Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста
На правах рукописи
МОРОШКИНА Надежда Викторовна
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА БЕЛКА, ПЕРЕНОСЯЩЕГО ЭФИРЫ ХОЛЕСТЕРИНА, И РИСК РАЗВИТИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА У МУЖЧИН РАЗНОГО ВОЗРАСТА
14 00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
0031Т1533
Санкт-Петербург — 2008
003171593
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад И П. Павлова» Росздрава
Научный руководитель
доктор медицинских наук Беркович Ольга Александровна Официальные оппоненты.
доктор медицинских наук, профессор Панов Алексей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Соколова Людмила Андреевна
Ведущая организация. Военно-медицинская академия им С М. Кирова
Защита состоится 30 июня 2008 года в 13 15 на заседании диссертационного совета Д 208 054 01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В А Алмазова Росмедгехнологий» (197341, Санкт-Петербург, ул Аккуратова, 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А Алмазова Росмедгехнологий»
Автореферат разослан «_»_2008 года
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
Недошивин А.О.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
апоА1 - апобелок А1
апоВ - апобелок В
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ- инфаркт миокарда
ЛПВП - липопротеины высокой плотности
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛППП - липопротеины промежуточной плотности
ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацил-транфераза
ОТХ - обратный транспорт холестерина
ОХС - общий холестерин
ТГ - триглицериды
ХС - холестерин
ЭХС - эфиры холестерина
ЭХС-ПБ - белок, переносящий эфиры холестерина
Актуальность проблемы. Болезни системы кровообращения занимают первое место в ряду причин смертности от неинфекционных болезней среди населения промышленно развитых стран мира (Благинина М.Ю., Гафаров В В, 2003; Лупанов В П, 2004, Садовникова И И и соавт, 2006) Это обуславливает повышенный интерес к изучению факторов риска, патогенетических механизмов развития атеросклероза и разработке мероприятий по профилактике ишемической болезни сердца (ИБС)
Установлена тесная связь между развитием атеросклероза и такими факторами, как артериальная гипертензия, курение, избыточный вес, отягощенная наследственность. Существенным фактором, влияющим на развитие и прогрессирование ишемической болезни сердца, является дислипидемия. В связи с этим в настоящее время уделяется большое внимание антиатерогенному действию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которое связывают с их участием в обратном транспорте холестерина.
ЛПВП при участии апобелка AI (anoAI) способны акцептировать свободный холестерин (ХС) с поверхности эндотелиальных мембран из артериальной стенки и транспортировать его в форме эфиров через взаимодействие с скевенжер рецепторами гепатоцитов в печень для окисления в желчные кислоты (Климов А.Н, 2006, Chinetti G et al, 2000; Oram J.F. et al ,2001, Nofer J -R et al, 2006) Часть эфиров холестерина, образованных в ЛПВП, возвращается в липопротеины низкой (ЛПНП), промежуточной (ЛППП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) при помощи белка, переносящего эфиры холестерина (ЭХС-ПБ) (Yamashita S et al 2000)
Функции ЭХС-ПБ расцениваются неоднозначно С одной стороны, участие ЭХС-ПБ в переносе эфиров холестерина (ЭХС) из ЛПВП на апоВ содержащие липопротеины, с последующим транспортом в печень свидетельствует о его помощи ЛПВП выполнять их антиатерогенную роль С другой стороны, какая-то часть апо-В содержащих липопротеинов (ЛП), насытившись ЭХС, может поступать обратно в сосудистую стенку (Творогова МГ и соавт, 1999; Климов А Н, 2006; Okamoto Н et al, 2000, Morton RE et al, 2007)
В настоящее время существует теория, в которой нарушения липидного обмена рассматриваются с точки зрения генетической предрасположенности к ним Поэтому представляется важным изучение полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, непосредственного участника обратного транспорта холестерина
Наиболее интересным является изучение TaqlB полиморфизма гена ЭХС-ПБ, характеризующегося заменой гуанина на аргинин в 277 позиции 1 интрона (A277G). По мнению ряда исследователей с носительсьвом А аллеля связан более низкий риска развития ИБС (Yilmaz Н. et al, 2004)
Выяснено, что встречаемость А аллеля (условно обозначаемого как В2) ниже, чем G аллеля (условно обозначаемого как В1) в общей популяции (47,35% и 52,65%, соответственно) (Corella D et al, 2000; Francine V et al, 2003). По результатам ряда проспективных исследований (REGRESS, 1995, WOSCOPS, 1999, Framingham Study, 1943) встречаемости B2 аллеля и В2В2 генотипа не различались у здоровых людей и больных ИБС (Бабак О Я и соавт, 2006, Dixit М et al, 2005) Вместе с тем, было отмечено, что у гомозигот по В2 аллелю имеется более низкая концентрация ЭХС-ПБ и более высокий уровень ХС ЛПВП, что сопровождалось более низким риском развития и прогрессирования ИБС (Gudnasson V et al, 1999) Однако в Physicians' Health Study 2 взаимосвязи между TaqlB полиморфизмом гена ЭХС-ПБ и риском развития инфаркта миокарда, уровнями ЛПВП, а так же ЭХС-ПБ, обнаружено не было (LuH. et al, 2003)
При оценке влияния гиполипидемической терапии на показатели липидного спектра у пациентов с различными генотипами гена ЭХС-ПБ в исследованиях WOSCOPS (1995), REGRESS (1995) и CARE (1996) не было выявлено существенных различий в изменении показателей при разных генотипах после курса терапии Вместе с тем, в рамках Фрамингемского исследования отмечено, что у больных ИБС, носителей В1 аллеля, на фоне терапии статинами уровень ХС ЛПВП повышался более значимо и был достоверно выше, чем у носителей В2В2 генотипа, что отражалось в снижении риска прогрессирования ИБС у носителей В1 аллеля (Kuivenhoven IА et al, 1998, Ordovas J M. et al, 2000)
Таким образом, изучение механизмов обратного транспорта холестерина является актуальной задачей кардиологии В частности, представляется важным выявление связи между носительством определенных генотипов гена ЭХС-ПБ с показателями липидного спектра и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит выделить пациентов с высоким риском развития ИБС на ее ранних этапах и, возможно, осуществить целенаправленное лечение и профилактику осложнений.
Цель исследования - определить прогностическую значимость Taq Ю
полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, в развитии
ишемической болезни сердца у мужчин различного возраста
Задачи исследования
1 Изучить и сопоставить распределение генотипов и встречаемость В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, в группах мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и старше 60 лет, и у здоровых мужчин
2 Сравнить показатели липидного спектра у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет, и у здоровых мужчин с различными генотипами гена белка, переносящего эфиры холестерина.
3 Выявить возможную взаимосвязь между наличием определенного генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риском развития инфаркта миокарда у мужчин в молодом возрасте
4. Оценить изменения показателей липидного спектра на фоне терапии статинами и фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, имеющих различные генотипы гена белка, переносящего эфиры холестерина
5 На основании многофакгорного анализа выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1 Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, является прогностически неблагоприятным фактором у мужчин в возрасте до 45 лет, так как при этом риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза.
