Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Полиморфизмы генов а2..-андренорецептора и эндотелиальной NO-синтазы при фибрилляции предсердий различной этиологии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Оглавление диссертации Дудкина, Ксения Владиславовна :: 2011 :: Красноярск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Исторические аспекты и современ- 11 ные данные об этиологии и патогенезе фибрилляции предсердий.
1.1 Исторические сведения и современные данные об этиологии и па- 11 тогенезе фибрилляции предсердий.
1.2 Генеалогические и генетические аспекты фибрилляции предсердий
1.3 Пенетрантность фибрилляции предсердий.
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Общая характеристика обследованных лиц.
2.2 Методы исследования.
2.2.1 Функциональные методы исследования.:.
2.2.2 Генетические методы исследования.
2.2.3 Методы статистического анализа данных.
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Клинико-генетическая характеристика больных с фибрилляцией предсердий.
3.1 Клинический полиморфизм фибрилляции предсердий у пробандов 51 и их родственников.
3.2 Полиморфизмы гена АОЯА2В у пробандов с фибрилляцией пред- 57 сердий, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.
3.3 Полиморфизмы гена эндотелиальной МЗ-синтазы у пробандов с 62 фибрилляцией предсердий, их здоровых родственников и лиц кон
3.4 Пенетрантность фибрилляции предсердий в семьях, страдающих
3.5 Клинико-функциональные особенности фибрилляции предсердий и трольной группы.
3.4 Пенетрантность фибрилляции предсердий в семьях, страдающих 69 данной патологией.
3.5 Клинико-функциональные особенности фибрилляции предсердий и 71 полиморфизмы гена АБКА2В.
3.6 Клинико-функциональные особенности фибрилляции предсердий и 73 полиморфизмы гена эндотелиальной М>синтазы.
3.7 Примеры семейного наследования фибрилляции предсердий.
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Дудкина, Ксения Владиславовна, автореферат
Среди сердечно-сосудистых заболеваний наиболее изучены молекуляр-но-генетические основы атеросклероза, кардиомиопатий, артериальной гипер-тензии. В последнее время исследователей привлекает поиск генетических маркеров, связанных с различными нарушениями ритма и проводимости. Наибольшее внимание уделяется генетическим аспектам ФИ; как наиболее частой и опасной аритмии;
ФИ - наиболее часто встречающаяся в клинической практике разновидность аритмий. Распространенность ФИ составляет 0;4 % в общей популяции и с возрастом увеличивается [15]. По данным Фремингемского исследования ФИ удваивает смертность у кардиологических больных и является причиной 1\3 тромбоэмболических эпизодов [133, 140, 156]. Именно поэтому выяснение генеалогических и генетических аспектов ФП, предикторов ее возникновения, является актуальным и открывает перспективы ранней диагностики и своевременной профилактики данной патологии;
В большинстве случаев это нарушение ритма является вторичным, т.е. обусловлено каким-либо заболеванием; Но по крайней, мере в 1\3 случаев этиологию ФП установить не удается. Такую аритмию, как известно, обозначают терминами идиопатическая ФП, первичная ФП (ПФП) или «изолированная ФП» (lone atrial fibrillation). Предполагают, что в значительной части случаев ПФП наследственно обусловлена [23, 78, 110, 111, 166, 174]. Однако и при вторичной ФП (ВФП) не исключается наследственный компонент в развитии этой аритмии. Во многих работах 90-х годов 20 века, связанных с генеалогией ФП, описываются отдельные семьи, среди членов которых имела место ФП и/или трепетание предсердий [110, 111, 112, 166, 190].
Молекулярные исследования ФП сосредоточены в основном в 2 направлениях: 1. Выявление генов, мутации в которых приводят к возникновению аритмии (наследование таких мутаций происходит по классическому менделевскому типу). 2. Изучение полиморфизмов различных генов, так называемых генов подверженности или генов — кандидатов.
В этом отношении одними из перспективных генетических маркеров являются полиморфизмы гена альфа-2-бета-адренорецептора (ADRA2B). Ген ADRA2B расположен на длинном плече 2-й хромосомы (2qll.2), не имеет ин-тронов. Он кодирует а2|3-адренергический рецептор [108]. Адренорецепторы -класс рецепторов, сопряженных с G-белками, активируемых катехоламинами [33, 108, 126]. Различают по меньшей, мере 4 группы рецепторов, отличающихся по опосредуемым ими эффектам, локализации и аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 адренорецепторы [116, 127]. Аг - адренорецепторы включают 3 подтипа: а2а, а2р и а2с [145]. Все эти протеины имеют сходное строение и связаны с 0-белком;[108]. Рецепторы семейства а2 являются важными компонентами вегетативной нервной системы и обеспечивают физиологический ответ на симпатическую стимуляцию. Роль симпато-адреналовой стимуляции предсердий в патогенезе ФП показана в работах Р. Coumel et al. [93] еще в 1982 году.
