н М) // Вопросы онкологии - 2006, №52 (4), стр 472-478

5 Десмоидные фибромы особенности патогенеза, клиники и лечения у лиц женского пола (обзор литературы), (соавт. Дарьялова С Л, Адамян Л В , Бычкова Н.М) // Проблемы репродукции - 2007, № 1, стр 38-44

6. Десмоидные фибромы- современное состояние проблемы (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В, Бычкова Н М) // Российский онкологический журнал. - 2008, №3, стр 18-24

7 Химиотерапия в лечении десмоидных фибром (соавт. Дарьялова С Л, Бойко А В , Бычкова Н М) // Паллиативная медицина и реабилитация -2008, №2, стр 16-21

8 Десмоидные фибромы, (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В , Бычкова Н М, Морозова С.В) // В кн «Избранные лекции по клинической онкологии» - Москва, 2008 (в печати)

9 Десмоидные фибромы (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В , Бычкова Н М) // В кн «Национальное руководство по онкологии» - Москва, 2008 (приложение на CD)

10 Способ лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром у женщин репродуктивного возраста (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В ,

Бычкова НМ) // Патент на изобретение № 2006121561/14 (023419) 20 06 06 г

11 Десмоидная фиброма Эволюция взглядов на этиопатогенез и лечение (соавт Чиссов В И, Дарьялова С Л, Бойко А В , Гуревич Н М) // Инновационные технологии медицины XXI века Материалы I Российского Научного форума - Москва, 2005 стр 486-487

12 Роль гормонотерапии в лечении десмоидных фибром (соавт, Дарьялова С Л, Бойко А В, Гуревич Н М) // Материалы IX Российского онкологического конгресса - Москва, 2005 стр. 97-99

13 Иммуногистохимические исследования в изучении патогенеза десмоидных фибром (соавт Батева М В , Завалишина Л Э, Дарьялова С Л, Франк ГА)// Молекулярная медицина и безопасность Материалы II Международной конференции - Москва, 2005 стр 199

14 Анатомо-функциональные особенности репродуктивной системы у женщин с десмоидными фибромами // Материалы XXVIII Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, 2006 стр 236

15 Особенности акушерской и гинекологической тактики у пациенток с десмоидными фибромами // Материалы Первого международного конгресса по репродуктивной медицине - Москва Проблемы репродукции. - 2006, специальный выпуск, стр 218

16 Десмоидные фибромы иммуногистохимическое исследование патогенеза (соавт Батева М В, Завалишина Л Э, Франк ГА) // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ - Баку, 2006 стр 38

17 Десмоидные фибромы иммуногистохимическое исследование (соавт Батева М В , Гуревич Н М, Завалишина Л Э, Дарьялова С Л, Франк ГА)// Материалы IV Конференции патологоанатомов - Москва, 2005 (электронная версия).

18 Десмоидные фибромы существует ли альтернатива операции7 (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В , Гуревич Н М ) // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ - Баку, 2006 стр 187

19. Антиэстрогены и агонисты ГтРГ в лечении опухолей мягких тканей десмоидных фибром у женщин (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В, Гуревич НМ) II Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - Москва, 2006 стр 465-466

20 Фармакологическая блокада функции яичников в лечении десмоидных фибром у женщин (соавт Дарьялова С Л, Адамян Л В., Бычкова Н М) // Журнал акушерства и женских болезней - 2006, том LV (специальный выпуск), стр 97-98

21. Состояние органов репродуктивной системы у женщин с десмоидными фибромами при использовании нового варианта противоопухолевой антиэстрогенной гормонотерапии (соавт Бычкова НМ, Балахонцева ОС)// Материалы XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2007, стр. 286-287.

22 Альтернативные подходы к хирургическому и лучевому лечению десмоидных фибром у женщин (соавт Дарьялова С Л., Бойко А В, Бычкова Н М, Балахонцева ОС)// Материалы конференции «Лучевая и химиолучевая терапия в клинической онкологии» - Москва, 2007 стр 89

23 Современные подходы к лечению десмоидных фибром (соавт Дарьялова С Л, Бойко А В , Бычкова Н М, Балахонцева ОС) // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов. - Москва, 2007 стр 261-262

24 Десмоидные фибромы у лиц мужского пола (соавт. Бычкова Н М) // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых - Москва, 2007 стр 85-86

25 High doze tamoxifen, Zoladex and aromatase inhibitors in the treatment of desmoid tumors in male patients (Danaiova S L, Bychkova NM) // Proceedings of the 2007 CTOS Annual Meeting - Seattle, USA, 2007 p 49.

Подписано в печать 23 05 2008 г Печать трафаретная

Заказ №470 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 аЩогеГега! ги

Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним - агрессивный фиброматоз) представляют собой мезенхимальные опухоли мягких тканей, состоящие из дифференцированных фибробластов и избыточного количества коллагеновых волокон (72). ДФ могут развиваться из мышечно-апоневротических структур практически любой анатомической области тела, включая брюшную стенку, грудную стенку, конечности, шею, малый таз, в ряде случаев наблюдается мультифокальный рост опухолей (17, 67, 75, 95, 101, 138).

Согласно гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/миофибробластических опухолей, которые характеризуются агрессивным местным ростом и неспособностью к метастазированию (79). Несмотря на отсутствие морфологических признаков злокачественности, ДФ отличает тяжелое клиническое течение, когда опухоли многократно рецидивируют после хирургического удаления, могут достигать огромных размеров и при ряде локализаций приводят к летальному исходу (10, 30, 139, 120).

