Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Десмоидные фибромы у лиц мужского пола

На правах рукописи

Бычкова Наталья Михайловна

ДЕСМОИДНЫЕ ФИБРОМЫ У ЛИЦ МУЖСКОГО ПОЛА

14.00 14 - Онкология 14 00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003162655

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» (директор -академик РАМН, профессор В.И Чиссов)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Дарьялова Софья Львовна

Офшщальные оппоненты:

1. доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Георгиевич, ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена Росмедтехнологий»

2. доктор медицинских наук, профессор Ткачев Сергей Иванович, Российский онкологический научный центр РАМН

Ведущее учреждение:

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиолопш Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «20» ноября 2007г. в ^^час. На заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий» (125284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П А. Герцена Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «/¿Р» октября 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета _______

ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий»/"^'^^?-/

доктор медицинских наук, профессор С.А.Седых

Актуальность исследования

Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним агрессивный фиброматоз) представляют собой крайне редкий вариант мезенхимальных опухолей мягких тканей Согласно гистологической классификации ВОЗ, ДФ относятся к промежуточному типу фибробластических/миофибробластических опухолей и характеризуются местно деструирующим инвазивным ростом и отсутствием способности к метастазированию (Fletcher DM, 2002)

Частота ДФ не превышает 2-4 случая на 1 миллион человек в год, составляя при этом 0,03-0,1% всех опухолей человека и не более 3,5% опухолей мягких тканей, что обуславливает малую изученность этиологии и патогенеза этих новообразований, а также противоречивые данные об эффективности различных вариантов лечения

При выжидательной тактике или неэффективном лечении ДФ, разрастаясь до значительных размеров, захватывают соседние анатомические зоны и приводят к тяжелой инвалидности либо в силу продолженного роста опухоли, либо вследствие многократных все возрастающих по объему оперативных вмешательств

Среди этиологических факторов агрессивного фиброматоза рассматривают генетические, эндокринные нарушения (гиперэстрогению) и предшествующую травму К генетическим факторам относят мутации гена АРС, которые приводят к формированию синдрома Гарднера Основным компонентом синдрома Гарднера является полипоз толстой кишки, являющийся облигатным предраком, в сочетании с остеомами, эпидермальными кистами и десмоидными фибромами

Существуют доказательства роли гормональных факторов в развитии ДФ На протяжении многих лет считалось, что эти опухоли встречаются преимущественно у молодых женщин, значительно реже у мужчин и крайне редко у детей Однако исследования последних лет подтвердили, что преобладание больных женского пола в структуре заболеваемости агрессивным фиброматозом не столь значительно, как полагали ранее По мере накопления клинического опыта стало очевидным, что и мужчины болеют не так уж редко (Bailo МТ, 1999, Sorensen А, 2002) Описаны признаки гормонозависимости ДФ у женщин различная скорость роста опухолей в зависимости от периода жизни и функционального состояния органов репродуктивной системы, связь ДФ с беременностью и случаи регрессии в постменопаузе (Havry Р, 1982, Reitamo II, 1986) В качестве доказательства участия эндокринных факторов в

\

развитии ДФ у мужчин большинство авторов приводят наблюдение Svanvic, который описал развитие десмоида у мужчины на фоне длительного лечения эстрогенами по поводу диссеменированного рака предстательной железы После отмены гормонов опухоль резорбировалась (Svanvic J, 1982)

Лечение ДФ по-прежнему остается сложной задачей Учитывая, что эти опухоли не метастазируют и не вызывают опухолевой интоксикации и кахексии, основной задачей лечения ДФ является обеспечение контроля местного роста опухоли, фатально рецидивирующей Хирургическое лечение, традиционно считавшееся методом выбора в терапии этого заболевания, не приводит к стойкому излечению больных даже при значительном расширении объема операций Поэтому так актуален поиск эффективных консервативных методов лечения данной патологии

В течение длительного времени у больных с ДФ успешно применяется лучевая терапия Эффективность облучения в среднем составляет 80% как при использовании метода в самостоятельном плане, так и в комбинации с хирургическим лечением (Nuyttens JJ, 2000, Морозова С В , 2004, Mendenhall WM, 2005) Полихимиотерапия также дает неплохие результаты при лечении агрессивного фиброматоза Основными являются схемы с применением винбластина и метотрексата, а также доксорубицина и дакарбазина (Azarelli, 2001, Jamnis J, 2003, Gega M, 2006) Однако необходимо отметить, что использование таких методов, как облучение или химиотерапия, имеет свои ограничения не только вследствие различных клинических ситуаций, но и с учетом возрастного состава больных, страдающих ДФ Большинство пациентов - это молодые люди в возрасте 30-35 лет, а также дети Это в значительной степени ограничивает использование высокотоксичных методов терапии и требует достижения высокой эффективности лечения при сохранении качества жизни больных

Основываясь на гормональной теории патогенеза ДФ, предпринимаются попытки лечения этого заболевания при помощи гормонотерапии Однако имеющиеся публикации носят разрозненный характер и отличаются малым числом наблюдений, большинство содержит описание отдельных клинических случаев (Levis JJ, 1999, Hansmann А, 2004, Lackaer Н, 2004)

Многолетний опыт МНИОИ им ПА Герцена позволяет констатировать, что разработка методов гормонотерапии как наименее токсичных для лечения ДФ весьма перспективна, в том числе для молодых пациентов как женского, так и мужского пола Очевидно, что методика

лечения, влияющая на гормоны репродуктивной системы, не может носить универсальный характер для женщин и мужчин и требует дифференцированного подхода Несмотря на очевидное участие эндокринных факторов в развитии ДФ, роль половых гормонов и механизмы реализации их эффектов на опухоль остаются недостаточно изученными, о чем свидетельствует тот факт, что ни один из авторов не определял у больных ДФ уровни половых гормонов в сыворотке крови и их динамику на фоне лечения Уже известные различия между полами диктуют необходимость дифференцированного подхода к определению прогноза, выбору метода лечения, подбору и мониторингу гормонотерапии Некоторым из этих вопросов и посвящено настоящее исследование

Цель исследования

Улучшение результатов лечения и повышение качества жизни пациентов мужского пола, страдающих десмоидными фибромами, путем разработки новых вариантов органосохраняющего консервативного лечения на основе изучения патогенетических и клинических особенностей ДФ.

Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи

1) Проанализировать особенности клинического течения ДФ у мужчин

2) Изучить частоту возникновения ДФ в различных возрастных группах

3) Проанализировать особенности гормонального статуса мужчин с ДФ и проследить влияние половых стероидов на возникновение и прогрессирование заболевания

4) Оценить результаты гормонотерапии препаратами различных групп, а также частоту и выраженность побочных эффектов, возможные факторы прогноза эффективности метода

5) Изучить возможности химиотерапии при лечении ДФ по сравнению с самостоятельной гормонотерапией и лучевой терапией

6) Оценить эффективность лучевого метода по сравнению с другими консервативными воздействиями

7) Разработать алгоритм диагностики и мониторинга ДФ

8) Разработать дифференцированные показания к выбору лечебной тактики при ДФ у мужчин в зависимости от возраста и клинических особенностей заболевания

Научная новизна исследования

Впервые на основании уникального по численности материала, включающего 108 больных, проанализированы особенности ДФ отдельно у лиц мужского пола Изучены закономерности клинического течения агрессивного фиброматоза, особенности фенотипа и гормонального статуса пациентов

Получены клинические и лабораторные доказательства участия половых гормонов в развитии ДФ у пациентов мужского пола Проведена оценка эффективности самостоятельной гормонотерапии у данной группы больных Впервые для лечения ДФ у мужчин использованы ингибиторы ароматазы третьего поколения и проведена оценка их эффективности по сравнению с антиэстрогенами и агонистами ГТРГ

Разработан алгоритм диагностики, дифференцированный подход к выбору лечебной тактики и методические аспекты различных видов консервативного лечения у пациентов мужского пола с ДФ, а также принципы мониторинга при динамическом наблюдении Проведена сравнительная оценка эффективности лучевого и лекарственного лечения (химиотерапии и гормонотерапии)

Практическая значимость

Разработаны дифференцированные подходы к выбору метода консервативного лечения у больных мужского пола в зависимости от возраста пациента и индивидуальных клинических особенностей заболевания

Разработан алгоритм первичного обследования мужчин с ДФ и контроля проводимого лечения, включающий общеклиническое обследование, использование компьютерной или магнитно-резонансной томографии, ультразвуковое исследование, гормональное обследование, генетическое исследование и эндоскопические методы диагностики по показаниям