Определенную роль в патогенезе ФП могут играть молекулы оксида азота (N0). Оксид азота в организме человекам непрерывно продуцируется ферментативным путем из L — аргинина и выполняет функцию универсального мессенджера внутри и межклеточной сигнализации [51]. Катализатор этой реакции - синтазаМЭ (NO-синтаза, или NOS;,.код фермента 1.14.13.39) [51]. Под влиянием NO-синтазы происходит окисление L - аргинина и синтез оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов. Далее, проникая из эндотелиальных клеток в гладкомышечные, оксид азота активирует растворимую гуанилатцик-лазу, что ведет к повышению уровня циклического ГМФ, активации циклических ГМФ — зависимых протеинкиназ, изменению концентрации кальция и восприимчивости рецепторов проводящих кардиомиоцитов к уровню катехо-ламинов. В 2005 году М. Kim и показал, что снижение продукции NO-синтазы может вызывать окислительный стресс и приводить к изменениям в проводящей системе миокарда, тем самым способствовать развитию ФП [143]. До настоящего времени не было исследовано влияние полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы на развитие ФП. Полиморфизм rsl799983 в 7-м экзоне гена NOS3, замена G на Т в 894 положении нуклеотидной последовательности приводит к замене glu298-to-asp (E298D) в аминокислотной последовательности. До настоящего времени не было исследовано влияние полиморфизмов гена ADRA2B и гена эндотелиальной NO-синтазы на развитие ФП. Цель работы
Изучить генетические предикторы возникновения ФП, а также клинико-функциональные особенности этого нарушения ритма при различных полиморфизмах генов ADRA2B и эндотелиальной NO-синтазы. Задачи исследования
1. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизмам гена ADRA2B у пробандов с ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.
2. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизмам гена1 эндотелиальной NO-синтазы у пробандов с ФП, их здоровых родственников и лиц контрольной группы.
3. Определить пенетрантность ФП.
4. Изучить клинико-функциональные особенности ФП при различных полиморфизмах генов ADRA2B и эндотелиальной NO-синтазы .
Научная новизна исследования
В данной работе впервые исследованы полиморфизмы гена ADRA2B и полиморфизмы гена эндотелиальной NO-синтазы в семьях больных с ФП. Впервые показано статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа I/I гена ADRA2B у больных с ПФП по сравнению с лицами контрольной группы. Установлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа G/G гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с ПФП по сравнению с лицами контрольной группы. Впервые определена взаимосвязь между полиморфизмами генов ADRA2B и эндотелиальной NO-синтазы и клинико-функциональными особенностями ФП. Впервые определена пенетрантность ФП.
Практическая значимость работы
Выявленные ассоциации ФП с полиморфизмами гена ADRA2B и гена эндотелиальной NO-синтазы позволяют осуществлять более обоснованный генетический прогноз развития ФП в семьях больных с этой патологией и конечным результатом этих исследований может быть идентификация групп риска возникновения ФП.
Положения, выносимые на защиту
1. Гомозиготный вариант I/I гена ADRA2B является одним из генетических предикторов возникновения ПФП.
2. Генетическим предиктором ПФП является гомозиготный генотип G/G гена эндотелиальной NO-синтазы.
3. Пенетрантность ФП составила 83%, что свидетельствует о высокой экспрессии мутантного аллеля.
4. У больных с ПФП, носителей генотипа I/I гена ADRA2B и носителей генотипа G/G гена эндотелиальной NO-синтазы, средние размеры ЛП достоверно больше, чем у лиц контрольной группы, носителей тех же генотипов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), на международной научно-практической конференции «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011 г.), на межкафедральной конференции (кафедра внутренних болезней №1, кафедра кардиологии и функциональной диагностики ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, апрель 2011 г.), заседании проблемной комиссии по специальности «внутренние болезни и кардиология» ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития Российской Федерации», июнь 2011 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ в центральной и местной печати, из них 4 статьи опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией.
Заключение диссертационного исследования на тему "Полиморфизмы генов а2..-андренорецептора и эндотелиальной NO-синтазы при фибрилляции предсердий различной этиологии"
выводы
1. Установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа I/I гена ADRA2B у больных с ПФП (44,4%) по сравнению с контрольной группой (25,3%). Родственников пробандов с ПФП и гомозиготным генотипом I/I можно отнести к группе риска развития данной патологии.
2. Показано статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа G/G гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с ПФП (62,2%) по сравнению с контрольной группой (39,6%). Родственников пробандов с ПФП и гомозиготным генотипом G/G можно отнести к группе риска развития данной патологии.
3. Определена пенетрантность ФП (83%) у больных с первичной фибрилляцией предсердий.
4. У больных с ПФП, носителей генотипа I/I гена ADRA2B и носителей генотипа G/G гена эндотелиальной NO-синтазы, средние размеры ЛП достоверно больше (3,8см и 3,7см соответственно), чем у лиц контрольной группы (3,4см и 3,3см соответственно), носителей тех же генотипов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Изученные генетические маркеры могут быть использованы для выявления предрасположенности к развитию ПФП. В частности, гомозиготный генотип I/I гена ADRA2B, а также гомозиготный генотип гена эндотелиальной NO — синтазы G/G могут использоваться как предикторы ФП у родственников больных с ПФП.
2. При выявлении у родственников пациентов с ФП увеличенных размеров ЛП необходимо проводить генетическое исследование полиморфизмов гена ADRA2B и гена эндотелиальной NO - синтазы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Дудкина, Ксения Владиславовна
1. Антонченко, И.В. Электрофизиологические подходы к лечению фибрилляции предсердий : автореф. дис. д-ра мед. наук / И.В. Антонченко. Томск, 2001. - 19 с.
2. Балаболкин, М.И. Эндокринология / М.И. Балаболкин. М.: Универсум-Паблишинг, 1998. - 582 с.
3. Бойцов, С.А. Мерцательная аритмия / С.А. Бойцов. — СПб: ЭЛБИ, 2001. -335 с.
4. Вариабельность ритма сердца у здоровых детей / С.М. Кушнир, Л.К. Антонова, Н.И. Кулакова и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -2010. -№5.- С. 37-39.
5. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика / A.M. Вейн. М.: Мед. информ. агентство, 1998. - 752 с.
6. Воробьев, A.C. Клиническая эхокардиография у детей и подростков / A.C. Воробьев, Т.Д. Бутаев. СПб.: Спец. лит., 1999. - 423 с.
