Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Половое развитие детей с первичным гипотиреозом

ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН

На правах рукописи УДК 616.441—008.64—06—053.6—07/08] —053.2

БЕЗЛЕПКИНА Ольга Борисовна

ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ С ПЕРВИЧНЫМ ГИПОТИРЕОЗОМ

14.00.03 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1994

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии медицинских наук (директор — академик РАМН, профессор И. И. Дедов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В. А. Петеркова доктор медицинских наук, профессор Н. П. Гончаров

доктор медицинских наук, профессор Э. П. Касаткина доктор биологических наук, профессор Н. Д. Фанченко

Ведущая организация — Российский Государственный медицинский Университет

па заседании специализи^ , . .13.01 в Эн-

докринологическом Научном центре РАМН (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, дом 11).

С диссергацней можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.

Официальные оппоненты:

Защита состоится «

часов

Автореферат разослан

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицинских наук

В, Я- Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность пробетмп. Первичный гипотиреоз по своей распространенности и значимости зеншает одно из ведущих мест среди эндокринной патологии детского возраста (Жуковский м.Л.1982, 1988, Балаболкин М.И. 1983,. 1S85, 1988).

Одним из малоизученных проявлений заболевания является проблема полового развития детей с гипотиреозом. Несмотря на важность проблемы, большинство вопросов патогенеза, глинкки, диагностики и лечения' нарушений полового развития у больных гипотиреозом до настоящего времени остаются нерешенными. В последние годы, благодаря' значительному расширению диагностических средств - применению высокочувствительных радиоммунологических методов определения гормонов б сыворотке крови, внедрению в клиническую практида функциональных тестов со специфическими amr/ляторами, появлению новых инструментальных методов диагностики с высокой разрешающей способностью - появились' новые возможности более детального изучения клинико-гормональпх взаимоотношений происходящих в.организме, подростка с первичным гипотиреозом.

•В настоящее время сведения об особенностях полового развития больных с первичным гипотиреозом в основном носят описательный характер ( Kugler I. et al,,1983, Castro-tte^ana M.et al.,1988, Buchanan C. . et al.,lS8S), остаются малоизученными патогенетические механизмы горысиалькнх взаимоотношений мседу гипоталамо-гкпо-физарно-гонадной в ггаюталамэ-гшофизарно-тиреокдной системами.

Прсдстгчляег интерес • изучение взаимосвязей з изменении секреции ТТГ, пррлактпна, гонадотропиноз. По-рагному оценивается влияние гиперпролактинеши' иа цикличность выработки ЛГ и ФСГ (Дедов Ji.il., Мельниченко Г.А.,.1985, Балайолкин М.И. .Герасимов Г.А..1983,1986, Kaplan S, ,1990). Нет единой точки зрения и итно-. аении гилофизарных резервов пролактина и гонадотрспинов при первичном гипотиреозе у детей в.период полового созревания. Малоизученным остается вопрос о содержании и роли половые стероиды, свя-вывающего глобулина в патогенезе нарушений полового развития при первичном гипотиреозе.

В сзяви с вышеизложенным является достаточно ватаым исследование клинько-гормональных особенностей течения пубертата у больных с'первичным гипотиреозом.

Цель работы. Изучение взаимосвязи гзшоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидкой систем при первичном гипотиреозе в период полового созревания, выявление особенностей течения пубертатного периода у подростков с первичным гипотиреозом в зависимости от степени тиреоидной недостаточности.

Задачи исследования.

1. Изучение особенностей подового развития у больных с первичным гипотиреозом. - ,.

2. Изучение базальной 'и стимулированной секреции тропных гормонов гипофиза (ГТГ, ЛГ, 5СГ, пролактнна) у подростков с первичным гипотиреозом.

3. Исследование выработки ПССГ у больных пубертатного возраста с первичным гипотиреозом.

4. Исследование содержания обшдх, свободных и связанных с ПССГ фракций половых стероидов у подростков с первичным гипотиреозом.

Научная коагака. В результате комплексного изучения больных с первичным гипотиреозом выявлено три варианта полового развития при данном заболевании. Показано,что при длительной декомпенсации заболевания возможны два варианта течения пубертата: задердка полового развития и преждевременное половое развитие (синдром Van Wyk-Grumbach). Доказан высокий риск развития поликистоза яичников у девочек с первичным гипотиреозом при длительной декомпенсации заболевания. Выявлены различные типы ответных реакций пролактина и гонадотропинов на стимуляцию либеринами (TRH, LHRH) при различных вариантах полового развития. Выявлена прямая зависимость между уровнем тиреоидных гормонов и содержанием сексстероиды связывающего глобулина у подростков с первичным гипотиреозом. Выявлено достоверное снижение связанных фракций половых стероидов у. подростков с первичным гипотиреозом в декомпенсированном состоянии независимо от варианта полового развития.- Доказана ведуедя роль тиреоидной недостаточности в патогенезе нарувений полового развития у детей с первичным гипотиреозом.