2 Применение статинов и фибратов наиболее эффективно у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, так как именно у этой группы больных большинство показателей липидного спектра улучшались
Научная новизна
1. Проанализировано распределение В1В1, В1В2 и В2В2 генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и после 60 лет, и сопоставлено носительство генотипов и аллелей данного гена с факторами риска ишемической болезни сердца. Показано, что встречаемость В1 и В2 аллелей данного гена у жителей Санкт-Петербурга соответствовало частоте их определения в европейских популяциях
2 Установлено, что у мужчин пожилого возраста с высоким уровнем апобелка AI, носителей В1В1 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, течение ишемической болезни сердца носит более тяжелый характер 3. Получены данные о том, что у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, терапия статинами и фибратами, улучшающая показатели липидного спектра, наиболее эффективна у носителей В1В2 генотипа
Практическая значимость работы
1 На основании данных, полученных при проведении исследования, молодых мужчин носителей В1В2 генотипа и мужчин старше 60 лет носителей В1В1 генотипа можно отнести к группе повышенного риска возникновения инфаркта миокарда
2 У больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, определение генотипов гена ЭХС-ПБ дает возможность выявить пациентов, у которых гиполипидемическая терапия будет наиболее эффективна
Апробация и внедрения результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии СПбГМУ им акад И П Павлова Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов Работа содержит 38 таблиц и 5 рисунков Указатель литературы включает 199 источников, из них 79 - отечественных и 120 - иностранных
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 430 мужчин в возрасте от 26 до 75 лет, из них 219 мужчин перенесли ИМ в возрасте до 45 лет (средний возраст, в котором развился первый ИМ, - 39,0±0,3 лет) и 98 пациентов перенесли ИМ в возрасте старше 60 лет (средний возраст, в котором развился первый ИМ, - 67,0±0,5 лет) На момент включения в исследование средний возраст больных, перенесших ИМ до 45 лет, был 46,9±0,5 лет, средний возраст пациентов, перенесших ИМ в возрасте старше 60 лет, был 71,6±0,7 лет Группу сравнения составили 113 человек, у которых не было признаков патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, и средний возраст которых был
сопоставим с возрастом больных, перенесших ИМ в молодом возрасте (средний возраст здоровых мужчин 39,6±0,4 лет). Всем мужчинам, составившим ipyimy сравнения, для исключения ИБС было выполнено клиническое обследование, проводились лабораторные и инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, велоэргометрический тест, холтеровское мониторирование)
Определение концентрации общего холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов проводилось на биохимическом анализаторе (производство Hitachi 902 Automatic Analyzer, Япония) в автоматическом режиме Уровень ХС ЛПОНП вычислялся по формуле TT/2,18
Концентрация апобелка AI определялась методом иммунотурбодиметрии с использованием реактивов фирмы «Roche» (Швейцария) на биохимическом анализаторе (производство Hitachi 902 Automatic Analyzer, Япония)
Определение Taq IB полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, проводилось с использованием метода полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом и оценкой полученных результатов в ультрафиолетовом свете (Ordovas J. М et al, 2000),
При обработке полученного материала применялись методы вариационной статистики с использованием параметрических (t- критерий Стьюдента) и непараметрических (критерии знаков - КЗ, точный метод Фишера - ТМФ) критериев Различия считались достоверными при р<0,05
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Характеристика обследованных групп. У здоровых мужчин и у больных ИБС были оценены факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (табл 1) Так, артериальная гипертензия достоверно чаще выявлялась среди пациентов, перенесших ИМ после 60 лет, чем среди мужчин, перенесших ИМ до 45 лет (86% и 50%, соответственно, р<0,001; OR=6,14) Курение среди всех больных ИБС встречалось одинаково часто и превышало выявление этого признака среди здоровых мужчин в 1,6-1,8 раза (р<0,001)
Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии среди здоровых мужчин и пациентов, перенесших ИМ после 60 лет, выявлялась одинаково часто и составляла 45-46%, в то время как в группе больных, перенесших ИМ до 45
лет, она обнаруживалась в 1,5 раза чаще (р<0,001)
Таблица 1
Факторы риска ишемической болезни сердца в обследованных группах
Группы Артериальная гипертензия п(%) Отягощенная наследственность п(%) Курение п(%) Избыточная масса тела * п(%)
ИМ<45 лет 92 (50%) 125 (69%) ** Л 161 (85%) ** 90 (51%) *
ИМ>60 лет 80 (86%)Л 42 (45%) 71 (76%) ** 32 (38%)
Здоровые - 46 (46%) 47 (47%) 35 (34%)
Примечание. * - р<0,05 и ** - р<0,001 (между группой больных ИБС и здоровыми мужчинами), Л - р<0,001 (между группами больных ИБС), ИМ - инфаркт миокарда
Избыточная масса тела у здоровых мужчин и мужчин, перенесших ИМ в возрасте старше 60 лет, была выявлена в 34% и 38% случаев, соответственно, а среди больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, встречалась в 1,5 раза чаще (различия между здоровыми людьми и пациентами с ИМ до 45 лет достоверны, р<0,05; 011=2,0)
Дебют развития ИБС был проанализирован у больных, перенесших ИМ в различном возрасте У мужчин, перенесших ИМ до 45 лет, в 1,85 раз чаще первым проявлением ИБС был ИМ, а не стенокардия (р<0,001). При этом у пациентов, перенесших ИМ после 60 лет, приблизительно одинаково часто встречались оба варианта дебюта ИБС
Признаки сердечной недостаточности после перенесенного ИМ обнаруживались достоверно чаще у больных, перенесших ИМ после 60 лет, чем у мужчин, перенесших ИМ до 45 лет (р<0,001) Это мошо быть обусловлено тем, что у пациентов пожилого возраста ИБС часто ассоциировалась с артериальной гипертензией
У больных, перенесших ИМ в молодом возрасте, были выявлены более
значимые нарушения липидного спектра, чем у пациентов, перенесших ИМ в возрасте старше 60 лет. Так, у больных, перенесших ИМ до 45 лет, уровни ОХС, ХС ЛПОНП и ТГ были достоверно выше, а величина ХС ЛПВП была достоверно ниже по сравнению с этими показателями у здоровых мужчин и у больных, перенесших ИМ после 60 лет (табл. 2)
Таблица 2
Показатели липидного спектра у мужчин с ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин (М±ш) -
Группы ОХС, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПОНП, ммоль/л ТГ, ммоль/л
Здоровые (п=100) 5,41±0,12 1,11±0,01 3,68±0,13 0,58±0,03 1,30±0,07
ИМ<45лет (п=189) 5,91±0,15** 1,00±0,03 * 3,82±0,17 1,03±0,05 * 2,33±0,10 *
ИМ>60лет (п=93) 5,27±0,14 1,32±0,03 3,39±0,15 0,64±0,03 1,40±0,06
Примечание ** - р<0,05, * - р<0,001, ИМ - инфаркт миокарда
Факторы риска и показатели липидного спектра у здоровых мужчин и у больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 и после 60 лет. Проведен анализ показателей липидного спектра в каждой обследуемой группе при наличии и отсутствии такого фактора риска ишемической болезни сердца, как курения. Так у курящих здоровых мужчин и курящих больных, перенесших ИМ до 45 лет, уровни ОХС и ХС ЛПНП, были достоверно выше, чем у некурящих обследованных (р<0,05)
Было также отмечено, что при избыточной массе тела у здоровых мужчин и у больных, перенесших ИМ до 45 лет, средние значения ХС ЛПОНП, ТГ были достоверно выше, а уровень ХС ЛПВП был достоверно ниже, чем у обследованных с
нормальным весом тела (табл. 3)
Таблица 3
Показатели липидного спектра у здоровых мужчин и больных, перенесших инфаркт
миокарда в возрасте до 45 лет, с нормальной и избыточной массой тела (М±ш)
Группы Вес тела ОХС, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПОНП, ммоль/л тг, ммоль/л j 1
Здоровые Нормальный вес (п=59) 5,23±0,16 1,19±0,05л 3,45±0,15 0,54±0,03 * l",18±0,06 *
Избыточный вес (п=35) 5,61±0,23 1,04±0,03 4,21±0,25 0,67±0,04 1,56±0,13 !
ИМ <45 лет Нормальный вес(п=55) 5,77±0,24 1,15±0,05л 3,92±0,22 0,80±0,06 (*) 1,80±0,18 (*) | ! 1
Избыточный вес (п=90) 6,13±0,19 0,97±0,06 4,01±0,17 1,10±0,13 2,48±0,21 | i i
Примечание:* - р<0,01; л - р<0,05; (*) - р<0,001 величины достоверностей разницы показателей липидного спектра в группах обследованных с разной массой тела, ИМ -инфаркт миокарда
При сравнение показателей липидного спектра у курящих и некурящих больных, перенесших ИМ после 60 лет, достоверных отличий в значениях липидограмм выявлено не было Также не получено достоверных различий в значениях липидного спектра у мужчин, перенесших ИМ после 60 лет, с нормальной и избыточной массой тела.
У здоровых мужчин и больных ИБС не отмечено существенного влияния на показатели липидного спектра такого фактора риска как отягощенная наследственность Также не обнаружено различие показателей липидного спектра у больных с артериальной гипертензией и без нее у больных, перенесших ИМ в разном возрасте
Апобелок AI был определен у 48 больных, перенесших ИМ до 45 лет, и у 87 больных, перенесших ИМ после 60 лет Средняя концентрация апобелка AI у больных, перенесших ИМ до 45 лет, составила 153,1±8,4 мг/дл и была практически такой же, что и у больных, перенесших ИМ после 60 лет (151,3±8,3мг/дл) (р>0,05)
В настоящее время принято считать, что низкое содержание в крови ano A-I является более достоверным показателем риска ИБС, чем величина ХС ЛПВП. Так при концентрации ano A-I <120 мг/л повышается риск ИБС, в то время как при концентрации этого белка >160 мг/л риск ИБС уменьшается. В связи с этим были проанализированы показатели липидного спектра у больных ИБС при различной концентрации апобелка AI.
У больных, перенесших ИМ до 45 лет, при уровне ano AI больше 160 мг/дл средняя концентрация ХС ЛПВП Оыла достоверно выше, чем при уровне anoAI меньше 120 мг/дл (р<0,05) У больных, перенесших ИМ в возрасте после 60 лет, отмечалась лишь тенденция к более высокой концентрации ХС ЛПВП при уровне ano AI больше 160 мг/дл, чем при уровне anoAI меньше 120 мг/дл и уровне anoAI в диапазоне от 120 до 160 мг/дл
Была проанализирована связь между возникшими повторными коронарными событиями у больных ИБС и уровнем апобелка AI При значениях anoAI более 160 мг/дл среди мужчин, у которых ИМ был перенесен в возрасте до 45 лет, достоверно чаще встречались пациенты, перенесшие один, а не несколько ИМ (36% и 18%, р<0,01, OR=2,0). При концентрации anoAI в диапазоне более 120 мг/дл и менее 160 мг/дл среди больных ИБС молодого возраста достоверно чаще выявлялись мужчины, перенесшие несколько ИМ (68% и 36%, р<0,05, OR=3,7)
При этом среди пациентов, у которых ИМ был в возрасте старше 60 лет, при значениях anoAI более 160 мг/дл достоверно чаще встречались мужчины с несколькими, а не с одним ИМ в анамнезе (50% и 35%, р<0,05, OR=2,0). А при значениях anoAI менее 120 мг/дл у больных ИБС пожилого возраста достоверно реже были повторные ИМ, и чаще был всего один перенесенный ИМ (21% и 6%, р<0,05, OR=4,0).