Определены показания к назначению самостоятельной гормонотерапии у пациентов мужского пола Разработанная методика гормонотерапии ингибиторами ароматазы внедрена в практику отделения лучевой терапии МНИОИим ПА Герцена

Апробация работы

Апробация работы состоялась 28 июня 2007 года на совместной научной конференции клинических и диагностических отделений ФГУ «МНИОИ им П А Герцена Росмедтехнологий» Основные положения и материалы диссертации доложены на

• заседании Московского радиологического общества, Москва, 30 ноября 2005 года,

• на 1-м Российском Научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века», Москва, 15 апреля 2005 года,

• на IV Съезде онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября 2006 года,

• на Всероссийском Конгрессе лучевых диагностов, Москва, 8 июня 2007 года

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключен™, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 27 таблицами и 35 рисунками Библиографический указатель содержит 20 отечественных и 141 иностранный источник

Содержание работы

В исследование включено 108 больных мужского пола, страдающих агрессивным фиброматозом Все пациенты старше 16 лет (63 человека) и 19 детей и подростков проходили обследование и лечение в МНИОй им П А Герцена (директор академик РАМН Чиссов В И ) в период с 1980 г. по 2007 г (всего 82 чел ) Большинство пациентов младше 16 лет (26 человек) наблюдались и получали лечение в отделении онкологии Российской детской клинической больницы (РДКБ) (главный врач профессор Ваганов H H, заведующий отделением онкологии к м н Ковалев В И ) в период с 1992 г по 2006 г

На первом этапе исследования проводилось изучение особенностей патогенеза и закономерностей клинического течения ДФ у пациентов мужского пола

Второй этап заключался в проведении сравнительного анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения с использованием лекарственного, лучевого и хирургического методов

У всех пациентов, получавших лечение в МНИОИ им ПА Герцена, диагноз ДФ был подтвержден гистологически в отделении патоморфологии института (руководитель отделения член-корр РАМН Франк ГА) Большинству пациентов - 55 (67%) - диагноз ДФ поставлен на основании исследования послеоперационного материала, полученного в МНИОИ им ПА Герцена (10 человек) либо в других медицинских учреждениях (45 человек) У 23 (26%) больных проведено морфологическое исследование материала ножевых биопсий, у 4 (5%) - материала трепанобиопсий

Схема обследования пациентов мужского пола, страдающих ДФ, включала в себя изучение анамнеза, оценку антропометрических данных, в том числе расчет индекса массы тела (ИМТ) и соотношения талия\бедра Из инструментальных методов использовали ультразвуковое исследование, компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ), эндоскопическое исследование По нашему мнению, МРТ является наиболее информативной в отношении определения распространенности процесса и оценки динамики ДФ на фоне консервативного лечения Лабораторные исследования включали определение содержания половых гормонов в сыворотке крови и расчет их соотношений, а также генетическое исследование

Средний возраст пациентов мужского пола на момент обращения в МНИОИ им П А Герцена составил 32+18,2 года и колебался от 2 до 73 лет

Среди пациентов мужского пола, обратившихся в институт, практически у половины опухоли носили рецидивный характер и имели максимальный размер более 10 см (табл 1)

Таблица 1

Характеристика опухолей у мужчин, обратившихся в МНИОИ им. П.А.

Герцена

Общее число больных 82 (100%)

Первичные опухоли Рецидивы

1-ый 2-ой 3-ий 4-ый 5-ый >5

Количество больных (%) 42 (51,2%) 22 (26,9%) 13 (15,9%) 0 2 (2,4%) 2 (2,4%) 1 (1,2%)

Максимальный размер опухоли (см)

0-4 5-9 10-14 15-20 >20 Нет опухоли

Количество больных (%) 12 (14,6%) 27 (33%) 18 (22%) 10 (12,2%) 8 (9,7%) 7 (8,5%)

Средний возраст возникновения ДФ у мужчин составляет 22+20,07 года с

колебаниями от 0 до 73 лет (рис. 1).

число больных

25 20 15 Ю 5

0-4 5-0 1СН4 15-19 30-24 25-29 30-34 35-30 40-44 45-49 50-54 55-50 50-64 55-69 70-74

возраст, годы

Рис. 1 Возраст возникновения ДФ у пациентов мужскою мола

Пик заболеваемости у мужчин приходится на интервал от 0 до 14 лет, а далее заболеваемость резко снижается и затем В течение жизни держится примерно на одном и том же невысоком уровне. Эти закономерности, по нашему мнению, связаны с участием половых гормонов в патогенезе афсссивного фиброматоза.

В период до 14-15 лет у мальчиков наблюдаются наиболее высокие показатели соотношения эстрадно л\тестостерон, то есть мальчики этого возраста постоянно находятся и состоянии относительной гиперэстрогепии. Для большинства детей это состояние является физиологичным, однако, но нашему мнению, у Мальчиков, генетически предрасположенных к развитию ДФ, именно в этом возрасте заболевание реализуется наиболее часто. Пик заболеваемости, выявленный в период от 0 до 5 лет, вероятно, связан с более высокой частотой гравм мягких тканей у детей раниего возраста. Травмы, в свою очередь, являются фактором, провоцирующим манифестацию болезни на фоне г енетической предрасположенности и относительной гиперэстрогепии.

По нашим данным, у 70% больных мужского пола в анамнезе имелся эпизод травмы. Для установления этого необходим тщательный сбор анамнеза, в ходе которого удается выявить связь между возникновением ДФ и Предшествующей травмой. В большинстве случаев речь идет об ушибах мягких тканей или спортивной травме Особое место в этиологии ДФ занимает

п

п

_ гк

хирургическая травма. У мужчин именно хирургические вмешательства являются основной причиной развитии абдоминальных ДФ.

Локализация ДФ у лиц мужского пола, также как и возраст возникновения, имеет свои особенности. В зависимости от локализации мы разделили опухоли на встречающиеся часто, редко и крайне редко (рис.2).

Ягодичная область, нижняя конечность Грудная стенка

Верхняя конечность

И нтра абдоминально

Брюшная стенка

Шея, орбита, ушная раковина,грудная желез;

Мульти фокально

часто

редко

0 9% (после операций}1 I 13%

8%

крайне редко

Рис. 2 Локализации ДФ у пациентов мужского пола

Наиболее распространенной локализацией ДФ у пациентов мужского пола является ягодичная область и нижняя конечность - это 43,5% случаев. Далее ¡то частоте следуют опухоли грудной стснки, они наблюдались у 22,2% мужчин. К редким опухолям мы относим ДФ верхней конечности - эта локализация установлена у 10,2% больных, а также шпрааб до м и н а л ь н ы е опухоли, которые выявлены у 7,4% пациентов. Крайне редко у пациентов мужского пола наблюдаются ДФ брюшной стенки (менее 1% случаев), а также опухоли мягких тканей шеи, орбиты, ушной раковины, 1 рудной железы. Согласно данным литературы и по нашим наблюдениям, абдоминальные десмоиды у мужчин практически никогда не развиваются на интакгной передней брюшной стенке, а могуг возникать лишь после хирургических вмешательств, преимущественно в послеоперационных рубцах.

Приблизительно у 3% больных установлен мультифокальиый рост ДФ.

Анализируя распределение ДФ по локализации у детей и взрослых мужчин, мы установили следующие закономерности. У детей в сравнении со взрослыми а 2,5 раза чаще поражается ягодичная область и нижняя конечность (66,7% и 21% соответственно) и практически в 5 раз реже грудная стенка (6,7% и 31,7% соответственно). Причины подобных различий пока не ясны, но имеют важное значение при выборе метода лечения. Необходимо отметятц что

наиболее сложными для аенения являются пациенты детского и подросткового возраста с множественными узлами ДФ на протяжении всей нижней конечности

Основным клиническим проявлением агрессивного фиброматоза являлось наличие безболезненного малоподвижного опухолевого образования, что наблюдалось у 57 из 108 (52,8%) включенных в исследование больных Сочетание определяемой опухоли с ограничением объема движений в суставе выявлено у 17 (15,7%) пациентов Опухоль и болевой синдром отмечен у 14 (13%) пациентов У 3 (2,8%) мужчин единственным клиническим проявлением заболевания была боль в той области, где впоследствии была выявлена ДФ 5 (4,6%) больных имели клинически определяемый опухолевый узел, болевой синдром и ограничение объема движений в суставе Другие клинические проявления наблюдались у 12 (11,1%) пациентов

С целью выявления синдрома Гарднера пациентам выполнялась колоноскопия и генетическое обследование Из 32 обследованных взрослых мужчин (старше 16 лет) полипоз и\или рак толстой кишки при колоноскопии был выявлен у 5 (15,6%) (Табл 2)

Таблица 2

Характеристика пациентов с синдромом Гарднера.