Актуальность изучения патогенеза ДФ и повышения эффективности лечения обусловлена в первую очередь молодым возрастом больных, среди которых более 80% составляют пациенты моложе 40 лет. Прогрессирование ДФ для этих людей становится причиной необратимой утраты трудоспособности, снижения качества жизни в результате увеличения размеров опухоли, нарастания болевого синдрома и нарушения функции пораженных конечностей. ДФ характеризует глубокая социальная дезадаптации пациентов вследствие выраженных косметических дефектов, обусловленных ростом опухолевых узлов, либо в результате оперативных вмешательств, включающих удаление целых групп мыщц, нередко ампутаций и экзартикуляций.

На рубеже веков новые знания и технологии во всех областях онкологии позволяют добиваться полного излечения злокачественных опухолей многих локализаций на начальных стадиях и существенно продлевать жизнь больных при распространенных процессах. В масштабах этих достижений проблемы лечения незлокачественной неметастазирующей опухоли теоретически сегодня существовать не должно, однако на практике излечение пациентов с ДФ до настоящего времени остается трудно выполнимой задачей даже в условиях специализированных онкологических учреждений.

Наряду с традиционным для опухолей мягких тканей хирургическим методом в лечении ДФ применяют лучевую терапию, химиотерапию, гормонотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, иммунотерапию и ряд других методов. Однако до настоящего времени данные о сравнительной эффективности различных методов лечения ДФ неоднозначны, а иногда и противоречивы, а целесообразность некоторых из них, в частности гормонотерапии, подвергается сомнениям и остается дискуссионной.

Причина недостаточной изученности патогенеза и вариантов лечения ДФ заключается в низкой частоте этой опухоли в популяции. ДФ представляют собой достаточно редкую патологию соединительной ткани - их частота составляет 2-4 случая на 1 миллион человек в год (168). Редкость ДФ крайне затрудняет изучение этой патологии и, следовательно, повышение эффективности лечения, поскольку отдельно взятые клиники не располагают возможностью проведения проспективных исследований и сравнения различных вариантов лечения. В то время как для доказательства эффективности нового лекарственного средства или оперативного вмешательства проводятся исследования, включающие по несколько сотен, иногда и тысяч пациентов, по ДФ более 75% публикаций за последние 5 лет представляли собой описание лишь одного клинического случая, а наиболее крупные исследование включали до 200 больных за несколько десятилетий. В результате данные по различным методам лечения противоречивы и в ряде случаев недостоверны из-за малого числа наблюдений и ретроспективного анализа, отсутствует общепринятый алгоритм лечения.

Таким образом, актуальность изучения ДФ обусловлена сочетанием трех основных факторов: тяжестью клинического течения, высокой частотой прогрессирования после оперативного лечения и молодым возрастом пациентов. Основными препятствиями, тормозящими решение проблемы излечения ДФ, являются сравнительная редкость опухоли в популяции, ограничивающая возможности для проведения исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины, а также необходимость применения широкого спектра методов лечения, что требует кооперации специалистов различных специальностей и осуществимо только в условиях многопрофильных онкологических учреждений.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Точкой отсчета в изучении ДФ принято считать 1832 год, когда в медицинской литературе появилось первое описание этого заболевания.

Английский хирург McFarlane представил данные об особых опухолях передней брюшной стенки, возникавших у женщин спустя некоторое время после родов (136). Muller в 1838 году дал этим опухолям название «десмоиды» (от греческого «desmos» - связка), поскольку на разрезе узлы выглядели слоистыми, имели белый цвет и напоминали сухожилия (146). В дальнейшем были описаны сходные по строению опухоли других локализаций, возникавшие не только у молодых женщин, но и у мужчин, а также детей (65, 69, 168, 193).

Согласно последней редакции гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/ миофибробластических опухолей, которые характеризуются местно-деструирующим инвазивным ростом и отсутствием способности к метастазированию. Помимо ДФ, к промежуточным местно-агрессивным опухолям мягких тканей относят поверхностный фиброматоз (пальмарный или плантарный) и липофиброматоз (79) (рис. 1).

Рис. 1. А. вид опухоли на разрезе; Б. гистологический препарат. А. Б.

В. Фрагмент гистологической классификации опухолей мягких тканей и костей (ВОЗ, 2002).

Фибробластические / миофибробластические опухоли Доброкачественные

Промежуточные (местно агрессивные)

- Поверхностный фиброматоз (пальмарный, плантарный)

- Фиброматоз десмоидного типа

- Липофиброматоз

Промежуточные (редко метастазирующие) Злокачественные

Прежде чем занять свое современное положение среди опухолей мягких тканей, ДФ несколько раз совершали принципиальные «перемещения» в пределах гистологической классификации. Так высказывалось предположение, что избыточное количество волокнистой соединительной ткани является результатом реактивного процесса и ДФ представляют собой, по сути, один из вариантов коллагеноза (164). Предлагалось относить ДФ к высокодифференцированным саркомам (31).

С середины 90-х годов стали появляться работы, показавшие на основании результатов генетических исследований, что ДФ - это моноклональные, то есть истинные новообразования, происходящие из одной клетки с измененной ДНК (121, 127, 141).

Большую роль в изучении патогенеза ДФ сыграло сочетание этих новообразований с семейным аденоматозом толстой кишки (САТК) (100, 126, 183). Аденоматоз толстой кишки является основным компонентом синдрома Гарднера. В этот синдром также входят полипоз желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомы, эпидермальные кисты (56, 82, 134, 155).