Taq ГВ полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, состояние липидного спектра и течение ишемической болезни сердца у больных, перенесших ИМ до 45 и после 60 лет. TaqlB полиморфизм гена белка, переносящего
эфиры холестерина, был определен у 317 мужчин больных ИБС и у 113 здоровых мужчин (табл 4). При анализе распределения генотипов гена ЭХС-ПБ было выявлено, что встречаемость В1В2 генотипа была достоверно выше у больных, перенесших ИМ до 45 лет, чем у пациентов, перенесших ИМ после 60 лет, и у здоровых мужчин (р<0,05, 011=2,0) Встречаемость В1 и В2 аллелей в группах больных ИБС и здоровых мужчин достоверно не отличалась.
Среди больных, перенесших ИМ до 45 лет, 21 человек умерли внезапно от повторных коронарных событий. Отмечено, что среди этих умерших мужчин до 45 лет было достоверно больше носителей В1В2 генотипа, чем среди больных, перенесших ИМ до 45 лет, остающиеся под наблюдением (011=2,0)
Таблица 4
Распределение генотипов и встречаемости аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных ишемической болезнью сердца и здоровых мужчин (в абсолютных числах и в %)
Группы обследовании X Генотип Встречаемость аллеля
В1В1 В1В2 В2В2 В1В2+ В2В2 В1 В2
ИМ<45 лет (п=219) 66 (30,1%) 121 (55,3%) 32 (14,6%) 153 (69,9%) 58% 42%
ИМ>60 лет Сп=98) 38 (38,8%) 39 (39,8%) * 21 (21,4%) 60 (61,2%) 59% 41%
Все больные ИБС 104 (32,8%) 160 (50,5%) 53 (16,7%) 213 (67,2%) 58% 42%
Здоровые (п=113) 39 (34,5%) 50 (44,2%) * 24 (21,5%) 74 (65,5%) 57% 43%
Примечание. *- р<0,05, ИМ - инфаркт миокарда
При различном характере начала ИБС у пациентов молодого возраста достоверных различий по выявлению носителей того или иного генотипа получено не было Среди пациентов пожилого возраста, у которых в дебюте заболевания был ИМ, достоверно чаще выявлялись носители В1В1 генотипа, а дебют ИБС, проявившийся стенокардией, достоверно чаще встречался у носителей В2В2 генотипа (55% и 22%, р<0,01, 011=4,35 и 36% и 15%, р<0,01, 011=3,11,
соответственно)
Не получено достоверных различий в распределении генотипов у больных ИБС разного возраста, перенесших один и несколько ИМ.
У мужчин с ИБС не вывлено взаимосвязи между носительством определенного генотипа гена ЭХС-ПБ и такими факторами риска сердечно-сосудистых заблеваний, как отягощенная наследственность, артериальная гипретензия, избыточная масса тела и курение.
У здоровых мужчин и у больных, перенесших ИМ до 45 и после 60 лет, при различных генотипах гена белка, переносящего эфиры чхолестерина, достоверных различий в показателях липидного спектра не получено
Однако у больных, перенесших ИМ после 60 лет, носителей В1В1 генотипа с артериальной гипертензией отмечались достоверно более высокие значения ХС ЛПОНП и ТГ, чем у пациентов без артериальной гипертензии (0,62±0,0бммоль/л и 0,45±0,05 ммоль/л (р<0,05) и 1,36±0,13ммоль/л и 0,99±0,10ммоль/л (р<0,05), соответственно)
Средние значения anoAI у больных ИБС в обеих возрастных группах при различных генотипах гена ЭХС-ПБ были в пределах нормальных значений и достоверно не различались.
При оценке распределения генотипов гена ЭХС-ПБ у больных с перенесенным ИМ в зависимости от концентрации anoAI было отмечено, что среди пациентов молодого возраста при значениях ano AI в диапазоне от 120 до 160 мг/дл чаще выявлялись носители В1В1 генотипа, а при уровне ano AI больше 160 мг/дл чаще регистрировались носители В1В2 генотипа (55% и 73%, соответственно, р<0,05)
При этом среди больных ИБС пожилого возраста при значениях ano AI в диапазоне от 120 до 160 мг/дл чаще выявлялись носители В1В2 генотипа, а при уровне ano AI больше 160 мг/дл носители В1В1 генотипа (52% и 52%, соответственно, р<0,05)
Таким образом, при более высокой концентрации ano AI (больше 160 мг/дл) среди больных, перенесших ИМ до 45 лет, чаще выявлялись носители В1В2 генотипа и реже носители В1В1 генотипа, чем среди больных, перенесших ИМ после 60 лет (73% и 22%, р<0,01, OR=9,6, 10% и 52%, р<0,01, OR=9,8). Достоверных различий в преобладании того или иного генотипа гена ЭХС-ПБ при двух других концентрациях
anoAI между двумя группами больных, перенесших один ИМ до 45 и после 60 лет, не получено.
Динамика показателей липидного спектра у больных, перенесших ИМ до 45 лет, при различном генотипе гена белка, переносящего эфиры холестерина, на фоне гиполипидемической терапии Среди больных, перенесших ИМ до 45 лет, были выделены две группы пациентов по 14 человек, которым на фоне терапии бета-адреноблокаторами, нитратами, дезагрегантами и ингибиторами АПФ проводилась терапия ингибиторами ГМК-КоА-редукгазы (симвастол, Гедеон Рихтер-Рус, Россия, в дозе 20 мг/сутки) и фибратами (микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг/сут) в течении 3-х месяцев с анализом показателей липидного спектра до лечения и через 3 месяца терапии. Возраст пациентов составил от 31 до 45 лет (средний возраст 40,5±1,1 лет и 39,9±0,9 лет, соответственно)
В группе больных, получавших симвастатин, было 13 курящих мужчин, 7 пациентов с артериальной гипертензией, 4 обследованных с избыточной массой тела, 9 человек с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистой патологии, В1В1 генотип гена ЭХС-ПБ выявлялся у 3-х пациентов, В1В2 - у 7 и В2В2 у 4-х больных
Среди пациентов, принимавших фибраты, артериальная гипертензия была у 5 больных, курили 13 пациентов, избыточная масса тела была у 9 обследованных, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии отмечалась у 10 мужчин, В1В1 генотип выявлялся у 3-х пациентов, В1В2 -у 8 и В2В2 у 3-х больных
Таким образом, группы были сопоставимы по возрасту, факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний, генотипам гена ЭХС-ПБ.
На фоне терапии симвастатином было отмечено достоверное снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП Терапия микронизированным фенофибратом сопровождалась достоверным снижением уровней ОХС, ХС ЛПНП и ТГ (табл.5).
