Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оптимизация лечения колоректальной патологии у пациентов с гемобластозами

005532227

На правах рукописи

ГРИЦЕНКО ТАРАС АЛЕКСЕЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЛОРЕКТАЛЫЮЙ ПАТОЛОГИИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.04 - внутренние болезни

2 2 АВГ 2013

САМАРА-2013

005532227

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательн учреждении высшего профессионального образования «Самарсю государственный медицинский университет» Министерства здравоохранеш Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Давыдкин Игорь Леонидович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Лебедев Петр Алексеевич - заведуют! кафедрой терапии ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России;

доктор медицинских наук, профессор Илья Иванович Сиротко - руководите управления организации социально-значимой и специализированы медицинской помощи Министерства здравоохранения Самарской области.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет им. ИЛ Сеченова» Минздрава России

Защита состоится « 11 » сентября 2013 года в 11 часов на заседанш диссертационного совета Д 208.085.05 при ГБОУ ВПО «Самарски государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранеш Российской Федерации (443021, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПС «Самарский государственный медицинский университет» Министерств, Здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «-^ Ц/С*¿^lО 13 года.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук, доцент

М.А. Качковский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения онкологические заболевания в 2010 году занимают второе место среди причин смертности населения в мире, а злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной ткани (гемобластозы) являются одной из самых актуальных медико-социальных проблем современной онкологии. Уровень заболеваемости гемобластозами в России в 2010 году составляет на 100 тысяч населения 14,8 для мужчин и 11,0 - для женщин, значительно уступая по частоте самым распространенным опухолям (злокачественные новообразования легких, желудка, толстой кишки и молочной железы). Однако, экономические потери, связанные с лечением и нетрудоспособностью пациентов с гемобластозами, в высокоразвитых странах занимают 2-е место после наиболее распространенного рака легкого [Долгих Т.И., 2008; Булиева Н.Б., 2011].

В последние годы, благодаря внедрению в клиническую практику новых схем полихимиотерапии (ПХТ), существенно изменились качество и длительность жизни онкогематологических больных. Основное, и главное, условие проведения лечения - четкое соблюдение режимов ПХТ. Уменьшение доз цитоста-тиков, удлинение интервалов между курсами терапии может стать причиной развития резистентных форм, ранних и поздних рецидивов. Увеличение продолжительности жизни пациентов с гемобластозами создало предпосылки для появления актуальной проблемы онкогематологии - токсического воздействия ПХТ, сопровождающегося глубокой миело- и иммунодепрессией, миелотоксическим агранулоцитозом, обусловливающих развитие оппортунистических инфекций [Булиева Н.Б., 2011; Сшбоп Б. е1 а1„ 2009], поражение различных органов и систем и, в том числе, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Отдельную проблему представляет колоректальная патология у пациентов с гемобластозами, получающих ПХТ, связанная с развитием мукозитов [Телетаева Г.М., 2009]. Показано, что цитотоксическая терапия может вызывать поражение толстой кишки различных степеней тяжести, вплоть до развития массивных изъязвлений, сопровождающихся возникновением спонтанных кровотечений, присоединением вторичной инфекции, в значительной мере ухудшающих жизненный прогноз увеличивающих сроки госпитализациии пациентов с онкогематологией [Полевиченко Е.В., 2009; ВагаБсЬ А. с1 а1„ 2003]. Доказывается, что применение ПХТ ведет к нарушению пролиферативной и апоптозной активности эпителио-цитов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК), прогрессирование которого ассоциируется с развитием атрофии и эрозированием [Комаров Ф.И. и соавт., 2008; Бо1агу Е. е: а1., 1996]. Тем не менее, патогенез поражений слизистой оболочки ЖКТ у пациентов, получающих ПХТ, недостаточно изучен, что создает невозможность прогнозирования их развития.

В настоящее время для лечения колоректальной патологии, возникшей на фоне применения ПХТ, предлагается использовать препараты: 5-АСК (сало-фальк), сандостатина (октреотид), топические стероиды (будесонид), антибиотики, ферментные препараты, препараты, восстанавливающие кишечный биоценоз, антидиарейные средства [Петухова И.Н. и соавт., 2005; Телетаева Г.М., 2009]. Не-

достаточная эффективность терапии, используемой для лечения и профилактик мукозитов кишечника, создает предпосылки для ее совершенствования.

Средством, способным положительно влиять на метаболические процес сы и клеточное обновление, является таурин, обладающий антиоксидантным цитопротекторным и противоспалительным действием. Таким образом, оценк эффективности таурина в профилактике и лечении поражения колоректальног отдела кишечника у пациентов с гемобластозами, получающих ПХТ, на основ исследования ведущих маркеров клеточного гомеостаза колоноцитов (индек апоптоза, Кл-67 и ТЬР), является важной задачей различных областей медицин ской науки: гематологии, онкологии и внутренней медицины.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения колоректаль ной патологии у пациентов с гемобластозами.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости колоректальной патологии у паци ентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию;

2. Определить показатели маркеров клеточного гомеостаза колоноци тов (индекс апоптоза, Кл-67, ТЬР) при I и II степенях тяжести воспалительны изменений слизистой оболочки толстой кишки на фоне проведения полихимио терапии у пациентов с гемобластозами;

3. Исследовать динамику клинико-эндоскопических, морфологиче ских и микробиологических показателей у лиц с колоректальной патологией страдающих гемобластозами при применении различных схем терапии, до на чала лечения и спустя 4 недели;

4. Выявить взаимоотношения между клинико-эндоскопическими морфологическими, микробиологическими и иммуногистохимическими пока зателями у лиц с колоректальной патологией, страдающих гемобластозами.

5. Сопоставить динамику маркеров клеточного гомеостаза колоноци тов (индекс апоптоза, экспрессия молекул Кл-67 и ТЬР) в группах пациентов гемобластозами, получающих энтерол и линекс, с динамикой показателей кле точного гомеостаза в группах больных, принимающих терапию, включающу: энтерол, линекс и таурин.

Научная новизна. Оценено взаимоотношение между клинико-эндоскопическими, микробиологическими, морфологическими и иммуногистохи мическими показателями у пациентов с колоректальной патологией, страдающи ' гемобластозами. Для оптимизации лечения колоректальной патологии у лиц, страдающих гемобластозами и получающих полихимиотерапию, применена схе ма терапии с таурином, эффективность которой оценена на основании динамического исследования клинико-эндоскопических, микробиологических, морфологических показателей и параметров клеточного гомеостаза колоноцитов (индекс апоптоза, экспрессия молекул Кл-67 и ТЬР).

Практическая значимость. На основе исследования взаимоотношений между клинико-эндоскопическими, микробиологическими, морфологическими и иммуногистохимическими показателями у пациентов с колоректальной патологией, страдающих гемобластозами, расширено понимание патогенеза поражения желудочно-кишечного тракта при назначении полихимиотерапии. Внедрение таурина в схемы лечения колоректальной патологии у пациентов с гемобластозами увеличило степень эффективности ведения пациентов с поражением желудочно-кишечного тракта, индуцированного полихимиотерапией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У 22,3% пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, развиваются симптомы, характерные для поражения толстой кишки (боль по ходу толстой кишки, абдоминальный дискомфорт, запор, диарея, урчание в животе, метеоризм, наличие патологических примесей в кале). При этом у 97,4% больных диагностируются мукозиты слизистой оболочки толстой кишки I и II степеней, а у 2,6% - мукозиты слизистой оболочки толстой кишки III и IV степеней.

2. Развитие и прогрессирование мукозита слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, обусловливается нарастанием апоптозной активности колоноцитов (г=0,956), прогрессирующим снижением пролиферации эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки, ассоциированной с экспрессией молекулы Ki-67 (г=-0,912), кишечным дисбиозом (г=0,78). Доминирование апоптозной активности над пролиферацией сочетается с высокой экспрессией молекулы TLP, свидетельствующей о нарушении дифференцировки эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.

3. У пациентов с мукозитами слизистой оболочки толстой кишки I - и II степеней, спустя 4 недели после назначения сопроводительной терапии, определяется нарушение клеточного гомеостаза колоноцитов, обеспечивающее длительное поддержание морфологических изменений слизистой оболочки, кишечного дисбактериоза, резидуальной клинической симптоматики, подтверждающее необходимость поддерживающей терапии пробиотическими и метаболическими лекарственными средствами.

4. Применение в схеме сопроводительной терапии мукозита слизистой оболочки толстой кишки I - и II степеней препарата таурина значительно повышает эффективность четырехнедельного лечения пациентов, страдающих гемобластозами и получающих полихимиотерапию.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанные методы терапии мукозитов слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, внедрены в лечебную работу гематологических отделений клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом трансфузиологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России при проведении практических занятий у студентов 6 курса лечебного факультета, посвященных алгоритмам диагностики, дифференциальной диагностики и лечения гемобластозов.

По теме диссертации в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 3 июн 2013 года принято к использованию рационализаторское предложение № 25 под названием: «Способ оптимизации сопроводительной терапии мукозито слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получаю щих полихимиотерапию.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены н XVIII Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), на VI научно практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения) (Москва, 2012), на VII Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2012), н XX Национальном Российском Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва 2013). По материалам диссертационного исследования опубликовано 11 печат ных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для опублико вания результатов диссертаций.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 122 страница машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литера туры, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практически рекомендаций, списка 197литературных источников: 67 отечественных и 13 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика обследованных пациентов

Набор клинического материала проводился на базе клиник Самарског государственного медицинского университета с 2008 по 2010 гг.

Критерии включения. Наличие мукозита слизистой оболочки коло ректального отдела кишечника 1-П степени у пациентов с гемобластозами (хро нический миелолейкоз - ХМЛ, множественная миелома, хронический лимфо лейкоз - ХЛЛ, острый миелобластный лейкоз - ОМЛ, острый лимфобластны лейкоз - ОЛЛ, хронический сублейкемический миелоз - ХСМ, лимфомы), полу чающих ПХТ. Возраст пациентов старше 18 лет.

Критерии исключения. Терминальные состояния, сопутствующие заболевания в периоде обострения и декомпенсации. Гематологическая и негематологическая токсичность более II степени. Лихорадка и лечение антибиотиками, менее чем за 2 месяца от начала исследования. Пациенты младше 18 лет.