Практическая значимость. Полученные в работе данные расширяют представление о клинико-гормональн&х особенностях течения пубертатного периода у детей с первичным гипотиреозом. Показана необходимость более тщательного обследования больных с ППР на пред-чет наличия v них гипотиреоза. Выявлена тесная корреляционная за-

висимость мелду вариантом течения пубертата и степенью тиреоидной недостаточности. Доказано отсутствие необходимости назначения специфической медикаментозной коррекции при нарушениях полового развития при первичиом гипотиреозе у детей. Нормализация течения пубертата наступает при адекватной заместительной терапии тире-оидными препаратами. Обосновано назначение субмаксимальных доз Л-Тироксина (125т175 мкг/сут. или 3-4 мкг/кг/сут.) больным с пер-ейчным гипотиреозом в подростковом возрасте.

Апробацнл работа. Результаты проведенного исследования доложены на городском обществе детских эндокринологов (декабрь 1991г., г.Москва), на региональной конференции по эндокринологии детского и подросткового возраста (май 1992 г., г.Алма-Ата), на межотделенческой научной конференции ЭНЦ РАМН ( январь 1994 г., г. Москва). .

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и сбьем работа. Диссертация состоит та введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, изложения и обсуждения собственных результатов, выводов и библиографии ( 55 отечественных и 150 зарубежных источников). Диссертация содержит 26 таблиц, иллюстрирована 10 рисунками и 3 фотографиями.

йАХЕРйлли й гггода КССЛЩОВДЙШ.

Ыагаяи косягкдазшшя. Основным методологическим подходом напей работы явилось комплексное обследование подростков с первичным гипотиреозом, обследованных по единому плану, включавшему в себя оОцеклиническое .обследование, определение методом иммуноана-лиза гормональных параметров (Тз, Т4, ТТГ, СТГ, ЛГ, Ш\ пролак-тина, тестостерона, эсградиола),исследование содержания половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), инструментальные методы обследования (рентгенография черепа и кистей рук, рефлексометрия, ЭКГ, эзг, ЭхоЗГ). В ряде случаев проводили КТ головного мозга. По показаниям проводилась пункционная биопсия щитовидной железы (у больных с фатальным зобом). Все больные были проконсультированы невропатологом,.окулистом, девочки - гинекологом (научн.сотрудник отделения гинекологии ЗНЦ РАМН Яровая И.С.).

Состояние щитовидной лелезы, яичников и матки у девочек,

тестикул у мальчиков изучалось с помощью ультразвуковой томогра- . фии на аппарате "Tochíba Sal-77A", в реальном режиме времени с использованием линейного датчика с частотой а 7,5 Мгц. Объем долей щитовидной железы, яичников, тестикул вычислялся .по формуле: .

У « П/б * dj * da * d3 (см.3), где П/6 = 0,523; di- высота; d2~ толщина; da- ширина.

Объем щитовидной железы является суммой объемов левой-и правой долей. Величина, перешейка в общем объеме не учитывалась. Результат выражался в см.3. Все УЗИ-исследования проведена, в отделении функциональной диагностики ЗЩ РАМН Артемовой А.М. (руководитель отделения д.м.н. Игнатков В.Я.).

Все гормональные исследования проводились в лаборатории био-.. химической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (руководитель лаборатории - профессор Н.П.Гончаров).

Определение ТТГ, прояактща, ЛГ, 2СГ, проводилось методом . специфической флуоресценции (система "Дельфия", Финляндия); ,

Определение ПССГ проводилось иммунорадиометрическим методом с помощью kit-набора "Sex horaone bíndln? Globulin C125 П"'фирмы. "Farmos diagnostica", Финляндия.( лаборатория клшнгсескок биохимии Онкологического научного центра(заведуюшдя - профессор Бас-салык Л.).

Определение Тз и Т4 проводилось раддаиммунологическим методом на отечественных наЗорах "РИО-Тз-ПГ" и "Flí0-T4-nr" (г.Минск).

Эстрадиол и тестостерон определяли, радаоиммунологкческим методом, разработанным сотрудниками лаборатории экспериментальной -эндокринологии Юй{ экспертентажы{ой патология -и терапии г. Суху- -ми (заведующий- профессор Гончаров Н.П.) -'

Результаты выражались в нмолъ/л для Т3, Т4,. тестостерона, ПССГ; пмоль/л для эстрадиола; ед/л для ЛГ, ФСГ; кЕд/л дли пролай- :: тина; мкЕд/мл для ТТГ.

Для углубленного изучения функционального состояния гипота-ламо-гшгофизарно-тиреоидной и' гипоталамо-гипсфизарно-гонадной . систем больным проводились функциональные пробы с рилизинг-гормо-нами: 50 больным с тиролиберином. "Relefact" (фирма "Hoechst", . ТРГ) и 4& больным с люлиберином (фирма- "Ferring",. ' Швеция) . Тесты проводились раздельно.

Кровь брали из локтевой вены.утром. У. девочек с имеющимся менструальным циклом -■исследование проводилось в раннюи фоллику-

липовую фазу (5-7 день). Тиролиберкн (200 мкг), люлиберин (100 мкг) вводили в вену струйно, натошдк. Забор крови производили до и через 15, 30, 60, 90, 120 минут после введения препаратов. Рассчитывались абсолютный и относительный приросты уровня гормона. Для определения суммарного количества секретируемого гормона в ответ на стимуляцию ва определенный промзхуток времени высчитывали "Плсшддъ под кривой" - ППК.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с применением методов вариационной статистики (использовались параметрические и непараметрические критерии), корреляционного анализа, одкофакторного и многофакторного дисперсионного аналиаа.