При анализе динамики показателей липидного спектра у больных с различными генотипами гена ЭХС-ПБ было установлено, что у пациентов с В1В2 генотипом достоверно снизились уровни ОХС и ХС ЛПНП через 3 месяца после начала терапии симвастатином по сравнению с исходными значениями этих показателей (6,33±0,23ммоль/л и 5,12±0,22 ммоль/л, р<0,001; 4,06±0,33 ммоль/л и 3,00±0,20 ммоль/л, р<0,01, соответственно)
Таблица 5
Показатели липидного спектра у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, на фоне терапии симвастатином и микронизированным фенофибратом (М±т)
Липидный спектр, ммоль/л До лечения Через 3 месяца терапии
Симвастатин ОХС 6,25±0,18 5,20±0,15 *
ХСЛПВП 1,32±0,07 1,37±0,08
ХС ЛПНП 4,14±0,18 3,14±0,13 *
ХС ЛПОНП 0,78±0,08 0,69±0,08
ТГ 1,70±0,17 1,50±0,17
Микронизированный фибрат ОХС 7,85±0,59 5,54±0,20 *
ХСЛПВП 1,00±0,05 1,09±0,04
ХСЛПНП 5,45±0,51 3,49±0,21 *
ХС ЛПОНП 1,60±0,33 0,94±0,14
ТГ 3,47±0,37 2,05±0,18 *
Примечание *-р<0,001
При анализе динамики показателей липидного спектра у больных с различными генотипами гена ЭХС-ПБ через 3 месяца после начала терапии фибратами отмечено, что достоверное снижение уровня ОХС и ТГ было у пациентов с В1В1 и В1В2 генотипами (В1В1- ОХС 6,42±0,15 ммоль/л и 5,43±0,37 ммоль/л, 1Г 2,75±0,50 ммоль/л и и 1,30±0,31 ммоль/л , В1В2 ОХС 7,02±0,43 ммоль/л и 5,49±0,33 ммоль/л, ТГ 4,02±0,68 ммоль/л и 2,38±0,46 ммоль/л, р1,2,3,4<0,05, соответственно)
Проведена оценка степени изменения средних значений показателей липидного спектра на фоне гиполипидемической терапии при различных генотипах гена белка, переносящего эфиры холестерина (табл. 6) Было отмечено, что при терапии симвастатином относительные величины уровней ОХС, ХС ЛПОНП и ТГ снижались более значимо у носителей В2 аллеля, чем у носителей В1 аллеля (в 1,2,4,3 и 3,8 раз, соответственно) При этом существенных различий в степени изменений уровней ХС ЛПВП и ХС ЛПНП у носителей В1 и В2 аллеля на фоне терапии сивастатином не было При анализе направленности изменения абсолютных значений липидного спектра на фоне терапии симвастатином уровни ОХС и ХС ЛПНП достоверно
снижались у носителей обоих аллелей, но с большей степенью достоверности у носителей В2 аллеля
Таблица 6
Степень изменения средних значений показателей липидного спектра на фоне шполипидемической терапии при различных генотипах гена белка, переносящего
эфиры холестерина
Генотипы
Терапия статинами Терапия фибратами
Показатели В1В1 В1В2 В2В2 В1 аллель В2 аллель В1В1 В1В2 В2В2 В1 аллель В2 аллель
ОХС 111% 119% 117% 115% ** 118% * 115% 122% 144% 118% * 133% *
ХС Т7% 12% Т4% 14,5% |3% Т13% |13% 12% Т13% Т7,5%
ЛПВП **
ХС 120% 126% 124% 123% 125% 110% 127% 153% 118% 140%
ЛПНП ** *** - **
ХС |12% 119% 111% 13,5% 115% 153% 142% 132% 147% 137%
ЛПОНП * **
ТГ Т12% 120% 110% 14% 115% 147% 141% 132% 144% ** 136%
Примечание- * - р<0,01, ** - р<0,05, *** - р<0,001 (достоверности указаны для значений липидограмм, оцененных по критерию знаков, у носителей аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина)
При лечении фибратами у носителей В1 аллеля более значимо, чем у носителей В2 аллеля понижались относительеные величины ХС ЛПОНП и ТГ и повышалась относительная величина ХС ЛПВП (в 1,3, 1,2 и 1,7 раз, соответственно) При этом на фоне терапии фибратами степень снижения уровней ОХС и ХС ЛПНП была выше у носителей В2 аллеля (в 1,8 и 2,2 раза, соответственно) При
оценке направленности изменения абсолютных значений липидного спектра при терапии фибратами было отмечено, что уровни ОХС и ХС ЛПОНП достоверно снижались у носителей обоих аллелей, уровни ХС ЛПНГТ достоверно снижались у носителей В2 аллелей, уровни ТГ достоверно снижались, а уровни ХС ЛПВП достоверно повышались у носителей В1 аллеля
В целом, липидный спектр на фоне терапии фибратами был лучше у носителей В1 аллеля, а на фоне терапии статинами у носителей В2 аллеля
Таким образом, несмотря на то, что показатели липидного спектра у носителей различных генотипов гена белка, переносщего эфиры холестерина, не различались, носительство В1В2 генотипа увеличивало риск развития ИМ и внезапной смерти у мужчин молодого возраста, а носительство В1В1 генотипа увеличивало риск ИБС у пожилых мужчин
Несмотря на то, что в настоящее время статины из всех гиполипидемических препаратов являются препаратами выбора для лечения больных ИБС, вероятно, для подбора оптимальной терапии у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте, необходимо учитывать носительство определенного генотипа гена белка, переносщего эфиры холестерина
ВЫВОДЫ
1. Встречаемости В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 и после 60 лет, а также у здоровых мужчин не различаются и соответствуют частоте их определения в европейских популяциях.
2 Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, в 2 раза увеличивает риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти у мужчин молодого возраста.
3. Уровни общего холестерина, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, а также концентрации апобелка А1 у мужчин носителей различных генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, не различаются
4 К факторам, ухудшающим прогноз течения ишемической болезни сердца у мужчин пожилого возраста, помимо традиционных факторов риска, относятся
носительство В1В1 генотипа и высокий уровень апобелка А1. 5 Гиполипидемическая терапия наиболее эффективно улучшает показатели липидограммы у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, при этом фибраты в большей степени изменяют показатели липидного спектра у носителей В1 аллеля, а статины - у носителей В2 аллеля
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 Выявление В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин молодого возраста необходимо для осуществления первичной профилактики ИБС, направленной на коррекцию факторов риска.
2 У мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, рекомендуется проведение генотипирования гена белка, переносящего эфиры холестерина, с целью дифференцированного подхода к выбору определенных групп гиполипидемических препаратов (ингибиторами ГМК-КоА-редукгазы или фибратами) для проведения вторичной профилактики ИБС
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Беркович О. А Плеотропные эффекты симвастола у мужчин с ишемической болезнью сердца / О А Беркович, О Д Беляева, Н В Хромова, Н В Морошкина // Бюллетень Научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова -2005 -Т III -№1.-С 22-23
2. Беляева О Д Оценка эффективности терапии симвастолом у больных ишемической болезнью сердца / ОД Беляева, ЕВ Волкова, НВ. Хромова, Н.В. Морошкина, О И. Игнатьева, Е Г Сергеева, О А Беркович // Артериальная гипертензия - 2005 -Том 11 -№2 -С 138-141
3 Морошкина Н В Тая Ш полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин с ишемической болезнью сердца / Н.В. Морошкина, МА Богданова, О И Игнатьева, МИ. Бадмаева, ЕВ Волкова, 0 0 Большакова, В И Ларионова, О А. Беркович, ЕВ Шляхго // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11 - 2008 - Т II - С 54-59
4 Хромова Н.В А1298С полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредукгазы и уровень гомоцистеина крови у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в
различном возрасте / Н В Хромова, О И Игнатьева, Н В Морошкина, А А Жлоба, В И Ларионова, Б И Смирнов, О А Беркович // Кардиология СНГ - 2006. - Т IV -№1 -С. 220-221
5 Мальгина МП Исследование эффективности, безопасности и влияния на функциональное состояние эндотелия гиполипидемической терапии аторвастатином у больных ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожные. коронарные интервенционные вмешательства / МП. Мальгина, О И Игнатьева, Н В Морошкина, Ю В Скоробогатова, А.О Недошивин, О А Беркович // Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2007 -Т 6 -№3 -С 50-55
Подписано в печать 19 05 2008 Объем 1,0 п л Тираж 100 экз Заказ №131 Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р», СПб, пер Гривцова 6 Б Лицензия ПЛД № 69-338 от 12 02 99г
Оглавление диссертации Морошкина, Надежда Викторовна :: 2008 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материал и методы
2.1 .Характеристика обследованных
2.2. Методы исследования
2.2.1. Молекулярно-генетические методы исследования
2.2.1.1. Полимеразная цепная реакция
2.2.1.2. Выделение ДНК для полимеразной цепной реакции
2.2.1.3. Определение Тад 1В полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина
2.2.2. Определение апобелка А1 методом иммунотурбидиметрии
2.2.3. Методика определения липидного спектра сыворотки крови
2.2.4 Методы статистической обработки
Глава 3. Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин, Taq 1В полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина
3.1. Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин и их связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний
3.2. TaqIB полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у пациентов с ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин и его взаимосвязь с факторами риска сердечно- сосудистых заболеваний
3.3. Липидный спектр и Тад ЕВ полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, у больных ншемической болезнью сердца разных возрастных групп и у здоровых мужчин
3.4. Оценка показателей липидного спектра у здоровых мужчин и у пациентов с ишемической болезнью сердца без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при различных генотипах гена белка, переносящего эфиры холестерина
3.5. Оценка показателей липидного спектра у здоровых мужчин и у пациентов с ишемической болезнью сердца с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при различных генотипах гена белка, переносящего эфиры холестерина
Глава 4. Показатели липидного спектра и апобелка А1 у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет и после 60 лет, при различных генотипах гена белка; переносящего эфиры холестерина
Глава 5. Оценка показателей липидограммы на фоне терапии статинами и фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОД
Введение диссертации по теме "Кардиология", Морошкина, Надежда Викторовна, автореферат
Актуальность. Болезни системы кровообращения составляют наиболее распространенную группу в структуре заболеваемости и смертности. Так, по статистическим данным, заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) в 2002 году превысила 16 миллионов человек [12; 64; 65]. Ежегодно от кардиоваскулярных осложнений умирает более половины больных ИБС, среди которых 10-12% составляют лица трудоспособного возраста [6; 14; 107; 128; 174]. Треть первичной инвалидности также связана с заболеваниями сердца. Поэтому кардиологическая патология рассматривается как государственная медико-социальная проблема. Это обуславливает повышенный интерес к изучению факторов риска, патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний и разработке профилактических мероприятий.