Дизайн исследования. За трехгодичный период в клинике госпитальной терапии находилось на лечении 1858 пациентов с гемобластозами, получающих ПХТ. 414 (22,3%) больных предъявляли различные жалобы, укладывающиеся в синдром кишечной диспепсии: боль по ходу толстой кишки, абдоминальный дискомфорт, нарушение стула, урчание в животе, метеоризм, наличие патологических примесей в кале. Часть пациентов (148 человек - 35,7%) отказались от проводимого нами исследования или не включались в него из-за наличий критериев исключения (139 человек — 33,6%). Дистальные отделы толстой кишки удалось осмотреть у 266 пациентов, предъявляющих жалобы на нарушение функции кишечника. У 7 (2,6%) из 266 осмотренных пациентов реги-

стрировался мукозит СОТК Ш-ГУстепеней, сопровождающийся тяжелым диа-рейным синдромом. У остальных - 259 (97,4%) пациентов диагностировался мукозит СОТК I и II степеней. Всего в исследование включено 120 человек с гемобластозами, разделенных на две равные группы в зависимости от степени поражения толстой кишки:

- I труппа - 60 больных с гемобластозами в сочетании с мукозитом коло-ректального отдела толстой кишки I степени в возрасте от 18 до 80 лет. В среднем 60,27±2,б1 лет. Среди обследованных было 28 (46,7%) женщин и 32 (53,3%) мужчин.

- II группа- 60 больных с гемобластозами в сочетании с мукозитом коло-ректального отдела толстой кишки II степени в возрасте от 42 до 80 лет. В среднем 64,93±1,55 лет. Среди обследованных было 36 (60%) женщин и 24 (40%) мужчин.

Каждая группа пациентов была разделена на 2 равные подгруппы: в первой подгруппе использована схема лечения, включающая энтерол и линекс; во второй - энтерол, линекс и таурин. В группах обследованных пациентов энтерол назначался в дозе 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 10 дней, линекс по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 4 недель и таурин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 37 лет (в среднем 23,47±0,97 лет), обследованных однократно по той же программе, что и больные. Среди пациентов контрольной группы было 28 (93,3%) мужчин и 2 (6,7%) женщины.

Терапия пациентов с мукозитами ЖКТ осуществлялась с учетом клинических рекомендаций (ESMO, 2008-2010) по лечению мукозитов ротовой полости и ЖКТ [Peterson D.E. et al., 2008; 2009; 2010].

Тип проведенного нами исследования можно охарактеризовать в соответствии с целью: - проверяющий гипотезу (относительно более высокая научная ценность исследования); по временным параметрам - динамическое (продольное) — многократное обследование пациентов; по отсутствию или наличию терапевтического вмешательства - активное (наблюдение за группами пациентов до - и после проведения лечения); по соотношению времени сбора данных и формирования выборок — проспективное (изучаемые группы сформированы до сбора данных); по категории доказательности соответствует уровню «С» (сравнительное исследование - «Comparative studies»).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все больные обследованы по единой программе, включающей клинические, инструментальные, морфологические, иммуногистохимические, микробиологические и лабораторные исследования до проведения лечения мукозита СОТК и спустя 4 недели.

Клинические методы. В процессе обследования пациентов существенное значение придавалось сбору жалоб, анамнеза заболевания и объективному статусу. При оценке клинического статуса выяснялись частота и характер стула,

длительность симптомов поражения кишечника, связь боли в животе и абдоми нального дискомфорта с актом дефекации, наличие крови в кале, похудания лихорадки, клинических признаков анемии и т.д. Проводилась оценка абдоми нальной боли по 10 бальной шкале ВАШ. Токсичность ПХТ оценивалась п критериям ВОЗ и NCIC (2000).

Физикальный статус исследовался в соответствии с классическим правилам пропедевтики внутренних болезней.

Лабораторные методы исследования. В качестве обязательных исследо ваний у обследованной группы пациентов проводили общий анализ крови, об щий анализ мочи. Биохимическое исследование крови до начала лечения i спустя 4 недели, включающее определение общего белка (методом Sols), бел ковых фракций (по А.Я. Гуревичу), аланиновой и аспарагиновой трансамин -(методом Reitman, Frankel), тимоловой пробы (методом Хуэрго-Поппера), би лирубина и его фракций (по Ван-ден-Бергу), глюкозы крови (глюкозооксидаз ный метод), креатинина (по методу Яффе-Поппера), мочевины (реакция с ди ацетилмоноксимом), протромбинового индекса по Квику, фибриногена по Рут бергу, времени кровотечения по Дюку.

Серологическое исследование: группа крови и резус принадлежность, ис следование на ВИЧ, реакция Вассермана, определение HbsAg, анти-HCV.

При копрологическом исследовании осуществлялось микроскопическо исследование кала на предмет наличия амилореи, креатореи, стеатореи, эритро цитов и избыточного количества лейкоцитов; проводился анализ кала на скры тую кровь. У пациентов с диареей, для исключения кишечной инфекции, про водился 3-х кратный посев кала на дизгруппу. По показаниям исследование гормоны щитовидной железы (Т3, Т4).

Инструментальные методы исследования. Колоноскопическое исследо вание проводили с помощью колоноскопа «01ympus-GF-401» и набора инстру ментария к нему. Всем пациентам с симптомами колита выполнялось сигмо скопическое исследование толстой кишки в динамике заболевания. В дальней шем эндоскопическое исследование проводилось через 4 недели от нача

ла лечения. У всех обследованных при сигмоскопии была взята биопсия слизи стой оболочки средней трети сигмовидного отдела толстой кишки в количеств не менее 3 биоптатов.

Бактериологическое исследование кала на дисбактериоз. Бактериологическая оценка микробиоценоза толстой кишки основывалась на исследовании микрофлоры кала [Бондаренко В.М. и соавт.,1998; Митрохин С.Д. и соавт., 1998; 2002]. Для определения степени дисбактериоза мы пользовались классификацией И.Б. Куваевой и соавт. (1991).

При исследовании на дисбактериоз кал собирали в стерильные пробирки и доставляли в лабораторию не позднее 2 часов после забора пробы. Культивирование микроорганизмов проводили на различных средах. Среды Эндо, Плоски-рева, Левина, селенитовый бульон, среды с углеводами ("пестрый ряд") применяли для выделения бактерий семейства Enterobacteriacae, в том числе: протея, синегнойной палочки; среды Блаурока, кровяной агар, модифицированную среду Пономаревой - для идентификации анаэробных аспорогенных грамотрицатель-

ных и грамположительных бактерий (бифидобактерий); томатную среду и среду АЦА (ацетатный агар) - для выделения лактобактерий; среду с азидом натрия -для диагностики энтерококков; среду Чистовича (желточно-солевой агар) - для выделения патогенных стафилококков; среду Вильсона-Блера - для верификации клостридий^ среду Сабурова - для выделения дрожжеподобных грибов; спирто-во-кровяной агар - для диагностики гемолитических форм энтеробактерий [Красноголовец В.Н., 1989; Митрохин С.Д. с соавт., 1997].

В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника утвержденные МЗ РФ (Москва, 2003). При этом учитывалось, что кишечная микрофлора - лабильная система, подверженная колебаниями в определенных, но достаточно широких пределах. Показано, что изменения показателей нормальной микрофлоры кала во многом обусловлены характером питания, "состоянием нервной системы, временем года, колебаниями атмосферного давления [Красноголовец В.Н.,1989; Бондаренко В.М.,1998]. В связи с этим заключение о наличии той или иной степени дисбактериоза делали на основании повторных исследований, проводимых с интервалом 2-5 дней. , . ^ ^

Морфологические и шшуногистохшшческие методы исследования. 06-щее гистоморфологическое исследование биоптатов, иммуногистохимическое исследование колоноцитов и определение апоптоза эпителиоцитов СОТК проводилось на базе Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН под руководством ведущего научного сотрудника отдела клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, д.м.н. Князькина И.В.

^ Образцы СОТК объемом 1 см3 фиксировали в 10% нейтральном формалине (рН-7,2), обезвоживали и заливали в парафин, согласно стандартной гистологической схеме. В качестве обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин. -

Выявление апоптозных ядер клеток проводилось в соответствии с методикой, предложенной В. Moser (1995). Гибель клеток в форме апоптоза определяли по индексу апоптоза (1АПТ) по формуле: 1АПТ (%) = N (число, апоптозных ядер, окрашенных по методу В. Moser)/N (общее число ядер)Тх 100.

Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием первичных моноклональных антител к протеину TLP (1:100, клон ab3605, Abeam), протеину Ki-67 (1:150, Novocastra). В качестве вторых антител использовали универсальный набор, содержащий биотинилированные антимышиные й антикроличьи иммуноглобулины; визуализацию окрасок проводили с применением комплекса авидина с биотинилированной пероксидазой (ABC-kit, Novocastra). Проявление пероксидазы проводили диаминобензидином (Dako).

Цифровую микроскопию и морфометрическое исследование проводили с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse Е400, цифровой камеры tNikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4 и программного обеспечения «Видеотест-Морфология 4.0». В каждом случае анализировали 10 полей зрения при увеличении х 200. •

Вычисляли индекс экспрессии (I) по формуле: (I) = (Х:Х,) х 100, где X количество ядер, иммунопозитивных к Ki-67; X, - общее количество ядер, ок-

рашенных гематоксилином (расчет производился на 1 поле зрения микроскоп при увеличении х200). Степень экспрессии белка TLP определяли как средне число иммунопозитивных клеток (Ntlp) на 1 мм2 СОТК.

Для подтверждения диагноза проводили морфологическое, цитологиче ское исследование костного мозга, стандартное цитогенетическое исследовани костного мозга, молекулярно-генетическое исследование крови методом ПЦР режиме реального времени, цитохимические и иммунофенотипические иссле дования крови, красного костного мозга и лимфоидной ткани.

Методы оценки качества жизни. Объективная оценка субъективного со стояния пациентов проводилась на основании оценки параметров качеств жизни (КЖ). В проводимом исследовании ЮК использовалось его определение, данное ВОЗ (WHO Quality of Life Group, 1994): «КЖ - индивидуальная оценк человеком своего положения в жизни общества, в контексте культуры и систем ценностей этого общества, с точки зрения целей данного индивидуума, с ег планами, возможностями, стандартами, интересами. Таким образом, КЖ - эт степень комфортности человека как внутри себя, так и в рамках своего общест ва». Для определения КЖ использовался опросник SF-36 (Short Form), предло женный Ware J.E. et al. (1992). Результаты исследования КЖ выражали в баллах (О баллов — наихудшее КЖ, 100 баллов - наилучшее). Больные заполняли оп росник самостоятельно.

