Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Фибрилляция предсердий: особенности клинического течения и выбор стратегии лечения

На правах рукописи

СЕРДЕЧНАЯ Елена Валерьевна

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ВЫБОР СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ

14.00 05 - внутренние болезни 14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ооз

Архангельск 2008

003164939

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский универсше!» (г Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре семейной медицины и внутренних болезней

Научные консультанты

доктор медицинских наук, Татарский Борис Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Попов Владимир Викторович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Земцовский Эдуард Вениаминович доктор медицинских наук, профессор Миролюбова Ольга Алексеевна доктор медицинских наук Новиков Владимир Игоревич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский юсударственный медицинский университет им акад ИП Павлова

аю

Защита состоится « ¿1 » 2008 г в часов на заседании

диссертационною совета Д 208 004 02 Северного государственного медицинского университета (г Архангельск, пр Троицкий, 51)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г Архангельск, пр Троицкий, 51)

Автореферат разослан » О Л- 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета -

доктор медицинских наук, профессор Л В Титова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Фибрилляция предсердий (ФП) - одна из самых распространенных аритмий, которая по праву считается эпидемией XXI века (Татарский Б А , 2006, Friberg J , 2003, Miyasaka Y, 2006) За последние десятилетия отмечен существенный рост распространенности ФП (Tsang TM , 2003) Так, во Фрамингемском исследовании урегулированная по возрасту распространенность ФП за 22-летний период увеличилась с 3,2 (1968-1970) до 9,1% (1987-1989) у мужчин и с 2,8 до 4,7% соответ-свенно у женщин (Kannel WB с соавт, 1982) Частота ее увеличивается с возрастом и достигает 3,8% среди людей старше 60 лет и 9% после 80 лет (Go А, 2001)

Установлено, что ФП является независимым предиктором смерти (Benjamin Е J , 1998)

За последние 20 лет на 66% выросла госпитализация пациентов с ФП (Wittigney WA, 2003), обусловленная увеличением возраста пациентов, распространенностью хронических заболеваний, а также улучшением диагностики этой формы аритмии благодаря использованию амбулаторных ЭКГ-мониторирующих устройств

В развитых странах в связи с тенденцией к увеличению общей продолжительности жизни ожидается дальнейшее увеличение числа больных с ФП Несмотря на значительные успехи в медикаментозном и хирургическом лечении ФП, выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой (Falk RH , 2005, Chung М К,2005)

В проведенных последние годы исследованиях не было выявлено преимуществ стратегии восстановления и удержания синусового ритма по сравнению со стратегией контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) при сохраняющейся ФП (Hohnoloser К Н , 2000, Gelder I С , 2002) Вместе с тем, в эти исследования входили пациенты старших возрастных групп, имеющие факторы риска (ФР) тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и инсульта Идеальная стратегия лечения молодых пациентов при отсутствии клинической симптоматики или при нерезко выраженных симптомах остается неясной Кроме того, отсутствуют данные по оценке качества жизни при различных стратегиях лечения у пациентов с ФП до 60 лет и старше

Частота ишемических инсультов у пациентов с неревматической ФП в среднем составляет 5% в год, что в 2-7 раз превышает данный показатель в группе лиц без ФП (Levy S , 1999) Один из шести инсультов случается у пациентов с ФП (Hart R G , 1999), при этом, ни одна из существующих схем стратификации риска ТЭО пациентов с ФП не является совершенной, пос-

кольку включает в себя в основном лишь клинические критерии

Изменения коагуляционного статуса у больных с ФП происходят за счет всех трех составляющих тромбогенеза стаза, обусловленного отсутствием систолы предсердий, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции Аномалии гемостаза, эндотелиальных маркеров сопровождают ФП независимо от вида сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (Heppell RM, 1997) И хотя нарушения в плазменном и тромбоцитарных звеньях гемостаза генетически детерминируются, вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, громбоцитарные рецепторы и ком-понен1ы системы фибринолиза, в увеличение риска развития артериальных тромбозов (особенно у пациентов с ФП) к нас i оящему времени не определен

Введение данных показателей могло бы существенно усовершенствовать подходы к стратификации риска пациентов с ФГ1, особенно ее промежуточной степенью, возможностью выделения среди пациен гов, казалось бы, очевидным «низким» риском ТЭО, лиц с угрозой развития осложнений

Таким образом, в настоящее время проблема лечения ФП далека от своего окончательного решения Остаются актуальными вопросы выбора наиболее оптимальной стратегии лечения ФП, стратификации риска и снижения частоты ТЭО Исходя из вышеизложенного, сформулированы цель и задачи настоящего исследования

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: На основе длительного проспективного клинического наблюдения, генетических, лабораторных и инструментальных методов исследования разработать научн\ю основу оптимизации лечения и профилактики громбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить инцидентность и превалентность фибрилляции предсердий в зависимости от возраста и пола больных, а также динамику сопутствующих инцидентным и превалентным случаям заболеваний на Европейском Севере России

2 Изучить инцидентность различных форм фибрилляции предсердий, а также особенности течения отдельных форм в зависимости от возраста, пола и сопутствующих заболеваний за 25-летний период

3 Оценить качество жизни при различных стратегиях лечения фибрилляции предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет

4 Разработать наиболее оптимальную стратегию лечения больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет

4

5 Определить значимость шести генетических детерминант, определяющих склонность к тромбофилии в риске тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших ишемический инсульт или имеющих тромбы в ушке левого предсердия

6 Выделить предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляциеи предсердий в возрастных группах до 65 и старше 65 лет

7 Оценить эффективность и безопасность длительной антикоагулянт-ной терапии у больных с фибрилляцией предсердий и обосновать наиболее оптимальные сроки проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с различным риском тромбоэмболических осложнений

8 Оценить частоту бессимптомных эпизодов фибрилляции предсердий с помощью длительного мониторирования ЭКГ у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и выделить предикторы их рецидивирования

Концепция. На основании 25-летнего ретроспективного анализа установлен существенный рост распространенности и инцидентности фибрилляции предсердий на Европейском Севере России

Впервые научно обоснована приоритетная стратегия лечения фибрилляции предсердий как в старших, так и молодых возрастных группах При трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий ь частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения больных с фибрилляцией предсердий В то же время в группе больных моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной фибрилляции предсердий существенно снижается физический компонент здоровья

Выделение генетических предикторов тромбоэмболических осложнений значительно усовершенствовало существующую систему стратификации риска пациентов с фибрилляцией предсердий

Установлены предикторы симптомного и бессимптомного рецидива фибрилляции предсердий, что позволило улучшить качество проводимой антиаритмической терапии и соевременно подключать антикоагулянтную терапию

Разработанный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, при длительном лечении непрямыми антикоагулянтами, улучшил контроль за больными, получающими эту терапию, и позволил снизить частоту геморрагических осложнений

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Распространенность и инцидентность фибрилляции предсердий за 25-летний период существенно увеличились У мужчин стандартизованные

5

по возрасту показатели распространенности и инцидентности увеличились, у женщин отмечено снижение инцидентности фибрилляции предсердий Стандартизованные по возрасту и полу показатели инцидентности у мужчин были выше, чем у женщин, во всех возрастных группах, за исключением фуппы 70-79 лет Показатели распросфаненности у мужчин были выше, чем у женщин, только в возрастных группах 40-49 и 50-59 лет

2 Выживаемость больных с фибрилляцией предсердий не зависела от стратегии лечения в возрастных группах как до 60, так и старше 60 лет В наибольшей степени выживаемость больных в группе моложе 60 лет была связана с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, старше 60 лет - размерами фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)

3 Оптимальная тактика лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в различных возрастных группах должна основываться на оценке качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения

4 Профилактика громбоэмболических осложнений у пациентов моложе 65 лет должна строиться на основе выявления генетического полиморфизма РОВ (С-455А), оценки длительности эпизода фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда, а в возрастной группе старше 65 лет — оценки общего количества рецидивов фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка

5 Применение длительного ЭКГ-мониторирования установило предикторы симптомного и бессимптомного рецидива фибрилляции предсердий что позволит улучшить качество проводимой антиаритмической терапии (ААТ) и своевременно подключить антикоагулянтную герапию

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые за 25-легний период показан существенный рост распространенности и инцидентности ФП на Севере России Инцидентность ФП за анализируемый период увеличилась в 5 раз Впервые выявлены разнонаправленные различия в показателях инцидентности у мужчин и женщин Так, стандартизованный по возрасту показатель инцидентности у мужчин увеличился, а у женщин, напротив, снизился

Распространенность ФП за исследуемый период увеличилась в 6 раз, более существенное увеличение распространенности произошло у мужчин (в 10 раз), менее значимое - у женщин (в 4 раза)

Впервые показано, что среди случаев впервые возникшей ФП достоверно увеличилась доля больных с АГ, идиопатической формой ФП, СД

Из сопутствующих превалентным случаям заболеваний уменьшилась доля ИБС, острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности I и II

6

функционального класса (ФК)

Научно обоснован приоритет стратегии лечения ФП как в старших, так и в молодых возрастиых группах Впервые при трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения больных с ФП Доказано, что выживаемость больных была в наибольшей степени связана с возрастом, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), размерами ФВ ЛЖ

Выживаемость больных с ФП не связана со стратегией лечения в возрастных группах как старше 60, так и младше 60 лет В группе больных моложе 60 лет связь между выживаемостью и стратегией контроля ритма была определена лишь в однофакторном анализе, в этой возрастной группе выживаемость больных в наибольшей степени была связана с перенесенным ОНМК, а в группе старше 60 лет - с размерами ФВ ЛЖ

Впервые показано, что в группе моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной ФП существенно снижается физический компонент здоровья В группе старше 60 лет показатели качества жизни существенно улучшаются как при стратегии контроля ритма, так и при стратении контроля ЧСС

Впервые у больных с ФП доказана связь полиморфизма гена БСВ (й-455 А) с инсультом Выделены предикторы ТЭО в возрастных группах до 65 и старше 65 лет на Севере России В возрастной группе моложе 65 лет такими факторами оказались наличие [ЧЗВ-455А, длительность эпизода ФП >48 часов, наличие митральной регургитации, а в возрастной группе старше 60 лет - наличие шести и более рецидивов, снижение ФВ <55%, митральная регургитация

Применение длительного ЭКГ-мониторирования позволило ус гановить предикторы как симптомного, так и бессимптомного рецидива ФП

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования позволили выделить группы повышенного риска развития ФП Это пациенты с АГ и СД, которым должна проводиться профилактика ФП

В возрастной группе старше 60 лет тактика восстановления синусового ритма не имеет преимуществ перед тактикой контроля ЧСС В возрастной группе моложе 60 лет, учитывая существенное снижение качества жизни, приоритетной должна быть стратегия контроля ритма, при неэффективности проводимой ААТ у таких пациентов следует применять хирургическую тактику лечения

Наше исследование показало, что даже при самом тщательном наблюдении контролируемого уровня Международного нормализованного отношения (MHO) удается достичь у 61% больных

Средние недельные дозы варфарина, требующиеся для достижения терапевтического уровня коагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в группе контроля ритма (соответственно 33,45 и 30,28 мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и в тех случаях, когда используется страте-I ия контроля ЧСС Разработанный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, получающими длительную терапию непрямыми антикоагулянтами, позволяет существенно улучшить контроль и снизить частоту геморрагических осложнений

Доказана связь полиморфизма гена FGB (G-455A) с инсультом Внедрение данного показателя позволяет усилить стратификацию риска ТЭО пациентов молодых возрастных групп и выделить среди пациентов с низким риском ТЭО группы выского риска развития осложнений Разработан объем диагностических мероприятий для выявления лиц высокого риска ТЭО в возрастных группах как до 65, так и старше 65 лет

Установленые предикторы симптомного и бессимптомного рецидива ФП позволяют улучшить качество ААТ и своевременно подключить анти-коагулянтную терапию

Результаты работы внедрены в практическое здравоохранение Реализация результатов работы нашла отражение в методических рекомендациях Результаты исследования могут использоваться в педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1 Всероссийском съезде аригмологов (Москва, 16-18 июня 2005 г), 2 Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 14-16 июня 2007 г), 17 симпозиуме аритмологов им Раппопорта (Гель-Авив, 15-18 октября 2006 г), Европейском конгрессе аритмологов (Лиссабон, 24-27 июня 2007 г), научной сессии СГМУ (Архангельск, ноябрь 2004 г), ХХХШ и XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск, ноябрь 2004 и 2006 гг), тематических конференциях для врачей (Архангельск, 2005 и 2006 гг) Результаты работы используются в ЛПУ г Архангельска (акт внедрения от 12 11 2007)

По материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы (4 - в зарубежной печати) Изданы методические рекомендации «Лечение фибрилляции предсердий» и «Профилактика тромбоэмболических осложнений

8

у больных с фибрилляцией предсердий»