В последние годы в нашей стране и за рубежом благодаря внедрению современных технологий интенсивно развивается относительно новое направление в медицине - молекулярная генетика. В основе исследований' лежит тестирование генов предрасположенности, некоторые полиморфизмы которых могут быть ассоциированы с заболеваниями, в частности, с. сердечно-сосудистой патологией [2; 11; 122; 149; 198]. Среди них наиболее изучены полиморфизмы генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), генов, оперирующих в коагуляционном гомеостазе и липидном обмене [10].
Одним из факторов риска развития ИБС является гиперхолестеринемия. Однако, нередко инфаркт миокарда (ИМ) встречается и при нормальном значении уровней липидов [30; 183]. В молодом возрасте в происхождении ишемии миокарда основное место занимают функциональные нарушения в системе коронарного кровообращения и атеротромбоз [54; 56; 78]. У людей пожилого возраста атеросклероз носит распространенный характер, и недостаточность кровоснабжения миокарда определяется органическими изменениями коронарных артерий [19; 32].
В настоящее время уделяется большое внимание антиатерогенному действию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которое связывают с их участием в обратном транспорте холестерина. ЛПВП способны забирать холестерин (ХС) с мембран апопротеин-В (апоВ) содержащих липопротеинов, а также забирать ХС из периферических тканей и из артериальной стенки, и транспортировать его в форме эфиров в печень для окисления в желчные кислоты [30; 93; 102; 133; 187; 192].
Акцепторной функцией к ХС обладает апобелок А1 (апоА1), который преимущественно содержится в ЛПВП-3, на поверхности, которых, под действием лецитин-холестерин-ацилтрансферазы происходит эстерификация холестерина (ЛХАТ-реакция) с образованием ЛПВП-2. Кроме того, апоА1 отвечает за связывание ЛПВП с клетками печени и тем самым участвует в удалении ХС из крови [30; 88].
Большая часть эфиров холестерина, образованных в ЛПВП, переносится в липопротеины низкой плотности (ЛИНИ), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) при помощи белка, переносящего эфиры холестерина (ЭХС-ПБ) [85]. Функции ЭХС-ПБ расцениваются неоднозначно. С одной стороны, участие ЭХС-ПБ в переносе эфиров холестерина (ЭХС) из ЛПВП на апоВ содержащие липопротеины, в том числе ремнанты хиломикронов, с последующим транспортом в печень говорит о его помощи ЛПВП выполнять их антиатерогенную роль. С другой стороны, какая-то часть апо-В содержащих липопротеинов (ЛП), насытившись ЭХС, может поступать в сосудистую стенку.
Обсуждается вопрос о том, зависит ли развитие атеросклероза от активности ЭХС-ПБ [105; 197].
Есть мнение, что чем больше содержание ХС ЛПВП, тем ниже риск коронарной болезни, но нет четких данных, определяющих связь между этими параметрами и активностью ЭХС-ПБ [30; 127; 169]. Получены результаты о положительной корреляции между повышенной активностью переноса ЭХС и уровнем ХС ЛПНП или апоВ [87; 188].
Одним из факторов, определяющих активность ЭХС-ПБ, является информация, закодированная в гене ЭХС-ПБ. В настоящее время выделено более сорока полиморфизмов гена ЭХС-ПБ [90; 94; 97].
Наиболее интересным представляется изучение TaqIB полиморфизма гена ЭХС-ПБ, характеризующегося заменой гуанина на аргинин в 277 позиции 1 интрона [199]. Описано распределение его генетических вариаций среди здоровых лиц, а также их взаимосвязь с уровнем ХС ЛПВП. Определено, что встречаемость А аллеля (условно обозначаемого как В2) ниже, чем G аллеля (условно обозначаемого как В1) в общей популяции(47,35% и 52,65%, соответственно) [111; 119]. По результатам исследований (REGRESS (1995), VA-HIT (1999), Framingham Study (1943)) встречаемость B2 аллеля и В2В2 генотипа не различается у здоровых и больных (47,35% и 47,35%; 16,91% и 21,97%, соответственно) [9; 115]. Считается, что у гомозигот по В2 аллелю более низкая концентрация ЭХС-ПБ и более высокий уровень ХС ЛПВП, что отражается в снижении риска развития ИБС [132]. Однако, в Physicians' Health Study 2 не было обнаружено связи между TaqIB полиморфизмом гена ЭХС-ПБ, риском развития инфаркта миокарда, уровнями ЛПВП и ЭХС-ПБ [152].
При оценке влияния гиполипидемической терапии на показатели липидного спектра у пациентов с различными генотипами гена ЭХС-ПБ в исследованиях WOSCOPS (1995), REGRESS (1995) и CARE (1996) не было выявлено существенных различий в изменении показателей при разных генотипах после курса терапии [189]. В то же время, в исследовании FOS было показано, что у больных ИБС носителей с В1В1 и В1В2 генотипов после терапии статинами уровень ХС ЛПВП достоверно увеличивался, что отражалось в снижении риска прогрессирования ИБС, а у больных с В2В2 генотипом такой взаимосвязи не выявлялось [142; 149].
Изучение полиморфизма гена ЭХС-ПБ, ответственного за обратный транспорт холестерина, и определение связи его генотипов с отдельными параметрами липидного спектра и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний позволит выявить пациентов с высоким риском развития кардиальной патологии на ранних этапах и, возможно, осуществлять целенаправленную профилактику и лечение.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определить прогностическую значимость Тая ® полиморфизма гена белка, переносящего эфиры холестерина, в развитии ишемической болезни у мужчин различного возраста.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить и сопоставить распределение генотипов и встречаемость В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина в группах мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и старше 60 лет, и у здоровых мужчин.
2. Сравнить показатели липидного обмена у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет, и у здоровых мужчин с различными генотипами гена белка, переносящего эфиры холестерина.
3. Выявить возможную взаимосвязь между наличием определенного генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риском развития инфаркта миокарда у мужчин молодого возраста.
4. Оценить изменения показателей липидного спектра на фоне терапии статинами и фибратами у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, имеющих различные генотипы гена белка, переносящего эфиры холестерина.
5. На основании многофакторного анализа выявить группы высокого риска развития инфаркта миокарда среди мужчин различного возраста.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА 1. Проанализировано распределение В1В1, В1В2 и В2В2 генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, среди мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и после 60 лет, и сопоставлено носительство генотипов и аллелей данного гена с факторами риска ишемической болезни сердца. Показано, что встречаемость В1 и В2 аллелей данного гена у жителей Санкт-Петербурга соответствовало частоте их определения в европейских популяциях.
2.Установлено, что у мужчин пожилого возраста с высоким уровнем апобелка А1, носителей В1В1 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, течение ишемической болезни сердца носит более тяжелый характер.
3.Получены данные о том, что у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, терапия статинами и фибратами, улучшающая показатели липидного спектра, наиболее эффективна у носителей В1В2 генотипа.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
1. На основании данных, полученных при проведении исследования, молодых мужчин носителей В1В2 генотипа и мужчин старше 60 лет носителей В1В1 генотипа можно отнести к группе повышенного риска возникновения инфаркта миокарда.
2. У больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, определение генотипов гена ЭХС-ПБ дает возможность выявить пациентов, у которых гиполипидемическая терапия будет наиболее эффективна.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1.Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, является прогностически неблагоприятным фактором у мужчин в возрасте до 45 лет, так как при этом риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза.
2. Применение статинов и фибратов наиболее эффективно у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, так как именно у этой группы больных большинство показателей липидного спетра улучшались.
Заключение диссертационного исследования на тему "Полиморфизм гена белка, переносящего эфиры холестерина, и риск развития инфаркта миокарда у мужчин разного возраста"
ВЫВОДЫ
1. Встречаемости В1 и В2 аллелей гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 и после 60 лет, а также у здоровых мужчин не различаются и соответствуют частоте их определения в европейских популяциях.
2. Носительство В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, в 2 раза увеличивает риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти у мужчин молодого возраста.
3. Уровни общего холестерина, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, а также значения апобелка А1 у мужчин носителей различных генотипов гена белка, переносящего эфиры холестерина, не различаются.
4. К факторам, ухудшающим прогноз течения ишемической болезни сердца у мужчин пожилого возраста, помимо традиционных факторов риска, относятся носительство В1В1 генотипа и высокий уровень апобелка А1.
5. Гиполипидемическая терапия наиболее эффективно улучшает показатели липидограммы у больных, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носителей В1В2 генотипа, при этом фибраты в большей степени изменяют показатели липидного спектра у носителей В1 аллеля, а статины -у носителей В2 аллеля.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Выявление В1В2 генотипа гена белка, переносящего эфиры холестерина, у мужчин молодого возраста необходимо для осуществления первичной профилактики ИБС, направленной на коррекцию факторов риска.
2. У мужчин, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, рекомендуется проведение генотипирования гена белка, переносящего эфиры холестерина, с целью дифференцированного подхода к выбору определенных групп гиполипидемических препаратов (ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы или фибратами) для проведения вторичной профилактики ИБС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Морошкина, Надежда Викторовна
1. Александров A.A., Дедов И.И. Сахарный диабет и коронарный резерв: перспективы статинов // РМЖ. 2005. - Т. 13. - №28. - С. 1944 - 1948.