№ Локализация ДФ Возраст Возраст Возраст

выявления ДФ выявления выявтения рака

полипоза тот стой кишки

1 Мугьтифокальная ДФ 52 54 55

2 Интраабдоминально 33 43

3 Грудная стенка 73 73

4 Бедро 54 69

5 Интраабдоминально 41 41

Из 20 мальчиков, которым была выпопнена котоноскопия, полипоз не был выявлен ни в одном случае

Кроме того, 9 пациентам с ДФ было проведено генетическое исследование с целью определения мутации гена АРС Генетические изменения выявлены у 3 (33 3%) больных Мы обратили внимание на более агрессивное течение болезни у пациентов с синдромом Гарднера по сравнению со спорадическими случаями агрессивного фиброматоза У этих больных отмечалось преобладание интраабдоминальных опухолей и мультифокальных

ДФ Обнаружение мутации гена АРС позволяет выявить группу риска по развитию полипоза

При изучении антропометрических данных взрослых пациентов мужского пола были получены следующие данные (табл 3)

Таблица 3

Степени повышения массы тела у мужчин с ДФ

ИМТ, кг\м~ Класс Число больных % от общего числа обследованных

18-24,9 Нормальная масса тела 13 31

25-29,9 I степень (избыточная масса тела) 24 57,1

30-39,9 II степень (ожирение) 5 11,9

У всех пациентов, страдающих ожирением, соотношение объема талии к объему бедер превышало 0,95, что свидетельствует о наличии у них абдоминального (андроидного) типа ожирения Таким образом 69% больных имели повышенную массу тела (ИМТ >24,9 кг\м2), а жировая ткань является дополнительным местом синтеза эстрогенов

Определение уровня половых гормонов осуществлялось всем пациентам до начала лечения и каждые 3 месяца на фоне проводимой гормонотерапии Изучая содержание основных половых гормонов в сыворотке крови у мужчин с ДФ, мы выявили, что средний уровень общего эстрадиола у них превышал верхнюю границу нормальных значений (180 пмоль\л) и составлял 205±169,9 пмоль\л Гиперэстрогения наблюдалась у 40,6 % больных При этом уровень общего тестостерона у большинства мужчин оказался нормальным Определение общего содержания половых стероидов в сыворотке крови является недостаточным, поскольку известно, что значительная часть тестостерона и эстрадиола связывается особым белком - глобулином, связывающим половые стероиды (SHBG) и не является биологически активной К активным или биодоступным относят лишь свободную и связанную с альбумином фракции гормонов Для расчета биодоступного эстрадиола и тестостерона мы использовали формулу Sodergard Биодоступный Т (нмоль\л) = { (kat*[albumin]*[FT])\(l+ kat*[FT])}+ [FT] БиодоступныйЕ2 (пмоль^)=[Е2]-{kc*[SHBG]irFE2\(l+ ke*[ FE2]+ kt*[FTJ)}, где kat - константа связывания T с альбумином (4,06х104л\моль), kt - константа связывания Т с SHBG (5,97х108л\моль), кае - константа связывания Е2 с

альбумином (4,21х104л\моль), ке - константа связывания Е2 с SHBG (3,14х108л\моль), [FT] - концентрация свободного тестостерона в плазме, [ FE2] - концентрация свободного эстрадиола в плазме, [Т] - концентрация общего тестостерона в плазме, [Е2] - концентрация общего эстрадиола в плазме

Предполагая, что в патогенезе ДФ у пациентов мужского пола могут иметь значение не столько абсолютные показатели уровня половых гормонов, сколько их соотношение, мы провели расчет соотношения эстрогенов к андрогенам Полученные результаты гормонального обследования мы сравнили с данными Ronde et al (2005), которые провели подобное обследование 400 здоровых мужчин, а также с данными Бец JI В (2005), которая изучала уровни эстрадиола и тестостерона у 100 здоровых российских мужчин (Табл 4)

Таблица 4

Половые гормоны у здоровых мужчин и мужчин с ДФ

Здоровые мужчины Мужчины с ДФ

Показатель Ronde, 2005 и-400 Бец, 2005 п=100 Собственные данные п=32

Эстрадиол (Е2) пмоль\л 91 ±23 98±34,1 205+169,9

Тестостерон (Т) нмоль\л 18,6±5,26 23 5±3,02 20,7±10,6

Е2\Т 5,2+1 61 4,22+1,36 11,7±15,3

Биодоступный Е2 пмоль\л 66±17 137±123,9

Биодоступный Т нмоль\л 10 4±2,62 И,54±5,6

Биодоступный Е2\ биодоступный Т б,57±1,94 12,4+10,8

Как видно из таблицы, у пациентов мужского пола с ДФ наблюдается более высокие значения общего эстрадиола, биодоступного эстрадиола, а также соотношения эстрогенов к андрогенам по сравнению со здоровыми мужчинами, что подтверждает гипотезу об участии гиперэстрогении в развитии ДФ

Что касается уровня гонадотропинов, а также пролактина, прогестерона в сыворотке крови, у мужчин с ДФ существенных отклонений от нормы выявлено не было С учетом выше сказанного в клинической практике мы считаем нецелесообразным исследование всего спектра половых гормонов у мужчин с ДФ как до начала лечения, так и с целью мониторинга

гормонотерапии, а ограничиться только исследованием уровня эстрадиола, тестостерона и расчетом их соотношения

ДФ не обладают способностью к метастазированию, поэтому основной задачей лечения является контроль местного роста опухоли С этих позиций положительным результатом следует считать не только полную резорбцию при консервативном лечении или отсутствие рецидива после операции, но и стабилизацию размеров ДФ, а также отсутствие продолженного роста остаточной опухоли Следует отметить, что практически у всех больных с последними двумя позициями на протяжении многих последующих лет наблюдения размеры новообразований остаются неизменными или даже сокращаются Морфологический субстрат уплотнения на месте предсуществовавшей опухоли (ДФ или фиброз) остается при этом неясным, так как дополнительная травма в виде ножевой или трепанобиопсии нежелательна из-за риска провокации возобновления роста Длительную стабилизацию следует расценивать как успешное лечение ДФ, так как больные сохраняют работоспособность, и качество жизни пациентов при этом не страдает Необходимо отметить, что для ДФ даже такой «неполный» с онкологической точки зрения результат достаточно трудно достижим Для оценки эффективности лечения данной патологии должны применяться особые критерии, отличные от критериев для злокачественных опухолей С учетом выше сказанного нами разработаны критерии оценки динамики ДФ на фоне консервативного лечения

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ - увеличение максимального размера опухолевого узла более чем на 10% от предыдущего исследования по данным КТ или МРТ, СТАБИЛИЗАЦИЯ - изменение размеров опухолевых узлов в пределах 10%, ЧАСТИЧНАЯ РЕЗОРБЦИЯ - уменьшение максимального размера опухолевого узла более чем на 10% от предыдущего исследования по данным КТ или МРТ, ПОЛНАЯ РЕЗОРБЦИЯ - отсутствие признаков опухоли по данным КТ или МРТ

В лечении ДФ используют хирургический, лекарственный (гормонотерапия и химиотерапия) и лучевой методы

Хирургическое лечение в МНИОИ им ПА Герцена проведено 6 пациентам мужского пола У мужчин доминирующей является экстраабдоминальная локализация опухоли, частота рецидивов после оперативных вмешательств при которой значительно превосходит таковую при абдоминальных ДФ Поэтому, с нашей точки зрения, использование

хирургического метода у пациентов мужского пола имеет ограниченные показания. Четырем больным удаление опухоли выполнено в связи с отсутствием однозначного морфологического диагноза по данным трепан обиопсий. V больных с установленным диагнозом агрессивного фнброматоза хирургическое лечение было проведено только в 2 случаях. Показанием к оперативному вмешательству в обоих случаях явился большой объем опухоли, что ограничивало возможности использования консервативных методов воздействия. После циторедуктивных операций больные получали дополнительное (лучевое и лекарственное) лечение.

Лучевое лечение проведено 22 больным мужского пола. Лишь 1 (4.5%) пациенту облучение проводилось как самостоятельный вариант лечения. Остальные больные получали лучевую терапию после предшествующего лечения - хирургического и\или различных вариантов консервативного. Гамма-терапия поведена 12 (54,5%) больным, 7 (31,8%) пациентам облучение проводилось электронным пучком (6-15 МэВ), у 3 {13,7%) больных использовали сочетание этих двух видов ионизирующего излучения.