Работа выполнена в НИР «Здоровье населения Европейского Севера России» (№ государственной регистрации 01200501986)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, пяти глав собственного материала, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 345 работ, из них 95 отечественных и 250 зарубежных авторов Представленный материал иллюстрирован 14 рисунками и 51 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состояло из 2 частей ретроспективной и проспективной, выполнено на базе ФГУ «СМЦ им H А Семашко Росздрава» (главный врач — д м н профессор Е В Казакевич) Основной контингент обслуживаемых этим центром пациентов - это моряки, члены их семей и моряки, вышедшие на пенсию В ретроспективной части работы обобщены и проанализированы 2 778 случаев ФП у пациентов за период с 1980 по 2004 год Инцидентность и превалентность ФП оценивали по госпитализации и на основе данных ежегодны* профилактических медицинских осмотров моряков При анализе материала учитывали возраст, пол, форму и характер течения аритмии, из сопутствующих заболеваний наличие АГ, ИБС, инфаркта миокарда в анамнезе и на момент госпитализации, СН, ревматические пороки сердца, наличие кардиопатии, в том числе и алкогольной, заболевания щитовидной железы, СД, инсульт на момент госпитализации и перенесенный инсульт, результаты проведенного лечения

Общая характеристика больных с ФП Средний возраст пациентов составил (66,2±11,4) года 1 575 (54,7%) были мужчины, 1 303 (45,3%) - женщины Пароксизмальную форму ФП имели 1 548 (53,7%) больных, пер-систирующую - 408 (14,1%), постоянную - 922 (32,0%) АГ имели 1 974 (68,6%), ИБС - 2 147 (74,7%), сочетание ИБС и АГ - 1 586 (55,2%), инфаркт миокарда в анамнезе - 414 (14,4%), инфаркт миокарда на момент госпитализации - 273 (9,5%), СН I и И ФК - 2 011 (69,9%), СН 111 и IV ФК - 612 (21,3%), ревматические пороки сердца - 160 (5,6%), идиопатическую форму ФП - 258 (12,8%), СД - 258 (9,0%), перенесенный инсульт 222 - (7,7%), инсульт на момент госпитализации 139 - (4,9%) больных

Проведен ежегодной анализ общей инцидентности ФП, общей распро-

сграненности, а также инцидентности и превалентности ФП у мужчин и женщин в течение 25 лет Анализ инцидентности и превалентности ФП в возрастных и половых группах проведен с 1995 по 2004 год (ввиду доступности данных о возрастно-половой структуре наблюдаемых пациентов только за этот период времени) Годовую инцидентность рассчитывали как количество новых случаев ФП на 1 ООО населения Годовую распространенность (превалентность) рассчитывали как число всех случаев заболевания на 1 ООО населения Инцидентность ФП за 10-летний период в возрастных и половых гр>ппах рассчитывали как количество новых случаев ФГ1 на 1 ООО человеколет риска За 10-летнии период в возрастных и половых группах рассчитывали среднюю превалентность ФП Стандартизацию по полу и возрасту проводили прямым методом с использованием половозрастного распределения населения США на момент переписи 2000 года в качестве стандарта (US Census 2000)

В проспективную часть исследования были включены 280 пациентов с ФП, которых мы наблюдали в период с апреля 2003 по март 2006 года Средний возраст больных составил (60,8+9,8) года Среднее время наблюдения для выборки больных составило (13,1 ±8,9) месяца Пароксизмальной формой ФП считали продолжительность приступа <7 дней (в большинстве случаев <24, купирующаяся самостоятельно), персистирующей - >7 дней Во всех случаях длительность эпизода аритмии не превышала одного года Дизайн исследования представлен на рис 1

Рис 1 Дизайн исследования

Согласно задачам исследования были сформированы две группы больных в первую вошли 187 человек, у которых использовалась стратегия восстановления и сохранения синусового ритма, во вторую - 93 человека, у которых сохранялась постоянная ФП с поддержанием адекватного контроля ЧСС В группу контроля ЧСС вошли пациенты, у которых как лекарственная, так и электрическая кардиоверсия была неэффективна, пациенты, отказавшиеся от электрической кардиоверсии (при неэффективности лекарственной), так как психологически не были настроены на проведение этой процедуры, пациенты, у которых после выполнения электрической кардиоверсии ФП рецидивировала в течение 48 часов, больные с развившимся ОНМК на фоне аритмии, а также те пациенты, которые отказались от восстановления ритма при длительном бессимптомном или малосимптомном варианте течения аритмии

В группе контроля ЧСС для поддержания адекватной частоты сердечных сокращений использовался дигоксин 0,25 мг/сут, бета-блокаторы (эгилок или атенолол 50-100 мг/сут), антагонисты Са (верапамил 120-240 мг/сут или дилтиазем 180-360 мг/суг) отдельно или в комбинации Комбинацию дигоксина и бега-блокатора получали 48,4% больных, дигоксина и верапа-мила - 12,9%, только бета-блокатор - 17,2% Целью терапии было достижение ЧСС не более 80 в покое и не более 110 при физических нагрузках

Фармакологическая кардиоверсия проводилась амиодароном, как внутривенно, так и перорально, пропафеноном, хинидином, новокаинамидом При ее неэффективности проводили электрическую кардиоверсию После успешной кардиоверсии для предупреждения рецидива ФП применяли со-талол в дозе 80-160 мг/сут, пропафенон 450-600 мг/сут, аллапинин 75 мг/ сут, амиодарон в насыщающей дозе 600 мг/сут с последующим уменьшением до поддерживающей дозы - 200 мг'сут При безуспешности монотерапии использовали комбинацию антиаритмических препаратов 1С класса и бета-блокатора или соталола

Пациентам с персистирующей формой ФП за 4 недели до кардиоверсии назначалась антикоагулянтная терапия В качестве непрямого антикоагулян-га использовался варфарин (фирма ЫУСОМЕО), доза которого подбиралась под контролем МНО, которое поддерживалось на уровне 2,0-3,0

После восстановления синусового ритма проводилась рандомизация часть пациентов получала антикоагулянтную терапию варфарином 4 недели (в соответствии со стандартами), другая - весь период наблюдения

Общая характеристика больных с ФП. Среди наблюдаемых нами больных было 189 (67,5%) мужчин и 91(32,5%) женщина В группе старше 60 лет использовалась стратегия восстановления и сохранения синусового

ритма у 95 (50,8%) больных, когроля ЧСС - у 64 (68,8%) AI" бьпа диагностирована у 240 (85,7%) пациентов, ИБС - у 158 (59,3%), сочетание ИБС и АГ- у 158 (56,4%) Сахарный диабет имели 35 (12,7%), перенесли ОНМК -21 (7,5%) Идиопатическая форма была у 62 (22,1%) человек, впервые возникшая - у 103 (36,8%) больных Пароксизмальная форма ФП была у 164 (58,6%), персистирующая -у 116 (41,4%) Бессимптомная ФП - у 26 (9,3%) Два и более фат opa риска ТЭО имели 194 (69,3%) больных

Средний возраст больных группы контроля ЧСС - (63,4±8,5) года был больше по сравнению с группой контроля ритма - (59,5+10,1) года Доля больных с ИБС (54,0%), имеющих сочетание ИБС и АГ (67,7%), СН I и II ФК NYHA (95,7%), перенесших ОНМК (14,0%), имеющих 2 и более фактора риска ТЭО (69,3%) была больше в группе контротя ЧСС Пациентов с идио-патической формой ФП было больше в группе контроля ритма (26,2%)

Средние размеры левого предсердия (ЛП) в группе кошроля ритма составили 39,4 мм (36,0-43,0), в группе контроля ЧСС - 45,0 мм (41,4-47,5), (р<0,001) Средние значения ФВ ЛЖ были соответственно 61,0% (58,0-64,0) в группе ритма и 57,0% (51,8-61,0) в группе ЧСС (р<0,001)

Принимая во внимание имеющиеся статистически значимые различия между группами пациентов по ряду характеристик, данные характеристики включали в многофакторный регрессионный анализ в качестве потенциально вмешивающихся факторов, способных повлиять на выживаемость больных при той или иной стратегии лечения

Ведение больных с ФП на амбулаторном этапе

Пациенты осматривались амбулаторно, через 1, 3, 6, 12, 24, 36 месяцев Во время каждого визита проводился осмотр больного, снималась ЭКГ в 12 стандартных отведениях, выполнялось суточное мониторирование ЭКГ, документировались все кардиоваскулярные события

Первичная конечная точка была комбинированной, она включала в себя смерть от любой причины, первичную остановку кровообращения, нефа-т альный инсульт, транзиторную ишемическую атаку, «большие геморрагии» Диа1ноз ишемического инсульта ставился на основании углубленного неврологического обследования с использованием компьютерной и магнитно-резонансной томографии

Геморрагические осложнения делились на большие и малые в соответствии с классификацией TIMI (Rao А К , 1988) К большим геморрагиям относили фатальные, угрожающие жизни и серьезные геморрагии

Общеклинические методы исследования Обследование включало в себя сбор анамнеза по специально разработанной анкете Всем больным были выполнены общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимия кро-

ви калий, натрий, магний, общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин липопротеидов высокой плотности, тригли-цериды, общий биллирубин, креатинин крови, мочевина, сахар крови Определение MHO

Для аналша брали венозную кровь, самотеком в пластиковую пробирку в соотношении 9 частей крови + 1 часть 3,2% раствора цитрата натрия, с последующим центрифугированием при 3 ООО об /мин в течение 10 минут Полученную плазму использовали для определения протромбинового времени (ПВ) Рассчет ПВ проводился в двух парных исследованиях на полуавтоматическом оптическом коагулометре фирмы «CARMEY»

Последовательность расчет а протромбинового отношения (ПО) ПО=ПВ больного/ПВ контрольной нормальной плазмы МНО=ПО, возведенное в степень международного индекса чувствительности (МИЧ) Медипластина Уровень фибриногена плазмы крови определяли гравиметрическим методом, верхняя граница нормы - 4 г/л

Уровень D-димера определяли полуколичественным методом с использованием латекс-аглютинации («Dirnertest», Австрия)

Эхокардиография проводилась в отделении функциональной диагностики ФГУ «СМЦ им Н А Семашко Росздрава» г Архангельска на ультразвуковой системе «ALOKA SSD 5500» на момент начала исследования и через год наблюдения

Чреспищеводное эхокардиографическое исследование выполнялось на ультразвуковой системе «ALOKA SSD 630», оснащенной мультиплановым чреспищеводным датчиком с частотой 5 МГц Прицельное внимание уделялось состоянию ЛП и ушка левого предсердия (УЛП) на предмет наличия спонтанного ЭХО-контрастирования (СЭ) и тромбов Выраженность СЭ оценивалась полуколичественно по классификации (Fatkin с соавт, 1994) с выделением четырех степеней СЭ

Холтеровское мониторирование (ХМ) проводилось с помощью системы с полной суточной записью («Кардиотехника-4000», Инкарт, Санкт-Петербург, Россия)

Генотипирование полиморфных протромботических маркеров проводили в паборатории биохимии Российского НИИ гематологии и трансфузио-логии (заведующий лабораторией Блинов М Н , г Санкт-Петербург) Материалом исследования служила ЭДТА-стабилизированная периферическая кровь в размере 3-5 мл Аллельные варианты генов фактора V (Gl691 А, или мутация FV Leiden), протромбина (G20210A), метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР, С677Т), гликопротеина Illa (Т1565С), ингибитора активатора плазминогена типа I (РА1-1 —675 4G/5G) и ß-субъединицы фибрино-

1ена FGB (G^455A) детектировали методом полимерашой цепной реакции с последующим ресгрикционным анализом Оценка качества жизни

Для оценки качества жизни больных с ФП использовался опросник -Medical Outcomes Study Short Form (SF-36) (Ware J E , 1993) 36 пунктов его сгруппированы в 8 шкал физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100 Чем выше значение показателя, тем лучше оценка по выбранной шкале Опросник предлагалось заполнить пациентам на момент начала исследования и через год от начала лечения Статистический анализ

Результаты обрабатывали с использованием программ «SPSS 11 5» Качественные признаки показаны как абсолютные частоты и процентные доли Нормально распределенные количественные признаки представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение Количественные признаки не имеющие нормального распределения, обозначены как медиана (первый и третий квартиль) Нормальность распределения определяли по критерию Холмогорова - Смирнова с поправкой Лиллнефорса

Анализ количественных признаков проводили с использованием двустороннею t-recia для несвязанных совокупностей и U-теста Манна - Уитни Для анализа качественных признаков использовали тест х2 Пирсона и точный двусторонний критерий Фишера

Многомерный анализ проводили с использованием бинарной ло! истичес-кой peí рессии с пошаговым добавлением переменных К ритерием включения переменныхвмногомерныйанализслужилоналичиестатистически значимой связи с прогнозируемым признаком, определенной при одномерном анализе При анализе стратегий лечения использовали модель пропорционального риска Кокса Относительный риск развития первичной конечной точки оценивался в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу Относительный риск, скорректированный с учетом влияния потенциально вмешивающихся факторов, оценивали по результатам многофакторного анализа по Коксу, с использованием процедуры пошагового исключения переменных из модели по определенному условию (значимость вклада >0,1)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний показатель инцидентности ФП в общей популяции за 1980-2004 годы составил 1,1 на 1 000 человеколет риска За 25-летний период инциден-

тность ФП увеличилась в 5 раз (рис, 2).