Методы математической обработки материала и доказательной медицины. Методологической основой данного исследования явились принципы научно обоснованной медицинской практики (Evidence-based medi cine) [Власов В.В., 1997; 2010; Флетчер Р. и соавт.,1998; Котельников Г.П. и соавт., 2000]. Полученные значения случайных величин представлены в виде простого статистического ряда.

При обработке материала определялись средние значения, стандартное отклонение, ошибка, доверительный интервал. При сравнении средних показателе" между различными группами использовали t - критерий Стьюдента. Полученны Тнабл сравниваются с tp табличными значениями при уровне надежности /=0,95. Различия оцениваются как значимые, если / Тнабл / > tp.

Между параметрами определялись корреляционные связи.

Оценка эффективности вмешательства проводилась по клинически значимому исходу лечения (отсутствие или сохранение резидуальной клинической симптоматики мукозитов СОТК). Сравнивались группы больных в зависимости о применяемой схемы лечения мукозита СОТК с последующим построением таблицы сопряженности [Власов В.В. и соавт., 2001; 2010; Котельников Г.П. и соавт., 2000; 2009] (таблица 1).

Таблица 1

Таблица сопряженности_

Группа Изучаемый признак

Есть Нет Всего

Группа опыта А В А + В

Группа контроля С д С + Д

Рассчитывали следующие показатели по точечным значениям:

Формула расчета

ЧИЛ (частота исходов в группе лечения - группе опыта)= А/(А+В); ЧИК (частота исходов в группе контроля)= C/(C+D); САР (снижение абсолютного риска)=ЧИЛ-ЧИК; СОР (снижение относительного риска)=ЧИЛ-ЧИК/ЧИК; ЧБНЛ =1/САР; ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение заданного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного; ОШ (отношение шансов) = (A/B)/(C/D).

В трактовке полученных показателей использовались рекомендации Котельникова Г.П. и соавт. (2000):

- значения ЧИЛ и ЧИК необходимы для последующего расчета СОР и САР;

- ЧИК>50% соответствовал клинически благоприятному исходу;

- значение САР необходимо для последующего расчета СОР и ЧБНЛ;

- ЧБНЛ - в контексте контингентов пациента нашей работы величины показателя 2-5 признавались приемлемыми.

СОР - в контексте данного исследования, с учетом тяжести клинического состояния пациентов считался приемлемым при значениях более 50%, что всегда говорило об эффективности вмешательства (отличный результат), при значениях 25-50% - хороший результат.

ОШ при значениях 0-1 - снижение риска неблагоприятного исхода; более 1 —увеличение риска; =1- отсутствие эффекта.

Статистическая обработка результатов исследования и построение диаграмм осуществлялись на персональном компьютере Pentium IV с использованием программ «Microsoft Excel 5,0 for Windows» и «SPSS 15.0 for Windows».

Результаты исследования и их обсуждение

Всего обследовано 60 больных с гемобластозами в сочетании с мукози-том колоректального отдела толстой кишки I степени в возрасте от 18 до 80 лет. У 29 (48,3%) пациентов определялся ХЛЛ, у 4 (6,7%) - ОМЛ, множественная миелома - у 10 (16,7%), Т-клеточная лимфома - у 1 (1,7%), B-клеточная лимфо-ма - у 6 (10%), ХМЛ - у 5 (8,3%), ОЛЛ - у 4 (6,7%), ХСМ - у 1 (1,7%) пациентов. 53 (88,3%) пациентов с I степенью мукозита колоректального отдела толстой кишки жаловались на учащение стула до 3-5 раз в сутки. При этом определялись кашицеобразная или жидкая форма стула. Еще 7 (11,7%) пациентов отме-

чали наличие запора. При выяснении анамнеза у пациентов с запорами они указывали на частоту стула 1-2 раза в день, однако испытывали затруднения в процессе акта дефекации (избыточное натуживание, пользовались слабительными и т.д.). 22 (36,7%) больных обнаруживали примесь слизи. 47 (78,3%) пациентов с мукозитом СОТК I степени предъявляли жалобы на вздутие живота, урчание, переливание в кишечнике. На боль в нижних отделах живота легкой и средней интенсивности указывали 40 (66,7%) больных. Тенезмы определялись у 17 (28,3%) больных. Общая интенсивность боли по шкале ВАШ у пациентов с мукозитом СОТК I степени составила 3,6±0,3 баллов.

Кроме поражения толстой кишки у части пациентов, получающих ПХТ, определялись признаки, как гематологической, так и негематологической токсичности I и II ст. Так, лейкопения с нейтропенией I степени определялась у 11 (18,3%), II степени - у 5 (8,3%); анемия I степени - у 13 (21,7%), II степени - у 10 (16,7%); тромбоцитопения I степени - у 5 (8,3%), II степени - у 2 (3,3%) пациентов; у 4 (6,7%) пациентов обнаруживались петехиальная сыпь на коже. В целом, полученная в наших исследованиях частота встречаемости гематологической токсичности у пациентов с гемобластозами совпадает с литературными данными [Карева Н.П. и соавт., 2009; Гребенникова Л.Г., 2011; Лазорко Н.С. и соавт., 2011].

Среди признаков негематологической токсичности ПХТ регистрировались: изжога - у 15 (25%) пациентов, боль пищеводного характера - у 13 (21,7%), тошнота - у 31 (51,7%), анорексия - 21 (35%), рвота - у 14 (23,3%), общая слабость - у 51 (85%) пациентов. У 10 (16,7%) больных наблюдалось снижение массы тела до 10% от общей, выпадение волос - у 14 (23,3%), ломкость ногтей - у 14 (23,3%) обследованных с мукозитом СОТК I степени. Явления катарального стоматита I степени определялись у 24 (40%), эрозивного стоматита - у 9 (15%), катарального эзофагита - у 14 (23,3%), эрозивного эзофагита - у 5 (8,3%), признаки токсической гепатопатии I степени - у 7 (11,6%) и токсической гепатопатии II степени - у 2 (3,3%) пациентов. У 14 (23,3%) больных определялись признаки полинейропатии I степени в виде парестезий, нарушений сухожильный рефлексов, изменения психического статуса. Жалобы на бессоницу предъявляли 47 (78,3%) больных, тревогу - 49 (81,7%), снижение настроения - 35 (58,3%), навязчивые страхи - 9 (15%) больных.

У обследованной группы пациентов достаточно часто встречалась сопутствующая патология без признаков обострения или функциональной декомпенсации: хронический холецистит - у 14 (23,3%), желчнокаменная болезнь - у 3 (5%), хронический панкреатит - у 4 (6,7%), хронический поверхностный гастрит - у 60 (100%), аденома предстательной железы - у 9 (15%), хронический пиелонефрит - у 11 (16,7%), хронический необструктивный бронхит - у 5 (8,3%), ИБС. Стенокардия напряжения 1-П ФК - у 13 (21,7%) пациентов.

При копрологическом исследовании у 22 (36,7%) пациентов определялась слизь, у 8 (13,3%) - амилорея, у 11 (18,3%) - креаторея, у 6 (10%) - стеаторея, у 17 (28,3%) - повышенное содержание лейкоцитов в кале. Непереносимость лактозы регистрировалась у 31 (51,7%) больных. Обнаружение патологических

примесей в кале в виде стеатореи, креатореи и амилореи при мукозите СОТК I степени отражает степень дисбиоза, лактазной недостаточности и в части случаев может объясняться более быстрым пассажем химуса, не успевающим перевариваться, у пациентов с диареей.

Через 4 недели после начала терапии у всех пациентов достигалось купирование болевого синдрома. Тем не менее, абдоминальный дискомфорт определялся у 12 (40%) пациентов I подгруппы, что было достоверно чаще по сравнению с пациентами II подгруппы. Среди пациентов II подгруппы жалобы на абдоминальный дискомфорт предъявляло 5 (16,7%) больных. В I подгруппе количество пациентов, предъявляющих жалобы на боль при пальпации живота и тенезмы, было достоверно большим, по сравнению с числом больных II подгруппы с аналогичными жалобами. При этом общая интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ была значимо меньшей во II подгруппе больных, лечившихся с таурином. 2 (6,7%) больных II подгруппы предъявляли жалобы на неустойчивый стул, что было в значительной степени более редким по сравнению с I подгруппой пациентов, принимающих терапию без таурина.' Через ' 4 недели после назначения терапии определялось достоверное снижение о'бщего * количества пациентов, страдающих расстройствами стула. При этом "число больных с запорами увеличивалось. В I подгруппе регистрировалось достоверное увеличение количества больных, предъявляющих жалобы на запор. После проведенной сопроводительной терапии количество пациентов ' с метеоризмом достоверно уменьшалось; при этом предъявляющих жалобы на метеоризм пациентов, входящих во II подгруппу было достоверно меньше, по сравнению с таковыми в I подгруппе больных, получающих терапию без таурина. Пропорционально частоте нормализации стула, у пациентов обеих подгрупп определялось уменьшение случаев определения патологических примесей в копрограмме (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая симптоматика, определяемая у различных подгрупп

пациентов с мукозитом СОТК I степени до - после проведения _сопроводительной терапии_

ПРИЗНАК Частота встречаемости признака

Пациенты до проведения терапии Пациенты после проведения терапии

I подгруппа II подгруппа I подгруппа подгруппа

Абс. кол-во N=30 (%) Абс. кол-во N=30 (%) Абс. кол-во N=30 (%) Абс.; кол-во N=30 (%)

1 2 3 4 ' '5

I. Кишечные проявления А) Боли в животе: схваткообразная постоянная абдоминальный дискомфорт боль при пальпации живота Тенезмы 17(56,7%) 4(13,3%) 9 (30%) 25 (83,3%) 9 (30%) 15 (50%) 4 (13,3%) 11 (36,7%) 27 (90%) 8 (26,7%) -(-%)* - (-%)* 12 (40%) 7 (23,3%) * 4 (13,3%)* -(-%)* 5 (16,7%)** 3 (10%)** - (-%)**

Продолжение табл.