2. Алмазов В.А., Беркович O.A., Ситникова М.Ю. и соавт. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. -Т. 5. - С. 26 - 29.
3. Алмазов В.А., Чирейкин JI.B. Трудности и ошибки диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы. JL: Медицина, 1985. - 288 с.
4. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. терапия хронической сердечной недостаточности // Новости фрмакотерапии. 1997. - Т. 1. - С. 5 - 8.
5. Аронов Д.М. Коронарная недостаточность у молодых. М.: Медицина, 1974.- 166 с.
6. Аронов Д.М. Социальные аспекты атеросклероза и методы его лечения // РМЖ. 2000. - Т. 8., № 7. - С. 276 - 284.
7. Бабак О.Я., Кравченко H.A., Виноградова C.B. Генетические аспекты эффективности фармакотерапии при сердечно-сосудистой патологии // Укр. терапевт. Журнал. 2006. - №2. - С. 92 - 99.
8. Ю.Баженова Е.А., Беркович O.A., Волкова Е.В. и соавт. J/D полиморфизмгена ангиотензинпревращающего фермента у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. -2001. Т. 87, № 5. - С. 642 - 648.
9. Безбородько С.А. Критерии эффективности реабилитации инвалидов вследствие ишемической болезни сердца // Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ. Кардиология: фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии. Тезисы докладов. 2003. - С.24.
10. Белоконь H.A., Школьникова М.А. Белозеров Ю.М. и соавт. Проблема внезапной смерти лиц молодого возраста / под ред. Иваницкой И.Н.-М.: Союзмединформ, 1990. 77 с.
11. Боровиков В. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. (+CD). СПб.: Питер, 2003. - 688 е.: ил.
12. Воробьев Е.В., Перевозчиков А. П. Исследование экспрессии гена аполипопротеина A-I на ранних стадиях эмбриогенеза человека методом гибридизации in situ // Онтогенез. 1992. - № 23. - С. 469 - 479.
13. Гайдышев И.П. Анализ и обработка данных. Специальный справочник. 1-е изд., 2001.-752 с.
14. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. М.:Медицина, 1981.-240 с.
15. Гасилин B.C. Особенности лечения хронической ишемической болезни сердца у лиц пожилого и старческого возраста //РМЖ. 2001. - Т. 9, №1. С. 44 - 47.
16. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. JL: Медицина, 1978. - 293 с.
17. Гуревич М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца. -М.: Типография ФНПР, 2003.-192 с.
18. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский H.A. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе // РМЖ. 2000. - Т. 8, №7. -С. 269 — 276.
19. Кардиология. 1998. - Т. 38. - №9. - С. 68 - 80.
20. Каминский JI.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Применение статистики в научной и практической деятельности врача. Л.: Медицина, 1964. - 252 с.
21. Караева Е. В., Волков B.C. Качество жизни и комплайенс у больных ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста с метаболическим синдромом // Клин. Геронтология. 2006. - № 7. - С. 56 - 58.
22. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком, 1999 г. - 512 с.
23. Климов А.Н. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии, /под ред. Климов А.Н., Шляхто Е.В. СПб.: Медицинская литература, 2006.-248с.
24. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст / АМН СССР. -М.: Медицина. 1983. - 176 е.: ил.
25. Кузин А.И., Васильев A.A., Чередникова М.А., Камерер О.В. Диагностика и лечение дислипидемии у больныхметаболическим синдромом /учебное пособие. Челябинск. - 2003.-44 с.
26. Кулешова Э.В., Ермилов Л.П., Нифонтов Е.М. Соотношение фиксированной и динамической коронарной обструкции в патогенезе некоторых клинических форм ишемической болезни сердца // Кардиология. 1987. - № 11. - С. 92 - 97.
27. Кучинский А.П., Исаков В.А. Роль наследственности и других факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. — СПб.: Питер, 1992.-276 с.
28. Ламбич И.С., Стожинич С.П. Стенокардия. М.: Медицина, 1990.- 430 с.
29. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Русский кардиологический журнал. -2002.-№1.-С. 23 -27.
30. Либов И. А., Черкесова С. В., Ройтман А. П. Современные аспектыдислипопротеинемий и практические подходы к их лечению // Московский медицинский журнал. 1998. - № 3. - С. 34 - 37.
31. Липовецкий Б.М. Константинов В.О. Холестерин крови и сердце человека. СПб.: наука, 1993. 128 с.
32. Лунегова О.С., Норузбаева A.M., Абилова С.С., Миррахимов Э.М. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и выраженность атеросклеротического поражения сосудов у больных с гиперлипидемией //Кардиология. 2003. - Т.1, №9. - С. 173 - 176.
33. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф // РМЖ. 2003. - Т. 11, №6. - С. 34 - 39.
34. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях // РМЖ. 2003. - Т. 11.-С. 65-70.
35. Лупанов В.П. Тактика лечения и ведения больных стабильной стенокардией // РМЖ. 2004. -Т. 12. -№9. - С. 528 - 534.
36. Лутай М.И. Дислипопротеидемии: клиническое значение и классификация // Новая медицина. 2003. - Т. 9, №4. - С. 16-21.
37. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств.-СПб.: Невский диалект, 2002.-926 с.
38. Николаев Е. Курение, липиды сыворотки, артериальное давление и связанные с полом различия в частоте инфаркта миокарда // РМЖ. -1997. -Т5. -№6. -С. 15-18.
39. Никонова А.Л., Погода Т.В., Метельская В.А. и др. Наследственный дефект аполипопротеина В-100 как причина гиперхолестеринемии приишемической болезни сердца // Кардиология. 1994. - № 2. - С. 98 - 103.
40. Новикова С.Н., Богацкая JI.H. Дислииопротеидемии в пожилом и старческом возрасте как фактор риска развития ИБС // Журн. практ. врача. 1998. - №6. - С. 57 - 60.50.0ганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. -М.: Медицина, 1990. 160 с.
41. Паффенбергер Р.С, Хайд Р.Т., Вит А.Д., Саий Ч. Курение и здоровье /Под ред. Заридзе Д.Г., Пето Р. Москва, 1989. - С. 62-81.
42. Перевозчиков А. П., Вайсман Б. Д., Сорокин А. В. и соавт. Исследование на трансгенных кроликах действия кДНК гена ano A-I человека: моделирование нейрологического синдрома Тенжирской болезни человека // Мол. Биол. 1993. - № 27. - С. 1 - 14.
43. Перевозчиков А. П. Регуляция экспрессии гена аполипопротеина A-I человека, обладающего антиатерогенным действием. — СПб: Наука, 2000. 331 с.
44. Перепеч Н.Б. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Петрищева H.H. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.
45. Подзолков В.И., Булатов В.А, Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Лечение артериальной гипертонии и ИБС: две болезни единый подход // РМЖ. -2003.-Т. 11, №28. -С. 1568 - 1572.
46. Розенберг Л.И. Ишемическая болезнь сердца / Под ред. Ганелиной И.Е. -Л.: Медицина, 1977. 360 с.
47. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1977. - 248 с.
48. Сафонова Т.Ю., Габинский Я.Л. Особенности повторного инфаркта миокарда за последние шесть лет // Уральский кардиологический Журнал. 2001. - №3 - С. 23 - 26.
49. Садовникова И.И., Стурынский A.B. Статины основное направление профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. -2006. - Т. 14. - №2. - С. 118 - 122.
50. Сайфутдинов Р.Г., Насыбуллина P.C. Дислипопротеидемии / уч. пособие под ред. доцента, к.м.н. Газизова P.M. 2004. - 28 с.
51. Саркисов К.Г., Коркушко О.В., Ступина A.C. и соавт. Микроциркуляция и гемореология при старении человека // Пробл. старения и долголетия.- 1998. Т. 7, № 3. - С. 269-278.
52. Смертность населения Российской Федерации — 2002 г. (Статистические материалы Минздрава России) М., 2003 (и за 1991-2000).
53. Социальное положение и уровень жизни населения России. Госкомстат России. Официальное издание. Статистический сборник. М.: 2002.- 453с.
54. Сусеков A.B. Гиперлипидемия современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции // РМЖ. - 2003. - Т. 11, № 5. -С.267 - 270.
55. Сусеков A.B. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Кардиология. 2005. -Т. 5. - №6. - С. 34 - 37.
56. Токарь A.B., Ена Л.М. Артериальная гипертензия в пожилом и старческом возрасте. Киев: Здоровье, 1989 — 220 с.
57. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина // Кардиология. — 2001.- № 2. С. 66 -72.
58. Творогова М.Г., Рожкова Т.А., Кухарчук В.В., Титов В.Н. Сопоставление показателей обмена липопротеинов у лиц с низкой и высокой активностью переноса эфиров холестерина // Вопросы медицинскойхимии. 1999. - №4. - С. 26 - 30.