Суммарная очаговая доза, подведенная к опухоли, составила 60 Гр у 16 (72,7%) ианиентов и 40-45 Гр у 6 (27,3%) больных. Поскольку ДФ р с тор 6 иру юте я под влиянием лучевой терапии медленно, мы применяем своеобразный «сплит-курс», где интервал между подведением 40 Гр и остальных 20 Гр составляет 3 месяца. За столь длительный перерыв случаев возобновления рос!а опухоли не было.

Полная резорбция ДФ достигнута у 4 (18,2%) больных. Частичная резорбция с последующей стабилизацией размеров опухоли наблюдалась у 9 (40,9 %) пациентов. Стабилизация процесса отмечена у 8 (36.4%) человек. Прогрессировапие заболевания наблюдалось у 1 (4,5%) больного (Рис. 3).

полная резорбция

22,1%

частичнап резорбции 36,4%

прогресс ированис 4,5%

стабилизация 36,4%

Рис. 3 Результаты лучевого лечения у мужчин с ДФ.

Одному больному о ДФ мягких тканей ягодичной области и бедра проведена интраоперационная лучевая терапия в РОД 15 Гр, что эквивалентно 40-45 Гр классического фракционирования Через 6 месяцев у него отмечено возобновление роста опухоли, в связи с чем пациенту проведена дистанционная лучевая терапия.

После окончания лучевой терапии больные прослежены в сроки от 3 до 248 месяцев, в среднем 55 месяцев Безрецидивная выживаемость в группе больных, получавших лучевое лечение, составила 94+5% (рис 4)

1 о

0,9

1 0,8 X СО

со

о 0,7

О, О

ф 0,6 о. о

п 0,5

«о О (О

>< 0,4 д

X

л

§ 0,3 Ю

° 0,2 0,1 0,0

0 50 100 150 200 250 300

Время наблюдения

Рис. 4 Безрецидивная выживаемость больных (п=22)

Ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения оценивались по шкале ЕОМОКТОО

Безрецидивная выживаемость о Сотр1е1е Свпэогей

I- --1—— ■ ' —

Таблица 5

Частота и степень ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений у больных с ДФ по шкале ЕОИТСШТСЮ

Степень повреждения

Орган или ткань I абс (%) П абс (%) Ш абс (%) Всего

Ранние Кожа 12 (54,5%) 2(9%) 2 (9%) 16 (72,7%)

Кожа 10 (45,5%) 4 (18,2%) - 14 (63,7%)

Подкожная ткань 5 (22,7%) 6 (27,3%) - 11 (50%)

Суставы 2 (9%) - - 2(9%)

о Ьн 1—4 Лимфатические сосуды 1 (4,5%) 1 (4,5%)

Легкие 1 (4,5%) - - 1 (4,5%)

Таким образом, среди поздних лучевых повреждений преобладали изменения мягких тканей, которые не превышали II степени по шкале ЕСЖТОИТОО и не оказывали существенного влияния на качество жизни пациентов

Эффективность различных вариантов полихимиотерапии изучена у 15 мужчин с ДФ С учетом того, что у 2 пациентов применялись различные схемы химиотерапии, всего проанализировано 17 случаев лечения Большинству больных (15 случаев) химиотерапия проведена препаратами первой линии в лечении ДФ - винбластином и метотрексатом Доза винбластина для взрослых составляла 6-7 мг/м2 на одно введение, для детей 5 мг\м2 Метотрексат применялся в дозе 25 мг/м2 на одно введение для взрослых и 20 мг\м2 для детей Препараты вводились в непрерывном режиме 1 раз в 7 дней Длительность лечения составила от 3 до 27 месяцев, в среднем 7,4 месяца

Случаев полной резорбции на фоне полихимиотерапии отмечено не было У 8 (53,3%) пациентов достигнута частичная резорбция опухоли. У 3 (20%) больных наблюдалась стабилизация размеров ДФ У 4 (26,7%) пациентов на фоне химиотерапии винбластином и метотрексатом продолжалось прогрессирование заболевания (Рис 5)

частичная резорбция 53,3%

Рис. 5 Результаты применения полихимиотерапии винбластином и метотрексатом у мужчин с ДФ.

Всем больным, у которых химиотерапия была завершена, затем проведено лучевое лечение В целом отмечена удовлетворительная переносимость полихимиотерапии винбластином и метотрексатом, что позволяло проводить лечение длительно в непрерывном режиме Побочные эффекты не превышали 2 степени токсичности по шкале СТС ИОС и не требовали прекращения лечения

Двум больным, у которых на фоне лечения винбластином и метотрексатом наблюдалось прогрессирование ДФ, было проведено 3 курса полихимиотерапии доксорубицином в сочетании с дакарбазином Изменение схемы химиотерапии потребовалось в связи с невозможностью проведения хирургического и/или лучевого лечения из-за значительной распространенности процесса На фоне лечения у 1 пациента отмечена частичная резорбция опухоли, у другого - стабилизация процесса Среди побочных эффектов (СТС ИОС) у больных имели место явления гастроинтестинальной токсичности 2-3 степени

Онкологическое отделение Российской Детской Клинической Больницы располагает уникальным опытом длительной химиотерапии у детей с ДФ Результаты лечения проанализированы у 23 мальчиков в возрасте от 1,5 до 14 лет (средний возраст 7,9±3,9 лет), получавших химиотерапию винбластином и метотрексатом Средняя длительность лечения составила 21±10,7 месяц (от 4 до 52 месяцев)

Частичная резорбция опухоли наблюдалась у 8 (34,8%) больных Стабилизация опухолевого процесса отмечена у 14 (60,9%) пациентов Прогрессирование заболевания наблюдалось у 1 (4,3%) ребенка (рис 6)

прогрессирование

прогрести рованке

4,.

част иная резорбция

■48%

стабилизация тШ^г

Рис.6 Результаты применения пол и химиотерапии вннбластином и

Переносимость лечения лаже при максимальной длительности оставалась удовлетворительной. Ни в о л ном случае лечение не было прервано из-за развития побочных эффектов. Таким образом, химиотерапия винбластином и метотрексатом является эффективным методом для достижения кот роля местного роста ДФ у детей и подростков.

Гормональное лечение как самостоятельный вариант терапии получили 30 больных мужского пола, среди них 20 взрослых и 10 детей. Средний возраст пациентов па момент проведения гормонотерапии составил 3l±21,l год (от 2 до 73 лет). Больные получали гормонотерапию на различных этапах лечения ДФ. и у части пациентов применялись разные варианты гормонального лечения.

Д;1Я выяснения механизма действия гормонотерапии четырем пациентам выполнено иммуногистохимическое исследование с целью определения альфа-эсгрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов в ткани опухоли. У всех обеледонанных больных ER и PR были отрицательным и.

Первую группу составили 18 пациентов, получавшие гормонотерапию антиэстрогеном тамоксифено.м в высоких дозах (из расчета i мг\кг веса). Длительность гормонотерапии тамоксифеяом составила 6,4 (3-25) месяца.

Случаев полной резорбции на фоне самостоятельной гормонотерапии тамокенфеном отмечено не было. Частичная резорбция ДФ достигнута у 5 (27,8 %) больных. Стабилизация опухолевого процесса получена у 6 (33,3%) пациентов мужского пола. Прогрсссировапие ДФ на фоне самостоятельной гормонотерапии акгиэстрогеном тамоксифеном отмечено у 7 (38,9%) больных

метотрексатом у мальчиков с ДФ.

(Рис. 7).

протрассирован ис

частичная peюриппн

27,8%

38,9%

ст абл лизания

333%

Рис. 7 Результаты применении самостоятельной гормонотерапии антиэстрогенами у мужчин с ДФ.

Среди больных, которым было проведено определение ER и PR, результаты гормонального лечения различались, несмотря на то, что рецепторы были отрицательными во всех случаях. Так. прогрессировать ДФ наблюдалось у 2 пациентов, стабилизация размеров опухоли - у 1, у I больного отмечена частичная резорбция ДФ. Ответ на гормонотерапию антиэстрогенами у 2 пациентов с отрицательными ER свидетельствует о существовании иных, не рсцепторных Механизмов действия препаратов этой группы.