1 -2 3 4 5

Оценка интенсивности боли по ВАШ, баллы 3,8±0,5 3,5±0,4 0,38±0,06* 0,1±0,02*

Б) Нарушение стула: запор диарея 4(13,3%) 26 (86,7%) 3 (10%) 27 (90%) 9 (30%)* 7 (23,3%)* 6 (20%) 2 (6,7%)*

В) Патологические примеси в кале: слизь амилорея креаторея стеаторея лейкоциты (более 3-х в поле зрения) 12 (36,7%) 4(13,3%) 5 (18,3%) 2 (6,7%) 9 (30%) 10 (33,3%) 4 (13,3%) 6 (20%) 4 (13,3%) 8 (26,7%) 7 (23,3%)* 3 (10%)* 4(13,3%)* 2 (3,3%)* 5(11,7%)* 4 (13,3%)' -(-%) 2 (6,7%)* - (-%)* 2 (6,7%)*

Г) Непереносимость лактозы 15 (50%) 16(53,3%) 15 (50%) 16(53,3%

Д) Метеоризм 17 (55%) 16 (53,3%) 11 (36,7%)* 5 (16,7%)*

II. Внекишечные проявления А) Психический статус: бессонница тревога снижение настроения навязчивые страхи 23 (76,7%) 26 (86,7%) 18 (30%) 4 (13,3%) 24 (80%) 23 (76,7%) 17 (56,7%) 5 (16,7%) 11 (36,7%)* 12 (40%)* 10 (33,3%)* 3 (10%) 7 (23,3%)* 8 (26,7%)* 6(20%)** 3 (10%)

Сопутствующие клинические проявления: стоматит I ст. стоматит II ст. катаральный эзофагит эрозивный эзофагит токсическая гепатопатия I сг. токсическая гепатопатия II ст. лейкопения/нейтропения I ст. лейкопения/нейтропения II ст. анемия I ст. анемия II сг. тромбоцитопения I ст. тромбоцитопения II ст. петехиальные высыпания полинейропатия изжога боль пищеводного характера тошнота анорексия рвота общая слабость снижение массы тела до 10% выпадение волос ломкость ногтей 13 (43,3%) 4(13,3%) 8 (26,7%) 3 (10%) 4(13,3%) - (-%) 5 (16,7%) 3 (10%) 6 (20%) 6 (20%) 3 (10%) - (-%) 3 (10%) 7 (23,3%) 8 (26,7%) 7 (23,3%) 17(56,7%) 11 (36,7%) 8 (26,7%) 25 (83.3%) 4 (13,3%) 8 (26,7%) 8 (26,7%) 11 (36,7%) 5 (16,7%) 6 (20%) 2 (6,7%) 3 (10%) 2 (6,7%) 6 (20%) 2 (6,7%) 7 (23,3%) 4 (13,3%) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 1 (3,3%) 7 (23,3%) 7 (23,3%) 6 (20%) 14(46,7%) 10(33,3%) 6 (20%) 26 (86,7%) 6 (20%) 6 (20%) 6 (20%) 4 (13%)* -(-)* 3 (10%)* - (-%) 2 (6,7%) -(-%) 2 (6,7%) -(-%) 7 (23,3%) -(-%)* 2 (6,7%) -(-%) 3 (10%)* 6 (20%) 4 (13,3%) 7 (23,3%)* 7 (23,3%)* 4(13,3%)* 22 (73,3%) -(-%)* 8 (26,7%) 8 (26,7%) 1 (3,3%)* -(-)* 1 (3,3%)* - (-%) -(-%) - (-%) 1 (3,3%)* -(-%) 5 (16,7%) -(-%)* -(-%) 2 (6,7%)* 2 (6,7%)** 2 (6,7%)** 3 (10%)** 2 (6,7%)** 2(6,7%)** 14 (46,7%)** - (%) 6 (20%) 6 (20%)

Сопутствующие клинические проявления: стоматит I ст. стоматит II ст. катаральный эзофагит эрозивный эзофагит 13 (43,3%) 4(13,3%) 8 (26,7%) 3 (10%) 11 (36,7%) 5(16,7%) 6 (20%) 2 (6,7%) 4(13%)* -(-)* 3 (10%)* - (-%) 1 (3,3%)* -(-)* 1 (3,3%)* -(-%)

Продолжение табл. 2

токсическая гепатопатия I ст. токсическая гепатопатия II ст. лейкопения/нейтропения I ст. лейкопения/нейтропения II ст. анемия I ст. анемия II ст. тромбоцитопения I ст. тромбоцитопения II ст. петехиальные высыпания полинейропатия изжога

боль пищеводного характера

тошнота

анорексия

рвота

общая слабость снижение массы тела до 10% выпадение волос ломкость ногтей

Гемобластозы: ХЛЛ ОМЛ

Множественная миелома Т-клеточная лимфома В-клеточная лимфома ХМЛ ОЛЛ ХСМ

4(13,3%) -(-%)

5 (16,7%) 3 (10%) 6 (20%) 6 (20%) 3 (10%)

- (-%) 3 (10%)

7 (23,3%)

8 (26,7%)

7 (23,3%) 17(56,7%) 11 (36,7%)

8 (26,7%) 25 (83,3%) 4(13,3%) 8 (26,7%) 8 (26,7%)

13 (43,3%) 3 (10%) 6 (20%)

1 (3,3%) 4(13,3%)

2 (6,7%) 1 (3,3%)

- (-%)

3 (10%) 2 (6,7%) 6 (20%) 2 (6,7%) 7 (23,3%) 4(13,3%) 2 (6,7%) 2 (6,7%) 1 (3,3%) 7 (23,3%) 7 (23,3%) 6 (20%) 14 (46,7%) 10(33,3%) 6 (20%) 26 (86,7%) 6 (20%) 6 (20%) 6 (20%)

16(53,3%)

1 (3,3%) 4 (13,3%)

-(-%)

2 (6,7%)

3 (10%) 3 (10%) 1 (3,3%)

2 (6,7%)

-(-%) 2 (6,7%)

-(-%) 7 (23,3%)

-(-%)*

2 (6,7%)

-(-%)

3 (10%)* 6 (20%)

4(13,3%) 7 (23,3%)*

7 (23,3%)* 4(13,3%)*

22 (73,3%) - (-%)*

8 (26,7%) 8 (26,7%)

13 (43,3%) 3 (10%) 6 (20%)

1 (3,3%) 4(13,3%)

2 (6,7%) 1 (3,3%)

- (-%)

-(-%) - (-%)

1 (3,3%)*

-(-%)

5 (16,7%)

-(-%)*

-(-%) . Ч-%)

2 (6,7%)* 2(6,7%)**

2 (6,7%)**

3 (10%)** 2 (6,7%)** 2 (6,7%)** 14 (46,7%)**

-(%)

6 (20%); 6 (20%)"

16 (53,3%)

1 (3,3%)

4 (13,3%) .-.(-%)

2 (6,7%) ■3(10%)

3 (10%) 1(3,3%)

Примечание: знаком «*» показаны существенные различия «Р<0,05» "между соответствующими показателями до и после проведения терапии; знаком «**»показаны значимые отличия «Р<0,05» между соответствующими показателями различных подгрупп пациентов с мукозитом I степени после проведения терапии.

Через 4 недели после начала терапевтического вмешательства у пациентов с мукозитом СОТК I степени диагностировалось улучшение психического статуса, достоверно более значимое во II подгруппе больных. Спустя 4 недели от начала вмешательства у пациентов с мукозитом СОТК I степени отмечалось снижение распространенности сопутстбующих клинических проявлений негематологической токсичности таких,- как: стоматит, эзофагит, токсическая гепатопатия, полинейропатия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, петехиальные высыпания, изжога, боль пищеводного происхождения, тошнота, анорексия, - рвота, полинейропатия, общая слабость - более выраженные в подгруппе больных, получающих лечение с таурином.

Спустя 28 дней после начала сопроводительной терапии определялось возрастание показателей всех шкал КЖ, как в первой, так и во второй подгруппах пациентов с мукозитом СОТК I степени. Лучших результатов по коррекции КЖ удалось добиться в подгруппе пациентов, получающих ^таурин, что обусловлено лучшими результатами лечения мукозита. По шкалам «СА»,

«РЭ», «ПЗ» в различных подгруппах пациентов достоверных отличи достигнуто не было. Вероятно, данное обстоятельство обусловливалос тяжестью основного заболевания и возрастными особенностями исследуемо группы больных (таблица 3).

Таблица

Показатели качества жизни у пациентов различных подгрупп с мукозитом

СОТК I степени до и после назначения сопроводительной терапии

Признак Группа практически здоровых, N=30 Пациенты с мукозитом I степени, N=60

Мукозиг I степени I подгруппа (N=30) Мукозиг I степени II подгруппа (N=30)

ФА 79,742,9 60,042,3* 64,542,5** 60,642,4 69,84=2,6***

РФ 84,3±3,38 62,6±2,3* 66,942,5** 63,4±2,4 71,342,6***

Б 78,3±3,4 59.642,0* 68,9Й,3** 59.9Ш 74,742,5***

ОЗ 66, Ш,8 48.24=1.8* 52,542,1** 49,04:1,9 58,042,2***

же 73,6±3,1 46,1±1.7* 50,0±1,8** 46,6±1.8 55,3±1,9***

СА 80,7±3,7 50,3±2,2* 55,34=2,4** 51.04=2.3 57,34:2,5**

РЭ 65,243,7 52.2±1,9* 56,0±2,1** 53, Ы.9 57,84=2,2**

ПЗ 71,5±3,9 57.642,0* 63,742,4** 58,34=2,1 65,142,5**

Примечание: знаком «*» показаны значимые отличия с соответствующими составляющим! КЖ у практически здоровых (р<0,01); знаком «**» показаны существенные отличия межд показателями в периоде, предшествующем назначению сопроводительной терапии и спуст 4 недели после начала лечения (р<0,01); знаком «***» показаны существенные отличи между показателями КЖ у пациентов различных подгрупп с мукозитом I степени через недели после назначения сопроводительной терапии (р<0,01).