7. Гасилин, B.C. Стенокардия / B.C. Гасилин, Б.А. Сидоренко. М.: Медицина, 1997. - 240 с.
8. Генеалогия и генетика сердечных аритмий / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Г.В. Матюшин, Д.А. Кужель. — Красноярск: Сириус, 2005. 141с.
9. Генетическая предрасположенность к развитию аритмии у больных гипертонической болезнью / Е.С. Горшкова, Л.О. Минушкина, А.Н. Бровкин и др. // Кардиология. 2010. - №5. - С. 19-24.
10. Генетические аспекты фибрилляции предсердий/ В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, О.О. Исаченко и др. // Вестн. аритмологии. 2006. - №46. - С. 57 - 60.
11. Горбунова, В.Н. Основы молекулярной медицинской генетики / В.Н. Горбунова. СПб.: Интермедика, 1999. - 210 с.
12. Гуревич, М.А. Мерцательная аритмия. Вопросы этиологии, классификация и лечение // Клинич.медицина. 2006. - № 2. - С. 7-15.
13. Джанашия, П.Х. Кардиомиопатии и миокардиты / П.Х. Джанашия. М.: РГМУ, 2000.- 107с.
14. Дзяк, В.Н. Мерцательная аритмия / В.Н. Дзяк. Киев: Здоровье, 1979. - 189 с.
15. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий: Российские рекомендации // Терапевт. 2005. - 1/2. - С. 11-37.
16. Дискуссионные вопросы суправентрикулярных тахиаритмий / М.Н. Палкин, С.Н. Иванов, A.M. Савенкова, И.Х. Олевский // Рос. мед. журн. 2010. -№2. - С. 37-40.
17. Епифанов, В.Г. Применение кордарона и новокаинамида при приступах фибрилляций предсердий на догоспитальном этапе у пожилых / В.Г. Епифанов // Клинич. геронтология. 2010. - №5/6. - С. 27-31.
18. Жарко, К.П. О семейных формах нарушения ритма сердца и проводимости / К.П. Жарко // Врачеб. дело. 1981. - № 7. - С. 67-68.
19. Завьялов, А.И. Сердце и мышечная работа / А.И. Завьялов, Д.А. Завьялов // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: матер, конф. Красноярск, 1997. - С. 35-36.
20. Зайцев, A.B. Изучение триггерных событий, вызывающих мерцание предсердий вагусной природы в сердце собаки in situ / A.B. Зайцев, Jl.B. Розенштраух, О.Ф. Шарифов // Кардиология. 1994. - №11. - С. 47-57.
21. Замотаев, И.П. Современные представления о патогенезе, прогнозировании и лечении пароксизмальной формы мерцательной аритмии / И.П. Замотаев, Л.Г. Лозинский, Р.Э. Керимова // Кардиология. 1995. - №5. - С. 105-109.
22. Идиопатические (первичные) заболевания проводящей системы сердца / В.А. Шульман, С.Ю. Никулина, Ю.В.Иваницкая и др. // Кардиология. — 2000.- №1. С. 89-92.
23. Исаков, И.И. Клиническая электрокардиография / И.И. Исаков, М.С. Кушаковский. М.: Медицина, 1974. - 295 с.
24. Исаченко, О.О. Взаимосвязь некоторых генетических факторов с фибрилляцией предсердий: автореф. . дис. канд. мед. наук. Красноярск, 2007. - 25 с.
25. Казаринова, Ю.Л. Клинико-функциональные, молекулярно-генетические особенности пароксизмальных реципрокных атриовентрикулярных тахикардий: автореф. . дис. канд. мед. наук. — Новосибирск, 2004. 19 с.
26. Канорский, С.Г. Значение чреспищеводной эхокардиографии для определения тактики купирования фибрилляции предсердий / С.Г. Канорский, К.Б. Зингилевский, М.Ю. Мироненко // Кардиология. 2002. -№1. - С. 86-90.
27. Канорский, С.Г. Пароксизмальная фибрилляция предсердий как неоднородный объект: взаимоотношение вегетативных влияний на сердце и уязвимость предсердий / С.Г. Канорский // Кардиология. — 1999. — № 2. С. 66-70.
28. Киркутис, А. Разработка и внедрение в клиническую практику методики неинвазивной электрофизиологической диагностики: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. Киркутис. Каунас, 1988. - 33 с.
29. Клинико-генетические особенности фибрилляции предсердий / С.Ю. Никулина, В.А. Шульман, О.О. Кузнецова и др. // Рациональная фармакология и фармакотерапия. — 2008. №3. - С. 13-18.
30. Клиническая медицина / М.В. Сырцова, М.Г. Синицина, В.В. Матвеев, И.Г. Фомина. СПб. и др.: Алфавит, 2002. - 90 с.
31. Коркушко, О.В. Адренорецепторы в сердечно-сосудистой системе (топогроафия, функция, регуляция) / О.В. Коркушко // Кардиология. 1989. —№7. - С. 124-128.
32. Кузнецова, Т.Ю. Влияние полиморфизмов генов эндотелиальной NO -синтазы на развитие осложнений артериальной гипертензии / Т.Ю. Кузнецова, Д.В. Гаврилов // Кардиология. 2008. - №1. - С. 37-41.
33. Кукушкин, Ю.А. Методы аппроксимации ритмокардиограм для расчета оценок спектральных показателей вариабельности сердечного ритма / Ю.А. Кукушкин, А.И. Майстров, A.B. Богомолов // Мед. техника. 2010. - №3. -С. 15-30.
34. Кушаковский, М.С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение, профилактика) / М.С. Кушаковский. — СПб.: Фолиант, 1999.- 175 с.
