Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Показатели калликреин-кининовой системы плазмы крови в оценке эффективности ингибитора ангиотензин-превращающего фермента каптоприла у больных инфарктом миокарда

к 2

'и О НОЯ

На правах рукописи

Сыртланова Эльза Раифовна

ПОКАЗАТЕЛИ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА КАПТОПРИЛА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14,00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

' УФА-1997

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный руководитель :

доктор медицинских наук, профессор Мингазетдинова Л.Н. Официальные оппоненты :

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Б. А. Сидоренко

доктор медицинских наук, профессор А. Н. Закирова

Ведущая организация - Московский ордена Трудового Красного Знамени медицинский стоматологический институт имени ■ • Н. А. Семашко

Защита состоится " ¿¿¿ъе^и 1997 г в ^асов на

заседании диссертационного совета К 084.35.05 в Башкирском государственном медицинском университете по адресу : 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке БГМУ ( 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3)

Автореферат разослан " ^ _1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Хайретдинова Т.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Распространенность ишемической болезни.

сердца ( ИБС ) и тяжесть ее осложнений определяют актуальность научных исследований, направленных на изучение патогенеза и разработку первичной и вторичной профилактики, а также терапии этого заболевания (Е.И.Чазов, 1992,1994; Б.А. Сидоренко, 1993,1997; Р.Г. Оганов 1994,1996). В настоящее врем« одно из ведущих мест по числу ранней инвалидизации и высокой смертности больных занимает инфаркт миокарда. Определяющим течение и прогноз фактором при остром инфаркте миокарда является расстройство микроциркуляции, способствующее расширению зон некроза и ухудшению центральной и периферической гемодинамики ( В.А. Люсов и соавт.,1978). К нарушению микроциркуляции приводит целый ряд причин, включающих макро- и микрореологические расстройства, сдвиги в нейро-гуморальной системе, в которых важное значение уделяется состоянию калликреин - кининовой системы крови ( Л. Т. Малая, 1987, 1991; Л.И. Ольбинская, 1987, 1991; В.М. Панченко, 1991). Существующие клинические работы не дают полного представления о роли и характере реагирования кининовой системы крови во взаимодействии с параметрами ге-мореологии в формировании и течении острого инфаркта миокарда.

Поиск новых подходов к лечению инфаркта миокарда.является важным аспектом проблемы кардиологии. В последние годы появились отдельные исследования, указывающие на положительный эффект назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента больным различными формами ИБС (М.А. Pfeffer et al., 1992; Ю.Н. Беленков и соавт., 1997). В то же время вопрос о влиянии ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на течение острого инфаркта миокарда в ближайшие и отдаленные периоды заболевания наименее изучен. В имеющихся сообщениях не полностью освещен вопрос о механизмах возможности предупреждения развития инфаркта миокарда и его осложнений. В ;вязи с этим комплексное исследование активности калликреин-кининовой

системы плазмы крови во взаимосвязи с параметрами гемореологии и центральной гемодинамики на фоне длительного лечения ингибиторами ангиотеюин-превращающего фермента у больных острым инфарктом миокарда представляется актуальным.

Цель исследования. Изучение изменения активности калЛйкреин-кининовой системы плазмы крови и гемореологических показателей у больных инфарктом миокарда в процессе длительного комплексного лечения с включением ингибитора ангиотензин-превращающего фермента каптоприла.

Задачи исследования

1. Изучить динамику компонентов калликреин-кининовой системы плазмы крови у больных острым' инфарктом миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания.

2. Исследовать изменения гемореологических свойств крови и параметров центральной гемодинамики у больных острым Инфарктом миокарда в зависимости от тяжести течения заболевания.

3. Изучить влияние длительного комплексного с включением каптоприла лечения на показатели калликреин-кининовой системы плазмы крови, гемореологии и центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда.

4. Определить взаимосвязь между компонентами калликреин-кининовой системы плазмы крови, параметрами гемореологии и центральной гемодинамики у больных инфарктом миокарда в острой стадии и в процессе годичного наблюдения.

Научная новизна. В настоящей работе впервые в качестве одного из критериев эффективности применения каптоприла у больных инфарктом миокарда использована динамика активности калликреин-кининовой системы плазмы крови в сочетании с оценкой параметров гемореологии и центральной гемодинамики. Показано, что в остром периоде инфаркта миокарда активация калликреин-кининовой системы плазмы крови корре-

лирует с состоянием гемореологии и центральной гемодинамики, а также с тяжестью клинического течения заболевания. На основании длительного одногодичного наблюдения за больными, перенесшими инфаркт миокарда установлено, что включение каптоприла в комплексное Лечение с 3-5 дня , забс тсвания и -продолжение его приема в течение одного года способствует более быстрому восстановлению показателей центральной гемодинамики, гемореологии и стабилизации активности калликреин-кининовой системы плазмы крови.

Практическая значимость

1. Показана целесообразность комплексного исследования клинико-гемодинамических показателей, компонентов калликреин-кининовой системы плазмы крови и гемореологии как высокоинформативных данных в оценке тяжести течения острого инфаркта миокарда и дифференцированном выборе лечения.

2. Предложено длительное применение каптоприла в комплексном лечении острого инфаркта миокарда, начиная с 3-5 дня заболевания.

3. Обоснована возможность использования показателей калликреин-кининовой системы плазмы крови в сочетании с параметрами гемореологии и центральной гемодинамики как критерия оценки эффективности длительного применения каптоприла в комплексном лечении больных инфарктом миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При остром инфаркте миокарда происходит резкая активация калликреин-кининовой системы плазмы крови на фоне нарушения ее гемо-реологических свойств и снижения сократительной способности миокарда.

