Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Показатели воспаления как возможные предикторы рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС

На правах рукописи

9

СЕМУХИН МИХАИЛ ВИТАЛЬЕВИЧ

ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ КАК ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ РЕСТЕНОЗОВ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У БОЛЬНЫХ ИБС

14.00.06 - кардиология 03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Тюмень, 2005 г.

Работа выполнена в филиале НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН "Тюменский кардиологический центр"

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Шалаев Сергей Васильевич Кремнева Людмила Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Галян Сергей Леонидович Архипов Михаил Викторович

Ведущая организация: Государственный научно-иследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «_» _ 2005 года в _ часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО "Тюменская государственная медицинская академия" (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, д.м.н., профессор

Фролова О. И.

2242m

-3-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС и её осложнения остаются одной их основных причин смертности населения в индустриально развитых странах и в России (Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2002; Доклад Л Европейского бюро ВОЗ, 2002). Новое, высоко эффективное и быстро развивающееся направление в лечении больных ИБС - чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ). Повышению эффекта ЧКВ V способствовало внедрение метода интракоронарного стентирования. В настоящее время ЧКВ с интракоронарным стентированием широко используются как для лечения больных с хроническими формами ИБС, так и при обострениях заболевания. В исследованиях последних лет показано, что инвазивные вмешательства при обострениях ИБС сопровождаются снижением частоты возвратной ишемии миокарда, ИМ и

смертности (FRISC И, 1999; TACTICS-TIMI 18, 2001; RITA 3, 2002; Swedish registry, 2002; ISAR-COOL, 2003; PRAGUE-2, 2003; DANAMI-2,

Одним из осложнений коронарной ангиопластики, приводящим к существенному снижению её эффекта и необходимости повторных реваскуляризаций, является нередкое развитие рестенозов в зоне вмешательства. Частота рестенозов составляет в среднем 20-40% (Ю.Г. Матчин, 2004; D.L. Fischman et al., 1994; P. Kuchulakanti, R. Waksman, 2004), а при осложненных формах коронарных поражений, сахарном диабете достигает 60% (Ю.М. Бузиашвили и соавт., 2001; М.В. Пурецкий и соавт., 2003). Поэтому изучение факторов риска, механизмов образования рестенозов и возможности профилактики последних остается актуальной проблемой интервенционной кардиологии. Согласно современным представлениям, рестеноз развивается в результате гиперпластических реакций интимы, заключающихся в аккумуляции в зоне оперированного сегмента артерии ГМК и компонентов экстрацеллюлярного матрикса (R.S. Schwartz et al., 2002; М. Nakatani et al., 2003). В то же время выраженность гиперпластических процессов неоинтимы в существенной мере зависит от активности клеточных и системных реакций воспаления. ЧКВ сопровождаются микроповреждениями сосудистой стенки, что вызывает миграцию из кровотока и накопление в зоне оперативного вмешательства нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов (F.G. Welt, С. Rogers, 2002; A.G. Carter et al., 2004). Активированные клетки "белой крови", тромбоциты, эндотелиоциты продуцируют хемокины, провоспалительные медиаторы (IL-ip, IL-6, TNF-a и др.), ФР, которые способствуют миграции из медиального слоя в интиму ЧКВ ГМК,

2003).

а также компонентов внеклеточного матрикса (P. Libby, Н. Tanaka, 1997;

A. Bayes-Genis et al., 2000; Z.S. Galis, J.J. Khatri 2003). В клинических исследованиях установлено, что увеличенный уровень маркеров и медиаторов воспаления (СРБ, IL-6, молекул клеточной адгезии) у больных, подвергнутых 4KB, ассоциируется с повышенным риском развития рестенозов и последующих кардиоваскулярных событий (S. Kamijikkoku et al., 1998; Hojoto et al., 2000; T. Suzuki et al., 2000; D.H.Walter et al., 2001; M.N. Zairis et al., 2002; A. Dibra et al., 2003;

B.M. Rahel et al., 2003).

В предшествующие годы проводились исследования по изучению роли липидных нарушений в развитии рестенозов после коронарной ангиопластики. Их результаты противоречивы. Согласно наиболее крупным из этих исследований (G.E. Austin et al.,1987; R.R. Arora et al.,1990; A.G. Violaris et al.,1994; B. Jorgensen et al.,1999), повышенный уровень липидов в крови не влияет на гиперпластические реакции неоинтимы после 4KB у больных ИБС. Исследований по изучению влияния модифицированных ЛПНП на развитие рестенозов практически не проводилось, хотя в эксперименте показано, что при повышенном уровне окисленных ЛПНП уменьшается аккумуляция ГМК и коллагена в зоне образующейся неоинтимы, что ассоциируется с менее выраженным констриктивным ремоделированием артерий после коронарной ангиопластики. (G. Theilmeier et al., 2002). Механизмы формирования рестеноза артерий после 4KB к настоящему времени остаются недостаточно ясными. В этой связи дальнейшее изучение показателей воспаления и модифицированных форм ЛПНП как возможных предикторов рестенозов артерий после 4KB остается актуальной задачей современной кардиологии.

Цель исследования - изучить значение показателей воспаления, холестерин-содержащих циркулирующих иммунных комплексов в сопоставлении с клинико-ангиографическими характеристиками для прогноза развития рестенозов в оперированных сегментах артерий после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС.

В задачи исследования входило.

1. По уровню С-реактивного белка, функциональной активности нейтрофилов (адгезия, внутриклеточное содержание миелопероксидазы) изучить системные реакции воспаления на проводимые чрескожные коронарные вмешательства у больных ИБС.

2. Изучить частоту рестенозов при проспективном наблюдении больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства

3. Сопоставить частоту рестенозов (используя ангиографические и расширенные критерии) с показателями воспаления, содержанием

циркулирующих в крови иммунных комплексов, холестерина в составе циркулирующих иммунных комплексов, липидов крови.

4. В группах больных стабильной стенокардией и с обострениями ИБС изучить факторы, ассоциированные с рестенозами артерий.

5. Среди оцениваемых параметров выделить предикторы рестенозов в оперированных сегментах артерий у больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства.

Научная новизна. Установлено, что чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются активацией системных воспалительных реакций - увеличением содержания в кровотоке лейкоцитов и повышением адгезивных и цитотоксических свойств нейтрофилов. Впервые показано, что ЦИК и ХС ЦИК являются предикторами рестенозов в оперированных сегментах артерий у больных стабильной ИБС. В то же время показатели воспаления у больных с обострениями ИБС, оценивавшиеся в период 1-3 недель (в среднем через 14 дней) от развития симптомов заболевания, не обладали прогностической значимостью в отношении риска последующего развития рестенозов.

Практическая значимость работы. Показано, что для выявления пациентов с высоким риском рестенозов среди больных хронической ИБС могут быть использованы показатели содержания в крови ЦИК и ХС ЦИК. При оценке риска развития рестенозов после чрескожной реваскуляризации коронарных артерий у больных с обострениями ИБС следует учитывать такой фактор, как протяжённость стентированного участка артерий. Подтверждено, что для снижения риска рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств следует применять (одновременно с аспирином) клопидогрел.

Нарушения в липидном спектре крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и сниженного содержания ХС ЛПВП у больных ИБС не могут быть использованы для оценки риска развития рестенозов после чрескожной реваскуляризации коронарных артерий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются активацией системных воспалительных реакций, которые заключаются в увеличении содержания в периферическом кровотоке лейкоцитов и повышении функциональной активности нейтрофилов - нарастании адгезивных свойств, снижении содержания в клетках миелопероксидазы.

2. У больных хронической ИБС среди изучаемых показателей воспаления предикторами рестенозов после ЧКВ являются циркулирующие иммунные комплексы и ХС-содержащие иммунные комплексы.

3. При обострениях ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) показатели воспаления, оцениваемые в период 1 -3 недель от

их развития, не могут быть использованы для предсказания рестенозов артерий после ЧКВ. При этом наиболее значимым показателем, ассоциирующимся с риском рестенозов, является протяжённость стентированных участков коронарных артерий.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в работу клиники филиала НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН "Тюменский кардиологический центр", используются при преподавании на кафедре кардиологии факультета последипломного образования Тюменской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2-6 апреля 2001 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября 2003 г.), научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии" (Тюмень, 23-25 ноября 2005 г.). Апробация диссертации состоялась 29 сентября 2005 г. на межотделенческой конференции в филиале НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН "Тюменский кардиологический центр".

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, трёх глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 40 отечественных и 161 иностранных источников. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 54 таблицы, 4 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследования явились результаты проспективного наблюдения 77 больных ИБС, перенесших успешные ЧКВ, находившихся на лечении в клинике филиала НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН "Тюменский кардиологический центр" в период 19992004 гг. Из них 7 больных включались в исследование повторно. При этом каждое включение в исследование анализировалось как отдельный случай (всего 84 случая включения в исследование). Проспективное (не менее 5,5 месяцев) наблюдение закончил 71 больной.

Протокол наблюдения больных представлен на Рис. 1. Критериями включения в исследование были: наличие показаний к проведению ЧКВ, возраст пациентов до 65 лет, стабильное течение ИБС, период обострения

Рис. 1 Протокол наблюдения больных

ИБС в виде нестабильной стенокардии или подострого периода ИМ, информированное согласие пациента на проведение ЧКВ, успешный непосредственный результат интервенции. Критериями исключения были: возраст старше 65 лет, острый период ИМ, наличие острых воспалительных заболеваний, период обострения хронических воспалительных заболеваний, болезни крови, инфекционный эндокардит, заболевания системной соединительной ткани, ревматизм, тяжелые заболевания почек, печени, лёгких, онкологические заболевания, злокачественное течение АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет, приём глюкокортикостероидов, стеноз ствола левой коронарной артерии более 50%, стенозы артерий, не доступные для катетерной технологии, сердечная недостаточность III и IV ФК.

Оценивали непосредственный результат интракоронарных вмешательств. ЧКВ считали клинически успешными, если процедура не сопровождалась развитием ИМ, смерти, инсульта, необходимостью в экстренном проведении АКШ, происходило уменьшение симптомов миокардиальной ишемии. ЧКВ считали ангиографически успешными, если остаточный стеноз в зоне вмешательства составлял менее 30% просвета сосуда при ангиопластике и менее 10% при ЧКВ со стентированием.