Следует отметить удовлетворительную субъективную переносимость терапии а г гти эстрогена ми у больных мужского пола. У 2 (11%) пациентов отмечено увеличение массы тела на фоне лечения: у больного 4) года — на 3 кг, у больного 33 лет на 10 кг. У 1 (5,5%) мальчика 5 лет. на фоне приема тамоксифена появилось нагрубание и болезненность грудной железы, в связи с чем он был переведен на другую схему гормонотерапии.

Основным побочным эффектом тамоксифена у мужчин явилось повышение уровня эстрад иол а на фоне лечения по сравнению с исходным (р<0,05). Увеличение абсолютных значений уровня общего эстрадиола в сыворотке крови выявлено у 12 (66,7%) больных. Увеличение соотношения Е2\Т на фоне терапии антиэстрогенами отмечено у 10 (55,5%) пациентов.

Полагая, что гиперэстрогения является неблагоприятным фактором в течении агрессивного фиброматоча, для гормонального лечения этих мужчин были использованы другие виды препаратов.

Небольшой группе больных после лечения тамоксифеиом проведена терапия агонистами ГТРГ золадексом или бусерелином. Таких пациентов в нашем исследовании было 4. Длительность лечения составила от 3 до 15 месяцев, в среднем 7 месяцев.

Незначительная частичная резорбция опухоли отмечена у 1 пациента. Стабилизация размеров ДФ наблюдалась у 2 больных. Прогрессирование ДФ отмечено у I пациента (Рис. 8).

прогрессирование 1 чел.

Рис. 8 Результаты применения гормонотерапии агонистами ГТРГ у мужчин с ДФ.

К побочным эффектам терапии агонистами ГТРГ следует отнести «приливы», которые наблюдались у (50%) больных, и снижение потенции у всех (100%) пациентов.

Таким образом, эффективность терапии ДФ у мужчин агонистами ГТРГ оказалась сопоставимой с гаковой па фоне лечения антиэстрогенами. Вместе с тем, у препаратов дайной группы более выражены субъективно значимые для молодых больных побочные эффекты, снижающие качество жизни. Кроме того, гормональные сдвиги при лечении агонистами ГТРГ касаются не только снижения уровня эстрогенов, но и подавления синтеза андрогенов, что не обеспечивает изменение соотношения эстрогенов к андро генам в пользу последних. ! 1оэтому дальнейший набор пациентов в эту группу был прекращен.

Принимая во внимание тот факт, что большая часть эстрогенов в мужском организме образуется путем ароматизации андрогенов в периферических тканях, и ключевым ферментом в этом процессе является аромагаза, мы сочли целесообразным включение в схему гормонотерапии у мужчин с ДФ ингибиторов ароматазы. Впервые для лечения ДФ у пациентов

мужского пола были использованы ингибиторы ароматазы третьего поколения (аримидекс, фемара, аромазин). В эту 1рунпу вошло 11 пациентов. Длительность лечения составила от 3 до 6 меся пси

Частичная резорбция опухоли отмечена у I (9%) больного. Стабилизация размеров ДФ наблюдалась у 7 (63,7%) пациентов. Прогрессировав не процесса па фоне терапии ингибиторами ароматазы отмечено у 3 (27,3%) больных мужского пола (Рис, 9),

етабшнпацня 6.1,7%

и [№1 [кассирование

27,3%

частичная резорбция 9%

Рис.1) Результаты применения гормонотерапии ингибиторами ароматазы у мужчин с ДФ,

Отмечена хорошая переносимое) ь терапии у мужчин с ДФ. Побочных эффектов на фоне лечения не наблюдалось.

Снижение уровня общего эстрад иола в сыворотке крови Отмечено у 6 (54,5%) больных. Снижение соотношения Е2\Т па фоне лечения ингибиторами ароматазы наблюдалось у 5 (45,5%) мужчин, повышение этого показателя выявлено у 3 (27,3%) пациентов. У аеех больных с исходной гнперэстрогенией и повышенным соотношением эстроген о р к андрогенам происходила нормализация этих показателей. У пациентов с исходно нормальными значениями общего и био.тоступного К2, а также соотношения эстрогенов к андрогенам па фоне лечения данные показатели сохранялись в пределах референтных значении, даже при незначительном колебании в сторону увеличения или уменьшения.

Таким образом, процент больных, у которых па фоне гормонотерапии продолжается про1рессирование ДФ является сопоставимым при лечении препаратами всех трех групп. В то же время гя жесть субъективно значимых для

пациентов молодого возраста побочных эффектов является наибольшей при лечении агонистами ГТРГ С учетом этого, а также изменений в показателях гормонального статуса применение препаратов данной группы в лечении мужчин с ДФ нецелесообразно Применение антиэстрогена тамоксифена обеспечивает больший процент частичных резорбций ДФ, однако нежелательные гормональные сдвиги часто требуют замены препарата Наш опыт показал, что лечение ингибиторами ароматазы следует отнести к наиболее перспективным методам в плане переносимости и изменений гормонального статуса Однако основным эффектом данного вида лечения является стабилизация ДФ Мы полагаем, что низкий процент резорбции опухоли связан с недостаточной длительностью лечения

Обобщая опыт применения самостоятельной гормонотерапии у пациентов мужского пола, мы получили следующие данные Из 33 случаев частичная резорбция наблюдалась в 7 (21,2%), стабилизация размеров опухоли достигнута в 15 (45,5%), прогрессирование ДФ наблюдалось в 11 (33,3%) случаях В целом, эффективность самостоятельной гормонотерапии у больных мужского пола с ДФ составила 66,7%

При сравнении эффективности гормонотерапии с другими консервативными методами лечения получены следующие данные Различия в эффективности самостоятельной гормонотерапии и полихимиотерапии винбластином и метотрексатом у мужчин с ДФ являлись статистически недостоверными (66,7% и 73,3 % соответственно) Однако при сравнении данных методов отдельно по количеству частичных резорбций и стабилизации выявлена более высокая частота резорбции опухоли на фоне полихимиотерапии винбластином и метотрексатом по сравнению с гормонотерапией (р<0,05) Суммируя выше сказанное, мы констатируем, что химиотерапия является более эффективной в лечении ДФ по сравнению с гормонотерапией Химиотерапию следует считать предпочтительным методом в тех случаях, когда целью лечения является уменьшение размеров ДФ, а стабилизация не может считаться достаточным эффектом (нарушение функции конечностей, сдавление внутренних органов)

При сравнении эффективности самостоятельной гормонотерапии, полихимиотерапии и лучевой терапии мы установили, что эффективность облучения превосходит таковую при химио- и гормонотерапии (р<0,05) Однако использование этого метода имеет свои ограничения В ряде случаев применение лучевой терапии невозможно из-за необходимости подведения

радикальной дозы к слишком большим объемам тканей Грубые трофические изменения покровных тканей в результате многократных операций и ранее проведенного облучения также не позволяют применить этот метод у части больных Кроме того, использование лучевой терапии в детском возрасте ограничено из-за опасности преждевременного закрытия костных зон роста Во всех указанных случаях предпочтение следует отдавать другим консервативным методам лечения

С целью определения возможных прогностических факторов эффективности гормонотерапии у мужчин мы изучили корреляционные зависимости между различными показателями и ответом больных мужского пола на гормональное лечение Так, при оценке влияния на эффективность гормонотерапии возраста выявления опухоли, антропометрических данных, размеров и локализации опухолевых узлов, первичного или рецидивного характера ДФ получены слабые уровни корреляции (Д)

Мы провели оценку эффективности гормонального лечения у мужчин в зависимости от исходных показателей гормонов При проведении корреляционного анализа между исходным уровнем эстрадиола, а также индексом Е2/Т и ответом на гормонотерапию корреляция Статистически достоверных различий в ответе на гормональное лечение пациентов с гиперэстрогенией и нормальным уровнем гормонов при данном числе наблюдений не получено Но следует отметить, что у всех мужчин с повышенным соотношением эстрогенов к андрогенам самостоятельная гормонотерапия оказалась эффективной

Таким образом, статистически достоверных прогностических факторов эффективности гормонального лечения пациентов мужского пола с ДФ выявлено не было Однако наметившаяся тенденция к увеличению частоты положительных ответов на гормонотерапию у больных с относительной гиперэстогенией должна стать предметом дальнейшего изучения В то же время, нормальные исходные показатели общего эстрадиола в сыворотке крови не могут являться поводом для отказа от попытки самостоятельной гормонотерапии у мужчин с ДФ

Суммируя выше изложенное, можно заключить, что в патогенезе ДФ у лиц мужского пола важная роль принадлежит не только эстрогенам, но и андрогенам, а также соотношению половых стероидов в сыворотке Молекулярные механизмы регуляции пролиферативной активности в ткани ДФ половыми стероидами остаются недостаточно изученными Отсутствие