Первые сообщения о развитии ДФ у больных с САТК относятся к 20-м годам прошлого века (181). Согласно современным данным частота возникновения ДФ у пациентов с САТК в 1000 раз выше, чем в популяции и составляет в среднем 20% в течение жизни (16, 41, 88, 93).

САТК наследуется по аутосомно-доминантному типу, передается по наследству в среднем половине родственников и без лечения практически в 100% случаев приводит к развитию колоректального рака. Пациенты с САТК находятся под пристальным вниманием врачей, что в значительной мере способствовало изучению ДФ, как сопутствующей патологии и второй по частоте причине смерти таких больных.

Сочетание ДФ с САТК позволило установить и изучить патогенетическую роль мутаций в гене АРС, а также значение операционной травмы мягких тканей в развитии ДФ.

В 1995 году был открыт ген АРС, мутации которого являются причиной формирования синдрома Гарднера. Ген АРС локализуется в хромосоме 5q22 и состоит из 15 экзонов. Для развития синдрома Гарднера необходима мутация в одном из аллелей гена.

У больных с наследственным полипозом толстой кишки в 80% случаев возникновению ДФ предшествовали оперативные вмешательства (профилактическая колэктомия) (88), что является одним из наиболее убедительных доказательств роли травмы мягких тканей в патогенезе ДФ.

В настоящее время среди специалистов принято разделение ДФ на спорадические и ассоциированные с наследственным полипозом толстой кишки, что отражает мнение о существовании принципиальных различий между этими двумя формами заболевания. Однако детального анализа таких различий среди публикаций по ДФ нами пока не найдено.

Особый интерес представляют основные этапы развития гормональной теории патогенеза ДФ, включающие экспериментальные работы и результаты клинических исследований.

В 40-50-х годах прошлого века Lipschutz et al провели ряд экспериментов на животных. При подкожном введении эстрогенов морским свинкам в 100% случаев получали интраабдоминальные опухоли, близкие по строению к ДФ. Опухоли резорбировались после прекращения инъекций эстрогенов или при введении гестагенов, тестостерона, дезоксикортикостерона (124).

К сожалению, эти эксперименты, уникальные по значимости для подтверждения гормональной теории патогенеза ДФ, никем продолжены не были. В последние десятилетия проводятся исследования на культуре фибробластов, выделенных из ткани ДФ. В 1994 году Tonelli et al опубликовал результаты экспериментов in vitro, в которых эстрогены усиливали пролиферативную активность и синтез коллагена фибробластами, полученными из ДФ. Применение тамоксифена оказывало достоверный ингибирующий эффект (199).

Единственной клинической работой, изучавшей особенности течения ДФ в зависимости от пола пациентов и их гормонального статуса, является исследование Reitamo et al (Финляндия) (90, 168, 169). Авторы установили, что скорость роста ДФ у женщин в репродуктивном возрасте в 2 раза выше, чем у мужчин, и в 4 раза выше, когда женщины вступают в пременопаузальный период. С наступлением постменопаузы различия в темпах роста ДФ у женщин и мужчин исчезают, что связывают с участием эстрогенов в прогрессировании ДФ. Теория Reitamo et al не получила дальнейшего развития в работах зарубежных авторов, однако его результаты до настоящего дня цитируются абсолютно во всех англоязычных публикациях по теме ДФ, как доказательства роли t эстрогенов. t

В МНИОИ им. П.А. Герцена гормональная теория патогенеза ДФ изучается с середины 70-х годов. На основании многолетних клинических наблюдений и, в частности, о преобладании среди пациентов больных женского пола и особом «эстрогендоминирующем» фенотипе пациенток с ДФ проф. Дарьяловой C.JI. было выдвинуто предположение о гормонозависимости ДФ. Впервые у пациентов с ДФ стали определять уровень эстрадиола в сыворотке и контролировать этот показатель во время лечения. Повышение уровня эстрадиола было установлено у 26/41 (63%) женщин и 14/16 (88%) мужчин (15).

Для доказательства роли эстрогенов предпринимались и продолжают предприниматься попытки определения эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ. Присутствие классических альфа эстрогеновых рецепторов описано лишь в единичных наблюдениях, однако в последние два года появились публикации об экспрессии в опухоли бета-эстрогеновых рецепторов (64, 117, 178).

Изучаются и другие молекулярные механизмы роста ДФ: роль Р-катенина, металлопротеиназ, индукторов и ингибиторов апоптоза, факторов роста и цитокинов (20, 94, 63, 158, 173, 177).

Таким образом, на сегодняшний день немалая часть пути к пониманию этиологии и патогенеза ДФ уже пройдена, и следует ожидать, что применение современных молекулярно-генетических методов исследования поможет значительно ускорить движение вперед к разработке высокоэффективных патогенетических методов лечения (рис. 2).

Рис. 2. Основные этапы изучения патогенеза ДФ и эволюция методов лечения.