В период госпитального лечения больные получали необходимую медикаментозную терапию. Все пациенты получали дезагреганты -аспирин (100-325 мг/день) или сочетание аспирина 100 мг/день с тиклопидином 500 мг/день, либо клопидогрелом 75 мг/день.

Для выявления возможного рестеноза в области вмешательства повторное обследование больных проводили при благоприятном течении заболевания не ранее 5,5 месяцев после 4KB, а в случае возобновления или учащения приступов стенокардии, рецидива ИМ - в более ранние сроки. Повторное обследование включало осмотр пациентов, нагрузочные пробы, либо суточное мониторирование ЭКГ; при необходимости осуществляли госпитализацию больных и повторное ангиографическое исследование коронарных сосудов. Повторные КАГ проводили в случаях рецидива ИМ в зоне инфаркт-связанной оперированной артерии, развития нестабильной стенокардии, возобновления приступов стенокардии, нарастания ФК стенокардии и/или выявления ишемии миокарда по данным нагрузочных тестов. С учетом того факта, что значимость ангиографических и клинико-инструментальных признаков рестеноза артерий различна, анализ результатов повторного обследования проводился дважды: среди больных с повторными КАГ (рестеноз диагностировали в том случае, если при повторной КАГ в оперированном сегменте артерии выявлялся стеноз более 50% её диаметра) и среди всех пациентов, закончивших как минимум 5,5 - месячный период наблюдения, т.е. с использованием расширенных (клинических) критериев рестенозов.

Коронарографию проводили на ангиографической установке "Phillips Polidiagnost-C" (Phillips, Голландия) по методу М.Р. Judkins (1967) с использованием преимущественно трансфеморального доступа. Степень стеноза определяли компьютерным методом при его оценке двумя независимыми исследователями. 4KB выполнялись по методу A. Gruentzig. Имплантированы матричные типы стентов - Jostent (Jomed), Вх velocity (Cordis), Multilink (Guidant).

Пробы крови забирали у больных из кубитальной вены в утренние часы натощак перед проведением 4KB. Для оценки влияния 4KB на активность воспаления изучена динамика показателей лейкоформулы, СОЭ, СРБ, состояния нейтрофилов. С этой целью забирали пробы крови накануне и через 24 часа после 4KB.

1. Определение СРБ (hs-CRP) в сыворотке крови проводили турбидиметрическим методом наборами реактивов BioSystems (Испания). Содержание СРБ выражали в мг/л.

1. Определение IL-ip в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов Diaclone (Франция). Содержание IL-ip выражали в пг/мл.

2. О функциональной способности нейтрофилов судили по содержанию в клетках МПО (М.З. Саидова, Б.В. Пинегина, 1991) и способности клеток к адгезии (А.А. Бутакова и соавт.,1991). Нейтрофилы выделяли из цельной венозной гепаринизированной крови (25 ЕД/мл) центрифугированием в двойном градиенте плотности фиколл-

верографина 1,077 и 1,092 г/см3. Отбирали клетки нижней интерфазы. Содержание нейтрофилов среди клеток нижнего "кольца" составляло около 98%, а их жизнеспособность, оцененная в тесте с трипановым синим, - 97-98%. Нейтрофилы трижды отмывали средой Хенкса. Количество клеток во взвеси доводили до 2 млн в 1 мл.

3. Определение содержания ЦИК проводили методом их осаждения в 6% растворе ПЭГ - 6000 (H.A. Гранкевич, А.Н. Алферова, 1981).

4. Определение в крови уровня ХС ЦИК проводили методом их осаждения в 5% растворе ПЭГ (Е. Szondy et al.,1983). Экстракцию ХС из ПЭГ-преципитатов проводили по методу Folch et al. (1957), а содержание в них ХС определяли методом Златкинса-Зака. Результат выражали в нмоль/мл.

5. Индекс сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК) рассчитывали по соотношению гранулоцитов к агранулоцитам в лейкоформуле анализа крови.

6. Исследование липидного состава крови (ХС, ХСЛПВП, ТГ) проводили с использованием стандартных наборов фирмы "Human" (Германия) на аппарате Humalyser (Германия). ХСЛПНП определяли общепринятым расчётным методом. Результаты выражали в мг/дл. Рассчитывали коэффициенты ХС/ХСЛПВП и ХС - ХСЛПВП/ХС ЛПВП.

Характеристика больных. Исходная клиническая характеристика больных стабильной стенокардией и обострениями ИБС отражена в Табл. 1, Табл. 2. Из табл. 1 следует, что среди больных со стабильной стенокардией преобладали мужчины в возрасте 50+6,9 лет. Длительность ИБС составляла 3+5,7 лет, ИМ перенесли 73% больных. Дислипидемия зарегистрирована у 97,5%, АГ - у 68% лиц. Многососудистое поражение коронарного русла имелось у 57,5% больных. Все пациенты получали нитраты пролонгированного действия, аспирин, комбинированная терапия дезагрегантами назначена 75% больных. Преобладающее количество пациентов получали бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция назначены 25%, статины - 15% больных. 4KB со стентированием артерий проведены 57,5% лиц, при этом у 7,5% больных прооперировано 2 стеноза во время одного вмешательства. Среди оперированных стенозов преобладал С-тип коронарных поражений. Средняя длина стентированного участка артерии составляла 17,6+13,2 мм.

Как видно из табл. 2, среди пациентов с обострениями ИБС преобладали мужчины в возрасте 52+7,0 лет, среди них больных с ИМ было 47,7%, нестабильной стенокардией - 43,2% лиц. Длительность обострения ИБС до проведения 4KB составляла 14+19 дней. ИМ ранее перенесли 27,3% больных. Дислипидемия зарегистрирована у 95,5%, АГ - у 54,5% лиц. Многососудистое поражение коронарного русла выявлено у 59% больных. Все пациенты получали пролонгированные нитраты,

комбинированная терапия дезагрегантами назначена 75% больных. Преобладающее количество пациентов получали бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция назначены 31,8%, статины - 4,5% лиц. ЧКВ со стентированием артерий проведены 68,2% больных, у 9,1% пациентов прооперированы 2 стеноза при одном ЧКВ. Среди оперированных стенозов преобладал С-тип поражений. Средняя длина стентированных участков артерий составила 18+4,9 мм.

Табл. 1.

Характеристика больных стабильной стенокардией

Всего 40

Мужчин, % 90

Средний возраст, лет 50±6,9

Средняя продолжительность ИБС, лет 3±5,7

ИМ в анамнезе, % 73

АГ, % 68

Дислипидемия, % 97,5

Средняя ФВЛЖ, % 54±7,4

Предшествующие ЧКВ, % 25

Однососудистое поражение коронарного русла, % 42,5

Многососудистое поражение коронарного русла, % 57,5

Клопидогрел+аспирин, % 32,5

Тиклопидин+аспирин, % 42,5

Бета-блокаторы, % 60

ИАПФ, % 63

Антагонисты кальция, % 25

Статины, % 15

ЧКВ со стентированием, % 57,5

Средняя длина стентированного участка, мм 17,6±13,2

Число больных с 1-м оперированным стенозом, % 92,5

Число больных с 2-мя оперированными стенозами, % 7,5

Тип оперированных стенозов: А/В/С, % 2,5/35,0/62,5

Табл. 2.

Характеристика больных с обострениями ИБС

Всего 44

Мужчин, % 93,3

Средний возраст, лет 52±7,0

ИМ с зубцом р/ИМ без зубца р, % 36,4/11,3

Нестабильная стенокардия, % 43,2

Длительность обострения до проведения ЧКВ, дней 14±19

ИМ в анамнезе, % 27,3

АГ, % 54,5

Дислипидемия, % 95,5

Средняя ФВЛЖ, % 50*7,2

Предшествующие ЧКВ, % 13,6

Однососудистое поражение коронарного русла, % 41

Многососудистое поражение коронарного русла, % 59

Клопидогрел+аспирин, % 27,3

Тиклопидин+аспирин, % 47,7

Бета-блокаторы, % 72,7

ИАПФ, % 59,1

Антагонисты кальция, % 31,8

Статины, % 4,5

ЧКВ со стентированием, % 68,2

Средняя длина стентированного участка, мм 18±4,9

Число больных с 1-м оперированным стенозом, % 90,9

Число больных с 2-мя оперированными стенозами, % 9,1

Тип оперированных стенозов: А/В/С, % 0/31,8/68,2

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Показатели воспаления, липиды, модифицируемые липопротеины низкой плотности и клинико-ангиографические характеристики как возможные предикторы рестенозов после ЧКВ у больных ИБС. Из 84 больных ИБС, включенных в исследование,

проспективное наблюдение закончили или достигли "конечной точки" исследования (ангиографически подтвержденный рестеноз) 71 (86,4%). 10 больных отказались от повторного обследования и наблюдения. Умерло внезапно 2 больных, один через 2,5, другой через 3,5 месяца после 4KB. У одного пациента через 8 дней после 4KB развился рецидив ИМ и при повторной КАГ выявлен тромбоз стента, дальнейшее наблюдение за этим больным не проводилось.

Средняя длительность наблюдения составила 1,3±1,14 лет. Повторные КАГ проведены 45 (63,4%) пациентам. Рестеноз в зоне 4KB по данным повторных КАГ зарегистрирован у 20 (28,2%) больных. Повторная реваскуляризация миокарда проведена у 30 больных: по поводу рестеноза после 4KB у 12, "нового атеросклеротического поражения" - у 11, ранее имевшегося стеноза (при многососудистых коронарных поражениях) - у 4 пациентов. Направлено на АКШ 7 больных. Осложнения 4KB в виде подострого тромбоза стента зарегистрированы у 1 (1,4%) больного.

Динамика исследуемых показателей свидетельствовала об активировании реакций воспаления при проведении 4KB, что соответствует результатам ранее проведенных исследований (И.А.Алексеева, 2001; W.R.P. Agema et al., 2001; F.G. Welt, С. Rogers, 2002; A.G. Carter et al., 2004). Как видно из данных, представленных на Рис. 2, после 4KB по отношению к исходным показателям наблюдалось увеличение содержания в крови лейкоцитов, повышение адгезивных свойств нейтрофилов и снижение содержания в нейтрофилах МПО -показателя, отражающего их цитотоксический потенциал. Известно, что снижение содержания МПО в нейтрофилах сопровождается повышением уровня данного фермента в крови и обычно трактуется как "истраченный" функциональный резерв клеток, отражение их повышенной функциональной активности (Б.С. Нагоев, 1986; P.R. Hansen, 2001).