При динамическом эндоскопическом исследовании у 7 (23,3%) пациенто I подгруппы определялись гиперемия и отечность СОТК. Морфологическо исследование СОТК обнаруживало сохранение инфильтративных изменений виде мононуклеарной инфильтрации в СОТК у 13 (43,3%) пациентов подгруппы. При этом только у 2 (6,7%) пациентов II подгруппы, получающи терапию с таурином, наблюдались признаки макроскопического поражения СОТК. Морфологические признаки воспалительного процесса в вид мононуклеарной инфильтрации СОТК диагностировались у 6 (20%) человек. Атрофические изменения СОТК обнаруживались у 9 (30%) пациентов I подгруппы и у 4 (13,3%) больных II подгруппы.

Дисбиотические расстройства I степени определялись у 16 (53,3%) пациентов I подгруппы и 8 (26,7%) II подгруппы. У пациентов II подгруппы состояние эубиоза достигалось достоверно чаще, по сравнению с больными I подгруппы. Таким образом, морфологические признаки поражения СОТК и дисбиотические расстройства в группе пациентов, получающих лечение с

таурином, регистрировались-достоверно реже по сравнению с I подгруппой пациентов, лечившихся без таурина.

Таблица 4

Показатели качества жизни у пациентов различных подгрупп с мукозитом

Признак ■ Группа пракпетески здоровых, N=30 Пациенты с мукозитом I степени, N=60

Мукозиг I степени I подгруппа (N=30) Мукозиг I степени П подгруппа (N=30)

ФА 79,7±2,9 60,0*2,3* 64,5*2,5** 60,6±2,4 69,8±2,6***

РФ 84,3±3,38 62,6*2,3* 66,9*2,5** 63,4±2,4 71,3*2,6***

Б 78,3±3,4 59,6±2,0* 68,9±2,3** 59,9*2.1 74,7*2,5***

03 66,1±2,8 48,2±1,8* 52,5*2,1** 49.0*1,9 58,0*2,2***

же 73,6±3,1 46.1*1,7* 50,0*1,8** 46,6*1,8 55,3*1,9***

СА 80,7±3,7 50.3±2,2* 55,3*2,4** 51,0*2,3 57,3*2,5**

РЭ 65,2±3,7 52,2±1,9* 56,0*2,1** 53,1*1.9 57,8*2,2**

ПЗ 71,5±3,9 57,6±2,0* 63,7±2,4** 58,3*2,1 65,1*2,5**

Примечание: знаком «*» показаны значимые отличия с соответствующими составляющими КЖ у практически здоровых (р<0,01); знаком «**» показаны существенные отличия между показателями в периоде, предшествующем назначению сопроводительной терапии и спустя 4 недели после начала лечения (р<0,01); знаком «***» показаны существенные отличия между показателями КЖ у пациентов различных подгрупп с мукозитом I степени через 4 недели после назначения сопроводительной терапии (р<0,01).

Через 4 недели после лечения катарального поражения колоректального отдела кишечника у пациентов II подгруппы, получающих терапию с таурином, отмечались достоверно лучшие показатели коррекции дисбиотических расстройств, в сравнении с таковыми у пациентов I подгруппы. У II подгруппы пациентов, получающих терапию с таурином, определялось достоверно более высокое содержание облигатной микрофлоры (бифидо-, лактобактерии, энтерококки) и более низкое - условно-патогенной микрофлоры (лактозонегативные кишечные палочки, общее содержание условно-патогенных микроорганизмов).

У пациентов с мукозитом СОТК I степени I подгруппы, получающих лечение энтеролом и линексом, определялись стойкие нарушения процессов клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОТК. Величины 1АПт и 1К|_67 достоверно не отличались от соответствующих показателей, предшествующих назначению терапии, а экспрессия молекулы ТЬР, характеризующая процесс клеточной дифференцировки, достоверно снижалась, хотя и значимо превосходила уровень экспрессии ТЬР в группе практически здоровых лиц. Сохраняющиеся изменения клеточного обновления колоноцитов спустя 4 недели от начала лече-

ния- мукозита -I степени свидетельствуют о риске прогрессировать органических изменений СОТК с возможным развитием эрозивно-язвенных, атрофиче-ских, метапластических и диспластических изменений.

У пациентов II подгруппы, получающих лечение с таурином, так же как и у пациентов I подгруппы, лечившихся без таурина, определялись стойкие нарушения процессов клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОТК. Величины 1;\пт и 1к;.б7 достоверно не отличались от соответствующих показателей, предшествующих назначению терапии, а степень экспрессии молекулы ТЬР, значительно снижалась. При этом показатель во II подгруппе пациентов достоверно превосходил-таковой в группе практически здоровых лиц (таблица 5).

Таблица 5

Показатели, характеризующие клеточный гомеостаз колоноцитов у пациентов с ка-

таральным- поражением СОТК на фоне ПХТдо проведения лечения и спустя 4 недели

Исследованные маркеры- Практически здоровые (N=30) I подгруппа пациентов с мукозитом I степени (N=30) II подгруппа пациентов с мукозитом I степени (N=30)

1К1-67 16,8±1,7 13,2±1.4 13,4±1,5 Р|<0,05, Р2>0,05 13,8±1.3 14,0±1,4 Р,<0,05, Р2>,05, Рз>0,05

18.8±2,1 43,3±2,8 37,8±2,7 Р,<0,05, Р,<0,05 43,8±3.2 31,5±2,5 Р1<0,05, Р2<0,05, Рз<0,05

1апт 1,8±0,4 2,9±0.5 2,8±0,4 Р,<0,05, Р2>0,05 3.0±0.5 2,7±0,4 Р]<0,05, Р2>0,05, Р3>0,05

Примечание: знаком «Р,<0,05» показаны существенные отличия между группой контроля и пациентами^ мукозитом I степени до проведения коррекции кишечных расстройств; знаком «Р2<0;05» показаны, существенные отличия в показателях групп с мукозитом I степени до проведения-терапии кишечных расстройств и после их коррекции; знаком «Р3<0,05» показаны-существенные-отличия между показателями клеточного гомеостаза у пациентов различных групп после коррекции кишечных расстройств.

Следует предположить, что применение таурина в схеме лечения мукозита. СОТК I степени способствует восстановлению клеточной дифференцировки, предотвращающей прогрессирование органических изменений СОТК.

Схема» лечения катарального мукозита с таурином показала в значитель-ной-степени'большую клиническую эффективность по сравнению с таковой без таурина; При< этом-степень восстановления кишечного микробиоциноза и процессов,- характеризующих клеточное обновление колоноцитов (Мт[.р) в группе пациентов^ принимающих лечение с таурином, была достоверно выше в сравнении^ больными, в схему терапии которых таурин не включался. Последнее может- быть объяснено цитопротективным, противовоспалительным и пребио-тическимоффектами таурина.

Оценка результатов лечения мукозита / степени у пациентов с гемобластозами с учетом различия исходов в подгруппе опыта (подгруппа пациентов, получающих таурин) и контроля (подгруппа пациентов, лечившихся без таурина)

• У пациентов подгруппы опыта (30 человек) ожидаемый положительный результат у 25 (83,3%) человек - отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход - сохранение резидуальной клинической симптоматики - у 5 (16,7%) человек.

•У пациентов подгруппы контроля (30 человек) - ожидаемый положительный результат у 18 (60%) человек - отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход -сохранение резидуальной клинической симптоматики у 12 (40%) человек.

ЧИЛ=5/30=0,167=16,7%; ЧИК= 12/30=0,40=40%; САР=/ЧИЛ-ЧИК/=/0,167-0,40/=0,233=0,233=23%; СОР=/ЧИЛ-ЧИК7ЧИК=0,233/0,4=0,583=58,3%; ЧБНЛ = 1/САР=1/0,233=4,3; ОШ = (5/25)/(12/18)=0,2/0,66=0,3

Представленные показатели доказывают, что схема лечения мукозита I степени с таурином оказывает клинически значимый положительный эффект, что находит подтверждение в показателях СОР, составляющим 58,3%, ОШ, равном = 0,3. Значение ЧБНЛ, равное 4,3, демонстрирует возможность предотвращения неблагоприятного исхода (сохранение резидуальной клинической симптоматики) мукозита I степени у каждого четвертого-пятого пациента при назначении схемы лечения заболевания с таурином. Все это обосновывает необходимость применения исследуемого препарата с позиции медицины доказательств.

Всего обследовано 60 пациентов с мукозитом СОТК II степени (эрозивный колит), страдающих гемобластозами и получающих ПХТ. Среди обследованных больных с ХЛЛ было 23 (38,3%), с ХМЛ - 9 (15%), с множественной миеломой -14 (23,3%), с ОМЛ - 8 (13,3%), с ХСМ - 2 (3,3%), с Т-клеточной лимфомой - 3 (5%) и с B-клеточной лимфомой - 1 (1,7%) пациентов.

Все пациенты со II степенью мукозита колоректального отдела толстой кишки жаловались на учащение стула до 3-7 раз в сутки. При этом определялись кашицеобразная или жидкая форма стула. Все пациенты с мукозитом СОТК II степени предъявляли жалобы на вздутие живота, урчание и переливание в кишечнике. Жалобы на боль по ходу толстой кишки легкой и средней интенсивности указывали 38 (63,3%) больных; у 3 (5%) определялась интенсивная боль. 19 (31,7%) пациентов жаловались на абдоминальный дискомфорт. В целом интенсивность боли у пациентов с мукозитом II степени по шкале ВАШ составила 4,3±0,4 балла. На болезненные позывы к дефекации предъявляли жалобы 27 (45%) больных. При пальпации в проекции сигмовидной кишки болезненность обнаруживалась у 57 (95%) обследованных больных.

У части пациентов, получающих ПХТ, кроме развития эрозивного прок-тосигмоидита, определялись и другие признаки как гематологической, так и негематологической токсичности I - и II степеней. Лейкопения с нейтропенией I степени - у 6 (10%), II степени - у 13 (21,7%); анемия I степени - у 13 (21,7%) пациентов, II степени - у 14 (23,3%), тромбоцитопения I степени - у 4 (6,7%), II степени - у 6 (10%), полинейропатия I степени - у 19 (31,7%) пациентов; у 7 (11,7%) пациентов обнаруживалась петехиальная сыпь на коже.