Клиническая характеристика. В детском отделении Института клинической эндокринологии ЗНЦ РА>/Л было обследовано 60 детей с первичкым гипотиреозом,, из них 38 девочек и 24 мальчика. Возраст 53 больных к началу обследования колебался от 12 до 18 лет, семь детей с ГОР на фоне первичного гипотиреоза были в возрасте от 8 до 10 лет.

Все больные в зависимости от возраста постановки диагноза и начала заместительной терапии были разделены па III группы.

Первая группа (п»24) включала детей, лечение которым было начато на первом, году жизни,- в среднем в 0,54+0,075 года.

Вторая группа (п»15) состояла, иа детей, лечение которым начато в дошкольном возрасте, в среднем в 3,1+0,263 года.

Третью группу (п-21) составили дети, лечение которым было начато после 8 лет, а том числе в эту группу вошли 10 пациентов, диагноз которым был установлен только после нашего обследования, в среднем в 12,3+0,876 лет. Одиннадцать человек получали на момент обследования заместительную терапия ( средний возраст постановки диагноза -10,5+0,844 г.);

В первую и вторуя группы, включены больные с врожденным гипотиреозом, третья группа оказалась смешанной - у ЗЗХ диагностирован врожденный, у 67X - приобретенный гипотиреоз. Длительность заболевания в последнем случае варьирована от 5 до 9 лет.

При ультразвуковой томографии китовидной железы у большинства больных - 29 человек (45%) выявлена аплазия или выраженная гипоплазия щитовидной железы, у 13 больных (22%) наблюдался врожденный зоб, дистопированная ткань щитовидной железы была обнаружена у 3 больных (5%) и гипоплазия вдтозидной железы отмечалась в

25% случаев (15 больных).

Физическое развитие детей зависело от сроков начала заместительной терапии. Тач, отставание в росте в первой группе отмечалось у 162 пациентов, во второй группе у 55%, в третьей группе у 85Z больных.

Выявлена прямая линейная зависимость мевду сроками начала заместительной терапии и выраженностью дифференцировки скелета. Степень отставания костного возраста от паспортного' возрастала с увеличением порядкового номера группы (от £,2+0,578 г. в первой группе до 5,6+0,709 г. в третьей группе).

Изменения со стороны турецкого седла (расширенно границ к выпрямление спинки турецкого седла) по данным рентгенографии, выявлены у 20,0% больных (12 человек). У десяти ив двенадцати человек этой группы проведена компьютерная томография головного мозга. У четырех больных диагностирован синдром "пустого турецкого седла", в остальных случаях патологии выявлено не было.

Всем больным была подобрана и назначена адекватная дова Л-тироксииа, которая составила 3-4 ыкг/кг/сутки или 150-175 мкг/сут. Эта дова на наш взгляд является оптимальной для лечения больных с первичным гипотиреозом в подростковом возрасте.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИсаВДШНйЙ.

Особенности тачеиил пубертатного периода у больных с ¡¡ерзнчшад гипотиреозом. При анализе сроков наступления пубертатного периода, выявлено три варианта полевого развития - нормальное половое развитие - 52Х больных, задержка полового развития - 277. больных и преждевременное половое развитие (синдром Van Wyk-Grumbach) -21Z больных.

Нормальное половое развитие (20 девочек и 11 мальчиков)-наблюдалось у подростков, входящих в первую и частично вторую группы, задержка полового развития (9 девочек и 7 мальчиков) и преждевременное половое развитие (синдром Van Wyr-Gru!r£>ach) ( 7 деьочек и 6 мальчиков) - отмечалось только у больных второй и третьей групп.

В группе больных с нормальным половым развитием сроки появления вторичных половых признаков укладывались в возрастные границы нормы, но имели запаздывание на 6-18 месяцев от среднеста-

тистнческих показателей. Так, средний возраст telarche у девочек 11,7^0,290 г., pubarche - 12,1+0,415 г.,'menarche - 13,4+0,421 г. У мальчиков средний волраст начального увеличения яичек составлял 12,2+0,152 г.

V пац!:ентов с задержкой полового развития мы наблюдали значительное отставание в возрасте появления вторичных полоеых признаков. Отставание среднего возраста telarche у девочек составляло 2,5-3,5 года, pubarche - 2-3 года. Менструации у всех девочек с ЗПР отсутствовали, У мальчиков с ЗПР вторичные половые признаки-отсутствсвали.

У 13 детей (21Х) диагностирован синдром Van VJyk-Sruirtoach. Классический вариант синдрома у девочек включал в себя ранние менструалоподобиые выделения; увеличение молочных желез с явлениями галактореи, поликкстозноуведичекные яичники. У мальчиков С!'.ндро)' Van Wyk-Grumbach проявлялся мчкроерхизмом. Вторичное оволосение у всех Сольных отсутствовало. В отличие от истинного ППР у больных с синдромом Van Wyk-Grumbach отмечалась выраженная задержка костного созревания.

Средний возраст telarche у девочек с синдромом Van Wyk-Grc:n-bach - 8,4+0,411 г. , roenarche - 9,2+0,363 г. Возраст начального увеличения тестикул у мальчиков - 9,7+0,352 г.