Стандартизованный по возрасту и полу показатель инцидентности с 1995 по 2004 год fie изменился. Средний показатель инцидентности ФП у мужчин составил 1,2 на 1 ООО человеколет риска, у женщин - 0,9. Частота случаев ФП у мужчин за аналогичный промежуток времени увеличилась в семь раз, у женщин - в два раза. Стандартизованный по возрасту показатель инцидентности у мужчин увеличился с 1,3 (1995) до 1,5 (2004) на 1 000 человек (рис. 3) Аналогичный показатель у женщин, наоборот, снизился с 1,1 до 0,7 на 1 000 человек. Стандартизованные по возрасту показатели инцидентности практически на протяжении всего промежутка времени у мужчин были выше, чем у женщин.

Рис. 2. Общая инцидентность ФП и инцидентность по полу на 1 000 человек в гол (1980-2004 гг.)

1,5-

? 1

0,5-

■ по возрасту и полу по возрасту у мужчин по возрасту у женщин

1995

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

2003 2004 Годы

Рис. 3. Стандартизованная но полу и возрасту инцидентность ФП на 1 000 человек в год (1995-2004 гг.)

Стандартизованная по полу и возрасту инцидентность ФП удваивалась в каждой последующей возрастной группе до группы 60-69 лет. Максимальные показатели ее отмечены в группе 70-79 лет, с последующим снижени-

см в группе 80-89 лет. Наиболее высокий показатель инцидентности ФП у мужчин был в возрастной группе 60-69 лет - 7,8/1 ООО, у женщин 70-79 лет -7,4/1 ООО. За 10-летний период (1995-2004) наиболее существенный рост инцидентности призошел в группах 50-59 и 60-69 лет (соответственно с 1,6 до 2,7/1 000 и с 3,5 до 5,8/1 000).

Установлено, что среди случаев впервые возникшей ФП достоверноувели-чиласьдоля больныхсАГ-с58,8(1980-1984)до73,4%(2000-2004)(р<0,001), идиопатической формой ФП - с 9,5 до 24,4% (р<0,001), СД - с 3,4 до 9% (р<0,05). В то же время достоверно уменьшилась доля больных с ИБС - с 78,4 до 67,9% (р<0,05), ревматическими пороками сердца-с 7,4 до 3,5% (р<0,05), острым инфарктом миокарда, осложненным ФП, - с 23,0 до 14,4% (р<0,05).

Средняя распространенность ФП в общей популяции за 1980-2004 годы составила 3,2 на ! 000 человек. За 25-летний период она увеличилась в 6 раз (рис. 4). Стандартизованная по возрасту и полу распространенность увеличилась в 2 раза (рис. 5). Средняя распространенность ФП у мужчин составила 2,8 на 1 000 человек. За анализируемый промежуток времени она увеличилась в 10 раз. Средний показатель распространенности ФП у женщин составил 3,6 на 1 000 человек. Он увеличился соответственно в 4 раза. Стандартизованный по возрасту показатель распространенности у мужчин увеличился в 2 раза (см. рис. 5). Аналогичный показатель у женщин увеличился в 1,2 раза. Стандартизованные по возрасту показатели распространенности ФП на протяжении всего рассматриваемого периода у женщин были выше, чем у мужчин.

7

Q "1-Í-1-Г-Í-Е-Г—1-Г"—Г—1-!-1--1-!-(---i--!-1--1-1-"I-!---!-

1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004

Годы

Рис. 4. Средняя распространенность ФП и распространенность по полу на I 000 человек в год (i 980-2004 гг.)

Аналогично показателям инцидентности установлена динамика показателей распространенности ФП. Максимальный показатель распространенности ФП отмечен в возрастной группе 70-79 лет, а затем в группе 80-89 лет он снижается. Стандартизованные по полу и возрасту показатели pació

пространенности у мужчин были выше, чем у женщин, в группах 40-49 и 50-59 лет. В то же время в более старших возрастных группах средняя распространенность ФП была выше у женщин.

6

о Н-1--1--1----1---1-1--1--1--

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Годы

Рис, 5. Стандартизованная по полу и возрасту распространенность ФП на 1 000 человек в год (1995-2004 гг.)

Доказано, что за 25-летний период среди больных с сопутствующими ФП заболеваниями достоверно уменьшилась доля больных с ИБС - с 86,6 (1980-1984) до 65,2% (2000^2004) (р<0,001), острым инфарктом миокарда, осложненным ФП, - с 24,3 до 6,9% (р<0,001), сердечной недостаточностью I и II ФК- с 80. 5 до 69,1% (р<0,()5).

При анализе отдельных форм ФГ1 в нашем исследовании за 25-летний период в 4 раза увеличилась частота случаев бессимптомной формы ФГ1 и менее чем в 2 раза - симптомной. Бессимптомное течение имел каждый пятый пациент с ФП. Бессимптомная форма течения ФП достоверно чаще была впервые возникшей в 83,2% случаев (р<0,001). Наибольшая частота случаев бессимптомного течения ФП у мужчин приходится на возрастные группы 60-69 лет - 4,0 на 1 000 человеколет риска, у женщин 70-79 лет - 2,6 на 1 000 человеколет риска.

Основная доля больных с бессимптомной формой ФП выявлялась при снятии ЭКГ - в 82,5% случаев, на приеме у кардиолога и при проведении ХМ - лишь в 0,7 и 1,4% случаев соответственно. Тот факт, что бессимптомная ФГ1 чаще была постоянной, говорит о том, что эти больные довольно поздно попадают в поле зрения терапевтов и кардиологов.

Симптомную форму ФГ1 достоверно чаще выявляли при ИБС — в 78,0% случаев (р<0,001), сочетании ИБС с АГ - в 57,5% (р<0,001), остром инфаркте миокарда, осложненном ФП, - в 10,1% (р<0,01). При сердечной недостаточности как I и II, так и III и IV ФК чаще регистрировалась симптомная форма ФП соответственно в 71,5 (р<0,01) и 22,0% (р<0,05) случаев.

В то же время у пациентов с бессимптомным вариантом течения ФП

достоверно чаще отмечали идиопатическую форму ФП - 21,6% случаев (р<0,001)

Проведенный анализ сравнения двух страте1 ий лечения контроля ритма и контроля ЧСС не выявил преимущества тактики восстановления синусового ритма перед контролем ЧСС

При общей длизельносш наблюдения 213,9 человекогода в группе юнт-роля ритма и 92,8 человекогода риска достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения выялено не было (р-=0,122) (рис 6)

* 1 5

0

2 щ

10

¡09

л ш о; ш

1 0,8

0 1 3 б 12 18

Наблюдение, месяцы Число пациентов (вероятность выживания)

186(0 96) 179(0,95) 138(0,92) 113(0,88) 74(0,86) 92(0,95) 86(0,93) 64(0,89) 48(0,78) 25(0 75)

Рис 6 Частота развития первичной конечной точки при двух стратегиях лечения

Однофакторный анализ по Коксу показал, что выживаемость больных в наибольшей степени была связана с возрастом (ОР=4,8, р=0,024), перенесенным ОНМК в анамнезе (ОР=3,2, р=0,006), размером ЛП (ОР=2,0, р-0,030), фракцией выброса левого желудочка (ОР=3,8, р<0,001) (рис 7)

В многофакторной модели достоверных различий между двумя стратегиями лечения также выявлено не было, сохранялась связь между выживаемостью больных и возрастом (ОР=3,9, р=0,45), перенесенным ОНМК (ОР=2,8, р=0,018), ФВ ЛЖ (ОР=2,6, р=0,022) (рис 8)

В возрастной группе до 60 лет наибольшее количество конечных точек было в группе контроля ЧСС (20,7% против 7,6% в группе контроля ритма, р<0,05)

Однофакторный анализ выявил связь между выживаемостью больных и стратегией лечения (ОР=2,9, р=0,055) и перенесенным ОНМК (ОР=5,7 р=0,009) (рис 9) При многофакюрном анализе связь между выживаемос-

р = 0,122

1 группа контроля ритма группа контроля ЧСС

тью больных и стратегией лечения терялась (рис 10) Выживаемость больных была в наибольшей степени связана с ОНМК

Относительный риск

1 7

■ 1 0 Го"

ВИД ТЕРАПИИ КОНТРОЛЬ ЧСС

Во »раст Пол мужской ИБС

Артериальная гипертензия САД среднее i 1Ь0 ДАД среднее ? 100 САД максимальное 4 180 ДАД максимальное ■ 110 Седдечнад недостаточность l-ll ФК Перенесенные ОНМК

j 1 4

Длительность настоящего эпизода > 48 часов ' ё

Рецидивирующая форма ФП »1 ^

Размер л', вого предсердия i 45 мм —2 1 {g-uo-^

о о1

Гипертрофия ЛЖ —•

Фракция выброса < 50% Количество факторов риска ТЭО > 2 Применение варфарина

4 8 <р=0 02)

3 2 (р=0 006)

зец)<0 001)

Рис 7 Риск развития комбинированной конечной точки у всей группы больных (п=280) (однофакторный анализ)

ВИД ТЕРАПИИ КОНТРОЛЬ ЧСС

Возраст

Перенесенные ОНМК Фракция выброса < 50%

Относительный риск

1 2

4 0 (р=0 045)

2 8(р-0 018)

Примечание здесь и далее в рис 10 и 12е— скорректированный относительный риск по результатам многофакторной регрессионной модели пропорционального риска Кокса

Рис 8 Мноюфакгорный анализ по Коксу

В возрастной группе старше 60 лет достоверных различий в инцидентности конечных точек между двумя стратегиями лечения выявлено не было (рис 11, 12) Выживаемость больных в наибольшей степени была связана с

19

размерами ФВ ЛЖ. Связь между выживаемостью больных и размером ФВ показал и многофакторный анализ.

Общая смертность в нашем исследовании (2,9%) оказалась ниже, чем в исследованиях AFFIRM (4,2%), STAF (3,7%) и приблизительно такой же, как в исследовании НОТ-CAFE, что связано с более молодым возрастом наших пациентов.

В возрастной группе до 60 лет частота случаев смерти от любой причины при стратегии контроля ЧСС (10,3 на 100 человеколет риска) была достоверно больше по сравнению с группой контроля ритма (1,0 на 100 человеколет риска, р-0,034). В возрастной группе старше 60 лет достоверных различий в инцидентности случаев смерти выявлено не было.

Относительный риск

ВИД ТЕРАПИИ КОНТРОЛЬ ЧСС гау=0.055)

... ой

í Ion мужскои

ИБО

Артериальная гипертензия Cftñ среднее = 'i г,О ДАД среднее 100 САД максимальное <• 180 ДАЯ максимальное : 110 Сердечная недостаточность i-И ФК Перенесенные ОНМК

Длительность настоящею эпизода ■ 48 часов 0.8

Рецмдиаирующэя форма ФП Pfmiep левого П[лздсердая > 46 мм Гипертрофия ЛЖ Фракиия выброса 50% Количество фяктороа риска ТЭО 2 Применение аарфарина

1.В

.1.2 ЦН-

Рис. 9. Риск развития комбинированной конечной точки у пациентов до 60 лет (п=121) (однофакторный анализ)

Относительный риск

1.2

ВИД ТЕРАПИИ КОНТРОЛЬ ЧСС

Возраст

Перенесенные ОНМК Фракция выброса < 50% ■

2,8 <р=0 01В)

Рис. 10. Многофакторный анализ по Коксу

20

Частота тромбоэмболических осложнений в год в нашем исследовании (4,2%) оказалась ниже, чем в исследовании AFFIRM (6,3%), и выше, чем в исследовании STAF(1,8%), что может быть связано с более высокой распространенностью у наших больных таких факторов риска, как ИБС и АГ, по сравнению с последним исследованием Частота ТЭО в нашем исследовании была одинаковой как в группе контроля ритма, так и в группе контроля ЧСС (соответственно 4,2 и 4,3 на 100 человеколет риска), что согласуется с результатами исследования (Hart R G , 2000), в котором частота ишемических инсультов у пациентов с рецидивирующей и постоянной ФП была одинаковой

Относительный риск ВИД ТЕРАПИИ КОНТРОЛЬ ЧСС

Поп мужской ^ 2

ИБС ',' 1_

САД среднее - 160 ]¿ 0

ДАД среднее 100 __V ,

САЦ максимальное 130 ¡ У

ДАЛ ыпсглмщьнсе 110 G "щ

Сердичная недск^аточность I-IIФК 0 .........

I ■>!