1832 г.: McFarlane впервые описал ДФ

Единственный метод лечения - операция

1923 г.: сочетание ДФ с САТК

1928 г.: Ewing предложил облучение ДФ

1960-е гг. МНИОШ облучение ДФ

1940-50 гг. Lipshultz: эстрогены вызывают рост ДФ у животных

1986 г. Reitomo: различия в клиническом течении ДФ у мужчин и женщин

1980-е гг.: тамоксифен и ПХТ в лечении ДФ

1990-2008 гг.:

Совершенствование оперативных вмешательств Конформное облучение Изучение новых препаратов для гормонотерапии

Применение новых вариантов ПХТ

Иммунотерапия

Химическая аблация ДФ

1999 г. Tonelli: тамоксифен тормозит рост ДФ in vitro

2005 г. Leither: ДФ содержат Р" эстрогеновые рецепторы

Практически до середины прошлого века единственным методом лечения ДФ оставалось их хирургическое удаление. Несмотря на совершенствование хирургической техники, частота рецидивов составляет у разных авторов от 24% до 90% (29, 61, 102, 115, 154) (рис. 3, 4).

Рис. 3. Десмоидная фиброма грудной стенки у пациентки 46 лет. Прогрессирование после 3 операций.

Рис. 4. Десмоидная фиброма бедра и малого таза у пациента 26 лет: а) состояние до операции (МРТ); б) состояние после подвздошно-брюшной ампутации (МРТ); в) продолженный рост ДФ в передней брюшной стенке спустя 1 год после операции (КТ). а. б. Л в. г

Ж ШЧЛЩг

Неоднократные рецидивы после оперативного лечения, а также случаи нерезектабельных опухолей, обусловили необходимость поиска других вариантов лечения ДФ.

В 1928 году Ewing впервые предложил использовать облучение в лечении нерезектабельных ДФ. Он оценил ответ ДФ на облучение как «медленный, но вполне удовлетворительный» (74).

В нашей стране пионером в использовании облучения при ДФ стало отделение лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена. В начале 60-х годов проф. Волкова М.А. и Дарьялова C.JI. начали применять лучевую терапию для лечения нерезектабельных ДФ у детей и подростков. Хорошие результаты лечения позволили перейти к применению облучения в качестве адъювантного и самостоятельного метода для резектабельных опухолей (6, 7). Позднее облучение ДФ стали использовать и в других клиниках нашей страны.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 1980 года под руководством проф. Ткачева С.И. разрабатывалась и на сегодняшний день широко применяется методика термолучевого лечения ДФ, позволяющая снизить частоту рецидивов по данным авторов до 6% через 5 лет наблюдения (5, 26).

Micke et al обобщил опыт по лечению ДФ во всех радиологических клиниках Германии в период с 1976 по 2003 год. За 27 лет облучение проведено 345 пациентам: в 76% случаев как компонент комбинированного лечения (после оперативного удаления опухоли) и в 24% в качестве самостоятельного метода. Частота рецидивов составила 19,4% и практически не отличалась в группах самостоятельного лучевого и комбинированного лечения (140).

Несмотря на высокую эффективность, использование облучения в лечении ДФ имеет не только сторонников, но и немало противников, полагающих, что методом выбора при первичной опухоли должно оставаться оперативное вмешательство, а лучевая терапия показана лишь при рецидивах или положительной границе резекции. Отсутствие доказательных проспективных рандомизированных исследований не позволяет пока поставить точку в этом споре хирургов и радиологов.

С 70-80-х годов прошлого века в нашей стране и за рубежом практически одновременно в лечении ДФ начали использовать химиотерапию (29, 85, 189).

Как и облучение, этот метод применяли для нерезектабельных опухолей и получили удовлетворительные результаты на различных схемах моно- и полихимиотерапии. В настоящее время наиболее распространенными вариантами являются сочетание винбластина с метотрексатом и доксорубицина с дакарбазином (34, 84, 96, 98).

Описаны случаи применения и других схем полихимиотерапии для лечения ДФ: VAC (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид), сочетание доксорубицина, циклофосфамида и винкристина, комбинация циклофосфамида, доксорубицина и этопозида или митомицина, доксорубицина и цисплатина ( 150, 156, 165). Есть сообщения о достаточно высокой эффективности метода изолированной регионарной ПХТ с использованием мелфалана и доксорубицина (110, 119). В последние годы появились публикации об успешном опыте применения гливека (130).

Эндокринная теория патогенеза ДФ послужила основой для попыток антиэстрогенной гормонотерапии. Первая публикация об использовании гормонотерапии появилась в 1983 году. Kinzbrunner et al сообщали о частичной резорбции рецидива мультифокальной ДФ у пациентки 29 лет на фоне применения тамоксифена (108).

До настоящего времени тамоксифен остается наиболее часто применяемым вариантом гормонотерапии ДФ, несмотря на то, что большинство публикаций о клинической эффективности этого препарата представляют собой описание лишь 1-2 клинических случаев (97, 98, 161).

Wilken et al суммировали по данным литературы результаты гормонотерапии у 35 больных ДФ и установили, что применение тамоксифена оказывается эффективным в 51% случаев (210).

Наряду с тамоксифеном в лечении ДФ осуществлялись попытки использования других вариантов гормонотерапии. Lanari et al в 1983 году опубликовал короткое сообщение об успешном лечении 11 больных с ДФ прогестероном (114). Описаны отдельные случаи стабилизации и резорбции ДФ на фоне ингибитора ароматазы тестолактона (81 205 106), агониста ГтРГ золадекса (39), ралоксифена (199), однако эти методы не получили дальнейшего развития.

В нашей стране гормонотерапию в лечении ДФ впервые применила в МНИОИ им. П.А. Герцена проф. C.JI. Дарьялова. Сначала тамоксифен назначался в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией, что позволило увеличить темпы резорбции опухолей, уменьшить объем облучения и сократить сроки лечения (29). Постепенно стал накапливаться опыт самостоятельной гормонотерапии ДФ, и в настоящее время это направление является приоритетным в научных исследованиях института по теме ДФ.