С целью объективной оценки размерен внутренних гениталий у девочек и тестикул у мальчиков всем больным проведено их ультразвуковое исследование. ' -

Пояикистоз яичников эхсграфически был диагностирован в 100Х случаев у девочек с синдромом Van Wyr-Grimbach, в 30% случаев он имел место при задертхе полового развития и в 33% случаев наблюдался у девочек с нормальным половым развитием.

Наши результаты подтверждают данные других исследователей о высокой частоте встречаемости поликистоза яичников среди, пациенток с синдромом Van Wyk-Grumbach. Однако, мы не встретили работ, в которых указывалось бы на развитие поликистоза яичников у девочек бев раннего, полового развития.

Ультразвуковое исследование тестнкул у мальчиков полностью соответствовало клинической картине: размеры тестикул соответствовали стадии пубертата при нормальном половом развитии, значительно отставали от возрастной, нормы при задержке полового развития, превышали . размеры на 2 SD при синдроме Van Wyk-Grumbach.

Таким образом у больных с первичным гипотиреозом на фоне рано начатой, адекватно проводимой заместительной терапии наблюдается нормальное течение пубертата. В случаях длительной декомпенсации заболевания возможны два варианта течения пубертата - задержка полового развития и преждевременное половое развитие (синдром Van Wyk-Grumbach).

Секреция гонадотрогшнав и пролактииа у подростков с первичным гипотиреозом. Базадьные и стимулированные уровни ЛГ, GCT, пролактииа исследовались при первичном обследовании и на фоне адекватной заместительной терапии Л-тироксином (табл.1,2 рис.1-5).

Нами выявлены достоверно более низкие уровни гонадотропинов при задержке полового развития, как у девочек (р<0,01 для ЛГ и р<0,05 для ФСГ по сравнению с НПР и р<0,001 для ЛГ и 1СГ по сравнении с ППР) , так и у мальчиков (р<0,001 для-ЛГ и р<0,05 для SCF по сравнению с НПР и р<0,05 для обоих гонадотропинов по сравнению с ППР). .

Назальные уровни пролактииа (р<0,05 - девочки и р<0,01 -мальчики) и ТТГ (р<0,01) были достоверно выше у больных обсего пола с ЗПР и синдромом Van Wyk-Gnmbach по сравнению с группой пациентов, имеющих нормальный пубертат.- Уровни пролактииа и ТТГ между группами больных с ЗПР и ППР достоверно не отличались.

В 44,БХ случаев у девочек и в 502 случаев у мальчиков нами выявлена гиперпролактинемия. Гиперпролактинемия имела место в 100Х случаев при синдроме Van Wyk-Grumbach, в 81Х случаев при задержке полового развития и в 6Z случаев при нормальном половом развитии.

Учитывая достаточно широкий диапазон колебаний индивидуальных значений гонадотропинов и. пролактииа у обследуемых больных, особое значение приобретает оценка результатов проб со стимуляторами (ГЕН, LHRH), рис. 1, 2, 3, 4, 5.

У пациентов ■ обоего пола с НПР в. субкомпенсированном состоянии имело место незначительное снижение выброса ЛГ и ФСГ на стимуляцию. На фоне адекватной заместительной терапии происходила нормализация ответа гонадотропинов..

У девочек с НПР в 44% случаев имела место птерергическая реакция пролактииа на введение TRH (максимальный уровень пролактииа на стимуляцию превышал восьмикратное увеличение), в остальных случаях реакция была нормальной. В эутиреоидном состоянии у

ТАБЛИЦА 1.

Уровни ЛГ, йСГ, ТТТ, пршактина у девочек с первичным гипотиреозом в зависимости от варианта полового развития (М+т).

Пол. развитие Состояв при обслед. ХВ, лет П ТТГ мкЕд/ш ЛГ Ед/ КГ л ПРОЛАКТИН мЕд/л

НПР субком-пэнсир. 15,0+ 0,379 20 21,2+ 4,795 3,44+0,636 4,17+0,423 383,83+ 51,648

компен-сиров. 15,51 0,368 20 2,4+ 0,605 КО, 001 4,58+0,908 р<0,5 6,50+0,485 р<0,01 336,61+ 119,039 р>0,5

3 П Р деком-пенсир. 14,0+ 0,525 9 256,2+ 66,281 1,60+0,638 2,59+0,528 1018,9+ 293,273

компен-сиров. 14,51 о,4еб 9 3,4+ 1,009 р<0,01 3,53+0,912 р<0,2 5,25+0,268 р<0,001 428,6+ 42,723 р<0,05

Синдр. V.Wyk-Grumbai деком-пенсир. 11,2+ 1,099 7 362,3+ 113,25 4,87+0,428 6,21+0,541 1233,3+ 255,038

;h ком-пенсир. 11,7+ 0,998 7 3,4+ 1,205 р<0,01 2,34+0,232 р<0,01 4,61+0,925 р<0,2 534,2+ _125,722 р<0,05

р - достоверность различий между гипо- и эутиреоидными пациентками.

всех пациенток с. НПР происходила нормализация ответной реакции пролактина на стимуляцию.