Перенесенные ОНМК ---

Длительность настоящего эпизода .- 48 часов Va Рецидивирующая форма ФП и

Ра.мер левого предсердий '45 мм

Г>7>

Гипертрофия ПЖ »'

Фр »мня вьброса 50% j _1"У0 001)_

Применение варфарина

Рис II Риск развития комбинированной конечной точки у пациентов до 60 лет (п=159) (однофакторный анализ)

Относительный риск

ВИД ТЕРАПИИ КОНТРОЛЬ ЧСС 1 У*0 8981 Перенесенные ОНМК ,1 э^о ге<)

Фракция выброса 50% ] 3

Рис 12 Мно1 офакторный анализ по Коксу

В нашем исследовании частота ТЭО у пациентов моложе 60 лет была выше в группе контроля ритма - 1,9 на 100 человеколет риска В тоже время в старшей возрастной группе частота ТЭО была одинаковой как в группе

контроля ритма, 1ак и в группе контроля ЧСС

Выявленная тенденция к снижению общей смертности в группе контроля ритма, но одинаковой частоте ТЭО как в группе контроля ритма, так и группе контроля ЧСС свидетельствует о том, что, вероятно, стратегия восстановления ритма способствует пролонгированию жизни, но не предохраняет от развития ТЭО

С учетом высокой распространенности ИБС и АГ в возрастной группе моложе 60 лет наши пациенты представляли группу среднего риска тром-боэмболий в год, в которой частота ТЭО может колебаться от 3 6% в год (данные SPAF 111) до 7,2% в год (данные SPAF I) Нам удалось снизить этот риск до 1,5% в год В то же время большая тенденция к увеличению частоты ГЭО в группе контроля ритма по сравнению с группой контроля ЧСС говорит о том, что, вероятно, большее количество больных должны получать антикоагулянтную терапию варфарином

Наше исследование показало, что при самом тщательном контроле за пациентами, получающими антикоагулянтную терапию, терапевтический уровень МНО удае!ся достичь лишь у 61,1 % больных Приблишгельно у феги больных уровень МНО остается субтерапевгическим Доля больных с МНО >3 существенно (с 10,1 до 2,4%) снижается к 18 месяцу наблюдения

В нашем исследовании средний достигнутый уровень коагуляции был терапевтическим в возрастных группах как моложе 60, так и старше 60 лег (соответственно МНО 2,1 и 2,2 в группе контроля ритма и 2,2 и 2,1 группе контроля ЧСС)

Средние недельные дозы варфарина, требующиеся для достижения терапевтического уровня коагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в ipynne контроля ритма (соответственно 33,5 и 30,3 мг), это следует учитывать при подборе антикоагулянлной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм и в тех случаях, когда используется стратег ия контроля ЧСС

Уже на первом месяце наблюдения подобрать терапевтический уровень МНО удается 60% больным Наибольшее количество отмен препарата проводилось на первом месяце наблюдения

В группе пациентов моложе 60 лет терапевтический уровень МНО также удается достичь у 59,4% больных Следует учитывать, что в этой возрастной группе на первом месяце наблюдения имеют терапевтический диапазон лишь 35,0% больных как группы контроля ритма, так и группы контроля ЧСС, у 75,0% больных терапевтического уровня МНО удается достичь лишь к шестому месяцу наблюдения В этой возрастной группе через год наблюдения уменьшается доля больных, имеющих субтерапевтический уровень

MHO В то же время именно в этой группе к этому периоду наблюдения существенно увеличивается доля больных с уровнем MHO >3, особенно в группе пациентов, сохраняющих синусовый ритм, что требует более тщательного контроля за ними

За период наблюдения геморрагические осложнения развились у 40 больных Большие кровотечения - у 11 больных Частота развития геморрагий в первый год наблюдения составила 10,2%, что было выше, чем в последующие 2 года наблюдения Фатальное кровотечение в виде геморрагического инсульта развилось на восемнадцатом месяце наблюдения у одного больного 53 лет, страдающего АГ III степени и перенесшего ишемический инсульт Большинство больших кровотечений - 5 (45,4%) - в нашем исследовании возникли на первом месяце терапии варфарином

Малые геморрагии развились у 29 больных Частота развития малых геморрагий была наибольшей в первый год наблюдения и составила 29,5% Наиболее часто среди малых геморрагий регистрировались подкожные гематомы - у 14 больных, десневые кровотечения - у 5, кровоизлияние в склеру - у 3, появление крови в кале, гематурия, носовые кровотечения - по 2 случая, и у одного больного кровотечение возникло после экстракции зуба Частота геморрагических осложнений в год в нашем исследовании (3,3%) оказалась приблизительно одинаковой с таковой в исследовании, проведенном Ei С Кропачевой с соавг (2005), и ниже, чем в исследованиях AFFIRM (7,3%) и STAF (5,8%), возможно, потому, что в определение кровотечений в последнем исследовании включались и малые геморрагии В то же время нельзя не обратить внимания на высокую частоту геморрагических осложнений в возрастной группе моложе 60 лет в группе контроля ритма - 5,8% В 4 случаях кровотечения были связаны со злоупотреблением алкоголем, в одном случае кровотечение возникло на фоне опухоли почки, и еще в одном случае пациент самостоятельно дополнительно принимал нестероидные противовоспалительные препараты

Частота геморрагических осложнений в возрастной группе старше 60 лет как в группе контроля ритма, так и в группе контроля ЧСС была одинаковой (соответственно 1,8 и 1,6%) Низкая частота их в этой возрастной фуппе подтвердила безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов старшей возрастной группы

Принимая во внимание пользу и риск от назначения антикоагулянтной терапии, выбирать последнюю следует обоснованно, и, вероятно, учитывать только традиционные факторы риска в этом случае недостаточно - необходимо учитывать все факторы клинические, ультразвуковые и доступные генетические

С целью определения факторов риска ТЭО в возрастной группе моложе 65 лет проведен сравнительный анализ данных клинико-демографичес-ких, электрокардиографических, ультразвуковых и некоторых показателей системы гемостаза у пациентов, пересших тромбоэмболическии инсульт и имеющих тромбы в ЛП (п=19), и пациентов с ФП без осложнений (п~~48), средний возраст которых составил 52,0 (48,0-55,5) года

В этой возрастной группе частота тромбоза УЛГ1 и тромбоэмболичес-кою инсулыа не была связана с длительностью анамнеза ФП, общим количеством и частотой рецидивов В то же время ТЭО чаще (63,2% случаев, р<0,01) встречались у пациентов с персистирукмцей формой ФП

При поиске связей тромбоза с факторами риска тромбоэмболии было обнаружено, что тромбоз УЛП и тромбоэмболический инсульт чаще (р=0,053) выявлялись при наличии ИБС

Средние значения артериального давления (АД) систолического и АД диастолического у пациентов, имеющих ТЭО, оказались более высокими по сравнению с контрольной группой (соответственно 140 и 120 мм ртст, Р"=0,045 и 90 и 80 мм рт ст, р=0,091) При сравнении максимального АД средние значения систолического АД максимального также оказались более высокими у пациентов с осложненной ФП (соответственно 160 и 154 мм ртст, р=0,095), в то же время различий по уровню диастолического АД отмечено не было

В группе больных с тромбозом чаще встречались сочетания двух и более ФР - 68,4% Это увеличивало риск ТЭО в 3,5 раза (ОР-3,4 ДИ 95% 1,48-7,86, р=0,002)

ЭКГ-признаки I ипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) выявлялась чаще у пациентов, перенесших ишемический инсульт и имеющих тромбы в УЛП, по сравнению с контрольной группой (соответственно 68,4 и 33,3%, р=0,014)

При оценке сократительной функции ЛЖ средние значения ФВ оказались более высокими у пациентов с неосложненной ФП (62,0%, р=0,032) Средние размеры ЛП были достоверно больше у пацие нтов с осложненной ФП - 45 мм по сравнению с контрольной группой (39,0 мм, р<0,001) Наличие митральной регургитации II степени также отмечено чаще у пациентов, перенесших ишемический инсульт и имеющих тромбы в УЛП (соответс-1венно 83,3 и 35,4%, р<0,001)

Маркерами гиперкоагуляционного и пред тромбоз ического состояния являются повышение содержания О-димера, растворимых фибринмоно-мерных комплексов Достоверных различий в содержании маркеров гиперкоагуляции в сравниваемых группах не было В то же время повышенное содержание маркеров тромбинемии было отмечено у пациентов как с ослож-

ненной, так и неосложненной формой ФП. Уровень фибриногена не превышал нормальных значений как в той, так и другой группе. Средние значения уровня гемоглобина и гематокрита оказались более высокими у пациентов с осложненной ФП - 155 г/л (р=0,034) и 44,9 (р=0,098) соответственно.

Анализ аллельного распределения исследуемых генетических детерминант показал статистически значимое увеличение (28,9%) частоты встречаемости А-аллеля гена FGB по сравнению с контролем (10,4%, р<0,05). Достоверных различий по остальным генетическим детерминантам выявлено не было.

Распространенность генотипов в -455 G/A локусе FGB у пациентов с осложненной ФП была: 47,4% - G/G, 47,4% - G/A, 5,3% - A/À, у контрольной группы: 81,3% - G/G, 16,7% - G/A, 2,1 % -А/А. Частота встречаемости G/A-генотипа была достоверно выше у пациентов с осложненной ФП по сравнению с контролем (р<0,05) (рис. 13).

Наличие -455 G/A Av -генотипа повышало риск развития тромбоэмболи-ческого инсульта в 3 раза (показатель «отношения шансов» (ОШ)=2,8; ДИ 95% 1,36-5,81, р=0,014).

С помощью логистического регрессионного анализа выявлено 6 факторов риска ТЭО. При одномерном анализе значимыми факторами риска развития инсульта и тромбоза УЛП оказались: носительство FGB-455A (ОШ=2,8), длительность эпизода ФП более 48 часов (ОШ=5,5), ГЛЖ (ОЩ=2,8), увеличение ЛП >45 мм (0111=4,4), наличие митральной регургитации II степени (ОШ=5,3), наличие 2 и более факторов риска ТЭО (ОШ=3,4).

п,=19 пг=48

Примечание: * - р<0,05 между п, и п,.

Рис. !3. Распространенность генотипов в -455 О/А локусе РОВ у пациентов с осложненной ФП (п,) и без осложнений (п2)

25

Достоверно значимыми независимыми факторами риска при многомерном логистическом регрессионном анализе, которые позволяли прогнозировать громбоэмболическийинсульт,были носигельствоРОВ-455А(ОШ=5,5, ДИ 95% 1,18-25,52), длительность эпизода ФП >48 часов (ОШ=8,1, ДИ 95% 1,65-39,89), наличие митральной регургитацни II степени (ОШ~5,3, ДИ 95% 1,18-23,94)

Проведен анализ комбинаций различных генотипов -455 локуса гена FGB и значимых факторов риска ТЭО, выявленных в одномерном анализе Для последующего анализа были сформированы следующие группы (1) GG-генотип без факторов риска, (2) GG-генотил с факторами риска, (3) G А+А А-гено гип без факторов риска, (4) GA+AA-генотип с факторами риска

При отсутствии патологического генотипа и значимых факторов риска вероятноеib тромбоза была минимальной При наличии одного из факторов и GG-генотипа статистически значимая степень риска отмечена при увеличении ЛП (ОШ=3,6) и митралльной регургитации II степени (ОШ=4,5) Существенное возрастание степени риска происходит при комбинации А+-генотипа и одною из 5 анализируемых факторов Так, у пациентов с ИБС - носителей А-аллеля риск ТЭО увеличивался в 4 раза (ОШ=4,3) При наличии А+-генотипа и ГЛЖ ОШ=5,5, увеличении ЛП ОШ=7,9, митральной регургитации II степени ОШ=9,8 При увеличении длительности аригмии более 48 часов у носителей А -аллеля риск тромбоза увеличивался в 11 раз (ОШ=11,3)

Нами предложена схема стратификации риска ТЭО у пациентов с ФП (рис 14) Всем пациентам моложе 65 лет при впервые возникшем пароксизме ФП должно быть проведено генетическое обследование системы гемостаза с целью определения полиморфизма гена FGB-455 G/A При отсутствии FGB- 455А и признаков митральной регургитации, длительности ФП менее 48 часов и отсутствии других ФР ТЭО пациенты могут быть отнесены в группу низкого риска ТЭО, которым показано назначение аспирина При наличии FGB-455A пациентов следует относить в группу высокого риска тромбоэмболий, им показана длительная антикоагулянтная терапия варфа-рином При длительности пароксизмальной ФП более 48 часов, персисти-рующей и постоянной ФП пациентов следует относить к группе высокого риска ТЭО, им показана длительная антикоагулянтная [ерапия варфарином При наличии УЗИ-признаков митральной регургитации пациенты также должны быть отнесены к группе высокого риска ГЭО При сочетании этих факторов риск следует оценивать как крайне высокий

С целью определения факторов риска ТЭО у пациентов старше 65 лег

мы провели сравнительный анализ данных клинико-демографических, электрокардиографических, ультразвуковых и некоторых показателей системы гемостаза у пациентов, перенесших тромбоэмболический инсульт и имеющих тромбы в ЛП (п=25), и пациентов с ФП без осложнений (п=92), средний возраст которых составил 69,0 (66,0-73,0) лет.

В старшей возрастной группе частота тромбоза УЛП и тромбоэмболи-ческого инсульта зависела от общего количества рецидивов. Так, при наличии 6 и более рецидивов ФП ТЭО были чаще - 60,0% случаев по сравнению с контролем - 37,0% (р-0,043).

Больные фибрилляцией предсердий моложе 63 лет

Рис. 14. Схема стратификации риска

При поиске связей тромбоза с факторами риска тромбоэмболий было обнаружено, что тромбоз УЛП и тромбоэмболический инсульт достоверно чаще (р=0,019) развивались у пациентов, уже перенесших ТЭО. Достоверных различий по таким ФР тромбоэмболического инсульта, как ИБС, АГ, СН и СД, между сравниваемыми группами не было.

В то же время в группе больных с тромбозом чаще встречались сочетания 5 и более ФР ТЭО по сравнению с контролем (соответственно 44,0 и 14,1%, р=0,004).