Как возможные предикторы рестенозов после 4KB оценивались следующие характеристики. Клинические - возраст, длительность ИБС, наличие перенесенного ранее ИМ, стадия ИБС (стабильная либо период обострения ИБС), наличие СН, наличие и длительность АГ, отягощенная по ИБС наследственность, содержание в крови глюкозы, мочевины, креатинина. Эхокардиографические - размеры полостей сердца (ЛП, ПП, ПЖ, ЛЖ), толщина МЖП и ЗСЛЖ, ФВЛЖ. Ангиографические - одно- и многососудистые, моно- и полисегментарные поражения, тип кровообращения (правый, левый, сбалансированный), окклюзионные поражения; локализация, выраженность и тип стенозов. Проводимые вмешательства - аспирин, комбинированная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел или тиклопидин в сочетании с аспирином), бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, статины.

Количество лейкоцитов % нейтрофилов в лейкоформуле

■ Исходно

■ После ЧКВ

Рис. 2. Динамика показателей воспаления при ЧКВ

Характеристики интракоронарного вмешательства - частота ЧКВ без стентирования и со стентированием, частота выполнения ЧКВ в отдельных артериях - ПМЖВ, ОВ, ПКА, ВТК, ДВ, количество прооперированных при одном ЧКВ стенозов, количество и время тракций, давление раздувания баллона, диаметр стента, длина стентированных участков коронарных артерий. Параметры липидного спектра крови - ХС, ХСЛПВП, ТГ, ХСЛПНП, ХС/ХС ЛПВП, ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, КА, ХС ЦИК. Показатели воспаления - 1Ь-1р, ЦИК, количество лейкоцитов в крови, содержание нейтрофилов, ИСЛК, уровень СОЭ. При этом вся выборка пациентов, закончивших необходимый срок наблюдения или достигших "конечной точки" исследования, была разделена на 2 группы -с рестенозами артерий после ЧКВ и без таковых. При этом использовали расширенные критерии рестенозов

Показатели (и их уровень), по которым получены достоверные различия между группами больных ИБС с рестенозами после ЧКВ и без таковых (в соответствии с расширенными критериями), представлены на Рис 3 Как видно, достоверные отличия между анализируемыми группами больных выявлены в толщине МЖП (13,5±1,96 мм и 12,5±1,88 мм

соответственно в группах больных ИБС с рестенозами и без таковых, р=0,03), локализации стенозов в OB (в группе с рестенозами до ВТК у 10% больных, после ВТК - 25%, в группе без рестенозов - до ВТК у 19,6%, после ВТК у 5,9%, р=0,04), давлению раздувания баллона (10,7±3,8 Атм в группе с рестенозами и 13,2±4,82 Атм в группе без рестенозов, р=0,045), времени тракций (соответственно 37,8±9,39 сек. и 33,6±8,07 сек, р=0,021), уровню ЦИК (соответственно 187±65,6 Ед. и 145±83,9 Ед, р=0,028), частоте применения клопидогрела в составе комбинированной терапии (10,0% и 39,2% в группах с рестенозами и без таковых соответственно, р=0,022). Достоверных отличий по другим характеристикам между анализируемыми группами больных не зарегистрировано.

Показатели, по которым выявлены достоверные отличия, были включены в логистический регрессионный анализ. Результаты анализа представлены в Табл. 3. Из таблицы видно, что среди указанных выше параметров предиктором развития рестенозов был лишь один -неприменение клопидогрела в фармакотерапии больных, перенесших ЧКВ. Применение клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг и 75 мг/день в последующем (в сочетании с аспирином 100 мг/день) снижало относительный риск развития рестенозов (в соответствии с расширенными критериями) в 5,5 раза.

Полученные в нашем исследовании данные соответствуют результатам крупномасштабных исследований PCI-CURE (2001) и CREDO (2002), в которых показано снижение суммарного риска ИМ, сердечных смертей, инсультов, повторных реваскуляризаций миокарда после ЧКВ при применении комбинированной (клопидогрел и аспирин) антитромбоцитарной терапии. Результаты, близкие к нашим, получены О.А.Землянской и соавт. (2004), показавшим, что меньшая продолжительность терапии тиенопиридинами являлась предиктором рестенозов после ЧКВ у больных стабильной стенокардией. Механизмы, посредством которых клопидогрел способен предупреждать развитие рестенозов после ЧКВ, многогранны. В настоящее время доказана способность клопидогрела подавлять не только агрегацию тромбоцитов, но и наличие у препарата противовоспалительной активности -подавление экспрессии CD40L тромбоцитами (D.L. Bhatt et al., 2003), тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий (D.B. Horton et al., 2001; J.E. Freedman, 2003), трансэндотелиальной миграции нейтрофилов (S. Dunzendorfer et al., 2002), способность снижать содержание в плазме молекул межклеточной адгезии и СРБ (S. Dunzendorfer et al., 2002; D.P. Vivekananthan et al., 2003).

Частота терапии аспирином и клопидогрелем

ЦИК

/1

39,2

гма

Локализация стенозов в ОВ

/Т

Время тракций при ЧКВ

Р раздувания баллона при ЧКВ

Толщина МЖП

Рис. 3. Показатели, ассоциированные с развитием рестенозов после

ЧКВ у больных ИБС

Табл. 3.

Предикторы рестенозов после ЧКВ у больных ИБС

Предикторы Р х2 \Vald Р ОР (95% ДИ)

Неприменение 5,46(1,09-

клопидогрела в 1,698 5,876 0,0153

фармакотерапии больных, 27,35)

подвергнутых ЧКВ

Показатели воспаления, липиды, модифицированные липопротеины низкой плотности и клинико-ангиографические характеристики как возможные предикторы рестенозов после ЧКВ у больных стабильной стенокардией. В исследование включено 40 больных стабильной стенокардией - 36 мужчин и 4 женщины. Проспективное наблюдение закончили 33 пациента. Длительность наблюдения больных составила 1,3±1,1 лет. Повторные КАГ проведены в 23 (69,7%) случаях. Рестенозы по данным повторных КАГ выявлены у 9 (27,3%) больных. Повторная реваскуляризация проведена 11 (33.3%) больным, из них по поводу рестеноза - 5 (15,5%), по поводу "новых

стенозов" - 6 (18,2%), по поводу ранее имевшихся стенозов (при многососудистом коронарном поражении) - 2 (6,1%). 2 больных были направлены на АКШ.

При оценке динамики показателей ЭХОКГ у больных стабильной стенокардией, перенесших ЧКВ, и не имевших в последующем рестенозов, выявлено достоверное уменьшение размеров ЛП (с 42,9± 1,93 до 40,3+3,81 мм, р=0,013) и нарастание ФВЛЖ (с 54,8+7,28 до 59,9+5,36%, р=0,012). Проведена оценка анализируемых показателей воспаления, липидов и ХС ЦИК как возможных предикторов рестеноза после ЧКВ у больных стабильной стенокардией. С этой целью вся выборка пациентов со стабильной стенокардией поделена на две группы - группу больных с рестенозами после ЧКВ и без таковых. В анализ включены те же показатели, что и во всей выборке больных ИБС. Между группами пациентов стабильной стенокардией с рестенозами после ЧКВ и без таковых (по ангиографическим критериям) получены достоверные отличия по уровню ЦИК (186+27,3 Ед. и 121,5+53,9 Ед. соответственно, р=0.008) и локализации стенозов в ОВ (в группе с рестенозами - у 33,3% больных после ВТК, а в группе без рестенозов - у 28,6% пациентов до ВТК, р=0,014). Показатели, по которым получены достоверные отличия между группами больных стабильной стенокардией с рестенозами после ЧКВ и без таковых, представлены на Рис 4. Как видно, существенные различия между двумя группами больных были получены по количеству оперированных при одном ЧКВ стенозов, локализации стенозов в ОВ, уровням ЦИК и ХС ЦИК. Для выделения предикторов рестенозов после ЧКВ у больных стабильной стенокардией указанные показатели включены в логистический регрессионный анализ, результаты которого представлены в Табл. 4.

Согласно представленным в таблице данным, предикторами развития рестенозов у больных стабильной стенокардией были 2 показателя: ЦИК и ХС ЦИК. При этом при уровнях в крови ЦИК 186±27,3 Ед. и более и ХС ЦИК 0,216+0,075 нмоль/мл и более ожидаемая частота *

рестенозов после ЧКВ составляет 27,3%. Не выявлено достоверных отличий между группами больных стабильной стенокардией с рестенозами после ЧКВ и без таковых по уровню отдельных фракций липидов и содержанию 1Ь-1р. Следовательно, атерогенные нарушения в липидном спектре крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и сниженного содержания ХС ЛПНП и уровень 1Ь-1р не ассоциируются с развитием рестенозов после ЧКВ у больных стабильной стенокардией.

Количество прооперированных стенозов при одном ЧКВ

Локализация стенозов в ОВ

^ р-0,01» >

во .

40 .

20 .

С раствиояом Без рвстеноэа

С рвстеноэом Бш рвствноав

I 2ст«мом I 1 етенм

И До ВТК ■ Поело ВТК

ЦИК „ хс ЦИК

___ нмольУм

У\ 166*27.3 I I л /

/ ^шд^т 029 0 21510 08

■ Ш

■ ^ - ШЬЯ

р-оооз N Н р*осив ?

iЮJJ -ЖхЛ)

С растаможи Без рестемоаа

Рис. 4. Показатели, ассоциированные с рестенозами, у больных стабильной стенокардией, перенесших ЧКВ

Табл. 4.