В литературе встречаются единичные сообщения об использовании других консервативных методов. Clark (2003 г.) провел успешное лечение двух пациентов с нерезектабельными ДФ больших размеров методом чрезкожной химической аблации под контролем КТ (57). Описаны случаи эффективного применения интерферона-альфа в сочетании с гормонотерапией либо в качестве монотерапии (91, 116, 163).

Отдельные авторы отмечали положительный эффект при использовании витамина D3> обладающего антипролиферативной активностью в отношении опухолей in vitro и in vivo (77, 211). Имеются также отдельные сообщения о применении нестероидных противовоспалительных средств в сочетании с гормонотерапией (70, 97, 111, 120, 205). Однако публикации на тему использования выше перечисленных нетрадиционных методов лечения ДФ представляют собой описание отдельных клинических случаев, что требует их более глубокого изучения.

Попытки объективно оценить реальную эффективность и сравнить различные методы лечения ДФ наталкиваются на непреодолимое препятствие в виде крайне малого числа пациентов, попадающих в отдельные клиники, что не позволяет провести современные рандомизированные проспективные исследования, соответствующие требованиям доказательной медицины. Более трети публикаций по теме ДФ представляют собой описание лишь одного-двух клинических случаев, а максимальное число больных не превышает нескольких десятков за 1025 лет наблюдения (табл. 1).

Табл. 1. Численность больных в наиболее крупных опубликованных работах по теме ДФ.

Автор, год публикации, страна Число больных

Rock, 1984, США (171) 194

Lewis, 1999, США (120) 206

Ballo, 1999, США (37) 189

Pignatti 2000, Италия (154) 83

Mehrotra, 2000, США (137) 36

Azzarelli, 2001, Италия (34) 30

Sorensen, 2002, Дания (184) 72

Dalen, 2003, Швеция (60) 30

Chew, 2004, Великобритания (53) 42

Lev, 2007, США (118) 378

Кузнецова М.А., 1986, Россия (13) 174

Ковалев А.И., 2001, Белоруссия (9) 22

Морозова С.В., 2004, Россия (15) 138

Глебовская В.В., 2004, Россия (5) 83

В нашей стране самым большим опытом ведения пациентов с ДФ располагает МНИОИ им. П.А. Герцена. В архиве института хранятся данные о пациентах, проходивших лечение в период с 1945 года по настоящее время. С января 2000 года архив представляет собой электронную базу данных. При работе с материалами архива удалось установить 529 пациентов с ДФ, обращавшихся в МНИОИ в период с 1957 по июнь 2007 года. Поскольку ДФ не являются злокачественными новообразованиями, возможно, что в период до 1957 года данные по этой нозологической форме в картотеку не вносились.

Научные исследования по теме ДФ проводятся в отделении лучевой терапии с 60-х годов неизменно под руководством проф. Дарьяловой C.JI. За этот период пролечено более 500 больных, при этом число случаев лечения оказывается значительно больше, поскольку часть пациентов обращались повторно в связи с рецидивами.

Результаты изучения эффективности лучевой терапии в лечении ДФ были проанализированы в 1986 году в кандидатской диссертации Кузнецовой М.А. «Роль лучевой терапии в лечении десмоидных фибром мягких тканей». Анализу подвергнуты результаты лечения 174 пациентов, обратившихся в МНИОИ до 1984 года. Предоперационное и послеоперационное облучение экстраабдоминальных десмоидов позволило снизить частоту рецидивов с 94% до 27,5% и 53,6% соответственно (13). Эти показатели явились основанием для отказа от хирургического лечения даже резектабельных опухолей и применения в таких случаях самостоятельной лучевой терапии.

Несмотря на сравнительно высокую эффективность лучевой терапии, нередко ее применение невозможно из-за необходимости подведения радикальной дозы к слишком большим объемам ткани, при грубых трофических изменениях покровных тканей в результате многократных операций и ранее проведенного облучения.

Поиск других вариантов лечения ДФ был продолжен, и следующим этапом являлась разработка и апробация химио-гормоно-лучевого метода. Результаты лечения 138 пациентов, обращавшихся в институт с 1984 по 2001 год, представлены в кандидатской диссертации Морозовой С.В. «Разработка консервативных методов лечения десмоидных фибром» (2004 г.). Частота рецидивов сократилась до 7,2% в сроки наблюдения от 1 года до 13 лет. В работе впервые в нашей стране был проанализирован опыт применения тамоксифена в лечении ДФ. Гормонотерапию использовали в дополнение к лучевой терапии и/или химиотерапии параллельно или последовательно (67 чел.), что по данным автора позволило существенно ускорить темпы резорбции опухоли и снизить частоту рецидивов (15).

Благодаря публикациям и выступлениям на научных форумах, за последние десять лет число первичных пациентов с ДФ, обратившихся в институт за год, возросло более чем в 5 раз (рис. 5).

Рис. 5. Число первичных обращений пациентов с ДФ в год в МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 1977 по 2006 год.

50 з 36

X А с. о ю 0

1 25

16 12 8 4

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

Год обращения

Красной линией обозначено среднее число первичных пациентов с ДФ в год в других клиниках (по данным публикаций). о ° о

О ООО л 0 ^ ° о о

Значительно увеличилась частота стационарного лечения пациентов с ДФ в различных отделениях МНИОИ - от 5 госпитализаций в 2000 году до 106 госпитализаций в 2006 году (рис. 6).