При оценке сократительной функции ЛЖ средние значения ФВ оказались более высокими у пациентов с неосложненной ФП (59,0%, р=0,069). Достоверных различий в размерах ЛП у пациентов сравниваемых групп выявлено не было. Наличие митральной регургитации II степени также от-

мечено чаще у пациентов, перенесших ишемический инсульт и имеющих тромбы в УЛП (соответственно 82,6 и 52,5%, р=0,015)

Признаки кальциноза митрального клапана также выявлялись чаще у пациентов с ФП, осложненной ТЭО, по сравнению с контрольной группой (соответственно 21,7 и 6,2%, р=0,040)

С помощью логистического регрессионного анализа мы определили 6 ФР цереброваскулярных осложнений При одномерном анализе значимыми ФР развишя инсульта и тромбоза VJ111 оказались перенесенные ТЭО (ОШ=8,6), наличие 6 и более рецидивов ФП (ОШ=2,6), 5 и более факторов риска ТЭО (ОШ= 4,8), снижение ФВ <55% (ОШ=4,2), кальциноз митрального клапана (ОШ=4,2), митральная регургитация II ci епени (ОР=4,3)

Достоверно значимыми независимыми ФР при многомерном ло1 истичес-ком регрессионном анализе, которые позволяли прогноз ироватьтромбоэмбо-лический инсульт, были наличие 6 и более рецидивов (ОШ=2,8), снижение ФВ<55%(ОШ=3,9), наличие митральной регургитация II степени (ОШ=4,5) В этой возрастной группе нам удалось показать, что частота рецидивов может быть самостоятельным независимым ФР ТЭО, что очень важно принимать во внимание и правильно планировать антикоагулян гную терапию

Кумулятивная частотасохранениясинусовогоритмасостав ила85,5%ккон-цу первого года наблюдения, 66,2%-кконцувторогои44,1%-кконцу третьего Частота перехода в группу контроля ЧСС составила 3,7, 22,6 и 33,3% (соответственно в течение первого, второго и третьего года наблюдения)

При определении предикторов перехода в группу ЧСС нами использовалась модель пропорционального риска Кокса Однофакторный анализ показал, что наиболее значимыми предикторами перехода в группу ЧСС являются возраст (ОР=21,5), АГ выше 160/100 мм ртст (ОР=4,7), длительность эпизода ФП >6 месяцев (ОР=4,5), наличие ГЛЖ (ОР==2,0), натичне какой-либо внутрижелудочковой блокады (ОР=2,1), более 3 факторов риска ТЭО (ОР=2,6) При проведении многофакторного анализа значимыми независимыми предикторами, позволяющими прогнозировать риск перехода в группу ЧСС, оказались возраст (ОР=17,6), АГ выше 160/100 мм ртст (ОР=3,5), длительность эпизода ФП >6 месяцев (ОР=5,9)

Частота побочных эффектов ААП оказалась приблизительно одинаковой как в группе кон гроля ритма, так и в группе контроля ЧСС Желудочковая тахикардия torsades de pointes зарегистрирована у 4 больных группы контроля ритма (2 пациента принимали кордарон и 2 - соталол) и 2 больных группы контроля ЧСС Из других наиболее частых побочных эффектов в группе контроля ритма следует отметь удлинение QI-интервала у 2 больных, появление частой желудочковой экстрасистолии у 2 больных В группе

контроля ЧСС все побочные эффекты ААТ были связаны с гликозидной интоксикацией, которая проявилась транзиторным субтотальным синдромом Фридерика у 2 больных и желудочковой экстрасистолией у одного больного Кардиостимулятор был имплантирован 2 больным группы контроля ритма в связи с выявленным синдромом слабости синусовго узла и одному больному группы ЧСС в связи с неконтролируемой ЧСС (после абляции А-В-со-единения) Процедура радиочастотной катетерной абляции была выполнена 8 пациентам 6 в возрастной группе моложе 60 лет и 2 - старше 60 лет За период наблюдения госпитализировались 136 человек, частота госпитализации была 44,4 на 100 человеколет риска Частота госпитализаций была достоверно больше в группе контроля ритма - 50,0 на 100 человеко-лет риска по сравнению с группой контроля ЧСС - 32,3 на 100 человеколет риска (р=0,025) В возрастной группе моложе 60 лет достоверных различий в частоте госпитализаций не было В группе старше 60 лет частота госпитализаций была достоверно больше в группе контроля ритма - 40,2 на 100 человеколет риска по сравнению с группой контроля ЧСС - 22,0 на 100 человеколет риска (р=0,056)

Наше исследование показало, что у трети больных уже на первом месяце наблюдения развиваются рецидивы Наиболее частыми причинами рецидива являются злоупотребление алкоголем и декомпенсация в течении АГ

На протяжении всего периода наблюдения в структуре рецидивов преобладали симптомные рецидивы, составляя более 80%, доля бессимптомных рецидивов уменьшилась с 11,5% на первом месяце наблюдения до 4,1% к 12 месяцу, в то же время увеличилась доля малосимтомных рецидивов с 1,9 до 12,5% Анализ инцидентности симптомных рецидивов на фоне ААП не выявил различий в эффективности какого-либо препарата В то же время достаточно высокая эффективность бета-блокаторов говорит о том, что, добившись в первую очередь контроля АГ, можно существенно уменьшить количество рецидивов

Проведенный намимногофакторный анализ показал, что довольно сложно выявить предикторы рецидива в течение года такими факторами могут быть ДАД максимальное (ОР=3,0) и сама рецидивирующая форма ФП (ОР=7,4) Проведен анализ выявления бессимптомной формы ФП по данным ЭКГ и холтеровского мониторирования Частота выявленных по ЭКГ бессимптомных рецидивов ФП составила 1,1% случаев на первом месяце наблюдения и 3,2% - на двенадцатом Частота выявления бессимптомной формы по ХМ - 18,9 и 21,3% соответственно

В большинстве случаев длительность бессимптомных эпизодов ФП, обнаруженных при проведении ХМ, была равна нескольким минутам На пер-

вом месяце наблюдения бессимптомная форма длительностью до нескольких минут ре1исфировалась в 14,2% случаев, ог 30 минут до 2 часов - в 1,6%, более 2 часов - в 3,1% случаев Аналогичные показатели сохранялись на протяжении всего периода наблюдения

Анализ бессимптомных эпизодов ФП, выявленных во время ХМ, на фоне используемых ААП показал существенную распространенность ФП, которая составила от 7,7 до 50,0%, что согласуется с результатами исследования Б А Татарского (2001), также свидетельствующими о высокой распространенности ФП на фоне используемой ААГ

В нашем исследовании на первом месяце наблюдения наибольшее количество бессимптомных эпизодов ФП регистрировалось на фоне приема кордарона - 25,9% и соталола - 19,3% случаев Бессимптомная ФП на третьем месяце наблюдения регистрировалась у каждого третьего пациента, принимающего кордарон, на шестом - у каждого второго, принимающего бега-блокагоры, на двеннадцатом - у каждого четвертого на фоне приема кордарона и пропафенона

Факторы риска рецидива (по результатам холтеровского монитори-рования)

За период наблюдения нами проведено 443 мониторирования по Холте-ру Для выявления предикторов рецидива в анализ включено 360 наблюдений Данные 83 наблюдений были исключены из анализа 15 - по причине отсутствия соответствующих сведений о наличии симптомных рецидивов, 68 - в связи с тем, что во время их проведения соответствующие больные принадлежали к группам приема ААП или их комбинаций, влияние которых на риск рецидива было сложно оценить из-за малочисленности групп Из 360 холтеровских записей 119 соответствовали симптомным рецидивам, 36 - бессимптомным, и у 205 больных рецидивов обнаружено не было

С помощью логистического регрессионного анализа выявлено 5 факторов риска развития симптомного рецидива При одномерном анализе значимыми факторами риска развития симптомного рецидива оказались общее количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол >62 за сутки (ОШ-2,7), парных суправентрикулярных экстрасистол >4 за сутки (ОШ=2,4), групповых суправентрикулярных экстрасистол >3 за сутки (ОШ=2,6), наличие одного и более бессимптомного эпизода ФП (ОШ~~7,6), начало хотя бы одного пароксизма ФП за сутки с феномена реинициации (ОШ=6,6) Достоверно значимыми независимыми факторами риска симптомного рецидива при многомерном логистическом регрессионном анализе были общее количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол >62 за сутки (ОШ=2,1), наличие хотя бы одного бессимптомного пароксиз-

ма ФП за сутки (0111=6,0)

Значимыми факторами риска развития бессимптомного рецидива при одномерном анализе были увеличение максимальной ночной ЧСС >90 (0111=3,2), общее количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол >49 за сутки (ОШ=11,6), парных суправентрикулярных экстрасистол >5 за сутки (ОШ-6,3), фупповых суправентрикулярных экстрасистол >2 за сутки (ОШ=4,6), наличие >1 пароксизма наджелудочковой тахикардии (0111=1,9), общее количество желудочковых экстрасистол (ЖЭ) >3 за сутки (0111=2,9), групповых ЖЭ >3 за сутки, увеличение среднего значения мощности спектра в области высоких частот >143 Достоверно значимыми независимыми факторами риска при многомерном логистическом регрессионном анализе были увеличение максимальной ночной ЧСС >90 уд/мин (ОШ=3,9), общее количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол >49 за сутки (0111=5,8), парных суправентрикулярных экстрасистол >5 за сутки (ОШ=3,3) Выделение независимых предикторов симптомного рецидива позволит вовремя коррегировать проводимую ААТ Выделение независимых предикторов бессимптомного рецидива особенно важно у пациентов старших возрастных групп с промежуточной степенью риска ТЭО, у которых в нашем исследовани значимым независимым предиктором ТЭО было увеличение количества рецидивов, что позволит вовремя подключать антикоагулянт-ную терапию

При обеих стратегиях было оценено качество жизни пациентов с ФП при помощи опросника БР-Зб Анализ качества жизни проведен у 121 больного с ФП в возрасте от 30 до 79 лет (в среднем (63,0+0,9) года) в начале и конце исследования

Показатели качества жизни обследуемых представлены на рис 15 и 16 В конце периода наблюдения в группе пациентов моложе 60 лет с постоянной формой ФП выявлено снижение многих показателей Так, снизились показатели физической активности с (76,6+16,5) до (71,5+18,1) балла, ролевого функционирования с (55,8±42,3) до (51,9+36,0) балла Отмечено достоверное снижение показателя общего здоровья с (61,9±13,8) до (54,8±18,3) балла (р<0,05) При использовании стратегии восстановления и удержания ритма отмечена тенденция к улучшению показателей по всем шкалам

В фуппе старше 60 лет отмечена тенденция к улучшению показателей как в той, так и в другой фуппе лечения

В группе контроля ритма отмечено достоверное увеличение общего показателя как физического (р<0,01), так и психического (р<0,05) компонента здоровья Выявлено достоверное увеличение показателей ролевого функционирования (р<0,01), уменьшение выраженности телесной боли (р<0,001)

Кроме того, зафиксировано улучшение показателей настроения и жизнеспособности (р<0,05), а также социальной активности (р<0,05). В этой возрастной группе больных, но при использовании стратегии сохранения постоянной ФП в конце периода наблюдения отмечена тенденция к улучшению трех из четырех компонентов, отражающих общий физический компонент здоровья.

Контроль ритма

Контроль ЧСС

Примечание. * - р<0,05, при сравнении в начале и конце наблюдения.

Рис. 15. Показатели качества жизни при различных стратегиях лечения в возрастной группе до 60 лет

Достоверно увеличился общий психический компонент здоровья (р<0,05). В 2 раза увеличился показатель, отражающий эмоциональную способность человека заниматься профессиональной деятельностью.

%

60 40 20 0

О В начале наблюдения 11111 В конце наблюдения

%

60 40 20 0

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; при сравнении в начале и конце наблюдения.

Рис. 16 Показатели качества жизни при различных стратегиях лечения в возрастной группе старше 60 лег

Проведенный анализ качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения показал, что в возрастной группе моложе 60 лет следует применять стратегию восстановления и сохранения синусового ритма, а в группе старше 60 лет может использоваться стратегия как восстановления синусового ритма, так и сохранения постоянной ФП.