Предикторы рестенозов после ЧКВ у больных стабильной стенокардией

Предикторы Р Х2\УаМ Р

ХСЦИК 14,437 4,626 0,0315

ЦИК 0,0258 8,815 0,003

Показатели воспаления, липиды, модифицированные липопротеины низкой плотности и клинико-ангиографические характеристики как возможные предикторы рестенозов после ЧКВ у больных с обострением ИБС. В исследование включено 44 больных с обострениями ИБС - мужчин 41, женщин - 3. Срок от развития обострения ИБС до проведения ЧКВ составлял от 1 до 3-х недель (в среднем 14+19 дней). Проспективное наблюдение закончили 38 (86,4%)

больных. Средняя длительность их наблюдения составила 1,3±1,21 года. Умерло внезапно через 2,5 и 3,5 месяца после ЧКВ 2 больных. У одного пациента с ИМ через 8 дней после ЧКВ развился рецидив ИМ и при повторной КАГ зарегистрирован тромбоз стента, дальнейшее наблюдение за больным не проводилось. Отказались от повторного обследования и наблюдения 3 пациента. Повторные КАГ проведены 22 (57,9%) больным. Рестеноз в зоне ЧКВ по данным повторных КАГ зарегистрирован у 11 (28,9%) больных. В нашем исследовании процент рестенозов у больных стабильной стенокардией и при обострениях ИБС (27,3% и 28,9% соответственно) существенно не различался, что, вероятно, было обусловлено селективностью выборки пациентов. Повторная реваскуляризация проведена у 19 (50,0%) из 38 больных: по поводу рестеноза в целевом сосуде у 7 (18,4%), "новых стенозов" - у 5 (13,2%), ранее уже имевшихся стенозов (при многососудистых коронарных поражениях) - у 2 (5,3%) больных. Направлено на АКШ 5 (13,2%) пациентов.

При оценке динамики показателей ЭХОКГ через 11,6±10,8 месяцев после ЧКВ в группе больных с обострениями ИБС без рестенозов артерий выявлен эффект положительного ремоделирования миокарда (п=17): уменьшение размеров ЛП (с 44,1±5,30 до 40,7±3,73 мм, р=0,022), РА миокарда (с 32,7±8,25% до 23,7±10,11%, р=0,041).

Проведена оценка анализируемых показателей воспаления, липидов, ХС ЦИК и клинико-ангиографических характеристик как возможных предикторов рестенозов после ЧКВ у больных с обострениями ИБС. При этом вся выборка пациентов разделена на 2 группы больных - с рестенозами после ЧКВ и без таковых. В анализ были включены те же характеристики, что для всей выборки больных ИБС в целом. Достоверных отличий по анализируемым параметрам между группами больных с рестенозами после ЧКВ и без таковых не выявлено, за исключением такого параметра, как длина стентированного участка артерии (21,6±5,44 и 16,5±3,66 мм в группе с рестенозами после ЧКВ и без таковых соответственно, р=0,035). Следовательно, показатели воспаления, уровень отдельных фракций липидов, ХС ЦИК и клинико-ангиографические характеристики не ассоциировались с развитием рестенозов после ЧКВ у больных с обострениями ИБС. В нашем исследовании среди больных с ОКС преобладающее большинство составляли пациенты, перенесшие ИМ. Известно, что ИМ сопровождается асептическим воспалением в зоне некротизированного участка миокарда и показатели воспаления отражают активность процесса в миокарде, а не в зоне коронарных поражений. В этой связи, вероятно, среди анализируемых показателей воспаления не выявлено параметров, ассоциирующихся с рестенозами артерий после ЧКВ.

При анализе взаимосвязи (коэффициент Спирмена) между длиной стентированных участков артерий и частотой рестенозов после ЧКВ у больных, перенесших обострения ИБС, установлено наличие достоверной средней выраженности зависимости между анализируемыми параметрами: (11=0,474, р=0,022), что соответствует результатам других наблюдений (О.В. Захарова и соавт., 2004; И.В. Паршуков и соавт., 2004). В нашем исследовании установлено, что развития рестенозов артерий после ЧКВ у больных с обострениями ИБС можно ожидать при протяженности стентированного участка артерии, составляющей (медиана -21,6 мм; диапазон отклонения между квартилями 16,0 - 26,0).

ВЫВОДЫ

1. Чрескожные коронарные вмешательства у больных ИБС сопровождаются активацией системных воспалительных реакций, характеризующихся увеличением содержания в кровотоке лейкоцитов и повышением функциональной активности нейтрофилов - нарастанием их адгезивных и цитотоксических (по уровню внутриклеточного содержания миелопероксидазы) свойств.

2. Среди клинических, ангиографических, операционных, ультразвуковых показателей, параметров воспаления и обмена липидов развитие рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС ассоциируется с меньшим давлением раздувания баллона, большей продолжительностью тракций, более частой локализацией стенозов в огибающей артерии после отхождения ветви тупого края, большей толщиной межжелудочковой перегородки, более высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, меньшей частотой применения клопидогрела в составе комбинированной терапии.

3. Среди комплекса оценивавшихся показателей предиктором развития рестенозов (в соответствии с расширенными критериями) является неприменение клопидогрела в фармакотерапии больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства.

4. У больных хронической ИБС среди оценивавшихся показателей воспаления (интерлейкин-1 (3, количество в периферическом кровотоке лейкоцитов и нейтрофилов, отношение содержания гранулоцитов к агранулоцитам, циркулирующие в крови иммунные комплексы, холестерин в составе циркулирующих иммунных комплексов) предикторами развития рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств являются циркулирующие иммунные комплексы и холестерин в составе циркулирующих иммунных комплексов.

5. Показатели воспаления, оцениваемые в период 1-3 недель (в среднем через 14 дней) от развития симптомов обострения ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), не могут быть использованы для предсказания развития рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения риска рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств следует применять в составе комбинированной терапии клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая - 75 мг/день).

2. Для выявления пациентов с высоким риском рестенозов среди больных хронической ИБС могут быть использованы показатели, характеризующие содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и уровень холестерина в циркулирующих иммунных комплексах (ХС ЦИК). При уровнях ЦИК (медиана - 186 ед; диапазон отклонения между квартилями 162 - 214) и ХС ЦИК (медиана - 0,22 нмоль/мл; диапазон отклонения между квартилями 0,15 - 0,28) существенно повышают вероятность развития рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств.

3. При оценке риска развития рестенозов после чрескожной реваскуляризации коронарных артерий у больных с обострениями ИБС следует учитывать такой фактор, как протяжённость стентированного участка артерии. При протяжённых стенозах артерий целесообразно имплантировать стенты с лекарственным покрытием.

4. Нарушения в липидном спектре крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и сниженного содержания ХС ЛПВП у больных ИБС не могут быть использованы для оценки риска развития рестенозов после чрескожной реваскуляризации коронарных артерий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рестеноз после чрескожных коронарных вмешательств. / Павлов П.И., Кузнецов В.А., Серенко А.Н., Зырянов И.П., Семухин М.В., Козлов В.И., Мизин А.Г., Чемизова И.В., Акимов С.И. // Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии : Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции. - Ханты-Мансийск, 2003.- С. 24.

2. Интракоронарные вмешательства и рестеноз. / Павлов П.И., Кузнецов В.А., Белявский А.Р., Серенко А.Н., Козлов В.И., Мизин А.Г., Зырянов И.П., Семухин М.В., Колунин Г.В., Чемизова И.В., Акинина С.А. // Актуальные проблемы кардиологии : Тезисы докладов юбилейной научно-практической конференции с международным участием. -Тюмень, 2003. - С. 88-89.

3. Реакция нейтрофилов на чрескожные интракоронарные вмешательства у больных ИБС. / Семухин М.В., Кремнева Л.В., Абатурова О.В., Бердинских С.Г., Петрашевская Т.Г. И Актуальные вопросы кардиологии : Тезисы докладов XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием. -Тюмень. 2004, -С.128.

4. Динамика показателей лейкоформулы крови при чрескожных интракоронарных вмешательствах. / Семухин М.В., Кремнева Л.В., Бердинских С.Г., Лузина М.В. // Актуальные вопросы кардиологии : Тезисы докладов XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием. - Тюмень, 2004. С. 128-129.

5. Оценка взаимосвязи показателей воспаления, липидного спектра крови и клинико-ангиографических характеристик с рестенозами после чрескожных коронарных вмешательств у больных с обострениями ИБС. / Семухин М.В., Струихин Г.А., Бердинских С.Г., Кремнева Л.В. // Актуальные вопросы кардиологии : Тезисы докладов XII ежегодной научно-практической конференции с международным участием. -Тюмень, 2005. - С. 111-112.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АО - аорта

ACT - аспартатаминотрансфераза

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ВМ - внеклеточный матрикс

ВТК - ветвь тупого края

ВЭМ - велоэргометрическая проба

ГМК - гладко-мышечные клетки

ДВ - диагональная ветвь

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИМ - инфаркт миокарда

ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови

КА - коэффициент атерогенности

КАГ - коронароангиография

КК - креатинкиназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

МПО - миелопероксидаза

НС - нестабильная стенокардия

ОВ - огибающая ветвь

ОКС - острые коронарные синдромы

ПЖ - правый желудочек

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь

ПП - правое предсердие

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РА - размер асинергии миокарда

СН - сердечная недостаточность

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С- реактивный белок

ТГ - триглицериды .

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка I

ФК - функциональный класс ФР - факторы роста ХС - холестерин

ХСЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХСЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХСЦИК - содержащие холестерин циркулирующие иммунные комплексы

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЧКВ - чрескожные интракоронарные вмешательства

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

1Ь-1 (5 - интерлейкин - 1Р

СЕМУХИН МИХАИЛ ВИТАЛЬЕВИЧ

ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ КАК ВОЗМОЖНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ РЕСТЕНОЗОВ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ У БОЛЬНЫХ ИБС

14.00.06 - кардиология 03.00.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.10.2005 г. Усл. печ. л. 1.0. Бумага писчая № 1.

Тираж 100 экз. Заказ № 466 Отпечатано в типографии НИПИКБС Лицензия ПЛД № 77-25. г. Тюмень, ул. Мельникайте, 106

»23840

РНБ Русский фонд

2006-4 25793

\

Г

Акту ал ь иость темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ссрлсчно-сосуднстых заболеваний, ИБС, обусловленная стенотическмм поражением коронарных эртернй, и ее осложнения остаются одной их основных причин смертности населенна в индустриально развитых странах и в России (Р.Г.Огайо», Г-Я.Маслсниикова, 2002; Доклад Европейского бюро ВОЗ, 2002; Е-В.Кокурнна и еоавт, 2004), В этой связи актуальным направлением современной кардиологии является разработка и внедрение в клиническую практику новых аффективных методов лечения, напрапленных на снижение смертности н увеличение продолжительности жизни нацистов.

Новое, высоко эффективное и быстра развивающееся направление о лечении больных ИБС - чрескожныс коронарные вмешательства (4KB). Повышению эффекта 4KB способствовало внедрение метода ннтракоронарного стентировання. В настоящее время 4KB с ннтракоронарным стентнрояаннем широки нсноль чуются как для лечения больных с хроническими формами ИБС, так и при обострениях данного заболевания: остром ИМ, нестабильной стенокардии. В исследованиях последних лет покачано, что ннвазнвные вмешательства у больных с обострениями ИБС сопровождаются снижением частоты возвратной ишемии миокарда, ИМ и смертности (ERISC II, TACT1CS-TIMI - 18, 2001; RITA - 3, 2002; Swedish registry. 2002; ISAR-COOL, 2003; PRAGUE-2, 2003; DANA Ml-2,2003).