Рис. 6. Число госпитализаций пациентов с ДФ в различные отделения МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2000 по 2007 год.

120

100

80 г га

Г) s с га 60 и g о 5 40

20 0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Год обращения

С одной стороны, это обуславливает необходимость практической реализации накопленных знаний и многолетнего опыта лечения ДФ, с другой стороны, создает условия для дальнейших исследований, поиска новых методов и вариантов лечения, оценки их эффективности в условиях проспективных исследований.

Таким образом, нозологическая форма ДФ известна уже более 170 лет. Применение современных генетических и иммуногистохимических методов исследования позволило подтвердить роль генетических и гормональных факторов в патогенезе, однако остается много неясных вопросов. Наряду с традиционным хирургическим методом предложены другие варианты лечения, включающие облучение, химиотерапию и гормонотерапию, однако общепринятого подхода к выбору метода лечения ДФ до настоящего времени не выработано.

МНИОИ им. П.А. Герцена располагает уникальным опытом использования различных методов лечения в пределах одной клиники и самым большим в мире по численности опытом лечения ДФ.

Настоящая работа представляет собой продолжение ранее проводимых в МНИОИ им. П.А. Герцена исследований по повышению эффективности лечения ДФ на основании углубленного изучения этиологии и патогенеза, включая молекулярно-генетические и эндокринные факторы, особенности клинического течения, принципы обследования и выбора метода лечения, критерии эффективности терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования являлось повышение эффективности лечения пациентов с десмоидными фибромами на основе изучения роли половых гормонов в этиологии, патогенезе и клиническом течении опухоли и оценки эффективности различных вариантов эндокринной терапии в сравнении с лучевым, химиотерапевтическим и оперативным методами лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

1) Изучить клиническое течение ДФ в зависимости от пола пациентов, возраста при выявлении заболевания, локализации опухолей и сочетания с семейным аденоматозом толстой кишки.

2) Проанализировать состояние репродуктивного здоровья женщин с ДФ.

3) Определить при ДФ содержание в сыворотке крови половых гормонов, эпидермального фактора роста, пируваткиназы Tu М2РК; изучить экспрессию в ткани опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, белка (3-катенина; проанализировать патогенетическую роль мутаций в гене АРС и (3-катенина.

4) Разработать и изучить варианты эндокринной терапии ДФ.

5) Провести сравнительный анализ эффективности эндокринной терапии, химиотерапии, облучения и хирургического метода в лечении ДФ.

6) Разработать практические рекомендации по обследованию пациентов с ДФ и алгоритм выбора метода лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящем исследовании впервые собран, обобщен и проанализирован уникальный по численности наблюдений материал по теме ДФ, что позволило получить новые данные об этиологии и патогенезе опухолей, клиническом течении заболевания и сравнительной эффективности всех основных методов лечения.

При изучении этиологии ДФ впервые в рамках одного исследования параллельно изучали три основные группы факторов: половые гормоны, генетические нарушения и травму мягких тканей.

Сопоставление уровней половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ с клиническими, биохимическими и иммуногистохимическими данными позволило установить новые убедительные доказательства гормонозависимости ДФ.

Анализ клинического течения ДФ, впервые включивший более 450 наблюдений, позволил статистически доказать взаимосвязи между полом, возрастом выявления и локализацией опухолей.

Впервые проведено определение и детальный анализ практически всего спектра половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ, а также изучение биодоступных фракций эстрогенов и андрогенов. Впервые высказана и обоснована гипотеза, что в патогенезе ДФ играют роль нарушения в содержании циркулирующих эстрогенов на уровне биодоступных фракций и изменение соотношения эстрогенов к андрогенам.

Результаты определения экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ опровергают ранее существовавшее мнение о ДФ, как эстроген-рецептор отрицательных новообразованиях.

Изучение молекулярной биологии десмоидных фибром позволило получить новые данные о роли мутации в гене АРС и гене (3-катенина в этиологии и клиническом течении опухолей.

Теоретически обосновано применение различных вариантов эндокринной терапии ДФ с использованием селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, гестагенов, ингибиторов ароматазы. Определена клиническая эффективность и показания к гормонотерапии ДФ.

У больных с ДФ женского пола изучено состояние органов репродуктивной системы, особенности течения беременностей и родов. Определены специфические побочные эффекты различных методов лечения ДФ в отношении репродуктивного здоровья и предложены методы их коррекции.

Впервые в рамках одного клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности хирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения ДФ и их комбинаций, что позволило разработать дифференцированный подход к выбору лечебной тактики и последующего мониторинга.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Основным научно-практическим результатом настоящего исследования является разработка алгоритма обследования и выбора метода лечения ДФ, включая морфологическую верификацию диагноза, определение возможной наследственной патологии в виде семейного аденоматоза толстой кишки.

Предлагаемый алгоритм может быть использован в учреждениях практического здравоохранения, а также при разработке протоколов научных исследований по данной теме.

Для выбора метода лечения ДФ впервые предложено в качестве основной характеристики заболевания использовать локализацию опухоли.

Разработанный алгоритм содержит последовательные этапы определения тактики ведения пациентов с абдоминальными, интраабдоминальными, экстраабдоминальными и мультифокальными ДФ на основе анализа распространенности опухолей и их различных клинических характеристик.

В результате проведения исследования определены показания и оптимальные схемы самостоятельной эндокринной терапии ДФ в зависимости от возраста пациентов, пола, состояния органов репродуктивной системы у женщин.