2 Г (35%) больных отмечали изжогу; боль пищеводного характера испытывало 15 (25%), тошноту - 34 (56,7%), анорексию - 24 (40%), нечастую 1-2 раза в сутки рвоту - 18 (30%), общую слабость - 60 (100%), снижение массы тела до 10% от исходной массы тела - 12 (20%) пациентов и более чем на 10% - 3 (5%) человек. Выпадение волос и ломкость ногтей определялись у 19 (31,7%) больных. Стоматит I степени обнаруживался у 13 (21,7%) пациентов, у 16 (26,7%) стоматит II степени, признаки токсической гепатопатии - I степени у 7 (11,7%), токсической гепатопатии II степени - у 11 (18,3%), катаральный эзофагит- у 8 (13,3%), эрозивный эзофагит - у 14 (23,3%) пациентов.

Из-сопутствующих заболеваний у пациентов, получающих ПХТ, регистрировались: хронический холецистит - у 12 (20%), желчекаменная болезнь - у 4 (6,7%); хронический панкреатит - у 5 (8,3%), хронический поверхностный гастрит обнаруживался, у 60 (100%), хронический пиелонефрит - у 9 (15%), хронический необструктивный бронхит - у 7 (11,7%), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) 1-Н стадии - у 3 (5%), ИБС. стенокардия напряжения 1-П ФКу 16 (26,7%)-обследованной группы пациентов.

Подавляющее большинство пациентов имело сниженный эмоциональный фон- и предъявляли жалобы на плохое настроение, бессонницу, тревожные расстройства, навязчивые страхи. Так, бессонница определялась у 48 (80%), тревога - у 52 (86,7%), снижение настроения - у 42 (70%), навязчивые страхи - у 12 (20%) больных с эрозивным колитом.

При-анализе копрограммы у 32 (53,3%) больных обнаруживали слизь и у 23 (38,3%) больных - эритроциты; у 14 (23,3%) пациентов определялась амило-рея, у 18 (30%) - креаторея, у 12 (20%) - стеаторея. Повышенное содержание в кале лейкоцитов обнаруживалось у всех обследованных больных. Непереносимость лактозы определялась у 33 (55%) больных.

Сопоставление клинических проявлений в группах пациентов с мукозита-ми СОТК различных степеней тяжести показало, что у больных с мукозитом II степени, достоверно чаще, по сравнению с катаральным мукозитом, регистрируются^ постоянные боли по ходу толстой кишки, боль при пальпации живота, те-незмы, более высокая интенсивность боли по ВАШ. Также у пациентов с мукозитом- СОТК II степени чаще, чем у больных с мукозитом I степени, определяются: диарея; патологические примеси в кале, метеоризм, снижение настроения, изжога, рвота; общая слабость, снижение массы тела, стоматиты, токсическая ге-патопатия, эзофагиты, полинейропатия, гематологическая токсичность (нейтро-пения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о корреляции степени выраженности гематологической и негематологической токсичности с тяжестью мукозита СОТК. Зарегистрированные результаты по распространенности гематологической и негематологической токсичности не противоречат существующим литературным данным [Карева Н.П. и соавт., 2009; Гребенникова Л.Г., 2011].

Через 4 недели от момента назначения сопроводительной терапии у 21 (70%) пациентов I подгруппы, получающих терапию энтеролом и линексом, определялось купирование болевого синдрома. У 15 (50%) больных отмечалось наличие абдоминального дискомфорта, как правило, обусловленного вздутием живота. Боль при пальпации живота по ходу толстой кишки слабой интенсивности определялась у 17 (56,7%) больных I подгруппы, тенезмы - у 8 (26,7%) пациентов. Общая интенсивность боли по шкале ВАШ составила 2,12±0,34 балла. У пациентов II подгруппы сопроводительная терапия позволяла достичь достоверно лучших результатов. При этом боль купировалась у всех пациентов данной подгруппы, а жалобы на абдоминальный дискомфорт сохранялись у 6 (20%) больных. Незначительная болезненность при пальпации ободочной кишки определялась у 8 (26,7%) больных, а тенезмы - у 1 (3,3%) пациента. Общая интенсивность боли у пациентов II подгруппы значительно уступала таковой в I подгруппе пациентов и составила 0,96±0,23 балла по шкале ВАШ. В подгруппе пациентов, получающих таурин, достоверно чаще наблюдалась нормализация стула. Так, в I подгруппе, получающих терапию без таурина, жалобы на запор сохранялись у 5 (16,7%) больных, на диарею - у 14 (46,7%) пациентов. Во II подгруппе пациентов запор регистрировался у 3 (10%) больных и диарея - у 3 (10%) человек.

В связи с улучшением пассажа химуса по кишечнику, через 4 недели у пациентов с мукозитами значительно реже определялись патологические примеси в кале. При этом в подгруппе пациентов, получающих таурин, патологические примеси в кале обнаруживались достоверно реже, по сравнению с больными I подгруппы, лечившимися без таурина. По сравнению, с пациентами I подгруппы, больные получающие терапию с таурином, достоверно реже предъявляли жалобы на метеоризм. Также пациенты, получающие терапию с таурином, достоверно реже предъявляли жалобы на расстройства, связанные с негематологической токсичностью внекишечного характера. Так, в I подгруппе жалобы на изжогу предъявляли 9 (30%) пациентов, на боль пищеводного характера -7 (23,3%), тошноту - 10 (33,3%), анорексию - 8 (26,7%), рвоту - 6 (20%), общую слабость - 26 (86,7%), парестезии - 5 (16,7%) пациентов; тогда как во II подгруппе жалобы на изжогу предъявляло 4 (13,3%), боль пищеводного характера - 2 (6,7%), тошноту - 4 (13,3%), анорексию - 3 (10%), рвоту - 2 (6,7%), общую слабость - 17 (56,7%), парестезии - 3 (10%) больных. Также у пациентов, получающих терапию с таурином через 4 недели после начала лечения достоверно реже, по сравнению с I подгруппой больных, наблюдались симптомы му-козита слизистой оболочки полости рта, эзофагит, анемия, изменения психического статуса (таблица 6).

Таблица 6

Клинические данные, определяемые у пациентов с мукозитом СОТК II степени, страдающих опухолевыми заболеваниями крови до и после

ПРИЗНАК Частота встречаемости признака

Пациенты до проведения терапии Пациенты после проведения терапии

I подгруппа II подгруппа I подгруппа II подгруппа

Абс. кол-во N=30 (%) Абс. кол-во N=30 (%) Абс. кол-во N=30 (%) Абс. кол-во N=30 (%)

1 2 3 4 5

I. Кишечные проявления А) Боли в животе: схваткообразная постоянная абдоминальный дискомфорт боль при пальпации живота Тенезмы 11(36,7%) 10(33,3%) 11(33,3%) 29(36,7%) 12(40%) 12(40%) 8(26,7%) 8(26,7%) 28(93,3%) 15(50%) 4(13,3%)* 5(16,7%)* 15(50%)* 17(56,7%)* 8(26,7%)* -(-%)** -(-%)** 6 (20%)** 8 (26,7%)** 1 (3,3%)**

Оценка интенсивности боли по ВАШ, баллы 4,1±0,5 4,5±0,6 2,12±0,34* 0,96±0,23**

Б) Нарушение стула: запор диарея - (-%) 30(100%) - (-%) 30(100%) 5(16,7%)* 14(46,7%)* 3 (10%) 3 (10%)**

В) Патологические примеси в кале: слизь амилорея креаторея стеаторея лейкоциты (более 3-х в поле зрения) эритроциты 17(56,7%) 6(20%) 10(33,3%) 6(20%) 30(100%) 12(40%) 15 (50%) 8(26,7%) 8(26,7%) 6(20%) 30(100%) 11(36,7%) 10(33,3%)* 6(20%) 9(30%) 6(20%) 10(33,3%) -(-%) 3(10%)** 2(6,7%)** 3(10%)** 1(3,3%)* 4(13,3%)** -(-%)

Г) Непереносимость лактозы 15 (50%) 18(60%) 15(50%) 18(60%)

Д) Метеоризм 30(100%) 30(100%) 13(43,3%) 8(26,7%)**

II. Внекишечные проявления А) Психический статус: бессонница тревога снижение настроения навязчивые страхи 25 (83,3%) 25 (83,3%) 20 (66,7%) 7 (23,3%) 23 (76,7%) 27 (90%) 24 (80%) 5 (16,7%) 15(50%)* 17(56,7%)* 14(46,7%)* 6(20%) 8(26,7%)** 9(30%)** 8(26,7%)** 4(13,3%)

Сопутствующие клинические проявления: изжога боль пищеводного характера тошнота анорексия рвота общая слабость снижение массы тела до 10% 11 (36,7%) 8 (26,7%) 18(60%) 13 (43,3%) 10 (33,3%) 30(100%) 7 (23,3%) 10 (33,3%) 7 (23,3%) 16(53,3%) 11 (36,7%) 8 (26,7%) 30 (100%) 5 (16,7%) 9(30%) 7(23,3%) 10(33,3%)* 8(26,7%)* 6 (20%)* 26(86,7%)* -(-%)* 4(13,3%)** 2 (6,7%)** 4(13,3%)** 3 (10%)** 2 (6,7%)** 17(56,7%)** - (-%)*

Продолжение табл. 6

1 • 2 3 4 5

снижение массы тела, более 1 (3,3%) 2 (6,7%) -(-%) -(-%)

чем на 10% 9(30%) 10(33,3%) 9(30%) 10 (33,3%)

выпадение волос 9(30%) 10 (33,3%) 9(30%) 10 (33,3%)

ломкость ногтей

Сопутствующая патология:

стоматит (мукозит I степени) 7 (23,3%) 6 (20%) 8 (26,7%) 4(13,3%)**

стоматит (мукозит II степени) 9 (30%) 7 (23,3%) -(-%)* -(-%)*

катаральный эзофагит 5(20%) 3(13,3%) 9 (30%)* 3 (10%)**

эрозивный эзофагит 6(16,7%) 8 (10%) -(-%)* -(-%)*

токсическая гепатопатия I ст. 3(10%) 4(13,3%) 3(10%) 2(6,7%)

токсическая гепатопатия II ст. 5(16,7%) 6(20%) -(-%)* -(-%)*

лейкопения/нейгропения I ст. 3(10%) 3(10%) 3(10%) 2(6,7%)