35. Кушаковский, М.С. Фибрилляция и трепетание предсердий (сходство и различие) / М.С. Кушаковский // Вестн. аритмологии. 1995. - № 5. — С. 59.
36. Кушаковский, М.С. Фибрилляция и трепетание предсердий: некоторые актуальные вопросы / М.С. Кушаковский // Кардиология. 1984 - № 5. - С. 5-10.
37. Лильина, Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильина, В.И. Трубникова, М.М. Ванюков. М.: Медицина, 1984. - 160 с.
38. Лильина, Е.Т. Медицинская генетика для врачей / Е.Т. Лильина, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. -М.: Медицина, 1983. 144 с.1
39. Маколкин, В.И. Полиморфизм клинических проявлений синдрома соединительнотканной дисплазии/ В.И. Подзолков, A.B. Родионов, М.А. Шеянов // Терапевт, арх. 2004. - № 11. - С. 77-80.
40. Маколкин, В.И. Результаты хирургического лечения злокачественных пароксизмальных тахикардий / В.И. Маколкин, JI.A. Бокерия, Д.Ю. Драчев // Кардиология. 1996. - №7. - С. 16-19.
41. Мандел, В.Д. Аритмии сердца: механизмы, диагностика, лечение: пер. с англ. В 3-х тт. / В.Д. Мандел. М.: Медицина, 1996. - Т. 1. - 512 с.
42. Мартынов А.И. Интенсивная терапия / А.И. Мартынов. М.: Медицина, 1998. - 640 с.
43. Мархасин, B.C. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда/ В.С Мархасин. СПб.: Наука, 1994. - 799 с.
44. Мерцательная аритмия: стратегия и тактика на пороге XXI века / Д.Ф. Егоров, JI.A. Лещинский, A.B. Недоступ, Е.Е. Тюльнина. СПб. и др.: Алфавит, 1998.-416 с.
45. Нявяраускас, Ю.В. Оценка вегетативных проб в электрофизиологической диагностики дисфункции синусового узла: автореф. дис. . канд. мед. наук /Ю.В. Нявяраускас. Каунас, 1987. — 22 с.
46. Овечкин А.О. Ремоделирование сердца при эссенциальной гипертензии, осложненной пароксизмальной фибрилляцией предсердий / А.О. Овечкин, Е.И. Тарловская, A.B. Чапурных // Вестн. аритмологии — 2000. — №20. — С. 52 57.
47. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский // Терапевт, архив. — 2005. — №1. — С. 82-87.
48. Полиморфизмы гена эндотелиальной NO синтазы и гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертензией / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, A.A. Затейщикова и др. // Кардиология. — 2002. — № 3. — С. 30-34.
49. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам статистики: пер. с англ. / Д. Поллард. -М.: Финансы и статистика, 1982. — 344 с.
50. Римша, Э.Д. Диагностическая и лечебная электростимуляция/ Э.Д.Римша. -СПб.:Алфавит, 1983. 215 с.
51. Роль генетических факторов в развитии мерцательной аритмии / JT.O. Минушкин, Е.С. Горшкова и др. // Кардиология. 2007. - № 12. - С. 57-62.
52. Роль тиреоидных гормонов при пароксизмах фибрилляции предсердий больных ИБС / Ф.К. Рахматулов, A.M. Бибарсова, JI. А. Бондаренко и др. // Диагностика и лечение фибрилляции предсердий: тез. докл. регион, науч.-практ. конф. Томск, 2001. - С. 80-81.
53. Сердечно-сосудистый предикт сердечно-сосудистого риска / И.В. Милягина, В.А. Милягин, Ю.М. Поздняков и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - №7. - С. 22-26.
54. Сумароков, A.B. Аритмии сердца / A.B. Сумароков, A.A. Михайлов. М.: Медицина, 1986. - 367 с.
55. Тарзиманова, А.И. Кардиоваскулярная терапия и профилактика / А.И. Тарзиманова, Ю.Г Фомина. М.: Медицина, 2006. - 164 с.
56. Тепляков, А.Т. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т. Тепляков, С.Н. Шилов, E.H. Березикова // Кардиология — 2010. — №4. С. 23-30.
57. Целуйко В.И. Роль интерстициального фиброза как предиктора возникновения фибрилляции предсердий / В.И. Целуйко, С.Ю. Дмитриев // Медицина неотложных состояний 2007. - №3. - С. 124 - 126.
58. Чазов, Е.И. Руководство по кардиологии / Е.И. Чазов. М.:Медицина, 1982. - Т.2. - 624 с.
59. Шапсигова O.A. Аритмии сердца и показатели электрической нестабильности миокарда у больных с синдромом хронической сердечной недостаточности и сахарным диабетом.: автореф. дис.канд. мед. наук / O.A. Шапсигова. Нальчик, 2005. — 21 с.
60. Шевченко, Н.М. Нарушение ритма сердца / Н.М. Шевченко, A.A. Гросу . — М.: Контимед, 1992. 144 с.
61. Шульман, В.А. Синдром слабости синусового узла (Методы диагностики, классификация, прогноз) : автореф. дис.д-ра мед. наук. Новосибирск, 1989.-36 с.
62. Шурц, С.Я. Клиническая эхокардиоскопия / С.Я. Шурц. М.: Медицина, 1991.-334 с.
63. Abbott, G. W. Do all voltage-gated potassium channels use MiRPs / G. W. Abbott, S. A. Goldstein, F. Sesti // Circ. Res. 2001. - V. 88. - P. 981-983.
64. Allessie, M.A. Is atrial fibrillation sometimes a genetic disease / M.A. Allessie // N. Engl. J. Med. 1997. - V. 336, № 13. - P. 950-952.