У больных с задержкой полового развития, в декомпенсирован-ном состоянии, наряду со значительным снижением базальных уровней гонадотроппнов, наблюдалось снижение ответной реакции ЛГ и <ХСГ на стимуляцию; После'достижения эутиреоидного состояния отмечалось

Pas, i Резкий* ЛГ не введение ЛГ?Г у дгвочек при первичной обследован;®

Рис. 2 Реакция ЛГ на введение ЛГРГ.у депоаех на фоне адеклагной ааиестит-тъиой терапия

при первичнсм обследовании

Пролактин мЕд/л

50Ш

О 15 30 . 60 90 120

Рис. 5 Реакция ПРОЛАКТИНА на введение ТРГ у девочек при первичной обследовании

Пролактдш

ыЕд/л еШ_

5 юа........

41 ши ...... _

зФЛО......

2ооо . ооо

ЗПР

НИР

П1

_1_

¡5 30 со 90 то

'.'гг. Й Неакция ПНОЛАК'ШНА на ппедеггие 'ГРГ у депочек мин на фаце здскоатпой заместительной терапии

ТАБЛИЦА 2.

Уровни ЛГ, <ХГ, ТТГ и п рол актин а у мальчиков с первичным гипотиреозом в зависимости от варианта полового развита (М+т).

Пол. разви-" тие Состоян при обслед. ХВ, лет п г- ТТГ мкЕд/м. лг • I ЕД зсг и ПИМАКТИН мЕд/л

НИР субком-пенсир. 15,2+ 0,648 11 5,8+ 1,723 7,12+0,983 2,90+0,635 257,0+ 32,039

ксмпен-сиров. 15,7+ 0,578 11 1,6+ 0,436 р<0,05 7,0+0,608 р>0,5 3,75+0,601 р<0„5 199,0+ 12,728 р<0,1

ЗПР денкм-пенсир. 14,3+ 0,812 7 154,3+ 45,704 0,64+0,270 1,30+0,230 551,8+ 78,848

ксмиен-сиров. 14,8+ 0,802 7 2,3+ 0,643 р<0,01 3,2010,601 р<0,01 2,71+1,369 р<0,2 '219,3+ 12,169 р<0,01

Сикдр. у.иук-БгшпЬас деком-пенсир. 14,2+ 0,513 6 234,7+ 35,812 3,97+1,243 3,80+1,041 1071,6+ 76,109

Ь ком-пенсир. 14,7+ 0,488 6 3,5+ 0,785 р <0,00: 7,10+1,846 р<0,2 2,75+0,531 р<0,5 . 265,0+ 38,891 р<0,02

р - достоверность различий между, гипо- и эутиреоидными пациентами.

достоверное повышение базальньк уровней гонадогропинов и значительное увеличение их ответной реакции, которая носила у этих пациентов затяжной, пролонгированный характер.

У девочек с ЗПР, не получавших вообще заместительной терапии выявлена достоверная базальная гиперпролактинемия. Прирост содержания лролактина в отЕет на стимуляцию был относительно невысок (2602), однако "площадь под кривой" была значительно выше, чем у

девочек с НПР (333.216,5 мЕд/л против 171.002,0 мЕд/л): На фона адекватной заместительной терзлли происходила нормализация ба-аашгэго урожая провакхиза, орла» наблюдался гилзрергичесглгн его выброс ка стимуляции (ТШК составила 4.20.354,0 нЕд/л). K'.-j связываем это с повышенной чувстительностъю лняотрофов'у Сольных гипотиреозом, находящихся длительное время в состоянии дефицита тлрз-оидних гормонов, соироЕокдаюцэгося постояько высока,! уровнем TRH.

При синдроме Van Viyk- Grumbach у девочек wj наблюдала извращенную реакцию Л1 на стимуляции, выраяа?пуюся в незначительном, но стпжом повышении JIT бев тенденции к сыжению ка 120 мкиую, • что по всей видимости, является причиной постоянной адш^ичас^сй стимуляции гонад и приводит в конечном итоге к развиа-ка пеликне-тог.а яич:-:<п;ов.У мальчиков с синдромом Van Wyk-Gronbach секреция ЛГ нарушена с меньшей степени. На Фокс; адекзкгпей за^гстителькс-й терапии наблюдается нормализация отвега Ж' у- мальчиков и тевден-цил к таковой у девочек. .

Выброс пролакгкна па стимуляцию у пзцаентов с сищроыэи Van • Wyk-Grcmbach, на фоне багатьной гиперпродагаинемни, весьыа неэнг-. чителен (ЛПК составила 2-52.067,5 ыЕд/д). Характер ответной реаг.-ции сохранился и в зутиргоидном состояни::, несмотря на гсргиушаа-цид базачьного уровня пролаетина СППК'.- 64.420,5- 1£д/л).

Таким образом, при нормальном те-чзнаи пубертатного нэрлола у подростков о пзреичкш гипотироово«, тает место вгзкачитслькоэ нарушение секции гонадотроаинов,. вырайзкздЦся в сяяаеиной реакции ЛГ к ОСТ на стимуляцию. Нащзопш,"" реакция праяактуна косит гиперергический характер. • Данные- изменения нормализуются велдо достижения-эутиреоидаого' состояния..