лейкопения/нейтропения II ст. 7(23,3%) 6(20%) -(-%)* -(-%)*

анемия I ст. 7(23,3%) 6(20%) 8(26,7%) 4(20%)**

анемия II ст. 8(26,7%) 6(20%) -(-%)* -(-%)*

тромбоцитопения I ст. 3(10%) 1(3,3%) 2(6,7%) 1(3,3%)

тромбоцитопения II ст. 2(6,7%) 4(13,3%) -(-%)*

петехиальные высыпания 3(10%) 4(13,3%) -(-%) -(-%)*

полинейропатия I ст. 9 (30%) 10(33,3%) 5(16,7%)* 3(10%)*

хронический холецистит 6(20%) 6 (20%) 6 (20%) 6 (20%)

желчекаменная болезнь 1(3,3%) 2 (6,7%) 1(3,3%) 2 (6,7%)

хронический панкреатит 3(10%) 2 (6,7%) 3 (10%) 2 (6,7%)

хронический поверхностный

гастрит 30(100%) 30(100%) 30(100%) 30(100%)

аденома предстательной

железы 3(10%) 5(16,7%) 3(10%) 5(16,7%)

хронический пиелонефрит 5 (16,7%) 4(13,3%) 5(16,7%) 4 (13,3%)

хронический

необструктивный бронхит 4(13,3%) 3(10%) 4(13,3%) 3 (10%)

ХОБЛ1-П стадия 2 (6,7%) 1(3,3%) 2 (6,7%) 1 (5%)

ИБС. Стенокардия напряжения

МФК 7(23,3%) 9(30%) 7(23,3) 9(30%)

Гемобластозы:

ХЛЛ 11(36,7%) 12(40%) 11(36,7%) 12(40%)

ОМЛ 4(13,3%) 4(13,3%) 4(13,3%) 4(13,3%)

Множественная миелома 7(23,3%) 7(23,3%) 7(23,3%) 7(23,3%)

Т-клеточная лимфома 2(6,7%) 1(3,3%) 2(6,7%) 1(3,3%)

В-клеточная лимфома 1(3,3%) -(-%) 1(3,3%) -(-%)

ХМЛ 4(13,3%) 5(16,7%) 4(13,3%) 5(16,7%)

ХСМ 1 (3,3%) 1(3,3%) 1(3,3%) 1(3,3%)

Примечание: знаком «*» показаны достоверные различия «Р<0,05» между соответствующими показателями до и после проведения терапии; знаком «**»показаны значимые различия «Р<0,05» между соответствующими показателями различных подгрупп пациентов с мукозитом II степени после проведения терапии.

Спустя 4 недели после назначения сопроводительной терапии у всех пациентов с мукозитами СОТК отмечалось существенное улучшение всех составляющих КЖ, более выраженное в подгруппе пациентов, получающих сопроводительную терапию с таурином (таблица 7).

' Таблица 7

Показатели качества жизни у пациентов различных подгрупп с мукозитом СОТК

Признак Группа практически здоровых, N=30 Пациенты с мукозитом II степени, N=60

Мукозиг II степени 1 подгруппа, N=30 Мукозиг II степени 2 подгруппа, N=30

ФА 79,7±2,9 53,9±1.7* 58,3±1,4** 53,1±1.6* 62,9±1,4***

РФ 84,3±3,3 58,9±1.5 63,6±1,6** 59,5±1,6 68,1±1,7***

Б 78,3±3,4 53,8*1.5* 64,2±1,7** 54,6±1.6* 68,8±1,9***

03 66, Ш,8 42.9±1.3* 47,6±1,7** 43,5±1.4* 53,9±1,6***

же 73,6±3,1 39,4±1.6 44,5±1,8** 40,6±1,7* 49,2±1,9***

СА 80,7±3,7 48,6±1,5* 52,6±1,9** 49.6±1.6* 57,8±2,1***

РЭ 65,2±3,7 51,1±2,2* 54,8±2,3** 51.9±2.2* 59,1±2,3***

ПЗ 71,5±3,9 52,9±2.1* 57,1±2,3** 53,8±2.2* 62,5±2,4***

» — --------------уыолгппл с апсшш инными НОКаЗЗ

практически здоровых (р<0,01); знаком «**» показаны достоверные различия между

ПГ»Ь*СП^ТЙ 1п\/Т| п папип пп —____________________и *

шроводительнои терапии и *» показаны достоверные различия

V. . , . - ------- .... ------ъхиъ^ажм^ р1илп*11'1л IV! 1^/14/1 у

показателями в периоде, предшествующем назначению сопроводительной терапии и спустя 4 недели после начала лечения (р<0,01); знаком «***»

между показателями КЖ у пациентов различных подгрупп с мукозитом II степени через 4 недели после назначения сопроводительной терапии (р<0,01).

Более высокие показатели КЖ у пациентов II подгруппы с мукозитом II степени обусловлены более редкой и менее выраженной резидуальной клинической симптоматикой, как гематологической, так и негематологической токсичности.

Признаки эндоскопического и морфологического поражения СОТК во II подгруппе пациентов, получающих терапию с таурином, определялись достоверно реже, по сравнению с группой пациентов, лечившейся без таурина.

При динамическом эндоскопическом исследовании определялись гиперемия и отечность СОТК у 11 (36,7%) пациентов I подгруппы и у 6 (20%) пациентов, получающих терапию с таурином. Морфологическое исследование СОТК обнаруживало сохранение инфильтративных изменений в СОТК у 17 (56^7%)- пациентов Г подгруппы и у 10 (33,3%) больных, получающих терапию с таурином. Атрофические изменения СОТК обнаруживались у 19 (63,3%) пациентов Г подгруппы и у 12 (40%) больных II подгруппы.

Проведенный анализ состояния кишечного микробиоценоза через 4 недели после лечения констатировал достоверное снижение степени выраженности дисбиотических расстройств у пациентов с мукозитами СОТК обеих подгрупп. Лучшие результаты терапии определялись в подгруппе пациентов, принимающих. терапию с таурином. Несмотря на проведенную коррекцию состояния микробной флоры толстой кишки, состояние эубиоза не достигалось ни в одном из случаев. У пациентов I подгруппы в периоде после лечения эрозивного

поражения колоректального отдела кишечника так же, как и до проведения терапии отмечалось снижение содержания бифидо - и лактобактерий. Чаще, чем в контрольной группе, выявлялись различные представители условно-патогенной микрофлоры: лактозонегативные штаммы кишечной палочки, протей, грибы рода Candida, гемолитическая микрофлора, клостридии. Указанное обстоятельство может являться следствием проводимой цитостатической терапии, нарушающей состояние общего и местного иммунитета и процесс клеточного обновления эпителиальных клеток СОТК. Назначение в подгруппе пациентов с мукозитом II степени таурина сопровождалось достижением достоверно лучших результатов коррекции дисбиотических расстройств и нарушений параметров клеточного гомеостаза.

В целом через 4 недели от начала сопроводительной терапии у пациентов с мукозитом II степени наблюдается активация клеточной пролиферации коло-ноцитов и снижение их апоптозной активности. По сравнению с периодом, предшествующим назначению терапии энтеролом и линексом, у пациентов с мукозитом СОТК II степени I подгруппы констатировалось достоверное снижение 1АПт и статистически значимое увеличение IKi-67. При этом NTlp достоверно не изменялся. У пациентов II подгруппы, получающих терапию с таурином, определялись достоверно лучшие показатели восстановления клеточного гомеостаза, по сравнению с подгруппой, получающей сопроводительную терапию без таурина. Иммуногистохимический анализ СОТК показал, что индекс пролиферативной активности (Ikms?) был значительнее выше, a NTLp- меньше во II подгруппе пациентов. Спустя 4 недели после назначения сопроводительной терапии мукозита II степени, экспрессия TLP остается достаточно высокой, что отражает низкую степень клеточной дифференцировки и может служить предиктором развития диспластических изменений СОТК (таблица 8).

Таблица 8

Показатели, характеризующие клеточный гомеостаз колоноцитов у пациентов с эрозивным поражением СОТК на фоне ПХТ до проведения сопроводительной

терапии и спустя 4 недели

Исследованные маркеры Практически здоровые (N=30) I подгруппа пациентов с мукозитом II степени (N=30) II подгруппа пациентов с мукозитом II степени (N=30)

lKi-67 16,8±1,7 4,7±1,1 10,2±1,3 Р]<0,05, Р2<0,05 5,0±1,1 13,3±1,5 Pi<0,05, Р2<0,05, Р3<0,05

Ntlp 18,8±2,1 35,7±2,7 35,3±2,4 Р,<0,05 34.9±2,6 32,5±2,3 Pi<0,05, Р2<0,05, Р3<0,05

1апт 1,8±0,4 4,6±0,9 3,1±0,6 Pi<0,05, Р2<0,05 4,9±1,0 2,9±0,5 Pi<0,05, Р2<0,05, Р3>0,05

Примечание: знаком «Р!<0,05» показаны достоверные различия между группой контроля и пациентами с мукозитом II степени до проведения коррекции кишечных расстройств; знаком «Р2<0,05» показаны достоверные различия в показателях подгрупп пациентов с мукозитом II степени до проведения терапии кишечных расстройств и после их коррекции; знаком «Рз<0,05» показаны достоверные различия между значениями клеточного гомеостаза у пациентов различных подгрупп после коррекции кишечных расстройств.

Таким образом; в основе поражения СОТК у пациентов с гемобластозами на фоне проведения ПХТ лежит нарушение процессов клеточного гомеостаза, связанное со снижением пролиферации, усилением апоптозной активности и нарушением дифференцировки колоноцитов. Прогрессирующее нарастание апоптозной активности колоноцитов, выраженной в 1Апъ наряду со снижением пролиферативного потенциала, отражающегося в сокращении 1ы-б7, лежит в основе эрозирования СОТК у пациентов с мукозитами. Нарушение экспрессии TLP эпителиальными клетками СОТК свидетельствует о нарушении дифференцировки-колоноцитов, что может являться предиктором развития диспластиче-ских изменений и колоректального рака. Схема лечения мукозита II степени с таурином показала- в значительной степени большую клиническую эффективность по-сравнению с таковой без таурина. При этом степень восстановления кишечного микробиоценоза и процессов, характеризующих клеточное обновление колоноцитов (Iki-67, Ntlp) в группах пациентов, принимающих лечение с таурином, была достоверно выше в сравнении с больными, в схему терапии которых. таурин не включался. Последнее может быть объяснено цитопротектив-ным, противовоспалительным и пребиотическим эффектами таурина. 1АПт У пациентов, принимающих таурин, достоверно не отличался от 1Апт больных, лечившихся без таурина, что может объясняться реализацией компенсаторного процесса в клеточном гомеостазе колоноцитов. Через 4 недели от момента назначения. терапии эрозивного мукозита уровень TLP остается относительно высоким, что свидетельствует о сохранении нарушений клеточной дифференцировки, а высокий уровень апоптозной активности колоноцитов свидетельствует об элиминации, дефектных клеток.