65. Alpha(2B)-adrenergic receptor deletion polymorphism associates with autonomic nervous system activity in young healthy Japanese / N. Suzuki, T. Matsunaga, K. Nagasumi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - №3. - P. 1184-1187.
66. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events / A. Snapir, P. Heinonen, T.P. Tuomainen et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - №6. - P. 1516-1522.
67. Angiotensin-Converting ensyme and endothelial nitric oxide synthase polymorpisms in patients with atrial fibrillation / F. Gensini, L. Padeleti, C. Fatini et al. // Am. J. Cardiol. 2003. - V. 91. - P. 678-683.
68. Arytmies auricularies origine vagale ou catecholergique: effets compares du traitment betabloquant et phenomene de echoppement / P. Coumel, P. Attuel, J.F. Leclerq et al. // Arch. Mal. Coeur. 1982. - V. 75, № 3. - P.373-378.
69. Association of human connexin 40 gene polymorflsms with atrial vulnerability as a risk factor for idiopatic atrial fibrillation / M.Firouzi, H.Ramanna, B.Kok et al. // Circ. Res. 2004. - V. 5. - P.29.
70. Association of the human mink gene 38G allele with atrial fibrillation: evidence of possible genetic control of the pathogenesis of atrial fibrillation / L.P Lai, M.J. Su, H.M. Yeh et al. // Am. Heart J. 2002. - V.144. - P.485-490.
71. Atrial fibrillation is association with accumulation of aging-related common type mytochondrial DNA deletion mutation in human atrial tissue / L.P. Lai, C.C. Tsai, MJ. Su et al. // Chest. 2003. - V. 123. - P. 539-544.
72. Atrioventricular and ventriculo-atrial conduction in patients with symptomatic sinus node dysfunction/ R.van Mechelen, F. Hagtmlinjer, H.de Boer, A. Schelling // PACE. 1983. -V. 6. - P. 13-21.
73. Bennett, D.H. Cardiac arrhymthias / D.H. Bennett. London : Edward Arnold,1997.-264 p.
74. Bertram, H. Familial idiopathic atrial fibrillation with bradyarrhythmia / T. Paut, F. Beyer, H.C. Kallfelz // Eur. J. Pediatr. 1996. - V.155,№1. - P. 7-10.
75. Bjorntrorp, P. Portal adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease/ P. Bjorntrorp // Arteriosclerosis. — 1998. — V. 10. — P. 493-496.
76. Brandt, J. Acute atrial endocardial wave amplitude and chronic pacemaker sensitivity requirements : Relation to patient age presence of sinus mode disease / R. Attewell // PACE. 1990. - V. 13. - P.417-431.
77. Brugada, R. Genetic bases of arrhythmias / R. Brugada // Rev. Esp. Cardiol.1998.-V. 51.-P. 274-285.
78. C242T polymorphism in CYBA gene and risk of coronary artery disease in a population of Caucasian Italians / S. Nasti, P. Spalarossa, P. Altieri et al. // Dis. Markers. 2006. - V. 22. - P. 167-173.
79. C825T polymorphism on the protein beta-3 subunit gene and atrial fibrillation: association of the genotype with a reduced risk for atrial fibrillation / J. Schreieck, S. Dostal, N. Beckerath et al. // Heart. 2004 - V.90. - 1310-1314.
80. Campbell, R.W. Atrial fibrillation / R.W. Campbell // Eur. Heart J. 1998. - V. 19. (Suppl. E). - P.E 41-63.
81. Campbell, R.W. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendations for management / R.W. Campbell, S. Kevy, G. Breithardt // Eur. Heart J. 1998. -V. 19, №9.-P. 1294-1320.
82. Caroline, S. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring / S.Caroline //JAMA. 2004. - V. 291. - P. 2851-2855.
83. Channel specificity in antiarrhythmic drug action: Mechanism of potassium channel block, its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias / TJ. Colatsky, C.H Follmer, C.F Starmer et al. // Circulation. 1990. - V. 82. - P. 2235-2242.
84. Chromosome lq21.1 contiguous gene deletion is associated with congenital heart disease / J. Christiansen, J.D. Dyck, B.G. Elyas et al. //Circ. Res. 2004. - V.94, №11.-P. 1249-1435.
85. Colatsky, T.J. Channel specificity in antiarrhythmic drug action: Mechanism of potassium channel block, its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias / T.J. Colatsky, Follmer C.H. // Circulation. 1990. - V.82. - P. 2235-2242.
86. Coumel, P. Neurogenic and humoral influences of the autonomic nervous system in the determination of paroxysmal atrial fibrillation / P. Coumel // The atrium in health and disease. -N. Y.: Futura Publ. Co., 1982. P. 213-232.
87. Daniel, T. Functional analysis of mutations in the Y2 subunit of AMP-activated protein kinase associated with cardiac hypertrophy and Wolff- Parkinson-White syndrome / T. Daniel // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 51017-51024.
88. Daoude, E. Effect of atrial fibrillation on atrial refractoriness in humans / E. Daoude // Circulation. 1996. - V.94. - P. 1600 - 1606.
89. Deletion polymorphism in the alpha 2B adrenergic receptor gene is associated with flow - mediated dilatation of the brachial artery / P. Heinonen, L. Jartti, M.J. Jarvisalo et al. // Clin. Sei. (Lond). - 2002. - V. 103, №5. - P. 517-524.
90. Diagnosis of arrythmogenic right ventricular dysplasia: A review / H.W.M. Kayser, E.E. van der Wall, M.U. Sivananthan et al. // Radiographics. 2002. -V.22. -P.639-648.