Проведенное исследование по сравнению двух стратегий лечения ФГ1 показало, что не следует стремиться к восстановлению и поддержанию синусового ритма любыми способами у пациентов старших возрастных групп с наличием большого количества факторов риска ТЭО. У пациентов молодых возрастных групп (принимая во внимание значительное снижение качества жизни) нужно использовать стратегию восстановления синусового

33

Контроль ЧСС

□ (3 начале наблюдения В конце наблюдения

ритма При неэффективности антиаритмической терапии у этих пациентов следует применять хирургическую тактику лечения ФП

Хочется надеяться, что полученные результаты помогут улучшит!, диагностику, стратификацию риска и лечение этой аритмии в нашей стране

ВЫВОДЫ

1 Инцидентность фибрилляции предсердий в общей популяции составила 1,1 на 1 ООО человеколет риска Показатель инцидентности фибрилляции предсердий увеличился с 0,3 на 1 ООО человек (1980) до 1,4 (2004) Стандартизованный по возрасту показатель инцидентности у мужчин увеличился с 1,3 (1995) до 1,5 на 1 ООО человек (2004), аналогичный показатель у женщин снизился с 1,1 до 0,7 на 1 000 человек Наиболее высокий показатель инцидентности у мужчин был в возрастной группе 60-69 лет - 7,8/1 000, у женщин 70-79 лет - 7,4/1 000 Из сопутствующих инцидентным случаям фибрилляции предсердий заболеваний достоверно увеличилась доля артериальной гипертензии с 58,8 до 73,4% (р<0,001), идиопатической формы фибрилляции предсердий - с 9,5 до 24,4% (р<0,001), (ахарного диабета - с 3,4 до 9,0% (р<0,05)

2 Средняя распространенность фибрилляции предсердий в общей популяции составила 3,2 на 1 000 человек Показатель распространенности фибрилляции предсердий увеличился с 0,9 на 1 000 человек (1980) до 5,7 (2004) Стандартизованный по возрасту показатель распространенности у мужчин увеличился в два раза - с 2,2 (1995) до 4,9 на 1 000 человек (2004), аналогичный показатель у женщин увеличился соответственно с 3,9 до 4,7 на 1 000 человек Наиболее высокий показатель распространенности у мужчин и женщин был в возрастной группе 70-79 лет (соответственно 17,1/1 000 и 22,3/1 000) Из сопутствующих превалентным случаям фибрилляции предсердий заболеваний достоверно уменьшилась доля ишемической болезни сердца с 86,6 до 65,2% (р<0,001), острого инфаркта миокарда, осложненного фибрилляцией предсердий, - с 24,3 до 6,9% (р<0,001), сердечной недостаточности I и II ФК- с 80,5 до 69,1% (р<0,05)

3 Бессимптомное течение имел каждый пятый пациент с фибрилляцией предсердий Бессимптомная форма достоверно чаще была впервые возникшей - 83,2%) случаев При бессимптомном течении достоверно чаше отмечали идиопатическую форму фибрилляции предсердий - 21,6% случаев На-иболыпая частота случаев бессимптомного течения фибрилляции предсердий у мужчин приходится на возрастную группу 60-69 лет - 4,0 на 1 000 человеколет риска, у женщин на группу 70-79 лет - 2,6 на 1 000 человеколет риска

4 Выживаемость больных с фибрилляцией предсердий не зависела от

стратегии лечения в возрастных группах как до 60, так и старше 60 лет В наибольшей степени выживаемость больных была связана с возрастом (относительный риск 3,9), перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (2,8), размерами фракции выброса левого желудочка (2,6) В возрастной группе моложе 60 лет - перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (4,0), в группе старше 60 лет - с размерами фракции выброса левого желудочка (4,1)

5 В возрастной группе старше 60 лет показатели качества жизни существенно улучшаются как при стратегии контроля ритма, так и при стратегии контроля частоты сердечных сокращений В группе моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной фибрилляции предсердий существенно снижается физический компонент здоровья В возрастной группе старше 60 лет тактика восстановления синусового ритма не имеет преимуществ перед контролем частоты сердечных сокращений В возрастной группе моложе 60 лет приоритетной должна быть стратегия контроля ритма

6 Носительство А~4"-аллеля в промоторной области гена РОВ является фактором риска тромбоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий Предикторами тромбоэмболических осложнений у пациентов моложе 65 лет могут быть наличие РОВ-455А (отношение шансов 5,5), длительность эпизода фибрилляции предсердий >48 часов (8,1), наличие митральной регургитации (5,3), а в возрастной группе старше 65 лет такими факторами оказались наличие 6 и более рецидивов фибрилляции предсердий (2,8), митральной регургитации (3,9), снижение ФВ <55% (5,5)

7 Частота тромбоэмболических осложнений составила 4,2 на 100 чело-веколет риска Она не различалась у пациентов с рецидивирующей и постоянной формами фибрилляции предсердий (соответственно 4,2 и 4,3 на 100 человеколет риска) В возрастной группе моложе 60 лет наибольшая частота тромбоэмболических осложнений была в группе контроля ритма - 1,9 на 100 человеколет риска, в группе старше 60 лет - одинакова как в группе контроля ритма, так и в группе контроля частоты сердечных сокращений (соответственно 6,4 и 6,3 на 100 человеколет риска)

8 Частота геморрагических осложнений на фоне длительной антикоа-гулянтной терапии составила 3,3 на 100 человеколет риска У пациентов моложе 60 лег наибольшая частота геморрагических осложнений была в группе контроля ритма (5,8 на 100 человеколет риска) В группе старше 60 лет инцидентность геморрагических осложнений не различалась как в группе контроля ритма, так и в группе контроля частоты сердечных сокращений (соответственно 1,8 и 1,6 на 100 человеколет риска)

9 При мониторировании ЭКГ у пациентов с восстановленным синусо-

вым ритмом в 21% случаев регистрировалась бессимптомная форма фибрилляции предсердий Выявление этой формы аритмии не зависело от класса антиаритмических препаратов Предикторами бессимптомного рецидива были увеличение максимальной ночной ЧСС >90 уд/мин (отношение шансов 3,9), общее количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол за сутки >49 (5,8), парных суправентрикулярных экстрасистол >5 за сутки (3,3)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Пациентов с артериальной гипергензией, сахарным диабетом в возрастных группах 50-59 и 60-69 лет следует относить к группе повышенного риска развития фибрилляции предсердий, им должна проводиться эффективная коррекция артериальной гипертензии, профилактика фиброзных изменений в предсердиях

2 У пациентов старших возрастных групп требуется тщательное выявление бессимптомных форм фибрилляции предсердий, требующих активного наблюдения и антикоагулянтной терапии

3 У пациентов старше 60 лет стратегия контроля ритма не имеет приоритета при лечении фибрилляции предсердий Необходимо добиваться адекватного контроля частоты сердечных сокращений для предупреждения тахииндуцированной кардиопатии В возрастной группе моложе 60 лет приоритетной должна быть стратегия контроля ритма, при неэффективности проводимой антиаритмической терапии у этих пациентов следует применять хирургическую тактику лечения

4 При выборе тактики лечения у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий следует учитывать что предикторами перехода рецидивирующей формы в постоянную могут быть возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия выше 160/100 мм рт ст, длительность эпизода более 6 месяцев

5 В возрастной группе моложе 65 лет при впервые возникшем пароксизме фибрилляции предсердий должно быть проведено генетическое обследование системы гемостаза с целью определения полиморфизма гена РОВ (0-455А) При отсутствии РОВ-455А и признаков митральной регургита-ции (при проведении ультразвукового обследования сердца), длительности фибрилляции предсердий <48 часов и отсутствии других факторов риска тромбоэмболических осложнений пациенты могут быть отнесены в группу низкого риска тромбоэмболических осложнений, им показано назначение аспирина При наличии РОВ-455А, длительности пароксизмальной формы фибрилляции предсердий более 48 часов, персистирующей и постоянной формах, наличии УЗИ-признаков митральной регургшации пациентов сле-

дует относить к группе высокого риска тромбоэмболий, а при их сочетании - к группе очень высокого риска Им показана длительная антикоагулянтная терапия варфарином

6 В возрастной группе старше 60 лет при отсутствии других факторов риска тромбоэмболических осложнений, при увеличении количества пароксизмов фибрилляции предсердий более 6 следует назначать антикоагу-лянтную терапию При наличн предикторов бессимптомного течения фибрилляции предсердий для профилактики тромбоэмболических осложнений должна быть обязательна антикоагулянтная терапия

7 С целью снижения риска геморрагических осложнений применяется разработанный алгоритм ведения больных с фибрилляцией предсердий при длительном назначении антикоагулянтной терапии варфарином На каждого пациента заводится специально разработанная карта профилактического наблюдения больного, в которой учитываются сопутствующие заболевания, используемая лекарственная терапия, отмечается уровнь Международного нормализованного отношения и доза варфарина на период подбора препарата, фиксируются все последующие контрольные визиты по необходимости, а при стабильном течении 1 раз в месяц, учитываются проводимые коррекции дозы варфарина, добавление каких либо других препаратов, развитие геморрагических осложнений Данный алгоритм используется в практическом здравоохранение

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сердечная Е.В Стратегии лечения и качество жизни у больных с фибрилляцией предсердий на Севере России /Е В. Сердечная, Б.А.Татар-ский,Л.А.Кульминская,Т.А Истомина//Экология человека -2006.-№ 10.-С. 34-41

2 Сердечная Е.В. Дополнительные маркеры риска тромбоэмболическо-го инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / ЕВ. Сердечная, Б.А. Татарский, Л.А. Кульминская, Т.А. Истомина, С.И Капустин // Экология человека — 2006. — № 19. — С 37-42

3 Сердечная Е.В. Эпидемиология фибрилляции предсердий / Е.В. Сердечная, Б.А. Татарский, C.B. Юрьева // Экология человека - 2006. -№ 11.-С. 48-52.

4 Сердечная Е В. Оценка качества жизни с помощью опросника SF-36 у больных с нарушениями ритма сердца / Е.В. Сердечная, Б.А Татарский, Л.А. Кульминская // Экология человека. - 2007. -№ 2. - С. 36-39.

5. Сердечная Е.В. Предикторы тромбоэмболического инсульта у боль-

ных с фибрилляцией предсердий / Е.В. Сердечная, JI.A Кульминская, Т.А. Истомина // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И И. Мечникова - 2006. - № 4. - С 70-73.

6 Истомина ТА Купирующая и протекторная эффективность кордарона и пропафенона у больных с фибрилляцией предсердий / ТА Истомина, Е В Сердечная, И А Андросова, ТС Зубова // Бюллетень СГМУ -2005 - № 2 - С 99-100

7 Истомина ТА Купирующая и протекторная эффективность антиаритмических препаратов различных классов у больных фибрилляцией предсердий /ТА Истомина, Е В Сердечная // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов бюлле гень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН -2005 - № 2 - С 149

8 Истомина ТА Рецидивирующая фибрилляция предсердий симптом-ное и бессимптомное течение, предикторы рецидивов / ТА Истомина, Е В Сердечная // Материалы Второго Всероссийского съезда аритмологов бюллетень НЦССХ им АН Бакулева РАМН -2007 -№3 -С 140

9 Кульминская JI А Особенности длительной терапи и варфарином у больных с фибрилляцией предсердий / Л А Кульминская, Е В Сердечная, ЮБ Альбина//Бюллетень СГМУ - 2005 -№2 - С 128-129

10 Кульминская Л А Эффективность и безопасность длительной терапии варфарином у больных с фибрилляцией предсердий / Л А Кульминская, Е В Сердечная // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН - 2005 - № 2 - С 76

11 Сердечная Е В Фибрилляция предсердий выбор тактики ведения пациентов / Е В Сердечная, ТА Истомина, Е В Казакевич // Бюллетень СГМУ - 2005 - № 2 - С 208-209

12 Сердечная Е В Контроль ритма или контроль частоты сердечных сокращений в лечении больных фибрилляцией предсердий /ЕВ Сердечная, В В Попов, Е В Абдуллаева//Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН - 2005 -№2 - С 76

13 Сердечная С В Нарушения ритма после аортокоронарного шунтирования /ЕВ Сердечная, В М Авалиани, И И Чернов А Н Шонбин // Коронарная хирургия при мультифокальном атеросклерозе руководство -М Универсум Паблишинг, 2005 -С 215-222

14 Сердечная ЕВ Эпидемиология фибрилляции предсердий на Севере России 25 лет наблюдения /ЕВ Сердечная, Б А Татарский, С В Юрьева // Материалы Второго Всероссийского съезда аритмологов бюллетень НЦССХ им А Н Бакулева РАМН - 2007 - № 3 - С 62

15 Сердечная Е В Стратегии лечения и качество жизни у больных с фиб-

рилляцией предсердий на Севере России /ЕВ Сердечная, Б А Татарский, В В Попов // Материалы Второго Всероссийского съезда аритмоло-гов бюллегень НЦССХ им АН Бакулева РАМН -2007 -№3 -С 62

16 Сердечная ЕВ Генетические факторы риска тромбоэмболическо-го инсульта у больных с фибрилляцией предсердий /ЕВ Сердечная, JIА Кульминская, Т А Истомина // Материалы VIII Международного славянского конгресса по электросгимуляции и клинической электрофи-зиолгии сердца - СПб, 2008 - С 61

17 Сердечная ЕВ Купирующая эффективность амиодарона и пропафе-нона у пациентов с рецидивирующей пароксизмальной фибрилляцией предсердий при проведении кардиоверсии в амбулаторных условиях / Е.В Сердечная, Б А Татарский, ТА Истомина, Л А Кульминская //Материалы VIII Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиолгии сердца — СПб , 2008 - С 74

18 Сердечная Е В Лечение фибрилляции предсердий методические рекомендации/ЕВ Сердечная, Б А Татарский, Л А Кульминская, ТА Истомина - Архангельск Изд центр СГМУ, 2007 - 80 с

19 Сердечная Е В Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий методические рекомендации / ЕВ Сердечная, Б А Татарский, Л А Кульминская, ТА Истомина - Архангельск Изд центр СГМУ, 2007 - 80 с

20 Serdechnaya Е V Treatment strategies and quality of life in patients with atrial fibrillation / E V Serdechnaya, В Tatarsky, T Istomma, L Kulminskaya // European pacing, arrhythmias and cardiac electrophysiology Europace supplements - 2007 - Vol 9(3) - P 46

21 Serdechnaya E V Additional risk markers of tromboembolic stroke m patients with atrial fibrillation / Serdechnaya EV, В Tatarsky, T Istomma, L Kulminskaya // European pacing, arrhythmias and cardiac electrophysiology Europace supplements - 2007 - Vol 9(3) - P 26

22 Serdechnaya E V Epidemiology atrial fibrillation on the Russian north 25 years follow up / E V Serdechnaya, В Tatarsky, S Urieva // European pacing, arrhythmias and cardiac electrophysiology Europace supplements -2007 - Vol 9(3) - P 22

23 Serdechnaya E V Risk Markers of Tromboembolic Stroke in patients with Atrial Fibrillation / E V Serdechnaya, В Tatarsky // Consensus and controversy m cardiac arrhythmias 2006 The 8 th International Dead Sea Symposium, The 17 th Rappoport Symposium - Tel Aviv, 2006 - P 40

Подписано в печать 11 02 2008 Формат 60x84/,й Уч -изд л 2,0 Тираж ЮОэкз Заказ № 148

ООО «Издательский центр СГМУ» I Архангельск, пр Троицкий, 51, каб 2331 Телефон (8182)20-61-90

Фибрилляция предсердий (ФП) - одна из самых распространенных аритмий, которая по праву считается эпидемией XXI века [224, 231, 255].