Одним из осложнений коронарной ангиопластики, приводящим в существенному снижению первичного эффекта 4KB и необходимости повторных реваскулярнзаций миокарда, является повторный cichoi (рестсног) артерии в зоне вмешательства. Частота рестснозов составляет в среднем 20-40% (Ю.Г.Матчнн, 2004; С.О.Соколова, 2005; P.L.Fischman ei al.,1994; Р Kuchulakanti, R.Waksman, 2004), а при осложненных формах коронарных поражений, сахарном диабете достигает 60% (Ю.И.Бузнашвшш и соавт. 2001;

М.В.Пурецкнй ii соавт., 2003). Поэтому изучение факторов риска, механизмов образования рестенозов н возможности профилактики последних остается актуальной проблемой интервенционной кардиологии.

Согласно современным представлениям, рсстеноз после ангиопластики коронарных сосудов со етентированнем развивается в результате гнперпластичсскнх реакций интимы, заключающихся в аккумуляции в зоне оперированного сегмента артерии ГМК и компонентов эксграцеллюлярною матрикса (R.S.Schwan/. el al„ 2002; M.Nakatani el at., 2003), Выраженность гиперлластнческнх процессов неоннтимы в существенной мерс зависит or активности клеточных н системных реакций воспаления, 4KB сопровождаются микрановреждениями сосудистой стенки, что вызывает миграцию из кровотока и накопление в зоне оперативного вмешательства нейтрофилов, мононитов. лимфоцитов (F.G.Welt, C.Rogers, 2002; A.G.Carter et al., 2004). Активированные клетки «белой крови», тромбоциты, эндотелноциты продуцируют хемокины. провосналительные медиаторы (IL-lfl, IL-б, TNF-a и др.), ФР, которые способствуют миграции из медиального слоя в интиму и аккумуляции в зоне 4KB ГМК. а также компонентов внеклеточного матрикса (P.Libby, ILTartaka. 1997; A.Bayes-Genis ct al„ 2000; Z.S.Galis, JXKhatri 2003). В клинических исследованиях установлено, что увеличенный уровень маркеров и медиаторов воспаления (СРВ, IL-6, молекул клеточной адгезии) у больных, подвергнутых 4KB, ассоциируется с повышенным риском развития рестенозов артерий и последующих кардноваскулярных событий (S.Kamijikkoku ct аЦ 1998; Hojolo ei al. 2000; T.Suzuki et al., 2000; D.H.Walter et al„ 2001; M.N.Zairis et a]„ 2002; A.Dibra et al., 2003; B.M.Rahd et al„ 2003).

R предшествующие годы проводились исследования по изучению влияния ли пилой крови на развитие рестенозов артерий после коронарной ангиопластики, их результаты противоречивы, Согласно наиболее крупным нч этих исследований (G.E, Austin el al„l9S7; R.R.Arora et al.,1990; A.G.Violaris et al.,1994; BJorgensen et al.,1999), повышенный уровень лнпидов в крови не оказывает влияния на гнпершшспггоскке реакции исоинтнмы после 4KB у больных ИЬС Исследовании но изучению влияния модифицированных ЛИНИ на развигне рсстенозов артерий после 4KB у больных ИБС практически не проводилось» хотя и эксперименте показано (G.Theilmeier et aL. 2002). что при повышенном уровне окисленных ЛПИП уменьшается аккумуляция ГМК и коллагена в тане образующейся неоинткмы, 'по ассоциируется с менее выраженным констрнктнвным ремоделнрованнем артерий после коронарной ангиопластики.

Механизмы формирования рестеноза артерий после 4KB к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Поэтому изучение показателей воспаления и модифицированных форм ЛПНП как возможных предикторов развития рсстснозов артерий после 4KB остается актуальной задачей современной кардиологии.

Цель исследования - изучить значение показателей воспаления, холсстернн-содсржащнх циркулирующих иммунных комплексов в сопоставлении с клинико-ангнографичсскимн характеристиками для прогноза развития рестенозов в оперированных сегментах артерий после чрескожных коронарных вмешательству больных ИБС.

В задачи исследования входило:

1. По уровню С-реактивного белка, функциональной активности нейтрофилов (адгезия, внутриклеточное содержание мнелоиерокеидазы} изучить системные реакции воспаления на проводимые чрсскожные коронарные вмешательства у больных ИБС.

2. Изучить частоту рестенозов при проспективном наблюдении больных ИБС, перенесших чрсскожные коронарные вмешательства

У Сопоставить частоту рестенозов (используя ангнографичсскне и расширенные критерии) с показателями воспаления, содержанием циркулирующих в крови иммунных комплексов, холестерина в составе циркулирующих иммунных комплексов, линндов крови.

4. В группах больных стабильной стенокардией и с обострениям!! ИБС изучить факторы, ассоциированные с рестенозами артерий.

5. Среди оцениваемых параметров выделить предикторы рсстенозов в оперированных сегментах артерий у больных ИБС, перенесших чрсскожные коронарные вмешательства

Научна» новизна. Установлено, что чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются активацией системных воспалительных реакций - увеличением содержания в кровотоке лейкоцитов и повышением адгезивных н цитотокснческих свойств нейтрофилов, Впервые показано, что ЦИК и ХС ЦИК являются предикторамн рестеиозов в оперированных сегментах артерий у больных стабильной ИБС, В то же время показатели воспаления у больных с обострениями ИБС, оценивавшиеся в период 1-3 недель (в среднем через 14 дней) от развития симптомов заболевания, не обладали прогностической значимостью в отношении риска последующего развития рсстеноэов.

Практическая значимость работы. Показано, что для выявления пациентов с высоким риском рсстеноэов среди больных хронической ИБС могут быть использованы показатели содержания в крови ЦИК н ХС ЦИК При оценке риска развития рестеноюв после чрескожной реваскулярнзанин коронарных артерий у больных с обострениями ИБС следует учитывать такой фактор, как протяженность стентнрованного участка артерий. Подтверждено, что для снижения риска рестеиозов после чрескожных коронарных вмешательств следует применять (одновременно с аспирином) клопидогрел.

Нарушения в ли и идиом спектре крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛПНП и сниженного содержания ХС ЛПВП у больных ИБС не могут быть использованы для оценки риска развития рестеноэов после чресхожной реваскулярнзации коронарных артерий.

Ос ионной- положении, выносимые на защиту,

1. Чрескожные коронарные вмешательства сопровождаются активацией системных воспалительных реакций, которые заключаются в увеличении содержания в периферическом кровотоке лейкоцитов н повышении функциональной активности иейтрофнлов - нарастании адгезивных свойств, снижении содержания в клетках мнелоперокенлазы

2. У больных хронической ИБС среди изучаемых показателей воспаления предикторами рестеноэов после ЧК'В являются циркулирующие иммунные комплексы н ХС-содержащие иммунные комплексы.

3. При обострениях ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) показатели воспаления, оцениваемые в период 1-3 недель от их развития, не могут быть использованы для предсказания рсстеиозов артерий после 4KB. При этом наиболее значимым показателем, ассоциирующимся с риском рестеноэов. является протяжённость стентиронанных участков коронарных артерий,

ВЫВОДЫ

1 Чрес кожные коронарные вмешательства у больных ИБС сопровождаются активацией системных воспалительных реакций, характеризующихся увеличением содержания в кровотоке лейкоцитов и повышением функциональной активности нейтрофнлов - нарастанием их адгезивных и цитотокенческих {но уровню внутриклеточного содержания мнелоперокендазы)свойств.

2. Среди клинических. ангиографнческих, операционных, ультразвуковых показателей, параметре?» воспаления и обмена лнпндов развитие рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств у больных ИБС ассоциируется с меньшим давлением раздувания баллона, большей продолжительностью траший, более частой локализацией стенозов в ог ибающей артерии после отхождения ветви тупого края, большей толщиной межжелудочковой перегородки, более высоким уровнем циркулирующих иммунных комплексов, меньшей частотой применения клопидогрела в составе комбинированной терапии.

3. Среди комплекса оценивавшихся показателен предиктором развития рестенозов (в соответствии с расширенными критериями) является неприменение клопидогрела в фармакотерапии больных ИБС, перенесших чрескожные коронарные вмешательства.

4. У больных хронической ИБС среди оценивавшихся показателей воспаления (иитерлейкнн-ljJ. количество в периферическом кровотоке лейкоцитов И иентрофилов, отношение содержания гранул о нитон к агранулоцитам, циркулирующие в крови иммунные комплексы, холестерин в составе циркулирующих иммунных комплексов) предикторами развития рестенозов после чрескожных коронарных вмешательств являются циркулирующие иммунные комплексы н холестерин в составе циркулирующих иммунных комплексов.

5 Показатели воспаления, оцениваемые в период 1-3 недель (в среднем через 14 дней) от развития симптомов обострения ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия), не могут быть использованы лля предсказания развития рестеиозов после чрескожных коронарных вмешательств.

11 PAКТИ 4 ECICH E РЕКОМЕНДЛ ЦИ И

1. Для снижения риска рестеиозов после чрескожных коронарных вмешательств следует применять в составе комбинированной терапии клолидогрел (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая - 75 мг/день).

2. Для выявления пациентов с высоким риском рсстснозов среди больных хронической ИБС' могут быть использованы показатели, характеризующие содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и уровень холестерина в циркулирующих иммунных комплексах (ХС ЦИК). При уровнях ЦИК (медиана - 0.22 ед; диапазон отклонения между квартилями 0,15 - 0,28) и ХС ЦИК (медиана - 186 нмоль/мл; диапазон отклонения между квартилями 162-214) существенно повышается вероятность развития рсстснозов после чрескожных коронарных вмешательств.

3. При оценке риска развития рсстснозов после чрескожной рсваскулярнзации коронарных артерий у больных с обострениями ИБС следует учитывать такой фактор, как протяженность стентированного участка артерии, Прн протяжённых стенозах артерий целесообразно имплантировать стенты с лекарственным покрытием.