У подростков с задержкой полового развития nvee? место снижение но только базалыак уровшй гонадотрогашов,'.'.. so и их отвега ; на спыудяцюо,; Ответная -реакция 'проягкгина, сри'исходно еысокоы уровне гормона, носит пролонгированный, аатяаной характер. После достижения зутиреоидного состояния кы нгбетдали тенденцию к нормализации ответной реакции гонадотропиноз к гшгрэогическую". реакцию гроиакткна. ■-_ '.-■•'

У больных'- с синдромом Van. Wyk-Gruirbach.мы столкнулись-со... своеобразной резистентностью гипофиза, - -выражавшейся'в.невысоком, торпидном характере ответной реакции гонадотропиков и пролгктика на стимуляцию. Причем пойле^достижйюга-.эутиреогднегб''-- состояния;

несмотря на нормализацию базалымх уровней гср:юноа, характер от ветных рэакций принципиально не изменился.

Сз'/рсция похзгмз сторо:гг!па и ПССГ у бшыияс с перетопим ги-пгпз<регао:1. исследовали содержание зстрадкэла, тесюстерокэ и полевке стероиды связывающего глсбулина (ПССГ) у все;: обследуемых больных на момент первичного обследования и на фоне адекватной -вместительней терапии.

Результаты проведенный исследований у девочек представлены в таблице 3, у мальчкког з таблице 4..

При первичном обследовании нами выявлены достоверно более низкие урозли половых стероидов (эстрадкол у девочек и тестостерон у мальчиков) при ЗПР, по-сравнении с'другими вариантами полового раззитля. После достижения эутиреоидпого состоянии наблюдается иоыгас-'.гло обдак уровней половнч стероидов у всех пациентов, однако статистически значимым оно было только у больных с задержкой подового, развития (р<0,01. для девочек и р<0,02 для мальчиков) . - .

Уровни ПССГ были достоверно снижены у всех больных, нахоця-аихся в суб- и деиомпенсированнок состоянии, независимо от варианта полевого развития. .

Заметим,. что у девочек, имевших менструации (группа больных с КНР),- уровни ПССГ.достоверно кике, чем у девочек без гаэг.з!з (группа больных с.ЗПР)... Это заключение распространяется кгк на больных -Находящихся в гинстиреоидном (р<0,05), так и в эутиресэд-?'сч состоянии'. (р<0,01).

' Известно,что в регуляция уровня ПССГ в крови принимают участие тиресиднш-. гормоны,. способствуете-повышению его уровня и по-лопио стероиды.(гстрациод действует подобно тиреоидкым гормонам, тестостерон - сникает уровень ПССГ).

выявили'прямуя корреляцяошг/ю зависимость между уровнями ПССГ. ¡1 Тз у пациёнтоз как в гияо-, та? и в зутиреоиднем состоя-¡.'¡111. Зта взаимосвязь била болез вирапена. у декомпенсированнкх больных (г»+0,71 и Г-+0.40 при ЗПР, г»+0,СЗ и г«+0,98 при синдрома Уаг»- Уук-ОгшЬасЬ, соответственно у девочек и мальчиков). Корреляционная . взамрсвязь" медду ПССГ. и Тд. оказалась тоже положительной, хотя и менее•• выраженной, чем с Тз.

"осле нормализации тиреоидиого статус**, мы наблюдали у всех больших достоверное■псекгение уролней ПССГ, уровни полови сторо-

адов достоверно повысились только у пациентов с задержкой полового развития (р<0,01 у девочек и р<0,02 у мальчиков).'

Исходя из поставленных задач, ш исследовали нг только общие уровни половых стероидов, но и их свободные и связанные ПССГ фракции.

ТАБЛИЦА 3. •

Содержание периферических трзсидиых, половых гормонов и ПССГ у девочек с первичным гипотреозон.

Пол. развитие Состояние на момент обследов. п ХВ, лет ПССГ 1 г 1 моль .О Т4 Эстра-диол гоголь/л Тестостерон нмоль/л

Н П Р ' суСкоы-пенсиров. 20 15,01 0,379 31,7+ 1,708 1.4+ 0,452 99,2+ 14,293 859,0+ 126,134 2,6+ 0,495

компенсирован. 20 15,5+ 0,368 48,5+ 5,161 р<0,01 1,3+ 0,216 р>0,5 123,5+ 10,535 р<0,2 932,7+ 147,709 Р>0,5 3,8+ 0,449 р<0,1

3 П Р декомпен-сирован. 9 14,0+ 0,525 47,6+ 10,661 1,0+ 0,262 22,5+ 6,091 166,4+ 62,662 1,8+ 0,435

'компенсирован. 9 14,5+ 0,486 93,6+ 11,552 р<0,01 1,5+ 0,243 р<0,2 15С.9+ 36,281 р<0,01 425,3+ 30,845 р<0,01 1.7+ 1,183 р>0,5

Синдр. Уап Иу ОгшлЬа! декомпен-сирован. 7 11,2+ 1,099 18,5+ 6,123 1;1+ 0,238 12,9+ 5,649 478,5+ 37,852 0,9+ 0,045.

компенсирован . 7 11,7+ 0,998 59,0+_ 6,244 р<0,02 1,3+ 0,456 Р>0,5 125,81 48,741 р<0,05 595,0+ 88,453' Р'0,5 1,7+ 0,741 р<0,5

Р

между гипо- и зутиреоидными больными.

- ТАБЛИЦА 4.

Содержание периферических трсоидных. пологих горюнов и ПССГ у мальчиков с первичный гипотиреозом.