За последние десятилетия отмечен существенный рост распространенности ФП [257]. Так, в одном из исследований [314] показано почти троекратное увеличение распространенности ФП с 5 (1960-1969 гг.) до 12% (1980-1989 гг.) у мужчин и с 4 до 8% за аналогичный период у женщин. Во Фрамингемском исследовании [160] урегулированная по возрасту распространенность ФП за 22-летний период увеличилась у мужчин с 3,2% (1968-1970 гг.) до 9,1% (1987-1989 гг.) и с 2,8 до 4,7% соответственно у женщин. Частота ее увеличивается с возрастом и достигает 3,8% среди людей старше 60 лет и 9% после 80 лет.

Установлено [202], что ФП является независимым предиктором смерти.

За последние 20 лет на 66% выросла госпитализация пациентов с ФП [338], обусловленная увеличением возраста пациентов, распространенностью хронических заболеваний, а таюке улучшением диагностики этой формы аритмии благодаря использованию амбулаторных ЭКГ-мониторирующих устройств.

В развитых странах в связи с тенденцией к увеличению общей продолжительности жизни ожидается дальнейшее увеличение числа больных с ФП. Так, в США к 2050 году ожидается свыше 5 миллионов больных с ФП [255]. Поэтому в настоящее время лечение этой аритмии становится все более актуальной задачей.

Несмотря на то, что ФП одна из наиболее значимых причин инсульта [133], сердечной недостаточности [333] и смерти [202], существует всего лишь несколько крупных исследований, посвященных изучению распространенности и особенно инцидентности ФП [224, 257, 314].

К сожалению, отечественная статистика, посвященная распространенноети и инцидентности этой аритмии в нашей стране, отсутствует.

Эпидемиология ФП существенно меняется: на первое место среди причин ФП выходит артериальная гипертензия (АГ), выросла роль идиопатической ФП, метаболических нарушений и сахарного диабета (СД). Статистика, посвященная анализу сопутствующих ФП заболеваний в нашей стране, также отсутствует. Знание эпидемиологии позволит правильно строить систему профилактики ФП с выделением групп высокого риска возникновения этой патологии.

Несмотря на значительные успехи в медикаментозном и хирургическом лечении ФП, выбор оптимальной стратегии лечения этой аритмии до настоящего времени остается сложной проблемой [148, 162, 169, 180].

В проведенных последние годы исследованиях [196, 270, 271, 303, 304] не было выявлено преимуществ стратегии восстановления и удержания синусового ритма по сравнению с контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) при сохраняющейся ФП. Вместе с тем, в эти исследования входили пациенты старших возрастных групп, имеющие факторы риска тромбоэмболических осложнений и инсульта. Определенные подгруппы относительно молодых пациентов были представлены весьма скромно. Поэтому рекомендации в отношении лечебной тактики в этих подгруппах больных являются достаточно неопределенными. Идеальная стратегия лечения молодых пациентов при отсутствии клинической симптоматики или при нерезко выраженных симптомах остается неясной.

Ни одно исследование не оценило качество жизни при различных стратегиях лечения у пациентов до 60 лет и старше.

В нашем исследовании проведен анализ стратегий лечения ФП в возрастных группах до 60 и старше 60 лет, такое разделение было обусловлено поиском наиболее оптимальной стратегии лечения как у пациентов старших, так и более молодых возрастных групп.

Частота ишемических инсультов у пациентов с неревматической ФП в среднем составляет 5% в год, что в 2-7 раз превышает данный показатель в группе лиц без ФП [279, 311]. Один из шести инсультов случается у пациентов с ФП [191]. У пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП риск развития инсульта сопоставим с таковым у пациентов с хронической ФП.

Адекватная антикоагулянтная терапия уменьшает частоту ишемического инсульта на 60%. Несмотря на очевидность пользы антикоагулянтной терапии при ФП, она все еще не получила повсеместного распространения. Немаловажную роль в этом играют сложности лабораторного контроля, дополнительная нагрузка на врача, контролирующего терапию, и опасность развития кровотечений, особенно у пациентов старших возрастных групп.

Ни одна из существующих схем стратификации риска тромбоэмболиче-ских осложнений (ТЭО) пациентов с ФП не является совершенной, поскольку включает в себя в основном лишь клинические критерии.

Изменения коагуляционного статуса у больных с ФП [124, 142, 230] происходят за счет всех трех составляющих тромбогенеза: стаза, обусловленного отсутствием систолы предсердий, эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции. Аномалии гемостаза, эндотелиальных маркеров сопровождают ФП независимо от вида сопутствующей сердечно-сосудистой патологии [188]. И хотя нарушения в плазменном и тромбоцитарных звеньях гемостаза генетически детерминируются, вклад мутационных повреждений генов, кодирующих факторы свертывания крови, тромбоцитарные рецепторы и компоненты системы фибри-нолиза, в увеличение риска развития артериальных тромбозов (особенно у пациентов с ФП) к настоящему времени не определен.

Введение данных показателей могло бы существенно усовершенствовать подходы к стратификации риска пациентов с ФП, особенно ее промежуточной степенью, возможностью выделения среди пациентов, казалось бы, очевидным «низким» риском ТЭО, лиц с угрозой развития осложнений.

Особенно часто осложняется инсультом асимптомная ФП, при этом тромбоэмболические осложнения могут быть первым ее проявлением. По данным Фрамингемского исследования, у 24% пациентов ФП впервые диагностируется при развитии инсульта [160]. В литературе до настоящего времени несформировалось определенного мнения о месте бессимптомной формы среди других видов ФП, не определена ее оптимальная стратегия лечения.

Данные о предикторах рецидива в литературе очень немногочисленны и противоречивы [52, 168, 273]. Различия в полученных предикторах могут быть объяснены в первую очередь отсутствием единых критериев отбора больных в исследования, в которых пациенты существенно различались по сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и вариантам течения ФП.

Знание предикторов рецидива ФП как симптомного, так и бессимптомного, без сомнения способствовало бы более надежному проведению антиаритмической и антикоагулянтной терапии.

Таким образом, в настоящее время проблема лечения ФП далека от своего окончательного решения, актуальными остаются вопросы поиска наиболее оптимальной стратегии лечения ФП, стратификации риска и снижения частоты тромбоэмболических осложнений.

Исходя из вышеизложенного, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: на основе длительного проспективного клинического наблюдения, генетических, лабораторных и инструментальных методов исследования разработать научную основу оптимизации лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляциией предсердий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить инцидентность и превалентность фибрилляции предсердий в зависимости от возраста и пола больных, а также динамику сопутствующих инцидентным и превалентным случаям заболеваний на Европейском Севере Росси

2. Изучить инцидентность различных форм фибрилляции предсердий, а также особенности течения отдельных форм в зависимости от возраста, пола и сопутствующих заболеваний за 25-летний период.

3. Оценить качество жизни при различных стратегиях лечения фибрилляции предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет.

4. Разработать наиболее оптимальную стратегию лечения больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 60 и старше 60 лет.

5. Определить значимость шести генетических детерминант, определяющих склонность к тромбофилии в риске тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших ишемический инсульт или имеющих тромбы в ушке левого предсердия.

6. Выделить предикторы тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в возрастных группах до 65 и старше 65 лет.

7. Оценить эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий и обосновать наиболее оптимальные сроки проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с различным риском тромбоэмболических осложнений.

8. Оценить частоту бессимптомных эпизодов фибрилляции предсердий с помощью длительного мониторирования ЭКГ у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и выделить предикторы ее рецидивирования.

Концепция. На основании 25-летнего ретроспективного анализа установлен существенный рост распространенности и инцидентности ФП на Европейском Севере России.

Впервые научно обоснована приоритетная стратегия лечения ФП, как в старших, так и молодых возрастных группах. При трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегяими лечения больных с ФП. В то же время в группе больных моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной ФП существенно снижается физический компонент здоровья.

Выделение генетических предикторов тромбоэмболических осложнений значительно усовершенствовало существующую систему стратификации риска пациентов с фибрилляцией предсердий.

Установленые предикторы симптомного и бессимптомного рецидива фибрилляции предсердий позволяют улучшить качество проводимой антиаритмической терапии (ААТ) и своевременно подключать антикоагулянтную терапию.

Разработанный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, при длительном лечении непрямыми антикоагулянтами, улучшил контроль за больными, получающими эту терапию и позволил снизить частоту геморрагических осложнений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые за 25-летний период показан существенный рост распространенности и инцидентности ФП на Севере России. Инцидентность ФП за анализируемый период увеличилась в 5 раз. Впервые выявлены разнонаправленные различия в показателях инцидентности у мужчин и женщин. Так, стандартизованный по возрасту показатель инцидентности за анализируемый промежуток у мужчин увеличился, а у женщин, напротив, снизился.

Впервые показано, что среди случаев впервые возникшей ФП достоверно увеличилась доля больных с АГ, идиопатической формой ФП, СД.

Распространенность ФП за исследуемый период увеличилась в 5 раз, более существенное увеличение распространенности произошло у мужчин (в 10 раз), менее значимое — у женщин (в 4 раза).

Из сопутствующих превалентным случаям заболеваний уменьшилась доля ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (СН) I и II функционального класса (ФК).

Научно обоснован приоритет стратегии лечения ФП как в старших, так и в молодых возрастных группах. Впервые при трехлетнем проспективном наблюдении не выявлено достоверных различий в частоте первичной конечной точки между двумя стратегиями лечения больных с ФП. Доказано, что выживаемость больных была в наибольшей степени связана с возрастом, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), размерами фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).

Выживаемость больных с ФП не связана со стратегией лечения в возрастных группах как старше 60, так и младше 60 лет. В группе больных моложе 60 лет связь между выживаемостью и стратегией контроля ритма была определена лишь в однофакторном анализе, в этой возрастной группе выживаемость больных в наибольшей степени была связана с перенесенным ОНМК, а в группе старше 60 лет — с размерами ФВ ЛЖ.

Впервые показано, что в группе моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной ФП существенно снижается физический компонент здоровья. В группе старше 60 лет показатели качества жизни сущесвенно улучшаются как при стратегии контроля ритма, так и при стратегии контроля ЧСС.

Впервые у больных с ФП доказана связь полиморфизма гена FGB (G-455А) с инсультом. Впервые выделены предикторы тромбоэмболических осложнений в возрастных группах до 65 и старше 65 лет на Севере России. В возрастной группе моложе 65 лет такими факторами оказались наличие FGB-455А, длительность эпизода ФП >48 часов, наличие митральной регургитации, а в возрастной группе старше 60 лет - наличие шести и более рецидивов, снижение ФВ <55%, митральная регургитация.

Впервые применение длительного ЭКГ-мониторирования позволило установить предикторы как симптомного, так и бессимптомного рецидива ФП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты исследования позволили выделить группы повышенного риска развития ФП. Это пациенты с АГ и СД, которым должна проводиться профилактика ФП.

Доказано, что в возрастной группе старше 60 лет тактика восстановления синусового ритма не имеет преимуществ перед тактикой контроля ЧСС. В возрастной группе моложе 60 лет, учитывая существенное снижение качества жизни, приоритетной должна быть стратегия контроля ритма, при неэффективности ААТ у таких пациентов следует применять хирургическую тактику лечения.

Наше исследование показало, что даже при самом тщательном наблюдении контролируемого уровня Международного нормализованного отношения (MHO) удается достичь у 61% больных.