Предложены КТ и МРТ критерии оценки эффективности консервативного лечения.

Систематизированы практические рекомендации по мониторингу состояния репродуктивного здоровья у пациенток с ДФ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В этиологии и патогенезе ДФ важная роль принадлежит эстрогенам и андрогенам, что позволяет отнести ДФ к гормонозависимым новообразованиям.

2. ДФ чувствительны к эндокринной терапии, направленной на блокаду эстрогеновых рецепторов в ткани опухоли, подавление синтеза половых гормонов, изменение соотношения эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови.

3. Эндокринная терапия уступает по эффективности облучению, химиотерапии, оперативному и комбинированному лечению, однако в ряде случаев является методом выбора в лечении пациентов с ДФ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели и реализации намеченных задач были сформированы основная и расширенная группы пациентов с ДФ.

Основную группу исследования составили 154 пациента с морфологически верифицированным диагнозом ДФ, обратившихся для обследования и лечения в МНИОИ в период с января 2003 по июнь 2007 года. В этой группе на основании проспективного обследования оценивались результаты различных вариантов лечения, проводили генетические, иммуногистохимические и гормональные исследования для изучения отдельных звеньев патогенеза ДФ.

Расширенную группу исследования составили все пациенты основной группы, а также дети и подростки, получавшие лечение в отделении онкологии Российской детской республиканской больницы в период с 1992 по 2007 год, и пациенты, обращавшиеся в МНИОИ с 1980 по 2007 год. Расширенная группа позволила на максимально возможном числе наблюдений оценить распределение ДФ по локализациям, соотношение пациентов мужского и женского пола, возраст возникновения ДФ. Численность пациентов расширенной группы составила 474 человека (356 женщин и 118 мужчин) (рис. 7).

Рис. 7. Дизайн исследования.

ВЫВОДЫ

1) Различия в клиническом течении заболевания у пациентов мужского и женского пола, результаты гормональных и иммуногистохимических исследований, а также установленная эффективность эндокринной терапии подтверждают роль половых гормонов в патогенезе ДФ.

2) Среди пациентов с ДФ преобладают больные женского пола, однако за последние 30 лет в РФ наблюдается постепенное увеличение доли мужчин от 18% до 36% (р<0,05). Принципиальные различия между пациентами мужского и женского пола касаются возраста выявления и локализации ДФ.

3) Медиана возраста выявления ДФ составляет 27 лет у женщин против 16 лет у мужчин (р<0,05). У лиц женского пола заболеваемость существенно возрастает в пубертатном периоде, далее сохраняется на высоком уровне в течение репродуктивного периода с пиком в 2327 лет и снижается с наступлением менопаузы. У пациентов мужского пола пик заболеваемости приходится на детский возраст (от рождения до 6 лет), затем заболеваемость постепенно снижается и после 15 лет сохраняется на постоянно низком уровне.

Установленные закономерности свидетельствуют о роли половых гормонов в этиологии и патогенезе ДФ.

4) Среди всех локализаций ДФ наиболее часто наблюдаются экстраабдоминальные опухоли - 86% пациентов, абдоминальные ДФ составляют 23%, интраабдоминальные - 10%, мультифокальный рост - 4% случаев. Для каждой возрастной группы пациентов мужского и женского пола существуют типичные и нетипичные локализации ДФ, при этом зависимость между возрастом выявления и локализацией опухоли статистически значима (р<0,05). В этиологии ДФ передней брюшной стенки в отличие от других локализаций основная роль принадлежит беременностям и родам, что объясняет высокую частоту абдоминальных ДФ у женщин (23%) и крайне низкую у мужчин (3%).

5) Частота семейного аденоматоза толстой кишки (САТК) у пациентов, обращающихся по поводу ДФ, составляет 17%. САТК-ассоциированные ДФ отличаются более ранним возрастом выявления (медиана 16 лет против 29,5 лет для спорадических опухолей, р<0,05) и высокой частотой мультифокальной локализации (45% против 4% для всех случаев ДФ). Вероятность наличия САТК при установлении мультифокального роста ДФ в возрасте до 14 лет составляет не менее 80% для пациентов обоего пола.

6) В патогенезе ДФ существенная роль принадлежит нарушению соотношения между эстрогенами и андрогенами в сыворотке крови. Соотношение нарушается в пользу эстрогенов на уровне биодоступных фракций эстрадиола и тестостерона. Влияние эстрогенов на рост ДФ возможно реализуется посредством взаимодействия с p-эстрогеновыми рецепторами. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ выявляется иммуногистохимическим методом в 68% случаев, экспрессия классических а-эстрогеновых рецепторов - в 5% наблюдений.

7) Частота экспрессии белка Р-катенина в ткани ДФ составляет 86%, что позволяет рассматривать этот иммуногистохимический показатель в качестве дифференциально-диагностического признака ДФ. Относительно низкая частота мутаций в гене Р-катенина (6%) указывает на существование других механизмов регуляции содержания Р-катенина в ткани ДФ.

8) Среди изученных вариантов эндокринной терапии для женщин репродуктивного возраста оптимальным является сочетание золадекса с тамоксифеном 40 мг/сут, позволяющее достичь контроля местного роста опухоли в 56% случаев. У женщин в постменопаузе применение тамоксифена в дозе 1 мг/кг/сут обеспечивает контроль местного роста ДФ в 30% случаев.