91. Duckeck, W. Atrial fibrillation in Wolff-Parkinson-White syndrome. Development and therapy / W. Duckeck // Herz. 1993. -Bd. 18, №1. - S. 60-66.
92. Dudley, C. Atrial fibrillation increases production of superoxide by the left atrium and left atrial appendage: role of the NADPH and Xanthine Oxidases / C. Dudley // Circulation. 2005. - V. 112 - P. 1266-1273.
93. Effect of chronic subreven tricularntachycardia on left ventricular function and structure in newbern pigs / R. Tanaka, F.G. Spinale, F.A. Grauford et al. // J. Am. Call. Cardiol. 1992. - №7. - P. 1650-1660.
94. Electrophisiologic mechanisms of perpetuation of atrial fibrillation / M.A. Allesse, K. Konings, C. Kirchhof, M. Wijffels // Am. J. Cardiol. 1996. - V. 77. -P. 10 A-23 A.
95. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: metaanalysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Cacas, L.E. Bautista, S.E. Humphrier et al. // Circulation. 2004. - V. 109. - P. 1359-1365.
96. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study / W.B. Kannel, R.D. Abbott, D.D. Savage et al. // N. Engl. J. Med. 1982. - V. 306.-P. 1018-1022.
97. Epidemiology and natural history of atrisal fibrillation: clinical implications / S.S. Chugh, J.L. Blackshear, W.K. Shen et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - V. 37. -P. 371-378.
98. Falk, A. Atrial fibrillation. Mechanism and management / A. Falk, H. Podrid. -Baltimore : Williams&Wilkins, 1997. 544 p.
99. Familial aggregation of atrial fibrillation a study in Danish twins / I. E. Christophersen, L.S. Ravn, E. Budtz-Jooergensen et al. // Circ. Arrhythm. Electrophisiol. 2009. - V. 2, №2. - P: 378-383.
100. Familial congenital sinus rhythm anomalies: clinical and pathological correlations / B. Surawicz, H.J. Vidaillet, M. Lev et. al. // Pacing Clin. Electrophysiol. 1992. - V.15,№11. - P. 1720-1729.
101. Familial congenital sinus rhythm anomalies: clinical and pathological correlations / S. Bharati, B. Surawicz, H.J. Vidaillet, M. Lev // PACE. 1992. -V. 15, № 11 (Pt. 1).-P. 1720-1729.
102. Famalial hypertrophic cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by Arg663His beta cardiac myosin heavy chain mutation / E.J.Gruver, D.Fatkin, G.A. Dodds et al. // J. Cardiol. - 1999. - V.83, № 12A. - P.13-18.
103. Fibrillation auricular familiar / J. Girona, A. Domingo, D. Albert et al. // Rev. Esp. Cardiol. 1997. - V. 50,№8. - P. 548-551.
104. Flynn, M.A. Indices of obesity and body fat distribution in arteriographically defined coronary heart disease in men / M. A. Flynn // Irish Med. J. 1993. - V. 162.-P. 503-509.
105. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension / F. Wowern, K. Bengtsson, U. Lindblad et al. // Hypertension. -2004. -V. 43, № 3. P. 231-233.
106. Functional variant in the (alpha)2B adrenoceptor gene, a positional candidate on chromosome 2, associates with hypertension / F. Wowern, K. Bengtsson, U. Lindblad et al. // Hypertension. 2004 - №3. - P. 592-597.
107. Genetic and molecular basic of cardiac arrythmias. Impact on clinical management / S.G. Priory, J. Barhanin, R.W. Hauer et al. // Eur. Heart J. 1999. -V.3.-P. 174-195.
108. Gerter, M.M. The candidates for coronary heart disease / M.M. Gerter // JAMA. 1959. - V. 170. - P. 149-152.
109. Gerter, M.M. Young candidates for coronary heart disease / M.M. Gerter // JAMA. 1951.-V. 147.-P. 621-625.
110. Gillor, A. Familial manifestation of idiopathic atrial flutter / A. Gillor, E. Korsch // Monatsschr. Kinderheilkd. 1992. - Bd.140, №1. - S. 47-50.
111. Gooste, P.L. Prevalence of overweight and obesity and its relation to coronary heart disease / H. G. Steencamp, A. G. S. Benade // S. Afr. Med. J. 1988. - V. 74.-P. 101-104.
112. Granath, B. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population / B. Granath // J. Cardiovasc. Risk. 2001. - V. 8 - P. 235-241.
113. Hampton, J.R. The ECG in practice / J.R. Hampton. Edinburg : Churchill Livingstone, 1998. - 304 p.
114. Hod, H. Early atrial fibrillation during evolving myocardial infraction: a consequence of impaired left atrial perfusion / H. Hod, A.S. Lew, M. Keltai // Circulation.- 1987 V. 75, №1.-P. 146-150.
115. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation / R. Brugada, T. Tapscott et al. // N. Engl. J. Med. 1997. -V.336. - P. 905-911.
116. Identification of a polymorphic glutamic acid stretch in the alpha2B — adrenergic receptor and lack of linkage with essential hypertension / C.T Baldwin , F. Schwartz , J. Baima et al. // Am. J. Hypertens. 1999. - V. 12, №9. - P. 853-857.
117. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Fremingam Heart Study / E. J. Benjamin, P. A. Wolf, R. B. Dagostino et al. // Circulation. 1998. - V. 98,№ 4.-P. 946-952.
118. Interatrial conduction block and retrograde activation of the left atrium and paroxysmal supraventricular tachyarrhytmia / M. Cladellas, R. Oter, P. Torner et al. // Eur. Heart. J. 1988. - V. 9. - P. 1112-1118.