Средние недельные дозы варфарина, требующиеся для достижения терапевтического уровня коагуляции, на протяжении всего периода наблюдения были выше в группе контроля ритма (соответственно 33,5 и 30,3 мг), что следует учитывать при подборе антикоагулянтной терапии у пациентов, сохраняющих синусовый ритм, и в тех случаях, когда используется стратегия контроля ЧСС. Разработаный алгоритм динамического наблюдения за пациентами, получающими длительную терапию непрямыми антикоагулянтами (НАКГ), позволяет существенно улучшить контроль и снизить частоту геморрагических осложнений.

Доказана связь полиморфизма гена FGB (G-455A) с инсультом. Внедрение данного показателя позволяет усилить стратификацию риска ТЭО пациентов молодых возрастных групп и выделить среди пациентов с низким риском ТЭО группы выского риска развития осложнений. Полученные нами данные позволили предположить следующий объем обследования больных. В возрастной группе моложе 65 лет при впервые возникшем пароксизме ФП должно быть проведено генетическое тестирование с целью определения полиморфизма гена FGB (G-455A), ультразвуковое обследование сердца. При отсутствии FGB-455A, митральной регургитации и других факторов риска (ФР) ТЭО, длительности ФП <48 часов пациенты могут быть отнесены в группу низкого риска ТЭО. При наличии хотя бы одного из указанных факторов пациенты должны быть отнесены в группу высокого риска тромоэмболий, а при сочетании этих факторов - в группу крайне высокого риска.

В возрастной группе старше 65 лет, даже при отсутсвии других ФР ТЭО, при увеличении количества пароксизмов более 6 следует назначать антикоагу-лянтную терапию варфарином, в этой возрастной группе требуется проведение длительного ЭКГ мониторирования с целью определения бессимптомных пароксизмов ФП и их предикторов. При наличии предикторов бессимптомных пароксизмов с целью ранней профилактики ТЭО должна проводиться антикоагу-лянтная терапия.

Установленые предикторы симптомного и бессимптомного рецидива ФП, позволяют улучшить качество ААТ и своевременно подключать антикоагу-лянтную терапию.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Распространенность и инцидентность фибрилляции предсердий за 25-летний период существенно увеличились. У мужчин стандартизованные по возрасту показатели распространенности и инцидентности увеличились, у женщин отмечено снижение инцидентности фибрилляции предсердий. Стандартизованные по возрасту и полу показатели инцидентности у мужчин были выше, чем у женщин, во всех возрастных группах, за исключением группы 70-79 лет. Показатели распространенности у мужчин были выше, чем у женщин, только в возрастных группах 40-49 и 50-59 лет.

2. Выживаемость больных с фибрилляцией предсердий не зависела от стратегии лечения в возрастных группах как до 60, так и старше 60 лет. В наибольшей степени выживаемость больных в группе моложе 60 лет была связана с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, старше 60 лет - размерами фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ).

3. Оптимальная тактика лечения пациентов с фибрилляцией предсердий в различных возрастных группах должна основываться на оценке качества жизни пациентов при различных стратегиях лечения.

4. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов моложе 65 лет должна строиться на основе выявления генетического полиморфизма FGB (G-455A), оценки длительности эпизода фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда, а в возрастной группе старше 65 лет — оценки общего количества рецидивов фибрилляции предсердий, структурных изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка.

5. Применение длительного ЭКГ-мониторирования установило предикто ры симптомного и бесстимптомного рецидива фибрилляции предсердий, что позволит улучшить качество проводимой антиаритмической терапии и своевременно подключить антикоагулянтную терапию.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены и обсуждены на 1 Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 16-18 июня 2005 г.), 2 Всероссийском съезде аритмоло-гов (Москва, 14-16 июня 2007 г.), 17 симпозиуме аритмологов им. Раппопорта (Тель-Авив, 15-18 октября 2006 г.), Европейском конгрессе аритмологов (Лиссабон, 24-27 июня 2007 г.), 16 Всемирном конгрессе по электрофизиологии (Ница, 18-21 июня 2008 г.), научной сессии СГМУ (Архангельск, ноябрь 2004 г.), XXXIII и XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск, ноябрь 2004 и 2006 гг.), тематических конференциях для врачей (Архангельск, 1995 и 1996 гг.). Результаты работы используются в ЛПУ г. Архангельска (акт внедрения от 12.11.2007).

По материалам диссертации опубликованы 29 печатных работ (7 - в зарубежной печати), 8 в изданиях рекомендованых ВАК. Изданы методические рекомендации «Лечение фибрилляции предсердий» и «Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий».

Работа выполнена в рамках НИР «Здоровье населения Европейского Севера Росиии» (№ государственной регистрации 01200501986)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 345 работ, из них 95 отечественных и 250 зарубежных авторов. Представленный материал иллюстрирован 14 рисунками и 51 таблицей.

ВЫВОДЫ

1. Инцидентность фибрилляции предсердий в общей популяции составила 1,1 на 1 ООО человеколет риска. Показатель инцидентности фибрилляции предсердий увеличился с 0,3 на 1 ООО человек (1980 г.) до 1,4 (2004 г.). Стандартизованный по возрасту показатель инцидентности у мужчин увеличился с 1,3 (1995 г.) до 1,5 на 1 ООО человек (2004 г.), аналогичный показатель у женщин снизился с 1,1 до 0,7 на 1 000 человек. Наиболее высокий показатель инцидентности у мужчин был в возрастной группе 60-69 лет — 7,8/1 000, у женщин 70-79 лет - 7,4/1 000. Из сопутствующих инцидентным случаям фибрилляции предсердий заболеваний достоверно увеличилась доля артериальной ги-пертензии с 58,8% до 73,4% (р<0,001), идиопатической формы фибрилляции предсердий - с 9,5% до 24,4% (р<0,001), сахарного диабета - с 3,4% до 9,0% (р<0,05).

2. Средняя распространенность фибрилляции предсердий в общей популяции составила 3,2 на 1 000 человек. Показатель распространенности фибрилляции предсердий увеличился с 0,9 на 1 000 человек (1980 г.) до 5,7 (2004 г.). Стандартизованный по возрасту показатель распространенности у мужчин увеличился в два раза - с 2,2 (1995 г.) до 4,9 на 1 000 человек (2004 г.), аналогичный показатель у женщин увеличился соответственно с 3,9 до 4,7 на 1 000 человек. Наиболее высокий показатель распространенности у мужчин и женщин был в возрастной группе 70-79 лет (соответственно 17,1/1 000 и 22,3/1 000). Из сопутствующих превалентным случаям фибрилляции предсердий заболеваний достоверно уменьшилась доля ишемической болезни сердца с 86,6 до 65,2% (р<0,001), острого инфаркта миокарда, осложненного фибрилляцией предсердий, - с 24,3 до 6,9% (р<0,001), сердечной недостаточности I — II ФК- с 80,5 до 69,1% (р<0,05).

3. Бессимптомное течение имел каждый пятый пациент с фибрилляцией предсердий. Бессимптомная форма фибрилляции предсердий достоверно чаще была впервые возникшей - 83,2% случаев. При бессимптомном течение достоверно чаще отмечали идиопатическую форму фибрилляции предсердий - 21,6% случаев. Наибольшая частота случаев бессимптомного течения фибрилляции предсердий у мужчин приходится на возрастную группу 60-69 лет — 4,0 на 1 ООО человеколет риска, у женщин на группу 70-79 лет - 2,6 на 1 ООО человеколет риска.

4. Выживаемость больных с фибрилляцией предсердий не зависела, от стратегии лечения в возрастных группах как до 60, так и старше 60 лет. В наибольшей степени выживаемость больных была связана с возрастом (относительный риск 3,9), перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (2,8), размерами фракции выброса левого желудочка (2,6). В возрастной группе моложе 60 лет — перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (4,0), в группе старше 60 лет с - размерами фракции выброса левого желудочка (4,1).

5. В возрастной группе старше 60 лет показатели качества жизни существенно улучшаются как при стратегии контроля ритма, так и при стратегии контроля частоты сердечных сокращений. В группе моложе 60 лет показатели качества жизни улучшаются только при стратегии контроля ритма, при сохранении постоянной фибрилляции предсердий существенно снижается физический компонент здоровья. В возрастной группе старше 60 лет, тактика восстановления синусового ритма не имеет преимуществ перед контролем частоты сердечных сокращений. В возрастной группе моложе 60 лет приоритетной должна быть стратегия контроля ритма.

6. Носительство А"455 аллеля в промотрной области гена FGB является фактором риска тромбоэмболического инсульта у больных фибрилляцией предсердий. Предикторами тромбоэмболических осложнений у пациентов моложе 65 лет могут быть: наличие FGB-455A (отношение шансов 5,5), длительность эпизода фибрилляции предсердий >48 часов (8,1), наличие митральной регургитации (5,3), а в возрастной группе старше 65 лет такими факторами оказались: наличие 6 и более рецидивов фибрилляци предсердий (2,8), митральной регургитации (3,9), снижение ФВ <55% (5,5).

7. Частота тромбоэмболических осложнений составила 4,2 на 100 человеколет риска. Частота тромбоэмболических осложнений не различалась у пациентов с рецидивирующей и постоянной формами фибрилляции предсердий (соотвественно 4,2 и 4,3 на 100 человеколет риска). В возрастной группе моложе 60 лет наибольшая частота тромбоэмболичексих осложнений была в группе контроля ритма - 1,9 на 100 человеколет риска, группе старше 60 лет одинакова, как в группе контроля ритма, так и группе контроля частоты сердечных сокращений (соответственно 6,4 и 6,3 на 100 человеколет риска).

8. Частота геморрагических осложнений на фоне длительной антикоа-гулянтной терапии составила 3,3 на 100 человеколет риска. У пациентов моложе 60 лет наибольшая частота геморрагических осложнений была в группе контроля ритма (5,8 на 100 человеколет риска). В группе старше 60 лет инцидентность геморрагических осложнений не различалась, как в группе контроля ритма, так и в группе контроля частоты сердечных сокращений (соответственно 1,8 и 1,6 на 100 человеколет риска).

9. При мониторировании ЭКГ у пациентов с восстановленным синусовым ритмом в 21% случаев регистрировалась бессимптомная форма фибрилляции предсердий. Выявление этой формы аритмии не зависело от класса антиаритмических препаратов. Предикторами бессимптомного рецидива были увеличение максимальной ночной ЧСС более 90 уд/мин (3,9), общее количество одиночных суправентрикулярных экстрасистол за сутки более 49 (5,8), парных суправентрикулярных более 5 за сутки (3,3).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом в возрастных группах 50-59 лет и 60-69 лет, следует относить к группе повышенного риска развития фибрилляции предсердий, им должна проводиться эффективная коррекция артериальной гипертензии, профилактика фиброзных изменений в предсердиях.

2. У пациентов старших возрастных групп требуется активное выявление бессимптомных форм фибрилляции предсердий, требующих активного наблюдения и антикоагулянтной терапии.

3. У пациентов старше 60 лет стратегия контроля ритма не имеет приоритета при лечении фибрилляции предсердий. Необходимо добиваться адекватного контроля частоты сердечных сокращений для предупреждения тахииндуци-рованной кардиопатии. В возрастной группе моложе 60 лет приоритетной должна быть стратегия контроля ритма, при неэффективности проводимой антиаритмической терапии у этих пациентов следует применять хирургическую тактику лечения.

4. При выборе тактики лечения у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий следует учитывать, что предикторами перехода рецидивирующей формы фибрилляции предсердий в постоянную могут быть: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия выше 160/100 мм рт.ст., длительность эпизода более 6 месяцев.

5. В возрастной группе моложе 65 лет при впервые возникшем пароксизме фибрилляции предсердий должно быть проведено генетическое обследование системы гемостаза с целью определения полиморфизма гена FGB (G— 455А). При отсутствии FGB -455А и признаков митральной регургитации (при проведении ультразвукового обследования сердца), длительности фибрилляции предсердий менее 48 часов и отсутствии других факторов риска тромбоэмболических осложнений пациенты могут быть отнесены в группу низкого риска тромбоэмболических осложнений, им показано назначение аспирина. При налинии FGB-455A, длительности пароксизмальной формы фибрилляции предсердий более 48 часов, персистирующей и постоянной формах, наличии УЗИ-признаков митральной регургитации пациентов следует относить к группе высокого риска тромбоэмболий, а при их сочетании - к группе очень высокого риска. Им показана длительная антикоагулянтная терапия варафрином.

6. В возрастной группе старше 60 лет при отсутствии других факторов риска тромбоэмболических осложнений, при увеличении количества пароксизмов фибрилляции предсердий более 6 следует назначать антикоагулянтную терапию. При наличи предикторов бессимптомного течения фибрилляции предсердий для профилактики тромбоэмболических осложнений должна быть обязательна антикоагулянтная терапия.

7. С целью снижения риска геморрагических осложнений применяется разработанный алгоритм ведения больных с фибрилляцией предсердий при длительном назначении антикоагулянтной терапии варфарином. На каждого пациента заводится, специально разработанная карта профилактического наблюдения больного, в которой учитываются сопутсвующие заболевания, иполь-зуемая лекарственная терапия, отмечается уровнь международного нормализованного отношения и доза варфарина на период подбора препарата, фиксируются все последующие контрольные визиты по необходимости, а при стабильном течении 1 раз в месяц, учитываются проводимые коррекции дозы варфарина, добавление каких либо других препаратов, развитие геморрагических осложнений. Данный алгоритм используется в практическом здравоохранении.