9) У пациентов мужского пола статистически достоверных различий в частоте достижения контроля местного роста опухоли при использовании высоких доз тамоксифена (1 мг/кг/сут) и ингибиторов ароматазы не наблюдается (61% и 73% соответственно). Ингибиторы ароматазы отличаются меньшей частотой побочных эффектов и положительным влиянием на соотношение эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови больных ДФ.

10) Эффективность изученных вариантов и длительности применения эндокринной терапии ограничивается стабилизацией размеров опухоли или частичной регрессией, не превышающей 30% максимального исходного размера ДФ.

11) Химиотерапия является более эффективным методом лечения ДФ в сравнении с эндокринной терапией, но также не позволяет достичь полной резорбции опухоли в сроки наблюдения до 18 месяцев. При использовании низкотоксичной схемы «винбластин + метотрексат» частичный ответ наблюдается у 49% больных, стабилизация - у 24% и прогрессирование у 27% пациентов. При использовании доксорубицина в сочетании с дакарбазином после проведения 3 курсов частота прогрессирования ДФ не превышает 10%, однако сроки и число наблюдений ограничены.

12) Показатели 3-летней и 5-летней безрецидивной выживаемости при консервативном лечении ДФ с использованием облучения составляют 94% и 79% соответственно. Полная регрессии опухоли наблюдается у 9% больных, частичная регрессия - у 41%, стабилизации - у 38% пациентов. Возобновление роста ДФ отмечено в 12% случаев в сроки от 10 до 55 месяцев после окончания ДЛТ.

13) Хирургическое лечение является методом выбора при абдоминальной локализации ДФ. При экстраабдоминальной локализации в случае больших размеров и распространенности опухоли для сохранения качества жизни пациентов оправдано выполнение нерадикальных оперативных вмешательств с последующим проведением ДЛТ.

14) У больных с ДФ женского пола наблюдается высокая частота сопутствующей патологии органов репродуктивной системы (аденомиоз - 59%, миома матки - 24%, функциональные кисты яичников - 27%). Использование эндокринной терапии и ДЛТ в лечении ДФ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние репродуктивного здоровья у женщин. ДФ не являются абсолютным противопоказанием к реализации репродуктивной функции, однако беременности и роды могут способствовать ускорению темпов роста опухоли и возникновению рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) На первом этапе обследования пациента с ДФ необходимо гистологическое подтверждение диагноза первичной опухоли или рецидива. С этой целью рекомендуется использование трепанобиопсии или ножевой биопсии.

2) Для проведения дифференциальной диагностики между ДФ и другими вариантами мезенхимальных новообразований рекомендуется определение экспрессии Р-катенина в ткани опухоли иммуногистохимическим методом.

3) Обязательным компонентом обследования пациентов с ДФ является исключение сопутствующего семейного аденоматоза толстой кишки с использованием эндоскопического и генетического исследований. Рекомендации по применению этих методов представлены в соответствующем алгоритме.

4) Лечение пациентов с ДФ рекомендуется проводить в онкологических клиниках, располагающих опытом лечения данного заболевания. Определение тактики лечения должно осуществляться при тесной кооперации хирургов, радиологов, химиотерапевтов и эндокринологов. Предлагается использовать представленные в настоящей работе алгоритмы выбора метода лечения для абдоминальной, интраабдоминальной, экстраабдоминальной и мультифокальной локализации ДФ.

5) При планировании и проведении эндокринной терапии у пациентов обоего пола рекомендуется исходное определение уровней эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови и последующая оценка этих показателей в среднем 1 раз в 3 месяца.

6) У женщин репродуктивного возраста в качестве эндокринной терапии ДФ рекомендуется применять золадекс 3,6 мг 1 раз в 28 дней в сочетании с тамоксифеном 40 мг в сутки. Каждые 3 месяца необходимо контролировать состояние эндометрия по данным УЗИ.

7) У женщин в постменопаузе рекомендуется использовать тамоксифен в дозе 1 мг/кг в сутки под контролем состояния эндометрия по данным УЗИ 1 раз в 3 месяца.

8) У пациентов мужского пола в качестве гормонотерапии ДФ рекомендуется применять ингибиторы ароматазы (аримидекс 1 мг/сут или фемару 2,5 мг/сут, или аромазин 25 мг/сут).

9) В качестве препаратов первой линии полихимиотерапии рекомендуется длительное (12 месяцев) непрерывное применение

2 2 винбластина 6-7 мг/м в сочетании с метотрексатом 25 мг/м внутривенно 1 раз в 7 дней). При неэффективности этой схемы показано использование доксорубицина 60-80 мг/м в сочетании с дакарбазином 750-800 мг/м 1 раз в 28 дней (6-7 курсов).

10) Эффективность лекарственного лечения ДФ необходимо оценивать каждые 3 месяца по данным КТ или МРТ. В случае увеличения максимального размера образования более чем на 10% следует переходить к другому варианту лечения.

11) После окончания лечения ДФ пациентам показано динамическое наблюдение в течение 5 лет с обследованием каждые 3-4 месяца в течение первых 18 месяцев, затем 1 раз в 6 месяцев с использованием КТ или МРТ.

12) У пациенток с ДФ во время беременности исследование мягких тканей необходимо проводить ультразвуковым методом каждые 3 месяца. У пациенток с ДФ в анамнезе предпочтительно родоразрешение через естественные родовые пути.

13) При лечении гинекологических заболеваний у пациенток с ДФ следует отдавать предпочтение консервативным методам. В случае возникновения показаний к оперативным вмешательствам на органах брюшной полости и малого таза рекомендуется применение лапароскопических доступов.

305