4. Нарушения в лип идиом слситрс крови в виде повышенного уровня ХС, ХС ЛГП1П и сниженного содержания ХС ЛПВП у больных ИБС не могут быть использованы для оценки риска развития рестеиозов после чрескожной реваскулярнзацни коронарных артерий,

132

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ и ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИБС - олна из основных нрнчнн смертности населения в России. За последние 10-15 лет распространенность ИБС и смертность от нее среди мужской понуляпии среднего возрасти увеличилась в полтора - два раза (РТ.Огаиов, Г.Я.Масленннкова, 2002), Продолжительность жизни мужчин, больных ИБС, на 16 лет меньше, чем у мужчин без данного заболевания (Е,В.Кокурнна и соавт-, 2004)г Поэтому в настоящее время большое значение уделяется разработке и внедрению в клиническую практику новых подходов к лсчснню больных ИБС и новых эффективных методов лечения данного заболевания.

Новым эффективным и быстро развивающимся способом лечения больных ИБС стал метод 4KB. Первоначально при рсваскуляризаиин коронарных сосудов использовали только метод баллонной ангиопластики. Позднее баллонную ангиопластику стали сочетать с интракоронарным стеитнрованнем, которое позволило существенно улучшить как ближайшие, так и отдаленные исходы 4KB, 8 настоящее время 4KB без етентнровання применяют преимущественно при неосложненных типах коронарных поражений (типа А и В|), коротких стенозах артерий у больных без сахарного диабета е удовлетворительной функций левого желудочка, в остальных случаях 4KB сочетают с иитракоронарным стеитнрованнем (М.В.Пурецкин и соавт., 2003, АМ.Бабунашвили и соавт,, 2004), Частота интракорон арного етентнровання, согласно крупным инвазнвным исследованиям последних лет, составляет в среднем 60% (FRISC-H. 1999) - 80% (PCI-CURE, 2001).

4KB широко используются не только для лечения больных стабильной стенокардией, но и при обострениях ИБС. Высокая зффектнвность ннвазивной стратегии в лечении больных с обострениями ИБС в отношении уменьшения риска возвратной ишемии миокарда, ИМ и смертности (проводилась оценка кумулятивного показателя указанных событий) продемонстрирована в недавно законченных исследованиях FR1SC-U, TACTICS, TIMI- IS, R!TA-3t GUSTO tV-ACS, PRAGUE-2, DAN AM 1-2, но достоверное снижение смертности у больных с острыми коронарными синдромами зарегистрировано только в исследован них FR1SC -II, GUSTO IV-ACS, Следует отметить, что эффективность 4KB в отношении уменьшения количества кардиоваскулярных событий более высока у больных с острыми коронарными синдромами, чем среди пациентов со стабильной стенокардией (СР.Саппоп,2004), что, вероятно, связано с более высоким риском повторных кардноваскулярных событий среди больных с обострен и ямн ИБС. А у пациентов с острыми коронарными синдромами наибольший эффект 4KB выявлен среди лиц с высоким риском смерти и рецидива ИМ, а также при коронарной ангиопластике в ранние сроки заболевания; я случае отсроченного проведения вмешательств эффект чрескожной реваскуляриздини мнокарла снижался (E'CAT-CollaboratoTs, 2003).

Одним из осложнений коронарной ангиопластики, существенно снижающим эффект 4KB, является рестеноз артерий в зоне вмешательства, Наиболее важной причиной рестеноза в зоне оперированного сегмента артерии являются гнпернластические реакции нсоннтимы, включающие миграцию из медиального слоя сосуда в интиму ГМК и их пролиферацию, а также аккумуляцию компонентов экстрацеллюлярного матрикса (P.Libby, И Tanaka, 1997). В настоящее время выделяют достаточно большое количество факторов, предрасполагающих к развитию рестенозов артерий после 4KB (W.R-Agema ei at.T 2001), один из ведущих среди них - воспаление.

Целью нашего исследования было изучение значения некоторых показателей воспаления, липидов крови, модифицированной фракции лнпопротеинон низкой плотности - ХС ЦИК и клииико-ангнофафнческнх характеристик для прогноза развития рестенозов в оперированных сегментах артерий после 4КВ

В исследование было включено 84 пациента с ИБС-, из них закончили проспективное наблюдение (как минимум 5.5 месяцев) или достигли «конечной точки» (рестеноз артернн и зоне вмешательства по данным повторных КАП 71 больной 54% (38 больных) составили пациенты с обострениями ИБС. У преобладающего количества наших пациентов (около 60%) имелось MHoi-ососудистое (2-х н 3-х - сосудистое) поражение коронарного русла, около 30% больных имели окклюзионныс поражения артерий. Две трети больных имели С-тип коронарных стенозов, т.е. осложненные коронарные поражения, Частота 4KB с интракоронарным стентированнем в нашем исследовании составила 60%, что соответствует частоте выполнения стентнроаания коронарных сосудов в многоцентровых исследованиях Европейских стран (FRfSC-Jl, 1999). Наиболее часто оперируемыми артериями в нашем исследовании были ИМЖВ (около половины случаев) и ПКА (четверть пациентов), реже 4KB выполнены но поводу стенозов в ОВ. ДВ и ВТК-Множественная коронарная ангиопластика (прооперировано 2 стеноза во время одного вмешательства) проведены в 8.5% случаев.

Непосредственный результат 4KB в соответствии с критериями включения больных в исследование во всех случаях был положительным. Серьезных осложнений при выполнении 4KB у наших пациентов не было. В одном случае у больного с ИМ на 8 сутки после выполнения 4KB зарегистрирован рецидив заболевания, а при контрольной КАГ выявлен тромбоз стента, 4аетота тромбозов стента в нашем исследовании составила 1.4% среди всех наблюдавшихся пациентов (и 2.6% среди пациентов с обострениями ИБС), что соответствует данным исследования CLASSICS, 2000 (0,9-1.2% случаев при применении комбинации аспирина с тиклолнднном и аспирина с клопндогрелем соответственно у больных стабильной стенокардией) и ТОРРХ, 2001 (2% и 4-5% при использовании комбинации аспирина с клопндогрелем или тиклолнднном соответственно у пациентов с обострениями ИБС). Выявленные различия о частоте лодострых тромбозов стента в указанных исследованиях обусловлены, вероятно, различиями в контингенте включенных больных, т.к. известно, что риск тромботнчсскнх осложнений существенно вышссрели пациентов с обострениями ИБС

Одной из задач настоящего исследования явилась оценка активности воспалительных реакций до и после проведения 4KB у больных ИБС. Согласно полученным результатам, после 4KB в сравнении с исходными данными наблюдалось достоверно бол»; высокое содержание в периферическом кровотоке лейкоцитов, активирование нейтрофнлов (повышение их адгезивных свойств н цитотоксического потенциала, о котором судили по содержанию н клетках МПО}. Отмечена тенденция к более высокому уровню СРБ после 4KB в сравнении с исходным. Динамика содержания в крови лейкоцитов, уровня СРБ, показателей функциональной активности нейтрофнлов (адгезия, содержание МПО) при проведен ни 4KB свидетельствует, что ангиопластика коронарных сосудов сопровождается активированием клеточных и системных реакций воспаления.

По лученные в нашем исследовании результаты об активации воспалительных реакций при проведении 4KB соответствуют данным литературы, Так. И,А, Алексеевой (200И выявлен достоверно более высокий уровень СРБ через двое суток после 4KB в сравнении с исходным. Активация воспалительных реакции в виде аккумуляции в оперированном сегменте артерии нейтрофнлов, моноцитов, лимфоцитов, повышенной экспрессии ядерного фактора транскрипции NFkB. увеличения продукции IL-lp после 4KB зарстетрнрована также другими авторами (4и Хэнг Ли, П.У.Серруйз, 2003; J.Chamberlan et al. 1999; KHayashi, 2001; JMBreuss d al., 2002; F.G.WeU, C-Rogers, 2002; A.G.Cartcr et al., 2G04), Считают, что активация воспаления является ответной реакцией организма на повреждение стенки сосуда при выполнении 4KB (W R P Agcma et al. 2001: Е. Okamoio et al., 2001; K.Touiouzas ct al., 2004). От активности воспаления зависит выраженность пролиферативных реакций неоннтиыы в зоне оперированного сетента артерии (P.Libby, H.Tanaka, 1997) н, следовательно, развитие рестеноза после чрескожной реваекуляpinaiittи миокарда. Итак, в нашем исследовании выявлено, что 4KB сопровождаются активированием клеточных н системных реакций воспаления.

Поте 4KB состояние больных было прослежено на протяжении 5-5 месяцев - 5 лет, В ходе проспективного наблюдения (средняя продолжительность наблюдения 1.3+1.14 лет) у части пациентов выполнены повторно ЭХОКГ исследования, прн необходимости повторно проведены КАГ

В нашем исследовании показано, что ангиопластика коронарных сосудов при отсутствия развития рсстснозов артерий сопровождается эффектом положительного ремоделировання миокарда. При повторном ЭХОКГ исследовании через 11.6+10.8 месяцев после 4KB зарегистрировано достоверное уменьшение размеров ЛП, 1'А миокарда и повышение величины ФВ ЛЖ. Эффект положительного ремоделировання миокарда в большей степени был выражен у больных с обострениями ИБС, чем у пациентов со стабильной стенокардией. Данный эффект 4KB является, несомненно, чрезвычайно важным, т.к. хорошо известно, что СИ ассоциируется с высоким риском смергн (W.B.Karmel, AJ.Belanger.l99l: S.A.J. van den Brock et at., 1992), Аналогичные данные о положительном ремоделнрованин миокарда, улучшении перфузии и повышении сократительной способности ЛЖ в результате устранения стенозов в коронарных артериях прн 4KB получены другими авторами (А.Н.Серенко, 2001; П.И.Павлов, 2002; М.В.Желихажева, 2002; Д.Г.Иоселиани и соавт., 2003).

Одним из наиболее частых осложнений ангиопластики коронарных сосудов в отдаленном нерноде является рсстсноз артерии в зоне вмешательства. В нашем исследовании частота рестеиозов среди всей выборки пациентов с ИБС составила 28.2%. Процент реетеноза. зарегистрированный нами, в целом соответствует результатам, полученным другими авторами (М.В.Пурсцкий и соавт., 2003; Ю-Г.Матчнн, 2004; С.О.Соколова, 2005; M.G.Bourassa et al., 1989: O.L.Fischman et aL, 1994), хотя следует сказать, что частота данного осложнения коронарной ангиопластики существенно колеблется н зависит от большого количества факторов - клинических, ангиографнчсскнх, операционных, биологических маркеров. Эти характеристики принято называть факторами риска рестеноза артерий (W.R.Agema et al-,2001; ЛСС/ЛНЛ Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention, 2001).