59. Торховская Т.И., Ипатова О.М., Медведева Н.В. и соавт. Мембранные белки и фосфолипиды как эффекторы обратного транспорта холестерина // Биомедицинская химия. 2006. - Т. 52. - №2. - С.113 - 123.
60. Чернышев В.А. Влияние немодифицируемых классических факторов риска на изменение показателей липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца // Укр. тер. Журн. 2005. - №1. - С. 10 -15.
61. Чернявский A.M., Карась ков A.M., Мироненко С.П., Ковляков В.А. Хирургическое лечение мультифакториального атеросклероза // Бюллетень СО РАМН. 2006. - Т. 120. - №2. - С. 126 - 131.
62. Шилов A.M., Мельник М.В. Предвестники и возможные пути профилактики внезапной сердечной смерти. М.: Барс, 2004. - 128с.
63. Щеклик Э., Щеклик А. Инфаркт миокарда / под ред. Пуциловской К.-Польское медицинское издательство.- 1974.-276с.
64. Acton S., Rigotti A., Landschulz K.T. et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor // Science. 1996. -V.271.-P. 518 - 520.
65. Albers J. J., Tollefson J. H., Chen С. H. et al. Isolation and characterization of human plasma lipid transfer proteins // Arteriosclerosis. -1984. V.4.- P. 49 — 58.
66. Assmann G, von Eckardstein A, Funke H. High-density lipoproteins, reverse transport of cholesterol, and coronary artery disease: insights from mutations // Circulation.-1983.-Vol.87(suppl III).-P.28-34.
67. Bagdade J., Ritter M., Sibbaiah P. (1991) Accelerated cholesteiyl ester transfer in plasma of patients with hypercholesterolemia // J. Clin. Invest. -1991. Vol. 87. - №4. - P. 1259 - 1265.
68. Barabas R., Puchois P., Fruchart J., Ailhaud G. Cholesterol efflux from cultured adipose cells is mediated by LpAI particles not by LpAI:AII particles // Biochim. Biophis. Res. Commun. 1987. - Vol. 142. - P. 63 - 69.
69. Barter P.J., Brewer Jr H.B., Chapman M.J. et al. Cholesteiyl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - №2. - P. 160 - 167.
70. Barzilai, N., Atzmon, G., Schechter C. et al. Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity // JAMA. 2003. - Vol. 290. - P. 2030 - 2040.
71. Bausserman L., Sadaniantz N., Saritelli A. et al. Time course of serum amyloid A response in myocardial infarction // Clin. Chim. Acta. 1989. -Vol. 184.-P. 297-306.
72. Berenson G.S., Srinivasan S.R., Bao W. et al. Assotiation between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - №23. - P. 1650- 1656.
73. Berg K. Role of genetic factors in atherosclerotic disease // Tidsskr Nor Laegeforen. 1989. - Vol. 109. - №29. -P. 3010 - 3014.
74. Bemstein M.S., Costanza M.C., James R.W. et al. No physical activity CETP lb. 629 interaction effects on lipid profile // Med Sci Sports Exerc. - 2003. -Vol. 35. - №7.- 1124- 1129.
75. Bisgaier C., Siebenkas M., Hesler C. et al. Effect of a neutralizing monoclonal antibody to cholesterol ester transfer protein on the redistribution of apolipoproteins A-IV and E among human lipoproteins // J. Lipid. Res. -1989.-Vol. 30.-P. 1025 1031.
76. Blin N., Stafford D.W. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes //Nucleic Acids Res. 1976. - Vol. 3. - №9. - P. 2303 -2308.
77. Boekholdt S.M., Kuivenhoven J.A., Hovingh G.K. et al. CETP gene variation: relation to lipid parameters and cardiovascular risk // Curr. Opin. Lipidol. -2004. Vol. 15. - №4. - P. 393 - 398.
78. Bowry V.W., Stanley K.K., Stocker R. High density lipoprotein is the major carrier of lipid hydroperoxides in human blood plasma from fasting donors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 10316 - 10320.
79. Breslow J.L. Familial disorders of high density lipoprotein metabolism. The metabolic Basis off Inherited Disease / Ed. by Scriver S., Beauted A., Sly W., Valle D. N.Y.: McGrow-Hill, 1989. - P. 1251 - 1265.
80. Bruce C., Tall A. Cholesteryl ester transfer protein, reverse cholesterol transport, and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1995. - Vol. 6. - P. 306 -311.
81. Brugada P., Talajic M., Smeets J. et al. The value of the clinical history to assess prognosis of patients with ventricular tachycardia or ventricular fibrillation after myocardial infarction // Eur Heart J. 1989. - Vol. 10. - №8. -P. 747-752.
82. Chinetti G., Gbaguidi F.G., Griglio S. et al. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesions macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator-activated receptors // Circulation. 2000. - V. 101. -P. 2411-2417.
83. Clifton P., Mackinnon M., Barter P. Effects of serum amyloid A protein (SAA) on composition, size, and density of high density lipoprotein in subjects with myocardial infarction // J. Lipid Res. 1985. - Vol. 26. - P. 1389- 1398.
84. Corbex M., Poirier O., Fumeron F. et al. Extensive association analysis between the CETP gene and coronary heart disease phenotypes reveals several putative functional polymorphisms and gene-environment interaction
85. Genet. Epidemiol. 2000. - Vol. 19. - P. 64 - 80.
86. Corella D., Saiz C., GuillenM. et al. Association of TaqlB polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein gene with plasma lipid levels in a healthy Spanish population //Atherosclerosis 2000. - Vol. 152. - №2. - P. 367 - 376.
87. Cuchel M., Wolfe M.L., de Lemos A.S., Rader D.J. The frequency of the cholesteryl ester transfer protein Taq IB2 allele is lower in African Americans than in Caucasians //Atherosclerosis 2002. - Vol. 163. - №1. - P. 169 - 174.
88. Dixit M., Bhattacharya S., Mittal B. Association of CETP TaqI and APOE polymorphisms with type II diabetes mellitus in North Indians: a case control study // BMC Endocrine Disorders. 2005. - Vol. 5. - №7. - P. 334 - 339.
89. Duverger N., Kruth H., Emmanuel F. et al. Inhibition of atherosclerosis development in cholesterol-fed human apolipoprotein A-I-transgenic rabbits // Circulation. 1996. - Vol. 94. - № 4. - P. 713-717.
90. Ericsson C.G., Hamsten A., Nilsson J. et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 849 - 853.
91. Fisher S.D., Zareba W., Moss A.J. et al. Effects of smoking on lipid and thrombogenic factors two months after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. - № 8. - P. 813 - 818.
92. Francine V., Ronald P. S., Jan-Dirk B. et al. Common Cholesteryl Ester
93. Transfer Protein Gene Polymorphisms and the Effect of Atorvastatin Therapy in Type 2 Diabetes // Pathophysiology. 2003. - Vol. 26. - P. 1216 - 1223.
94. Fruchart G. C., De Geitere C., Deefy B., Castro G.R. Apolipoprotein A-I -containing particles and reverse transport: Evidence for connection between cholesterol efflux and atherosclerosis risk // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 110.-P. 35 -39.
95. Funke H., Wiebusch H., Fuer L. et al. Identification of mutations in the cholesterol ester transfer protein in Europeans with elevated high density lipoprotein cholesterol // Circulation. 1994. - Vol. 90. - №1. - P. 241 - 253.
96. Gordon D.I., Riftind B.M. Treating high blood cholesterol in the older patient // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63. - P. 48 - 52.
97. Gordon D.G., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al. High-density lipoproteincholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies // Circulation. 1989. - Vol. 79. - №1. - P. 8-15.
98. Gradman A., Deedwania P., Cody R. et al. Predictors of total mortality and sudden death in mild to moderate heart failure. Captopril-Digoxin Study Group // Clin.Epidemiol. 1989. - Vol. 42. - №11. - P. 1049 - 1054.
99. Grandi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome //Am. J. Cardiol. 1999. - Vol. 13. - № 83. - P. 25 - 29.
100. Gudnasson V., Kakko S., Nicaud V. et al. Cholesteryl ester transfer protein gene effect on CETP activity and plasma high-density lipoprotein in European populations. The EARS Group // Eur. J. Invest. 1999. - Vol. 29. - №2. - P. 116-128.
101. Hamsten A., Iselius L., Dahlen G., de Faire U. Genetic and cultural inheritance of serum lipids, low and high density lipoprotein cholesterol and serum apolipoproteins A-I, A-II and B // Atherosclerosis. 1986. - Vol. 60. -№3. - P. 199-208.
102. Hessler J.R. Morel D.W. Lewis J., Chisolm G.M. Lipoprotein oxidation and lipoprotein-induced cytotoxicity //Atherosclerosis. 1983. - Vol. 3. - P. 215 -222.
103. Ikewaki K., Mabuchi H., Teramoto T. et al. Association of cholesteryl ester transfer protein activity and TaqlB polymorphism with lipoprotein variations in Japanese subjects // Metabolism. 2003. - Vol. 52. - №12. - P. 1564 -1570.
104. Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. et al. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1234 - 1238.