Пол. развитие Состояние на момент сбследов. п ХВ, лет ПССГ l Тз моль/. и Л Эстра- диол га.юль/л Тестостерон нмоль/л

H П Р субкомпенсирован И 15,2+ 0,648 36.3+ 3,473 1,4+ 0,384 69,4+ 8,485 326,3+_ 35,174 14,7+ 4,712

компенсирован. 11 15,7+ 0,578 65.0+ 9,816 р<0,02 1,5+ 0,208 р>0,5 95,6+ 14,565 р<0,2 325,8+ 27,251 р>0,5 15,4+ 2,425 р>0,5

3 П Р декомпенсирован. 7 14,3+ 0,812 36,5+ 3,279 0,9+ 0,216 22,5+ 7,258 132,5т 47,843 1,2+ 0,455

компенсирован. 7 14.8+ 0,802 83.0+ 9,031 р<0,00 1,7+ 0,154 р<0,К 139,7+ 10,621 'р<0,00 480,0+ 178,673 Р<0,1 3,0+ 1,027 р<0,02

Синдр. Van Wyi Grumbac декомпен-сирован. 6 14,2+ 0,513 20,7+ 7,506 0,5+ 0,312 12,9+ 6,106 227,3+ 102,482 8,6+_ 2,625

Л компенсирован. 6 14,7+ 0,488 50,3+ 4,537 р<0,01 1,1+ 0.306 р<0,2 82,7+ 8,624 р<0,001 . . 368,0+ .81,694 р<0,5 11,4+ 1,400 р<0,5

р - достоверность различии между гшо- и зутиреоидными пациентами.

У подростков обоего пола с КПР в субкомпенсированном состоянии, на фоне незначительного снижения общих уровней половых стероидов выявлено достоверное снижение уровней эстрациола (р<0,01) и тестостерона (р<0,05) связанных с ПССГ. Уровни свободных стероидов были в пределах нормы. '

У больных с задержкой, полового развития на фоне значительного снижения общих величин половых стероидов (р<0,001), иыяЕлено

'¿О -

достоверное снижение обеих фракций половых стероидов (р<0,001 у девочек и у мальчиков).

У пациентов с синдромом Van Wyk-Grumbach уровень периферических половых стероидов находился в пределак нормы. Однако, уровень связанных с ПССТ половых стероидов был вначительно снижен (р<0,001). На этом фоне у девочек был достоверно поплюн уровень свободного эстрадиола (р'0,05), уровень свободного тестостерона у мальчиков находился в пределах нормы.

После достижения эутиреоидпого состояния мы наблюдали у всех пациентов достоверное повышение не только уровней ПОСТ, но и ypn-jHen половых стероидов связанных с ПССТ. Уровни свободных фракций полс=их стероидов претерпели менее значительные изменения. Так, их нормализация отмечалась только у пациентов с НЛР , у больных с ЗПР отмечалось незначительное их повышение , а у больных с синдромом Van Wyk-Grii-nbach в эутиреоиднсм состоянии наблюдалось достоверное снижение уровней свободных половых стероидов 1 (р<0,001).

Таким образом, при нормальном течении пубертатного периода у подростков с первичным гипотиреозом, имеет место незначительное нарушение секреции гьнадотропияов, выракаящееся в сниженной рзак- . цик ЛГ и ФСГ на стимуляцию. Напротив, реакция пролактийа носит ' гиперергический характер, отмечено снижение уровня ПССг и сьлзан-ной с ни;.) фракции зстрадиэла. Лапяые изменения нормализуются после достижения гутиреоидного состояния.

У подростков с задеркдай полевого развитии в деконпенспро-ьанкезм состоянии имеет кесто ендаэнио ке только базаьышх, не и стимулйрованных уровней гонадотрэпияов. Ответная реа;щия пролактина, при исходно высс;»ц уровне гормона - невелика, носит пролонгированный характер. Значительно снижены уровни ПССГ, общего зстрадиола и обеих его фракций. После достижения эутиреоидного состояния наблюдается тенденция к нормализации ответных реакций гонадотропиков и гиперергкческая реакция пролактина. Отмечалось достоверное повышение уровней ПССГ,значительное-увеличение уровней половых стероидов. '

У больных с преждевременным половым'развитием мы:столкнулись ' со своеобразной резистентностью гипофиза, выражавсейся в кевысо- •• ком, торпидном характере ответной реакции гонадотроганов и пролактина на стимуляцию. Уровни ПССГ и связанные с ним фракции по-

ловых стероидов были достоверно снижены, уровни обда; и свободных полевых стероидов - не изменены. После достижения зутиресидного состояния, несмотря на нормализацию базальных уровней ЛГ, ФОТ, пролактина характер ответных реакций принципиально не изменился. Отмечалось достоверное повышение уровня ПССГ и связанных с hijm фракций половых стероидов.

выводы.

1. Комплексное изучение 60 подростков с первичным гипотиреозом позволило выявить три различных варианта течения пубертатного периода: нормальнее половое развитие отмечалось в 52% случаев, задержка полового развития имела место в 27% случаев, в 21% случае1,; диагностировано преждевременное половое развитие (синдром Van Wyk-Qrurr.bach).

2. Выявлена четкая взаимосвязь варианта течения пубертата от степени компенсации гипотиреоза: ' при адегааткой заместительной терапии наблюдстся своевременное наступление пубертата, при длительной декомпенсации возможны два варианта течения пубертата -задержка полевого развития и преждевременное половое развитие.