К настоящему времени выделено достаточно большое количество таких факторов риска, однако на практике предсказать развитие рестеноза артерии после 4KB у конкретного больного на основании данных характеристик бывает достаточно сложно, Кроме того, механизмы развития рестенозов после 4KB к настоящему времени остаются не достаточно изученными. Поэтому продолжается активное изучение механизмов патогенеза рестеноза артерий и факторов риска развития данного осложнения коронарной ангиопластики.

В нашем исследовании при оценке факторов, ассоциирующихся с развитием рестенозов артерий после 4KB, во всей группе пациентов с ИБС выделены следующие характеристики: общая продолжительность тракцнй и максимальное давление раздувания баллона при 4KB, отсутствие клопидогрела в составе комбинированной терапии, локализация стенозов в ОВ после ВТК, толщина МЖП сердца и уровень в крови ЦИК. При логистическом регрессионном анализе показано, что среди указанных характеристик предиктором развития рестенозов артерий после 4KB у больных ИБС является только один фактор - отсутствие клопидогрела в составе комбинированной терапии, при этом риск развития рестенозов увеличивался в 5.46 раза.

В ранее проведенных крупномасштабных исследованиях PCI-CURP. 2001 и CREDO, 2002 было показано, что сочстанная терапия клопндотрелем и аспирином у больных ИБС, подвергнутых 4KB, существенно уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений - суммарного показателя частоты ИМ, смертей, инсультов, т.е. тромбогическнх событий. Результаты этих исследований послужили основанием для того, что комбинацию тиенопиридинов с аспирином стали считать стандартом лекарственной терапии. которая назначается пациентом перед проведением 4KB и после вмешательства.

В исследовании CLASSI5C, 2000 при применении комбинации клоп ид огрела с аспирином в течение 28 дней после 4KB обнаружено также уменьшение (недостоверное) количества повторных вмешательств на стенозе, подвергнутом стентнрованню, что объясняют снижением частоты тромбозов стента. Поэтому уменьшение частоты развития рестенозов артерий после 4KB в первый месяц после вмешательава на коронарных артериях при лечении указанной комбинацией дезагрегантов. связано, вероятно, со снижением случаев подостропэ тромбом стента, Механизм влияния указанной комбинации препаратов на развитие рестенозов артерий после 4KB в более поздние сроки несколько иной.

Данные, аналогичные нашим, получены в исследовании О.А,Землянской и соавт., 2004. В указанном исследовании меньшая продолжительность терапии тненопиридинами (1,9+0,3 против 3.1+0.4 месяцев в группе больных с рестенозамн артерий после 4KB и без таковых соответственно) при пошаговом дискриминантом анализе являлась предиктором развития рестенозов артерий после 4KB у больных стабильной стенокардией. Авторы работы связывают данный факт с влиянием указанной комбинации препаратов на состояние тромбоцитов и тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия. Так, известно, что клоп идо грел блокирует АДФ - индуцированную экспрессию CD40L на поверхности тромбоцитов (A.Hermann ei at., 2002), ингнбирует экспрессию адгезивных белков, цитокинов и MMII в макрофатах и эндотелии (D.B.Horton et al, 2001; J.R.Freedman. 2003). Ингнбирующсе влияние клоп идо грела на агрегацию тромбоцитов и активность реакций воспаления, вероятно, и являлось причиной уменьшения частоты развития рестенозов артерий после 4KB, зарегистрированной в нашем исследовании.

Наша выборка пациентов с ИБС являлась неоднородной. Как было уже сказано выше, 54% составляли больные с обострениями ИБС: ИМ, прогрессирующей стенокардией, впервые возникшей стенокардией» а 46% -пациенты со стабильным течением заболевания. Нельзя было исключить, что механизмы развития рестенозов после 4KB у этих групп пациентов могут различаться. Поэтому нами была отдельно оценена роль показателей воспаления и лнпидов крови как возможных предикторов рестенозов артерий после 4KB в группе больных со стабильной стенокардией и с обострениями ИБС

У больных стабильной стенокардией анализ взаимосвязи изучаемых показателен с реетенозами артерий после 4KB проводился в группах пациентов, которым были повторно выполнены КАГ {пв23) и среди всех закончивших наблюдение пациентов (п=33).

В группе больных стабнльлоЙ стенокардией, которым выполнены повторные КАГ в связи с подозрением на рсстеноз артерий, показателями, ассоциированными с реетенозами артерий после 4KB. оказались следующие: локализация стенозов в ОВ после ВТК и повышенный уровень ЦИК.

Во всей группе больных стабильной стенокардией, закончивших необходимый срок наблюдения или достигших конечной точки исследования, параметрами, ассоциированными с реетенозами артерий» кроме выявленных уже ранее - локализация стенозов в ОВ после ВТК н повышенного уровня ЦИК, были - увеличенное содержание ХС ЦИК и количество (более одного) прооперированных при одном вмешательстве стенозов. При логистическом регрессионном анализе» в который были включены указанные параметры» выявлено, что предикторами рестенозов после 4KB у больных стабильной стенокардией являются ЦИК и ХС ЦИК. Прн этом при уровнях ЦИК (медиана -186 сд; SD - 27.3; диапазон отклонения между квартилями 162 - 214} и ХС ЦИК (медиана - 0.22 нмоль/мл; SD - 0.08; диапазон отклонения между квартилями 0,15 - 0,28) частота рестенозов составляла 27.3%, а уровни ЦИК (медиана - 113 сд; SD - 68.7; диапазон отклонения между квартилями 58,3 - 136.3) и ХС ЦИК медиана - 0,14 нмоль/мл; SD - 0.09; диапазон отклонения между квартилями 0.09 - 0,!в) ассоциировались с отсутствием рестеиозов артерии после 4KB.

ЦИК, как известно, представляют собой комплексы, содержащие антигены я синтезированные к ним антитела; антитела образуются к сгруктурам, которые являются чужеродными для организма. У больных ИБС такими детерминантами могут быть модифицированные ЛПН11, видоизмененные структуры сосудистой стенки, компоненты мембран различных бактерий и вирусов, повышенный уровень последних выявлен как в периферическом кровотоке, так и в составе атсроскдеротическнх бляшек коронарных артерий (И.П.Арлеевский и соавт., 2003; M-Hendrix el aL 1991; PJJbbyetaL 1997).

Взаимосвязь между инфицирован ностью нацистов такими возбудителями, как Chlamidia pneumonic (тип TWAR) и цнтомегаловирус и развитием атеросклероза коронарных аргернй, а также роль данных микроорганизмов а развитии рестеиозов артерий после 4KB в настоящее время широко обсуждается в литературе. Основанием для обсуждения роли Chlamidia pneumonic н цитомегаловируса в развитии рестеиозов артерий после коронарной ангиопластики явились следующие факты. Выявлено, что у серопознтивных (т.е. имеющих повышенный титр антител) к интомсгаловнрусу пациентов реетеноз после реваскулярнзаинн миокарда развивался значительно чаше, нем у ссронсгатнвиых больных (E.Speir et al., 1994; Y.Zhou et at., 1996). a наличие Chlamidia pneumonic в тканях сосудов с рестенозамн регистрировалось достоверно чаще, чем в тканях артерий без рестеиозов (L.Campbell cl at., 1995). Считают, что роль указанных микроорганизмов в развитии реетеноза артерий после коронарной ангиопластики состоит в том, «по во время 4KB происходит активация Chlamidia pneumonic и цитомегаловирусов, в результате чего активируются реакции вое падения, тромбообразовання. продуцируются ФР, инициирующие пролиферацию неонгпн.ш и ннгнбнрующне злоптоз ГМК

Таким образом, выявленная в нашем исследовании ассоциация между уровнем ЦИК и частотой рестенозов артерий после 4KB у больных ИБС может был. связана с фактом инфинированности пациентов Chlamidia pneumonic или цнтометаловирусом. Однако мы не определяли титр антител к указанным возбудителям, поэтому на основании более высокого уровня ЦИК в группе пациентов с рсстснозамн артерий после 4KB можно лишь предполагать возможное участие микроорганизмов в патогенезе указанного события.

Другой возможной причиной повышенного уровня ЦИК у больных ИБС является увеличенное содержание в крови модифицированных форм ЛПНП. У больных ИБС иод влиянием ряда факторов (ведущие - окендативный стресс и повышенное содержание продуктов перекненого окисления липидов) происходит модификация как белковой, так и л ни ид нон части ЛПНП. К модифицированным ЛПНП вырабатываются антитела, в результате образуются комплексы, содержащие ЛПНП и синтезированные к ним антитела (А.Н.Климов, Н.Г.Ннкульчева, 1995)- циркулирующие иммунные комплексы, содержащие холестерин - ХС ЦИК Последние являются частью компонентов ЦИК. Следует отметить, что уровень ХС ЛПНП у наших пациентов был существенно повышен.

Поэтому можно предполагать, что наиболее вероятными причинами повышенного уровня ЦИК у наших пациентов были как увеличенный уровень ЛПНП, так и, возможно, нифниированность микроорганизмами. Определенную долю в повышенный уровень ЦИК у больных ИБС могут вносить также антитела к модифицированным структурам сосудистой стенки, а у больных ИМ - к видоизмененным детерминантам кардномноцнтов. Известно, что уровень ЦИК у больных, перенесших ИМ, значительно повышен (В.Г.Ананчснко и соавт. 1980).

Согласно полученным в нашем исследовании данным, развития рестенозов артерий после 4KB у больных ИБС можно ожидать при уровне ЦИК (медиана - 186 ед; диапазон отклонения между квартилями 162-214).

Другим предиктором рестенозов дн датированных коронарных артерии у больных стабильной стенокардией, согласно данным логистического регрессионного анализа, был уровень ХС ЦИК. ХС ЦИК, как было сказано выше, представляет собой комплекс, содержащий в виде антигенов видоизмененные ЛПНП и синтезированные к ним антитела, Повышенному уровню ЛПНП у больных ИБС обычно соответствуют более высокие значения ХС ЦИК. Как следует из проведенного исследования, наспи пациенты имели достаточно выраженные нарушения в липидном спектре крови и существенно повышенный уровень ХС ЛПНП. Считают, что при баллоном повреждении сосуда могут образовываться окисленные ли пилы и это способствует как пролиферации ГМК, так и образованию экстрацеллюлярного матрнкса (S.L.Go I fried, L.I.Dcckclbaum, 1995).