105. Inazu A., Koizumi J., Mabuchi H. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) deficiency and increased HDL cholesterol levels (hyperalphalipoproteinemia) // Rinsho Byori. 1996. - Vol. 44. - P. 322 - 326.
106. Jadhav U.M., Kadam N.N. Apolipoproteins: correlation with carotid intimamedia thickness and coronary artery disease // J. Assoc. Physicians India. 2004. - Vol. 52. - P. 370 - 375.
107. Kakko S., Tamminen M., Paivansalo M. et al. Cholesteryl ester transfer protein gene polymorphisms are associated with carotid atherosclerosis in men // Eur. J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 30. - P. 18 - 25.
108. Kannel W.B. Elevated systolic blood pressure as a cardiovascular risk factor //Am J Cardiol. 2000. -Vol. 85. - №2. - P. 251 - 255.
109. Karathanasis S. Lipoprotein metabolism: high density lipoproteins // Molecular genetics of coronary heart artery disease: candidate genes and processes in atherosclerosis / Eds. Lusis A.J., Rotter J.I., Sparkes R.S. Karger, Basel.-1992.- P. 140-171.
110. Kauma H., Savolainen M.J., Heikkila R. et al. Sex difference in the regulation of plasma high density lipoprotein cholesterol by genetic and environmental factors // Hum. Genet. 1996. - Vol. 97. - P. 156 - 162.
111. Kawasaki I., Tahara H., Emoto M. et al. Relationship between TaqlB cholesteryl ester transfer protein gene polymorphism and macrovascular complications in Japanese patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2002. -Vol. 51,-№3,-P. 871 -874.
112. Kozarsky K.F., Donahee M.N., Rigotti A. et al. Overexpression of the HDL receptor SR-BR alters plasma HDL and bile cholesterol levels // Nature. -1997.-Vol. 387.-P. 414-417.
113. Kunz J., Kosun J. Sudden death from coronary disease in young peoples // Arch. Med. Sadow. Kryminol. 1987. - Vol. 37. - №1. - P. 53 - 56.
114. Langmann T., Klucken J., Reil M. et al. Molecular cloning of the human ATP binding cassette transporter 1 (hABC-1): evidence for sterol-dependent regulation in macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 257. - P. 29-33.
115. Liu S., Schmitz C., Stampfer M.J. et al. A prospective study of the TaqlB polymorphism in the gene coding for cholesteryl ester transfer protein and risk of myocardial infarction in middle-aged men // Atherosclerosis. 2002. -Vol. 161. - P. 469-474.
116. Lu H., Inazu A., Moriyama Y. et al. Haplotype analyses of cholesteryl ester transfer protein gene promoter: a clue to an unsolved mystery of TaqlB polymorphism // J. Mol. Med. 2003. - Vol. 81. - P. 246 - 255.
117. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Rail S.C.Jr. Genetic defects in lipoprotein metabolism. Elevation of atherogenic lipoproteins caused by impaired catabolism // JAMA. 1991. - Vol. 265. - №1. - P. 78 - 83.
118. Morton R.E., Green D.J. Partial suppression of CETP activity beneficially modifies the lipid transfer profile of plasma // Atherosclerosis. 2007. - Vol. 192.-№l.-p. 100- 107.
119. Mowry H.O., Patsch W., Smith L.C. et al. Different reactivities of high density lipoprotein 2 subtraction with hepatic lipase // J. Lipid Res. 1992. -Vol. 33. - P. 1269 - 1279.
120. Natio H.K. et al. Reliability of lipid, lipoproteins, apolipoproteins measurements // J. Clin. Chem. 1988. - Vol. 34. - P. 84 - 94.
121. Nofer J.R., Alan T. Remaley, Feuerbom R. et al. Apolipoprotein A-I activates Cdc42 signaling through the ABCA1 transporter // J. Lipid Research. 2006. - Vol. 47. - P. 794 - 803.
122. Nofer J.R., Feuerbom R., Levkau B. et al. Involvement of Cdc42 Signaling in ApoA-I-induced Cholesterol Efflux // J. Biol. Chem. 2003.- Vol. 278. - P. 53055 - 53062.
123. Okamoto H., Yonemori F., Wakitani K. et al. A cholesterol ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 203 - 207.
124. Oram J.F., Lawn R.M. ABCA1: the gatekeeper for eliminating excess tissuecholesterol // Lipid. Research. 2000. - Vol. 42. - R 1173 - 1179.
125. Pallaud, C., Gueguen R., Sass C. et al. Genetic influences on lipid metabolism trait variability within the Stanislas Cohort // J. Lipid Res. 2001. -Vol. 42.-P. 1879- 1890.
126. Philip J., Brewer H.B., Chapman M.J. et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein //Arteriosclerosis. 2003. - Vol. 23. - P. 160 - 163.
127. Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D. Endothelial cell-derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoproteins // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1985.-Vol. 82.-P. 5949- 5953.
128. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. -1988.-Vol. 37.-P. 1595 1607.
129. Reinhardt L., Fetsch Т., Schulte G. et al. Noninvasive risk modeling after myocardial infarction // Am J Cardiol. 1996. - Vol. 78. - №6. - P. 627 - 632.
130. Rigotti A., Trigatti В., Babitt J., Penman M. et al. Scavenger receptor BI- a cell surface receptor for high density lipoprotein // Cum Opin. Lipidol. -1997. Vol. 8. - P. 181 - 188.
131. Rubin E.M., Krauss R.M., Spangler E.A. et al. Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein AI // Nature. -1991.-Vol. 353.-P. 265-267.
132. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344. -P. 1383 - 1389.
133. Schmitz G., Niemann R., Brennhausen B. et al. Regulation of high density lipoprotein receptors in cultured macrophages: role of acyl-CoA: cholesterol acyltansferase // EMBO J. 1985. - Vol. 4. - P. 2773 - 2780.
134. Schumm J.W., Knowlton R.G., Braman J.C. et al. Identification of more than 500 RFLPs by screening random genomic clones // Am J Hum Genet. -1988. Vol. 42. - P. 143 - 159.
135. Secimoto H., Shimada O., Takeda H. et al. Studies on high density lipoprotein as a scavenger of oxidized cholesterol // Lipids and Ischemic Heart Disease /Ed. by Minura G. et al. Amsterdam: Excerpta Medica. -1985.-P. 77- 82.
136. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolaemia // N. Eng. J. Med. -1995. -Vol. 333.-P. 1301 1307.
137. Shimoji E., Zhang B., Fan P., Saku K. Inhibition of cholesteryl ester transfer protein increases serum apolipoprotein (apo) A-I levels by increasing the synthesis of apo A-I in rabbits // Atherosclerosis.- 2004.-Vol.l72.-№2.-P.247-57.
138. Stamler J., Neaton J., Wentworth D. Blood pressure (systolic and diastolic) and risk of fatal coronary heart disease // Hypertension. 1993. - Vol. 13. - P. 2-12.
139. Steinberg D. Metabolism of lipoproteins and their role in the pathogenesis of atherosclerosis //Atheroscler. Rev. 1988. - Vol. 18. - P. 1-23.
140. Tall A., Blum C.B., Forester G.P., Nelson C.A. Changes in the distribution and composition of plasma high density lipoproteins after ingestion of fat // J. Biol Chem. 1982. - Vol. 257. - №1. - P. 198 - 207.
141. The WOSCOPS Study Group. Screening experience and baseline characteristics in the West of Scotland Coronary Prevention Study //Am J. Cardiol. 1995. - Vol. 76. - P. 485-491.
142. Thompson G.R., Naoumova R. Novel lipid-regulating drugs // Exp. Opinion. Invest. Drugs. 2000. - Vol. 9. - №11. - P. 1 - 10.
143. Weitgasser R., Galvan G., Malaimare L. et al. Cholesteryl ester transfer protein TaqlB polymorphism and its relation to parameters of the insulin resistance syndrome in an Austrian cohort // Biomed. Pharmacother. 2004.1. Vol. 58.-№10.-P. 619-627.
144. Winkelmann B.R., Hager J., Kraus W.E. et al. Genetics of coronary heart disease: current knowledge and research principles // Am. Heart J. 2000. -Vol. 140. - №4.-P. 11-26.
145. Yamashita S., Hirano K., Sakai N., Matsuzawa Y. Molecular biology and pathophysiological aspects of plasma cholesteryl ester transfer protein // Biochimica et Biophysica Acta. 2000. - Vol. 1529. - P. 257 - 275.
146. Yamashita S., Sakai N., Hirano K., Arai T. et al. Molecular genetics of plasma cholesteryl ester transfer protein // Curr. Opin. Lipidol. 1997. - Vol. 8. -№2. - P. 101 - 110.
147. Zhong S., Sharp D.S., Grove J.S. et al. Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 2917-2923.
148. Yilmaz H., Isbir T., Agachan B., Karaali Z.E. Effects of cholesterol ester transfer protein TaqlB gene polymorphism on serum lipoprotein levels in Turkish coronary artery disease patients // Cell Biochem Funct. 2005. - Vol. 23.-№1.-P. 23 -28.