119. Is isolated atrial fibrillation genetically determined? Apropos of a familial history < / P. Poret, P. Mabo, C. Deplace et al. 11 Arch. Mol. Coeur. Vaiss.-1996. V. 89,9.-P. 1197-1203.
120. Jasayeri, M.R. Electrophysiologic behavior of atrioventricular node after selective fast or slow pathway ablation in patients with atrioventricular nodal reentrant tachycardia / M.R. Jasayeri // PACE. 1993. - V. 16. - P. 623.
121. Jose, A. Effects of combined sympathetic and parasympathetic blockade on heart and cardiac function in man / A. Jose // Am. J. Cardiol. 1966. - V.18, №3. - P. 476-478.
122. Jose, A. The normal range and determinants of the in trinsic heart rate in man / A. Jose //Cardiovas. Res. 1970. - V.4. - P.160-167.
123. Kameron, A. Prevalence and significanct of coronary artery disease / A. Kameron, M. J. Shwartz, R. A. Kronmal // Am. J. Cardiol. 1988. - V.61, №10. -P.401-416.
124. Kannel, W.B. Epidemiologic faetures of chronic atrial fibrillation: the Framingham study / W.B. Kannel, R.D. Abbott, D.D. Savage // N. Engl. J. Med. 1982.-V. 306. -P.1018-1022.
125. Kannel, W.B. Prevalens, incidence, prognosis and predisposing conditions for atrial fibrillation: population baised estimates // Wolf P.A., Benjamin E.J., Levy D. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - N.8a - P.2N - 9N.
126. Key, J.A. Family hypermobility of joints / J.A. Key // JAMA. 1927. - V. 88, N 22.-P. 1710-1712.
127. Kim, M. Myocardial Nox2 containing NAD(P)H oxidase contributes to oxidative. Stress in human atrial fibrillation / M. Kim // Circ. Res. -2005. V. 97. - P. 629-636.
128. Knowler, W.C. Diabetes incidence in Pima Indians: contributions of obesity and parental diabetes / W.C. Knowler, D.G. Pettitt, P.G. Savage // Am. J. Epidem. -1981.-V. 113.-P. 144-156.
129. Koch, W.J. Functional consequences of altering myocardial adrenergic receptor signaling / W.J. Koch, R.J. Lefkowitz, H.A. Rockman // Annu. Rev. Physiol. -2000.-V. 62.-P. 237-260.
130. Larsson, B. Abdominal adipose tissue distributions, obesity and risk of cardiovascular disease and death / B.Larsson, K. Svardsuss, L. Welin // Br. Med. J. 1984. - V. 288. - P. 1401-1404.
131. Leenhardt, A. Traitement pharmacologique de la fibrillation auriculare./ A. Leenhardt, O. Thomas, P. Coumel //Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 1997. - V. 90. -P.41-46.
132. Le-Heuzey, J.Y. Mechanisms of atrial fibrillation. Recent progress and therapeutics / J.Y. Le-Heuzey, X. Coplie, P. Henry // Press. Med. 1996. - V. 25,№12. -P.590- 594.
133. Lerch, M. Is theatre a need for treatment in subclinical hypo- and hyperthyroidism / M. Lerch, C. Meier, J.J. Staub // Ther. Amsch. 1999. - V. 56, N7.-P. 369-373.
134. Lev, M. Anatomic basis for atrioventricular block / M. Lev // Am. J. Med. -1964.-V. 37.-P. 742-748.
135. Levitzki, A. From epinephrine to cyclic AMP/ A. Levitzki // Science. 1988. -V. 241.-P. 800-806.
136. Levy, S. Epidemiology and classification of atrial fibrillation / S. Levy // J. Cardiovasc. Electrophyol. 1998. - V.9, № 8 (Suppl.) - P. S78-S82.
137. Levy, S. Factors predisposing to atrial fibrillation / S. Levy // Pacing Clin. Electrophysiol. 1997. -V. 20,№ 10. - P. 2670-2674.
138. Lewin, B. Disease and genes / B. Lewin // Clin. Genet. 1979. - V. 13. - P. 121129.
139. Li, J. Transgenicupregulation of IKI in the mouse heart leads to multiple abnormalities of cardiac excitability / J. Li // Am. J. Physiol. 2004. - V.287. -P. 48289-48294.
140. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Fremingam Heart Study / D.M. Lloid-Jones, T.J. Wang, E.P. Leip et al. // Circulation. 2004. - V. 110,№5 .-P. 1042-1046.
141. Lip, G. A survey of atrial fibrillation in general practice the west Birmingham Atrial Fibrillation Project / G. Lip, D. Golding, M. Nazir // Br. J. Gen .Pract. -1997.-V.47.-P. 285-289.
142. Mandel, B. Cardiac arrhythmias / B. Mandel. Baltimore : Lippincott, 1995. -1296 p.
143. Marriot, С. Rhythm quizlets. Self assessment / C. Marriot. Baltimore: Williams&Wilkins, 1998. - 198 p.
144. Mechelen, R. Atrioventricular and ventriculo-atrial conduction in patients with symptomatic sinus node dysfunction / R. Mechelen, F.Hagtmlinjer, A. Schelling // PACE. 1983. - V.6. - P. 13-21.
145. Мое, G.K. A computer model of atrial fibrillation / G.K. Мое, W.C. Rheinboldt, J. A. Abildskov // Am. Heart J. 1964. - V. 67. - P. 200-220.
146. Мое, G.K. Atrial fibrillation as a self-sustaining arrhythmia independent of focal discharge / G.K. Мое //Am. Heart J. 1959. - V.58, №1. -P.59-66.