Оценка результатов лечения мукозита II степени у пациентов с гемобластозами с учетом различия исходов в подгруппе опыта (подгруппа пациентов, получающих таурин) и контроля (подгруппа пациентов, лечившихся без таурина)

У пациентов подгруппы опыта (30 человек) — ожидаемый положительный результат у 22 (73,3%) человек - отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход — сохранение резидуальной клинической симптоматики у 8 (26,7%) человек.

У пациентов подгруппы контроля (30 человек) ожидаемый положительный результат 6 (20%) человек — отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход -сохранение резидуальной клинической симптоматики у 24 (80%) человек.

ЧИЛ=8/30=0,267=26,7%; ЧИК=24/30=0,80=80%;

САР=/ЧИЛ-ЧИК/=/0,267-0,80/=0,533=0,53=53%;

СОР=/ЧШ1-ЧИК/ЧИК=0,533/0,8=0,666=66,6%;

ЧБНЛ = 1/0,53=1/0,53=1,89; ОШ = (8/24)/(24/6)=0,33/4=0,08.

Полученные показатели свидетельствуют о том, что схема терапии мукозита. I степени с таурином сопровождается клинически значимым положительным эффектом, отражающимся в показателях СОР, составляющим 66,6%, ОШ и равным =0,08. Значение ЧБНЛ, равное 1,89, доказывает, возможность предотвратить неблагоприятный исход (сохранение остаточной

клинической симптоматики), не менее, чем у каждого второго- пациента с мукозитом II степени при применении схемы лечения заболевания с таурином, и обосновывает необходимость назначения исследуемого препарата в соответствии с канонами медицины доказательств.

ВЫВОДЫ

1. 22,3% пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, предъявляют жалобы, свидетельствующие о нарушении функции толстой кишки: боль по ходу толстой кишки или абдоминальный дискомфорт, запор, диарея, урчание в животе, метеоризм, наличие патологических примесей в кале. У 97,4% пациентов с кишечной дисфункцией, давших согласие на эндоскопическое обследование, регистрировались мукозиты слизистой оболочки толстой кишки I и II степеней; тогда, как мукозит слизистой оболочки толстой кишки III и IV степеней определялся у 2,6% больных.

2. Возникновение катарального поражения слизистой оболочки толстой кишки у пациентов, получающих полихимиотерапию, ассоциируется с нарушением клеточного гомеостаза колоноцитов, обусловленным нарастанием апоптозной активности (1АПт=2,9±0,5%), снижением пролиферативного потенциала, связанного с экспрессией молекулы К>67 (1К|.67=13,2±1,4%), нарушением клеточной дифференцировки, выражающейся в возрастании экспрессии молекулы ТЬР (43,5±2,8%) и индуцирующих развитие кишечного дисбиоза.

3. Развитие эрозивного поражения слизистой оболочки толстой кишки у пациентов, получающих полихимиотерапию, ассоциируется с прогрессирующим нарастанием апоптозной активности (1АПт=4,8±0,8%), соответствующим сокращением пролиферативного потенциала колоноцитов (1К|-б7=4,9±1,0%), прогрессированием дисбиотических расстройств толстой кишки.

4. Сохраняющийся на протяжении 4 недель от начала сопроводительной терапии дисбаланс клеточного гомеостаза колоноцитов, менее выраженный в подгруппах пациентов с мукозитами, получающих сопроводительную терапию с таурином (энтерол+линекс+таурин), обеспечивает длительное поддержание морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, кишечного дисбакте-риоза, резидуальной клинической симптоматики; свидетельствует о необходимости поддерживающей терапии пробиотиками и метаболическими средствами.

5. Назначение в схеме сопроводительной терапии мукозитов слизистой оболочки толстой кишки препарата таурина (энтерол+линекс+таурин) достоверно более эффективно, по сравнению с лечением без таурина (энте-рол+линекс). Применение препарата таурина в схеме лечения мукозита слизистой оболочки толстой кишки I степени показывает возможность предотвращения развития неблагоприятного исхода (сохранение резидуальной клинической симптоматики) у каждого четвертого пациента (ЧБНЛ = 4). Назначение таурина в схеме лечения мукозита II степени позволяет предотвратить сохранение рези-дуальных клинических симптомов у каждого второго больного (ЧБНЛ = 2).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью повышения уровня клинической эффективности сопроводительной терапии мукозита слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, рекомендуется использовать препарат таурина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель.

2. Для прогнозирования степени тяжести мукозита колоректального отдела кишечника у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, рекомендуется использовать определение экспрессии Ю-67, ТЬР и апоптозной активности колоноцитов. Так, развитие катарального поражения слизистой оболочки толстой кишки у пациентов, получающих полихимиотерапию, ассоциируется с нарастанием апоптозной активности (1Апт=2,9±0,5%), снижением пролиферативного потенциала (ГК;-б7= 13,2± 1,4%), нарушением клеточной дифференцировки (Ы-ш>=43,5±2,8). Прогрессирование катарального мукозита слизистой оболочки толстой кишки в эрозивный связано с высокими показателями апоптозной активности (1АПт=4,8±0,8%), падением пролиферативного потенциала колоноцитов (1к,-67=4,9± 1,0%).

3. Для; прогнозирования клинического эффекта сопроводительной терапии мукозитов слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию, рекомендуется определять экспрессию молекул; Ю-67, ТЬР и апоптозную активность колоноцитов. Так, снижение

до-31,5±2;5-ассоциируется с положительным клиническим эффектом сопроводительной терапии у пациентов с мукозитом слизистой оболочки толстой киш-киЛ-степени. Повышение 1К;-67Д0 13,3±1,5%, снижение 1АПТД0 2,9±0,5% и понижение МТ1_р до 32,5±2,3 являются ранними прогностическими критериями эффективной терапии эрозивного мукозита слизистой оболочки толстой кишки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гриценко Т.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M. Колоректальная патология при полихимиотерапии: эндоскопические, иммуногистохимические особенности и оптимизация лечения //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (Приложение № 40, Материалы Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели). - 2012. - №5, Т.ХХИ. - С. 53.

2. Давыдкин И.Л., Гриценко Т.А., Осадчук A.M. Патология толстой кишки у пациентов с гемобластозами: клинико-эндоскопические и иммуногистохимические особенности вмешательства //тезисы докладов VI научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения». - 1-2 ноября 2012 г. - С. 15-16.

3. Гриценко Т.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M. Иммуногистохимические особенности поражения толстой кишки у пациентов с гемобластозами, получающих полихимиотерапию // Сборник материалов VII национального конгресса терапевтов. - Москва, 6-9 ноября 2012 г. - С. 63.

4. Давыдкин И.Л., Грнценко Т.А.,Осадчук A.M. Оптимизация терапии колоректальной патологии у пациентов с опухолевыми заболеваниями крови Вестник гематологии. —2012. - Т. VIII. - № 1. - С. 39-40.

5. ГриценкоТ.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M., Князькин И.В. Влияние различных схем лечения катарального поражения толстой кишки у пациентов с гемобластозами на клинические, микробиологические и иммуногистохимические показатели // Мед. Альманах. — 2013 март. - Т. 25. - №1. - С.78-82.

6. ГриценкоТ.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M. Оптимизация лечения эрозивного поражения толстой кишки при гемобластозах: клинико-эндоскопические, микробиологические и иммуногистохимические особенности вмешательства // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33. - № 2. - С. 78-84.

7. Давыдкин И.Л., Гриценко Т.А., Осадчук A.M. Оптимизация сопроводительной терапии катарального и эрозивного поражения толстой кишки у пациентов с гемобластозами // Актуальные вопросы полиморбидной патологии в клинике внутренних болезней - Сборник тезисов 5-й Международной научно-практической конференции 19 апреля 2013 года г. Белгород. - 2013. - С.27.

8. Гриценко Т.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M. От модернизации к развитию //Сборник работ научно-практической конференции, посвященной 65-летию поликлиники. - 2013. - С.84-85.

9. Гриценко Т.А., Давыдкин И.Л., Осадчук A.M. Оптимизация сопроводительной терапии патологии толстой кишки у пациентов с гемобластозами // XX Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». - Тезисы докладов. - 15-19 апреля 2013 года. - Москва. - С.53.

10. Гриценко Т.А. Колоректальная патология у пациентов с гемобластозами на фоне полихимиотерапии: клинико-эндоскопические и иммуногистохимические особенности //Аспирантский вестник Поволжья. - 2013. - №1-2. - С.37-42.

11. Davydkin I., Gritsenko Т., Osadchuk A. The defeat of the colon by hemoblastoses: clinical, endoscopic, immunohistochemical features and optimization

of treatment. //Journal of the European Hematology Association Published by th Ferrata-Storti Foundation, Pavia, Italy. - 2013, June. - Vol. 98(1). - B. 1888.

Рационализаторское предложение

Рационализаторское предложение № 258 «Способ оптимизации сопрово дительной терапии мукозитов слизистой оболочки толстой кишки у пациенто с гемобластозами, получающих полихимиотерапию», принято к использовани в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 03 июня 2013 года.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

жкт - желудочно-кишечный тракт

КЖ - качество жизни

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОШ - отношение шансов

ПХТ - полихимиотерапия

САР - снижение абсолютного риска

СОР - снижение относительного риска

СОТК - слизистая оболочка толстой кишки

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСМ - хронический сублейкемический миелоз

ЧИЛ - частота исходов в группе лечения

ЧИК - частота исходов в группе контроля

ЧБНЛ -число больных, которых необходимо лечить определенным

методом- в течение заданного времени, чтобы предотвратить

неблагоприятный исход у одного больного

1апт— индекс апоптоза

Ikî-67— индекс экспрессии молекулы Ki-67

Ntlp- среднее число TLP-иммунопозитивных клеток на 1 мм2 СОТК.