экспрессии эстрогеновых рецепторов и данные о клинической эффективности антиэстрогенов указывают на наличие альтернативных рецептор-независимых механизмов действия Высокая частота достижения контроля местного роста опухоли у пациентов мужского пола обуславливает целесообразность использования этого метода у определенной категории больных

С учетом отсутствия случаев полной резорбции, на сегодняшний день показаниями к самостоятельной гормонотерапии у лиц мужского пола с ДФ можно считать детский и подростковый возраст, когда ограничены возможности использования лучевой терапии, а применение высокотоксичного метода химиотерапии нежелательно Гормонотерапия показана при рецидивах опухоли в зоне облучения после ранее проведенного лучевого или комбинированного лечения Самостоятельную гормонотерапию можно использовать для длительной стабилизации размеров интраабдоминальных опухолей, облучение которых сопряжено с высоким риском лучевых повреждений, а хирургическое лечение сопровождается высокой частотой рецидивов Гормонотерапию необходимо рассматривать как альтернативный метод в случае отказа больных от облучения Показания к гормонотерапии могут быть существенно расширены, если при проведении дальнейших исследований и увеличении длительности лечения и наблюдения будут получены данные о частичной и полной резорбции ДФ у значительного числа пациентов

Выводы

1 У больных мужского пола доминирует экстраабдоминальная локализация ДФ в виде поражение ягодичной области и нижней конечности -43,5% случаев В 70% случаев возникновению экстраабдоминальных опухолей предшествует травма Развитие ДФ передней брюшной стенки наблюдается крайне редко - 0,9% случаев и практически всегда провоцируется оперативным вмешательством

2 Возраст возникновения ДФ у лиц мужского пола колеблется в широких пределах от 0 до 70 лет, при этом пик заболеваемости приходится на интервал от рождения до 14 лет, что, вероятно, обусловлено функциональными особенностями гормонального статуса мальчиков и подростков в сравнении с взрослыми мужчинами После 14 лет заболеваемость снижается и сохраняется неизменной в течение всей жизни

3 У пациентов с ДФ мужского пола выявлено повышение уровня общего эстрадиола в сыворотке у 40,6% больных на фоне нормального или сниженного содержания тестостерона, что приводит к нарушению соотношения эстрогенов к андрогенам в пользу гиперэстрогении у 46,9% пациентов Достоверных отклонений от нормы в уровнях других гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина, прогестерона) не установлено

4 Самостоятельная гормонотерапия ДФ у пациентов мужского пола позволила добиться частичной резорбции или стабилизации опухоли в 66,7% случаев. Статистически достоверных различий в эффективности тамоксифена, золадекса и ингибиторов ароматазы при данном числе наблюдений не установлено Основным побочным эффектом тамоксифена является рост уровня эстрадиола (р<0,05) Побочных эффектов на фоне лечения ингибиторами ароматазы не отмечено Применение агонистов ГТРГ для лечения ДФ у мужчин не оправдано из-за выраженных побочных эффектов Статистически достоверных факторов прогноза чувствительности ДФ к гормонотерапии не установлено

5 Химиотерапия по схеме винбластин 6 мг/м2+ метотрексат 25 мг/м2 при непрерывном введении в течение 3-12 месяцев позволяет достичь частичной резорбции ДФ у 53,3 % и стабилизации у 20 % больных У пациентов мужского пола эффективность ПХТ по показателю частичной резорбции достоверно выше, чем при использовании гормонотерапии (р<0,05), однако общее токсическое влияние на организм ограничивает применение этого метода

6 Лучевая терапия позволяет добиться полной резорбции ДФ у 18,2% больных, частичной резорбции у 40,9 %, стабилизации процесса у 36,4% пациентов Эффективность лучевой терапии достоверно выше, чем при использовании гормоно- и химиотерапии (р<0,05), но применение метода может быть ограничено особенностями клинической ситуации, а также детским и подростковым возрастом, когда наблюдается пик заболеваемости ДФ у лиц мужского пола

7 Алгоритм обследования больных включает морфологическое подтверждение диагноза ДФ, общеклиническое обследование, лучевые методы диагностики, исследование гормонального статуса, генетическое обследование, эндоскопические методы по показаниям

8 У лиц мужского пола выбор метода лечения ДФ определяется размерами и локализацией опухоли, возрастом пациента, ранее проведенным

лечением При сочетании ДФ с семейным полипозом толстой кишки вопрос об очередности лечения заболеваний должен решаться индивидуально, в зависимости от тяжести каждого из них. При лечении ДФ возможно последовательное использование различных вариантов гормонотерапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы), а также сочетание методов лечения

Практические рекомендации

1. Первичное обследование мужчин с ДФ включает морфологическое подтверждение диагноза, общеклиническое обследование, компьютерную или магнитно-резонансную томографию, гормональное исследование при планировании гормонотерапии, исключение синдрома Гарднера Мониторинг проводится с использованием компьютерной или магнитно-резонансной томографии и гормонального исследования при проведении гормонотерапии

2 С целью диагностики синдрома Гарднера и своевременного лечения полипоза толстой кишки обследование пациентов с ДФ должно включать генетическое исследование (определение мутации гена АРС) и проведение колоноскопии у больных старше 16 лет

3 При исследовании гормонального статуса у пациентов мужского пола с ДФ целесообразно определение уровня общего эстрадиола, общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, а также проведение расчета биологически доступных фракций гормонов и соотношения эстрогенов к андрогенам

4 При оценке динамики ДФ в процессе лечения прогрессированием следует считать увеличение размеров опухоли на 10% от предыдущего исследования по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии

5 У взрослых пациентов методом выбора в лечении ДФ является лучевое или комбинированное лечение при наличии условий для его проведения

6 Химиотерапия винбластином и метотрексатом показана пациентам с большой распространенностью процесса, когда проведение лучевой терапии не представляется возможным, при рецидивах ДФ после лучевого или комбинированного лечения, а также в тех случаях, когда целью лечения является уменьшение размеров ДФ, а стабилизация может считаться недостаточным эффектом (нарушение функции конечности, сдавление

внутренних органов) При неэффективности препаратов первой линии показана терапия по схеме доксорубицин + дакарбазин

7 Показаниями к самостоятельной гормонотерапии у лиц мужского пола с ДФ следует считать детский и подростковый возраст, рецидивы опухоли в зоне облучения после ранее проведенного лучевого или комбинированного лечения, отказ больных от лучевого лечения Возможно использование гормонотерапии для длительной стабилизации интраабдоминальных опухолей, облучение которых сопряжено с высоким риском лучевых повреждений, а хирургическое лечение сопровождается высокой частотой рецидивов

8 При лечении ДФ возможно последовательное использование различных вариантов гормонотерапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы), а также сочетание гормонотерапии с облучением, химиотерапией, оперативным лечением

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 «Самостоятельная гормонотерапия в лечении больных с десмоидными фибромами» // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППОВ ММА им И М Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины», Москва, 2004г, стр 143-144

2 «Десмопластическая (десмоидная) фиброма кости» // Российский онкологический журнал, №4, 2005, стр 43-46 (соавт Дарьялова С.Л, Бойко А В , Франк Г А , Волченко Н Н )

3 «Десмоидная фиброма Эволюция взглядов на этиопатогенез и лечение» // Материалы 1-го Российского Научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века», Москва, 12-15 апр 2005, стр 486-487 (соавт Чиссов В И, Дарьялова С Л., Бойко А В , Новикова О В )

4 «Десмоидные фибромы иммуногистохимическое исследование» И Материалы IV Конференции патологоанатомов, Москва, РОНЦ, октябрь 2005 (электронная версия) (соавт Батева М В, Новикова О В, Завалишина Л.Э, Дарьялова С Л , Франк ГА)

5 «Роль гормонотерапии в лечении десмоидных фибром» // Материалы IX Российского онкологического конгресса, Москва, 22-24 ноября 2005, стр 97-99 (соавт Дарьялова С Л , Бойко А В , Новикова О В )

6 «Гормонотерапия новый подход к консервативному лечению десмоидных фибром» // Российский онкологический журнал, №1, 2006,

стр 4-10 (соавт Чиссов В И, Дарьялова СЛ., Бойко AB, Новикова OB)

7 «Особенности клинического течения десмоидных фибром у лиц мужского пола» // Российский онкологический журнал, №3, 2006, стр 1518 (соавт Дарьялова С JI, Бойко А В , Новикова OB)