147. Мое, G.K. On the multiple wavelet hypothesis of atrial fibrillation / G.K. Мое // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1962. - V. 140. - P. 183-188.
148. Murgatroyad, F.D. Atrial arrytmias / F.D. Murgatroyad // Lancet. 1993. - V. 341. -P.1317-1322.
149. Nitric oxide inhibits Kv4.3 and human cardiac transient outward potassium current / C. Ricardo, N. Lucira, C. Urnez, et al. // Cardiovascular Research. -2008. Vol. 80, - P. 375-384.
150. Parental atrial fibrillation as a risk for atrial fibrillation in offspring / C.S.Fox, H.Parise, R.B. Agostino et al. // JAMA. 2004. - V. 291. - P. 2851-2855.
151. Paul, O. A longitudinal study of the coronary heart disease/ O. Paul, M.H. Lepper, W.H. Phelan // Circulation. 1963. - V. 28. - P. 20-31.
152. Polymorphism screening in the cardiac K+ channel gene KCNA5 / C. Simard, B. Drolet, P. Yang et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - V.77. - P. 138-141.
153. Poret, P. Is isolated atrial fibrillation genetically determined Apropos of a familial history / P. Poret, P. Mabo, C. Deplace // Arch. Mol. Coeur. Vaiss. -1996. — V.89, №9. P. 1197-1203.
154. Prevalence and significance of coronary artery disease / A. Kameron, M. J. Shwartz, R.A. Kronmal et al. // Am. J. Cardiol. 1988. - V. 61, №10. - P.401-416.
155. Prevalens, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population based estimates / W.B. Kannel, P.A. Wolf, E.J. Benjamin et al. // Am. J. Cardiol. - 1998. - V. 82, № 8A. - P. 2N - 9N.
156. Renin-angiotensin gene polymorphism and atrial fibrillation / C.C. Tsai, L.P. Lai, F.C. Chang et al. // Clin. Sei. 2004. - V.6. - P.653- 659.
157. Roberts, DJ. Impact of genetic discoveries on the classification of lone atrial fibrillation / D.J. Roberts, M.H. Michael, M.H. Gollob // J. Am. Coll. Cardiol. -2010.-V. 55, № 8.-P. 705-711.
158. Schauer, U. Lipoproteinstoffwechsel und B — Rezeptorenbloker / U. Schauer, T. Schauer //Z. Ges. Inn. Med.-1987.-Bd. 42. S. 201-205.
159. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation / T.M. Olson, V.V. Michels, J.D. Ballcw et al. // JAMA. 2005. - V.293, №4. -P.491-493.
160. Spain, D.M. Observations on atherosclerosis of the coronary arterias in males under the age of 46 / D.M. Spain, V.A. Bradess, G. Huss //Ann. Intern. Med. -1953.-V. 38.-P. 254-277.
161. Spain, D.M. Postmortem studies on coronary atherosclerosis, serum beta lipoproteins and somatotypes / D.M. Spain, V.A. Bradess, F. Geliss //Am. J. Med. 1955.-V. 229.-P. 294-301.
162. Spain, D.M. Weight, body type and the prevalence of the coronary atherosclerotic heart disease in males / D.M. Spain, V.A. Bradess, D.J. Nathan // Am. J. Med. 1963. - V. 245. - P. 97-103.
163. Stretch-sensitive KCNQ1 mulation: a link between genetic and environmental factors in the pathogenesis of atrial fibrillation / R. Otway, J.I. Vandenberg, G. Guo et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - V.49. - P. 578-586.
164. Surawics, B. Role of potassium channel in cycle length dependent regulation of action potential duration in mammalian cardiac Purcinje and ventricular muscle fibres / B. Surawics // Cardiovasc. Res. 1992. - V. 26. - P.1021-1029.
165. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham Heart Study / T.J.Wang, M.G. Larson, D. Levy et al. // Circulation. 2003. - V.107. - P. 2920-2925.
166. Thierfelder, L. Genetic aspects of the etiology of arrhythmia / L. Thierfelder // Z. Kardiol.-2000.-Bd. 89. (Suppl. 13).-S. 1-5.
167. Tikanoja, T. Familial atrial fibrillation with fetal onset / T. Tikanoja, P. Kirkinen // Jpn. Heart J. 1998. - V.79, N2. - P. 195-197.
168. Variation in the alpha2B-adrenoceptor gene as a risk factor for prehospital fatal myocardial infarction and sudden cardiac death / A. Snapir, J. Mikkelsson, M. Perola // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V.41, №2. - P. 190-194.
169. Verrier, R.L. Neurogenic aspects of cardiac arrhythmias: Cardiac pacing and electrophysiology / R.L. Verrier. — Philadelphia: Saunders, 1991. — 277 p.
170. Visualization and functional characterization of the developing murine cardiac conduction system / S. Rentschier, D.M. Vaidya, H. Tamaddon et al. // Development.-2001.-V. 128.-P. 1785-1792.
171. Williams, V. Control of cardiac rhythm. Basic electrhophysiology to clinical practice / V. Williams, A. Somberg. Baltimore: Lippincott Williams&Wilkins, 1997.-208 p.
172. Wolf, L. Familial auricular fibrillation / L. Wolf// N. Engl. J. Med. 1943. -V.229.-P. 396-397.
173. Wolf, P.A. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study / P.A. Wolf, R.D. Abbott // Channel Stroke. 1991. - V.22. -P. 983-988.
174. Yang H. Identification of a KCNE2 gain of function mutation in patients with familial atrial fibrillation / H. Yang, M. Xia, Q. Jin //Am. J. Pathol. - 2004. - V.165, №3. - P. 1010-1032.