3. При отсутствии заместительной терапии (или недостаточной дозе тирооидных препаратов) у девочек с первичным ггттотиреозем высок риск развития поликкстоза яичников, которнй выявлен нами у 44% больных, в том числе у 30% больных с нормальным полевым развитием, у 33% больных с задержкой полового развития и в 100% случаев у девечек с синдромом Van Wyk-Gnmbach.

4. Содержание базальных уровней гонадотропинов было достоверно снижено при задержке полового развития, соответствовало нижней возрастной норме при нормальном половом развитии и было повышенным при преждевременном'нолевом развитии.

Ответная реакция гонадотропинов на стимуляцию LHRH была сниженной при нормальном половом развитии и в случаях его задержки. При преждевременном половом развитии ответная реакция гонадотропинов была незначительной, косила пролонгированный характер.

5. Назальный уровень пролакгина достоверно не различался у больных с задержкой, полового развития и преждевременным половым развитием и был достоверно вьгае в обеих группах по сравнению с группой детей, имеющих нормальный пубертат. Выявлена положитель-

ная корреляционная взаимосвязь между уровнями пролактина и ТТГ у всех наблюдаемых Сольных.

При проведении функциональных проб с тиролибериком выявлена более высокие гилофизарпые резервы лактотрофов у подростков с задержкой полового развития по сравнению с синдромом Van Wyk -Grumbach.

6. На фоне' адекватной заместительной терапии происходит нормализация базафных уровней гонздотропинов и их ответной реакции на стимуляцию у бальных с нормальным полоеым развитием и задержкой полового развития. При синдроме Van Wyk-Grumbach сохраняется резистентность ответной реакции гонадотрофов, несмотря на нор^а-лизацш С аваль них уровней гормонов.

"JI. В эутиреоидном состоянии несмотря на нормализацию Сазаль-ного уровня пролактина ответная реакция на стимуляцию тиродиберя-ном нормализуется только у подростков с нормальным половым развитием, у Сольных с задержкой полового развития она приобретает ги-перергический характер, у больных с синдромом Van Wyk-Grumbach сохраняется резистентный характер ответной реакции. • -

8. У декоцленсирхзванныц подростков обоего пола выязлено достоверное снижение уровней половые стероиды связывающего глобулина и связанных с ним фракций половых стероидов. После достижения эу-тнреоидного состояния отмечено повышение как уровней ПОТ, та с к обеих фракций половых стерсвдов.

. ПРАКШНЖИЕ изкашщмаа.

1.' Больным с задержкой и преядевременккм половый развитием неясного генеза целесообразно исследование функции щитовидной железы для исключения первичного гипотиреоза, как возможной причины нарушений пологого развития. . \ Х

2. Больным с нарушениями полового развития при первичном гипотиреозе не требуется назначения , специфической медикаментозной коррекции. Нормализация течения пубертата наступает при адекватной заместительной терапии тиреоидными гормонами.

3. Больным с первичным гипотиреозом в подростково возрасте, необходимо назначение субмаксимальных доз Д-Тироксина: 125-175 ыкг/сут. иди 3-4 мкг/кг/сут. " . . •

список работ, сяушцксвлганх по таг диссертаций.

1. Особенности сомалийского и полового развития у детей с врожденным гипотиреозом. II Всероссийски) съезд эндокринологов £2-25 октября - 1691г., тезисы докладов, г.Челябинск,1991 г. стр.326-327 (соавторы: Петеркова В.А., Семичева Т.В., Яровая И.С., Алексеева P.M., Артеиова A.M.).

. 2. Различные варианты течения пубертатного периода у девочек ; с врожденным гипотиреозом // Проблемы эндокринологии N4, том 33, 1992/ Москва, стр.17 (соавторы: Петеркова В. А., Гончаров 1!.П., Семичева Т.В., Алексеева P.M.).

3. Ростстимулирувщее действие рекоибинантного препарата гормона роста при различных формах низкорэслости у детей // Проблемы эндокринологии N4, томЗЗ, 1092, Мосгаа, стр.12 (соавторы: Бурая Т.И., Петеркова В.А., Семичева Т.В,, ШнковаС.С., Алексеева P.M.).

4. TRH-induced prolactin release In primary hypothyroidism (V.Peterccva, N.Goncharov, O.Beslepkina, R.Aleks'eeva, T.Ser.iche-va, G.Kolesnlcova). Keurcendocrinolcgy, VI International prolactin congrss. .Paris-cite des sciences la ' vllette. Abstracts, 1903,- F17-, p. 33.

5.. Синдром Van Wyk-Granfcash у детей (обзор литературы с описанием случаев) //Проблемы эндокринологии, 1934, Москва, прин. к печати (соавторы Семичева Т.В., Яровая и.С.).

ШЖЖ СОКРАЩЕНИЯ

ТГР - тиреотропный гормон • , :

ССГ - фолликулссте^лирующий гормон

" JT, лотеинивируюпий гормон •

трг - тиреотропин рилиаияг гормон .

ЖРГ - ЛГ-ршшзинг гормон

ПССГ - половые стероиды связывающий глобулин

• ППК - плоаадь под кривой

1ШР нормальное половое развитие

ЗПР - задерзяса полового. развития

ПНР - преждевременное половое развитие

АШ • Пстмт* Зэк.