8 «Состояние репродуктивной системы у женщин с десмоидными фибромами» // Проблемы репродукции, №3, том 12, 2006, стр 60-68 (соавт Новикова О В, Дарьялова С JI, Адамян JIВ )

9 «Состояние органов репродуктивной системы у женщин с десмоидными фибромами при использовании нового варианта противоопухолевой антиэстрогенной гормонотерапии» // Материалы XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ, Москва, 13-16 марта 2006, стр 286-287 (соавт. Новикова О В , Балахонцева ОС)

10 «Загадки десмоидных фибром» // Вопросы онкологии, 52 (4), 2006, стр 472-8 (соавт Дарьялова С J1, Бойко А В , Новикова OB)

11 «Десмоидные фибромы- существует ли альтернатива операции9» // Материалы IV Съезда онкологов и радиологов СНГ, Баку, 26-29 сентябрь

2006, стр 187 (соавт Дарьялова С Л , Бойко А В , Новикова OB)

12 «Антиэстрогены и агонисты ГтРГ в лечении опухолей мягких тканей десмоидных фибром у женщин» // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 3-6 октябрь 2006, стр 465-466 (соавт Новикова О В , Дарьялова С Л, Бойко AB)

13 «Фармакологическая блокада функции яичников в лечении десмоидных фибром у женщин» // Журнал акушерства и женских болезней, 2006, том LV (специальный выпуск), стр 97-98 (соавт Новикова О-В , Дарьялова С Л , Адамян Л В )

14 «Десмоидные фибромы особенности патогенеза, клиники и лечения у лиц женского пола (обзор литературы)» // Проблемы репродукции, № 1,

2007, стр 38-44 (соавт Новикова О В , Дарьялова С Л, Адамян Л В )

15 «Современные подходы к лечению десмоидных фибром» // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов Москва, 6-8 июня 2007, стр 261-262 (соавт Новикова О В , Дарьялова С Л, Бойко А В , Балахонцева ОС)

16 «Ингибиторы ароматазы в лечении десмоидных фибром у мужчин» // Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых

«Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва, 20-21сентября 2007, стр 85-86 (соавт Новикова О В )

Изобретения.

1 Способ лечения и профилактики рецидивов десмоидных фибром у женщин репродуктивного возраста Решение о выдаче патента на изобретение (заявка № 2006 121561/14 (023419) от 20 06 06 г) (соавт. Дарьялова С Л , Бойко А В , Новикова О В)

Подписано в печать 17 10 2007 г Исполнено 18 10 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 914 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Актуальность проблемы

Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним: агрессивный фиброматоз) представляют собой крайне редкий вариант мезенхимальных опухолей мягких тканей. Согласно гистологической классификации ВОЗ, ДФ относятся к промежуточному типу фибробластических/ миофибробластических опухолей и характеризуются местно деструирующим инвазивным ростом и отсутствием способности к метастазированию (59).

Частота ДФ не превышает 2-4 случая на 1 миллион человек в год, составляя* при этом 0,03-0,1% среди всех опухолей человека и не более 3,5% среди опухолей мягких тканей, что обуславливает малую изученность этиологии и патогенеза этих новообразований, а также противоречивые данные об эффективности различных вариантов лечения.

При выжидательной тактике или неэффективном лечении ДФ, разрастаясь до значительных размеров, захватывают соседние анатомические зоны и приводят к тяжелой инвалидности либо в силу продолженного роста опухоли, либо1 вследствие многократных все возрастающих по объему оперативных вмешательств.

Впервые ДФ1 передней брюшной стенки у беременных женщин были-описаны МсРаг1апе в 1832 году (103). Позднее появились публикации о сходных по гистологическому строению опухолях других локализаций, включая грудную и брюшную стенку, конечности, голову и шею, забрюшинное пространство.

Среди этиологических факторов агрессивного фиброматоза рассматривают генетические, эндокринные нарушения и предшествующую травму. У части больных удается выявить соматические мутации гена АРС (гена аденоматозного полипоза толстой кишки), одна из функций которого заключается в регуляции клеточного содержания белка р-катенина. Повышение содержания этого белка приводит к усилению пролиферативной активности фибробластов(22, 88). Мутации гена АРС могут быть причиной формирования синдрома Гарднера - семейного полипоза толстой кишки. При этом синдроме десмоидные фибромы возникают в 1000 раз чаще, чем в популяции (67).

В настоящее время появляется все больше доказательств роли гормональных факторов» в развитии ДФ. До недавнего времени считалось, что эти опухоли встречаются- преимущественно у молодых женщин; значительно реже у мужчин и крайне редко у детей. Однако исследования последних лет подтвердили, что преобладание больных женского пола в структуре заболеваемости агрессивным фиброматозом не столь значительно, как считалось ранее. По- мере накопления-клинического опыта стало очевидным, что и мужчины болеют не так уж редко. Описаны признаки гормонозависимости ДФ у женщин, такие как различная скорость роста опухолей в зависимости от периода жизни и функционального состояния1 органов- репродуктивной системы, связь, развития ДФ* с беременностью и случаи регрессии в менопаузе (70, 129). В доказательство ^участия эндокринных факторов в развитии ДФ у мужчин большинство авторов приводят наблюдение Svanvic (1982), который описал развитие десмоида у мужчины на фоне длительного» лечения* эстрогенами по поводу диссеменированного рака предстательной железы (147).

Лечение ДФ по-прежнему остается сложной задачей. Учитывая отсутствие способности к метастазированию и развитию опухолевой интоксикации, основным принципом лечения ДФ является^ обеспечение местного контроля над опухолью. Хирургическое лечение, традиционно считавшееся методом выбора в терапии этого заболевания, не приводит к стойкому излечению больных даже при значительном расширении объема операций. Поиск эффективных консервативных методов является^ важной задачей в лечении данной патологии.

В течение длительного времени в лечении ДФ успешно применяется лучевая терапия. Эффективность этого метода в среднем составляет 80% как в самостоятельном, так и в комбинированном плане (9, 105, 112). Использование полихимиотерапии также дает неплохие результаты при лечении агрессивного фиброматоза. Основными являются схемы с применением винбластина и метотрексата, а также доксорубицина и дакарбазина (99, 114, 126, 132). Постоянно идет поиск новых препаратов для химиотерапии ДФ. Однако необходимо отметить, что использование таких методов, как облучение или химиотерапия, имеет свои ограничения не только вследствие различных клинических ситуаций, но и с учетом возрастного состава больных, страдающих ДФ.

Возрастной- диапазон пациентов очень широк: от 2 до 72 ,лет, но большинство больных — это молодые люди в возрасте 30-35 лет, а также дети. Это в« значительной' степени ограничивает использование высокотоксичных методов» терапии и требует достижения высокой эффективности лечения при сохранении качества жизни больных.

Основываясь на гормональной теории патогенеза ДФ, предпринимаются попытки лечения этого заболевания при помощи гормонотерапии: Однако имеющиеся! публикации носят разрозненный характер и отличаются малым, числом наблюдений, большинство содержит описание отдельных клинических случаев (50, 109, 144, 149). Многолетний опыт МНИОИ им. П:А. Герцена позволяет констатировать, что разработка методов^ гормонотерапии для лечения ДФ необходима, как метода, наименее токсичного для молодых пациентов, как женского, так и мужского пола. Очевидно, что методика лечения, влияющая на гормоны» репродуктивной системы, не может носить универсальный характер для женщин и мужчин и требует дифференцированного подхода.

Анализируя накопленный в институте материал и данные литературы, мы все больше убеждались в том, что группа больных агрессивным фиброматозом мужского пола заслуживает отдельного более глубокого изучения, поскольку необходимо выявить и проанализировать клинические закономерности течения ДФ, обусловленные мужским полом« и касающиеся возраста возникновения опухолей, особенностей локализации, темпов роста, а также получить клинические и лабораторные доказательства участия половых стероидов в возникновении и прогрессировании ДФ у мужчин. Исследований, по этой проблеме на сегодняшний день не опубликовано.

Цель исследования:

Улучшение результатов-лечения и повышение качества жизни пациентов мужского пола,, страдающих десмоидными фибромами, путем разработки новых вариантов - органосохраняющего консервативного лечения на основе изучения патогенетических и клинических особенностей ДФ.

Задачи^ исследования:

1)? Проанализировать особенности клинического течения ДФ у мужчин.

2) Изучить частоту возникновения ДФ в различных возрастных группах.

3) Проанализировать особенности< гормонального статуса мужчин с ДФ и проследить влияние половых стероидов на возникновение и прогрессирование заболевания.