Однако в небольшом исследовании B.Eber et al.r ] 994 на 48 больных ИБС показано, что уровень аутоантител к окисленным ЛПНП практические не различался в группах больных с рестенозами днлатированных артерий и без них, В экспериментальной работе G-Theilmcicr el al., 2002 выявлена даже обратная зависимость; повышенный уровень окисленных ЛПНП ассоциировался с уменьшением аккумуляции ГМК и коллагена в зоне образующейся неоинтимы и менее выраженным констриктивным рсмоделнровакием артерий.

В доступной литературе мы не встретили исследовании но изучению роли ХС ЦИК в развитии рестенозов артерий после чрескожной рсваскулярн зацни миокарда, хотя имеются данные о том. что модифицированные ЛПНП могут оказывать влияние как на пролиферацию, так и на аноптоз ГМК (Л.Н.Климов. НХЛикульчева, 1995; «.Ross, 1989; R.C.M.Siow ei al. 1999). В нашем исследовании получены данные о том, что уровень ХС ЦИК у больных стабильной стенокардией ассоциируется с частотой рестенозов оперированных артерий, При этом при уровне в крови ХС ЦИК (медиана - 0,22 нмолУмл; диапазон отклонения между квартилями 0,15

0,28) частота рестенозов составляла 27,3%, а уровнь ХС ЦИК (медиана 0,14 нмоль'мл. диапазон отклонения между квартлями 0,09 - 0,18) ассоциировался с отсутствием рестенозов артерий после 4KB.

В нашем исследовании было также выявлено, что применение в составе комбинированной терапии у больных стабильной стенокардией антагонистов кальния ассоциировалось с тенденцией к меньшей частоте развития рестенозов после 4KB (Р=0.089). Пациенты принимали преимущественно пролонгированные антагоннсгы кальция днгидропнридцнового ряда. Данные о меньшей частоте рестенозов аргернн после 4KB при лечении больных ИБС препаратами из группы антагонистов кальция - нифеднпнном. всрапамнлом, дилтиаземом были получены также в небольших исследованиях T.Corcos et al. (1985); И. В. Wit worth (Л at. (1986); M.Unverdorben ct al. (1992); E. Hobcrg ei al (1994) и в недавно законченном крупномасштабном (700 больных) исследовании VESPA (2004) при применении пролонгированной формы всрапамила SR. Предполагают, что положительный эффект препаратов ззой группы в отношении предупреждения развития рестенозов артерий после 4KB связан е их способностью ннгнбнровать пролиферацию ГМК сосудов.

Таким образом, согласно полученным в нашем исследовании результатам, у больных стабильной стенокардией, перенесших 4KB, предикторами развития рестенозов артерий являются уровни ЦИК и ХС ЦИК.

К настоящему времени показана высокая эффективность 4KB у больных с обострениями ИБС: при нестабильной стенокардии, при ИМ как без стойкого подъема сегмента ST, так и с подъемом ST (TIMI ШВ, VANQWISH; FRISC [I; TACTICS). Инвазивные вмешательства сопровождаются улучшением отдаленного прогноза у больных с острыми коронарными синдромами: снижением суммарного показателя смертности и повторных ИМ (ГRISC II; TACTICS). Однако острые коронарные синдромы считают одним из факторов риска развития рестенозов артерий после 4KB (АСС/АНА Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention, 2001), что, связано, вероятно, с наличием осложненных коронарных поражений и более высокой активностью воспалительных реакций.

В нашем исследовании частота рестенозов артерий после 4KB у больных стабильной стенокардией и у пациентов с обострениями ИБС практически не различалась - 27.3% и 28.9% соответственно, что. вероятно, связано с селективностью выборки пациентов.

У больных с обострениями ИБС с реетенозами артерий после 4KB был взаимосвязан такой показатель, как длина стентированного участка артерии. Аналогичная зависимость между частотой рестенозов после коронарной ангиопластики и длиной стентированного участка артерии выявлена н других исследованиях (Д Г.Иоселиани, О.В.'Захарова. 2003; О.В.Захарова и еоавт. 2004; А.М.Бабунашвилн и соавт., 2004; JJ.Popma et aU. 1993; BJ.Rensing et al„ 1993; D.Antonicci et al., 1998; Ch.Bautere el al., 199Б). Согласно нашему исследованию, развития рестенозов после 4KB у больных с обострениями ИБС следует ожидать при длине стентированного участка артерии 21.6+5.44 мм. В исследованиях О.В.Захаровой и соавт., 2004; Д.М.Бабунашиилн и соавт., 2004 взаимосвязь с реетенозами артерий после 4KB выявлена при длине использованного стента 20 мм и более, В связи с тем, что длина стентированного участка артерии более 20 мм является, согласно результатам нашего исследования и данным других авторов, фактором риска развития рестенозов после ангиопластики коронарных сосудов, в данных случаях, вероятно. целесообразно имплантировать сгенты с лекарственным антнрестенотнчееким покрытием (снролнмус- и >веролимус- покрытые сгенты), процент развития рестенозов при использовании которых существенно ниже в сравнении с обычными стеитами (A.Kastraii ct al.- trial, 1995; SIRIUS, 2001; E-5JRIUS, 2003; FUTURE-I, 2003; FUTURE-ГГ, 2003; C-SIRIUS. 2004).

В нашем исследовании не выявлено ассоциации меаду анализируемыми показателями воспаления н реетенозами оперированных артерий у больных с обострениями ИБС. Отсутствие указанных связей обусловлено, вероятно, тем. что основную долю среди больных с обострениями ИБС составляли пациенты с ИМ, а, как известно, при ИМ повышение уровня маркеров н медиаторов воспаления связано преимущественно с очагом асептического воспаления в миокарде, а не в коронарных артериях Не выявлено также ассоциации рестенозов оперированных артерий с повышенным уровнем в крови лниидных фракций и ХС ЦИК.

У больных с обострениями ИБС, так же, как и во всей выборке пациентов с ИБС, выявлена ассоциация между частотой рестенозов оперируемых артерий и применением клопндогрела. Однако у больных с обострениями ИБС >та ассоциация имела характер тенденции (Р=0,089), вероятно, из-за небольшого количества наблюдаемых больных. Механизмы, посредством которых клопидогрел может предупреждать развитие рестенозов в оперированных артериях были представлены выше.

Итак, согласно представленным результатам, у больных с обострениями ИБС только одни фактор был связан с частотой рестенозов в отдаленном периоде после ЧКП - длина стентнрованного участка сосуда (мсднана=21,6; -5.44; 25 нроцентиль^ 16,0; 75 процентиль^б^ мм).

Таким образом, суммируя все выявленные в нашем исследовании показатели, которые могут елужнтъ предикторами рестенозов после коронарной ангиопластики, следует назвать следующие: отсутствие в составе комбинированной терапии клопндогрела у больных ИБС, направляемых на 4KB; длина стентнрованного участка артерии, ЦИК и ХС ЦИК. Следует сказать, что в отношении всех выявленных в данном исследовании факторов риска рестеноза (кроме ЦИК и ХС ЦИК) в литературе уже имелись данные. Результаты, полученные в нашем исследовании, как было указано выше, соответствуют данным литературы и не являются новыми.

Исследований по изучению роли ЦИК и ХС ЦИК в развитии рестенозов артерий после 4KB в доступной литературе мы не встретили, а имеющиеся данные в отношении окисленных форм J (ПИЛ и аутоантнтсл к окисленным

Л ПН 11 единичны и противоречивы (В.ЕЬег ei а!. 1994; G.Theilmeier ei al., 2002).

В нашем исследовании повышенные уровни ЦИК и ХС ЦИК являлись предикторами рестенозов оперированных артерий лишь в выборке пациентов со стабильной стенокардией, Поэтому взаимосвязь между повышенным уровнем ЦИК и ХС ЦИК и рестенозамн артерий после 4KB следует считать присущей лишь больным со стабильным течением заболевания.

Механизм указанной зависимости не совсем ясен, можно предполагать определенную роль в развитии рестенозов после коронарной ангиопластики у больных стабильной стенокардией инфнцнрованности некоторыми микроорганизмами, такими, как Chlamidia pneumonic и цитомегаловирус. а также повышенного уровня модифицированных форм ЛПНП, антител к компонентам сосудистой стен кн. В литературе мы не встретили данных о роли повышенного уровня ЦИК в развитии рестенозов артерий после 4KB, хотя имеются сообщения о более частом развитии рестенозов оперированных артерий у больных с повышенным титром антител в крови к указанным возбудителям (E.Speir ei al., 1994; Y.Zhou ci al„ 1996) и при более частом их выявлении в составе «рсстснотичсскнх сосудов» (L.Campbell et at., 1995), а также о влиянии ХС ЦИК на пролиферацию и анонтоз ГМК (Л.Н.Климов, HJ Ннкульчева, 1995; R.Ross, 1989; RX.M.Siowct al. 1999),

В литературе широко обсуждается роль в патогенезе рестеноза артерий цитокниов, в частности IL-lp и IL-6, Y.Hojo et al. 2000; T.Suzuki et al., 2000 предлагают рассматривать повышен ны и уровень в крови IL-6 после коронарной ангиопластики как фактор рнека рсстснозз артерий, в то время как в исследованиях B.M.Rahel et at,, 2003; A. Segev et al., 2004 не выявлено взаимосвязи между повышенным уровнем данного медиатора воспаления и рестенозамн артерий после 4KB. Роль IL-lp в развитии рестенозов артерий после коронарной ангиопластики обсуждается в работах J.Chambcrtan et at., {999; B-S-Oemar, 1999. Авторы выявили существенное увеличение содержания данного цнтокнна в коронарных артериях сразу после баллонной лнлатацин сосудов. Его участие в развитии рестенозов артерий связывают с влиянием данного медиатора воспаления на пролиферацию ГМК и метаболизм экстрацеллюлярного матрикса. Однако в нашем исследовании не было выявлено ассоциации между уровнем в крови IL-l(J и рестснозами артерий после 4KB.

В нашем исследовании не выявлено также ассоциации между другими анализируемыми показателями воспаления, повышенным уровнем атерогенных фракций липидов и рестснозами артерий после 4KB у пациентов с ИБС,

129