4) Оценить результаты гормонотерапии препаратами различных групп, а также частоту и выраженность побочных эффектов, возможные факторы прогноза-эффективности метода;

5) Изучить возможности химиотерапии при лечении ДФ по сравнению, с самостоятельной гормонотерапией и лучевой*терапией.

6) Оценить эффективность лучевого метода по сравнению с другими консервативными воздействиями.

7) Разработать алгоритм диагностики и мониторинга ДФ.

8) Разработать дифференцированные показания к выбору лечебной тактики при ДФ у мужчин в, зависимости от возраста и клинических особенностей заболевания:

Научная новизна

Впервые на основании уникального по численности материала, включающего 108 больных, проанализированы особенности ДФ отдельно у лиц мужского пола. Изучены закономерности'клинического-течения агрессивного' фиброматоза, особенности фенотипа и гормонального статуса пациентов.

Получены клинические'и лабораторные доказательства'участия половых гормонов в. развитии ДФ' у пациентов мужского пола. Проведена оценка, эффективности самостоятельной гормонотерапии у данной? группы больных. Впервые для- лечения. ДФ у мужчин использованы ингибиторы ароматазы третьего поколения и проведена, оценка их эффективности по сравнению - с антиэстрогенами и агонистами ГТРГ.

Разработан дифференцированный подходок выбору лечебной тактики» и методические аспекты .различных видов консервативного • лечения^ у пациентов ■ мужского пола с ДФ. Проведена сравнительная оценка эффективности лучевого и лекарственного лечения (химиотерапии и гормонотерапии).

Научно-практическая значимость.

Разработаны дифференцированные подходы к выбору метода-консервативного-лечения у больных мужского пола в зависимости от возраста пациента и индивидуальных клинических особенностей заболевания.

Разработан алгоритм первичного обследования мужчин с ДФ и, контроля проводимого лечения, включающий общеклиническое обследование-использование компьютерной или магнитно-резонансной томографии, гормональное обследование, генетическое исследование и\или эндоскопические методы диагностики полипоза по показаниям.

Определены показания к назначению самостоятельной гормонотерапии у пациентов мужского пола. Разработанная методика гормонотерапии ингибиторами ароматазы внедрена в практику отделения лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, среди них 6 статей в журналах и 10 тезисов в материалах научных конференций и съездов.

Основные положения диссертации доложены:

1. на заседании Московского радиологического общества, Москва, 30 ноября 2005 года;

2. на 1-м Российском Научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века», Москва, 15 апреля 2005 года;

3. на IX Российском онкологическом конгрессе, Москва, 24 ноября 2005 года;

4. на IV Съезде онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября 2006 года;

5. на Всероссийском Конгрессе лучевых диагностов, Москва, 8 июня 2007 года.

вывода

1) У больных мужского пола доминирует экстраабдоминальная локализация ДФ в виде поражение ягодичной области и нижней конечности -43,5% случаев. В 70% случаев возникновению экстраабдоминальных опухолей предшествует травма. Развитие ДФ передней брюшной стенки наблюдается крайне редко - 0,9% случаев и практически^ всегда провоцируется оперативным вмешательством.

2) Возраст возникновения ДФ у лиц мужского пола колеблется- в широких пределах от 0 до 70 лет, при этом пик заболеваемости приходится на интервал от рождения до 14 лет, что, вероятно, обусловлено функциональными особенностями гормонального статуса мальчиков5 и подростков в сравнении'с взрослыми мужчинами. После-14 лет заболеваемость-снижается и сохраняется неизменной в течение всей жизни.

3) У пациентов с ДФ мужского пола выявлено повышение уровня общего эстрадиола в сыворотке у 40,6% больных на фоне нормального- илш сниженного содержания тестостерона, что приводит к нарушению соотношения? эстрогенов к андрогенам в пользу гиперэстрогении ■ у 46,9% пациентов; Достоверных отклонений от нормы в уровнях других гормонов (ЛК, ФСГ, пролактина, прогестерона) не установлено.

4) Самостоятельная гормонотерапия ДФ1 у пациентов мужского пола позволила добиться частичной.'резорбции или стабилизации опухоли в, 66,1% случаев. Статистически достоверных различий в эффективности тамоксифена, золадекса и ингибиторов- ароматазы при данном числе наблюдений не установлено. Основным побочным эффектом тамоксифена, является рост уровня эстрадиола. (р<0,05). Побочных эффектов на фоне лечения ингибиторами ароматазы. не отмечено. Применение агонистов ГТРГ для лечения ДФ у мужчин не оправдано из-за выраженных побочных эффектов. Статистически достоверных факторов прогноза чувствительности ДФ к гормонотерапии не установлено. л- 2

5); Химиотерапия по схеме винбластин б мг/м + метотрексат 25 мг/м при непрерывном; введении в течение: 3-12 месяцев? позволяет достичь частичной резорбции ДФ у 53,3 % и стабилизации? у 20 % больных. У пациентов мужского« пола эффективность ПХТ по показателю частичной резорбции достоверно выше, чем при использовании гормонотерапии (р<0,05), однако общее токсическое влияние, на- организм;.ограничивает, применение: этого метода.

6) Лучевая терапия позволяет добиться; полной? резорбции« ДФ у 18,2% больных, частичной: резорбции« у 40,9 %,. стабилизации процесса у 36,4% пациентов: Эффективность лучевой! терапии достоверно« выше, чем при использовании; гормоно- и химиотерапии (р<0$5), но; применение метода* может быть ограничено особенностями клинической .ситуации, а также детским? и подростковым, возрастом, когда наблюдается пик заболеваемости ДФ у- лиц мужского пола.

7) Алгоритм' обследования больных: включает морфологическое подтверждение диагноза ДФ, общеклиническое обследование,- лучевые методы^ диагностики,, исследование гормонального статуса,, генетическое обследование; эндоскопические методы по показаниям.

8) У лиц; мужского пола выбор! метода лечения. ДФ определяется? размерами и локализацией опухоли, возрастом пациента; ранее проведенным? лечением: При?сочетании ДФ с семейным полипозом толстой» кишки вопрос об очередности лечения заболеваний должен решаться- индивидуально; в зависимости; от тяжести: каждого; из? них. При лечении« ДФ возможно последовательное использование: различных, вариантов; гормонотерапии-(тамоксифен; ингибиторы ароматазы), а также; сочетание методов лечения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первичное обследование мужчин с ДФ включает морфологическое подтверждение диагноза, общеклиническое обследование, компьютерную или магнитно-резонансную томографию, гормональное исследование при планировании гормонотерапии, исключение синдрома Гарднера. Мониторинг проводится с использованием компьютерной или магнитно-резонансной томографии и гормонального исследования при проведении гормонотерапии.

2. С целью диагностики синдрома Гарднера и своевременного-лечения полипоза толстой кишки обследование пациентов с ДФ должно включать генетическое исследование (определение мутации гена АРС) и проведение колоноскопии у больных старше 16 лет.

3. При исследовании гормонального статуса у пациентов мужского пола с ДФ целесообразно определение уровня общего эстрадиола, общего > тестостерона,и глобулина, связывающего половые стероиды, а также проведение" расчета биологически доступных фракций гормонов и соотношения эстрогенов к андрогенам.

4. При* оценке динамики ДФ в процессе лечения прогрессированием следует считать увеличение размеров опухоли на 10% от предыдущего исследования по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

5. У взрослых пациентов методом выбора в лечении ДФ является-лучевое или* комбинированное лечение при наличии условий для его проведения.

6. Химиотерапия винбластином и метотрексатом показана пациентам с большой распространенностью процесса, когда проведение лучевой терапии не представляется возможным, при рецидивах ДФ после лучевого или комбинированного лечения, а также в тех случаях, когда целью лечения является, уменьшение размеров ДФ, а стабилизация может считаться недостаточным эффектом (нарушение функции конечности, сдавление внутренних органов). При неэффективности препаратов первой линии показана терапия по схеме: доксорубицин + дакарбазин.

7. Показаниями к самостоятельной гормонотерапии у лиц мужского пола с ДФ следует считать детский и подростковый возраст, рецидивы опухоли в зоне облучения после ранее проведенного лучевого или комбинированного лечения, отказ больных от лучевого лечения. Возможно использование гормонотерапии для длительной стабилизации интраабдоминальных опухолей, облучение которых сопряжено с высоким риском лучевых повреждений, а хирургическое лечение сопровождается высокой частотой рецидивов.

8. При лечении ДФ возможно последовательное использование различных вариантов гормонотерапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы), а также сочетание гормонотерапии с облучением, химиотерапией, оперативным лечением.