2. Степень активации калликреин-кининовой системы, степень нарушения гемореологических свойств крови и параметров центральной гемодинамики зависят от тяжести течения заболевания.

3. Включение каптоприла в комплексное длительное лечение больных инфарктом миокарда способствует'увеличению сократительной и на-

б

сосной функции миокарда, регуляции метаболизма калликреин-кининовой системы, улучшению гемореологических свойств крови, что отражается на клиническом течении заболевания.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на научных конференциях молодых ученых БГМУ ( 1995, 1996 и 1997 г.), на Республиканской конференции терапевтов ( 1997 г.), на совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1 и № 2 БГМУ ( июнь, 1997 г.) и на заседании проблемной комиссии " Внутренние болезни" БГМУ ( 1997г.).

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу кардиореанимационного и кардиологических отделений больницы № 13 г. Уфы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в которых отражено ее основное содержание.

Структура и объем диссертации . Диссертация изложена на 156 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 10 рисунками. Библиография включает 231 источник, в том числе 109 работ отечественных и 123 -зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 105 больных, в том числе, 83 мужчин ( 79,05%) и 22 женщин ( 20,95 %), перенесших достоверный по критериям ВОЗ ( 1970 г.) инфаркт миокарда и поступивших в стационар через 6 - 24 часа от начала развития заболевания. Средний возраст больных составил 52,6 +-1,28 лет.

Все больные были рандомизированы по клинико-инструментальным и анамнестическим признакам и разделены на две группы методом случайной выборки .

В основную группу были включены 54 больных ОИМ, которым была назначена комплексная терапия с добавлением каптоприла (" Капо-тен ", фирмы " Bristol-Mayers Squibb", США ) на 3-5 сутки инфаркта мио-

карда в начальной дозе 6,25 мг / сут. В последующем дозу увеличивали под контролем уровня АД до 25-75 мг / сутки.

В группу сравнения вошли 51 пациент, которым в стационаре проводилась традиционная терапия инфаркта миокарда.

Группы обследованных больных были сопоставимы по возрасту, полу, локализации ИМ. Инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка диагностирован в 66 случаях ( 62,9 % ), задней локализации - у 39 больных ( 37,1 % ). У 23 пациентов инфаркт миокарда был повторным (21,9 % ), у 82 - первичным ( 78,1 % ), крупноочаговый инфаркт миокарда наблюдался у 71 больного (67,6 %), мелкоочаговый - в 34 случаях ( 32,4 %). У 29 наблюдаемых (27,6 %) имелись осложнения в течении заболевания в виде кардиогенного шока у 10 (9,5 %), альвеолярного отека легких у 19 (18,1 %) пациентов. Клиническая смерть в начале заболевания отмечена у 3 больных ( 2,9 % ). При лабораторном обследовании у большинства больных обнаружена гиперфибриногенемия, наличие фибриногена "В", у 81% больных ОИМ обнаружено наличие лейкоцитоза, достигавшего максимума на вторые-третьи сутки, у 70,5 % обследованных - ускоренная СОЭ. Величина КФК находилась в пределах 2593,45 +- 96,8 Ед/л ( в контроле 218,6 +- 12,6 Ед /л), ЛДГ - 1044,9 +- 86,7 Ед/л при 296,8 +- 49,4 Ед/л у здоровых, АЛТ - 418,9 +- 36,7 Ед/л и ACT - 422,6 +- 39,4 Ед/л ( у здоровых соответственно 24,7 +-3,11 Ед/л и 21,16+-2,96Ед/л).

Эффективность лечения определяли по динамике клинических проявлений ( общее самочувствие, выраженность болевого синдрома, количество принимаемого нитроглицерина, величина АД, пульса, наличие или отсутствие признаков сердечной недостаточности), а так же по биохимическим параметрам, показателям гемореология и центральной гемодинамики.

Все больные ИМ после завершения стационарного этапа лечения наблюдались в условиях реабилитационного отделения санатория " Зеленая Роща", продолжая прием лекарственных средств, в том числе капто-

прила в соответствующей группе по ранее описанной схеме. В последующем наблюдение за больными происходило в условиях поликлиники с полным клинико-лабораторным обследованием.

В качестве контрольной группы обследовано 24 практически здоровых мужчин в возрасте от 30 лет до 51 года.

В исследование включались лица, не имеющие сопутствующей патологии со стороны других органов и систем, оказывающей значительное влияние на состояние калликреин-кининовой системы плазмы крови, показатели гемодинамики и гемореологии.

Для количественного определения содержания калликреина (КК) и прекалликреина ( ПКК ) в сыворотке крови был использован метод Т.С. Пасхинойи B.JI. Доценко (1973), основанный на определении эстераз-ной активности калликреина по скорости гидролиза Ы-бензоил-Ь-аргинин-этилового эфира ( БАЭЭ ) путем фракционирования цельной сыворотки крови на хроматографической колонке из ДЭАЭ-сефадекса А-50. Активность КК в контрольной группе составила 13,02+-0,72 нмоль/мл, ПКК -46,7+- 1,82 нмоль/мл.

Определение активности ингибиторов кининовой системы антитрипсина (АТ) и -макроглобулина (МГ) в плазме крови проводили унифицированным энзиматическим методом ( Т.С. Пасхина и соавт., 1977). У здоровых содержание АТ составило 23,15 +- 0,84 ИЕ / мл, МГ-4,9+-0,18 ИЕ/мл.

Агрегационную активность тромбоцитов исследовали по методу C.J.Hoak и К.К. Wu ( 1974). У здоровых индекс агрегации тромбоцитов ( ИАТ) составил 0,92 +- 0,03 ед. При наличии тромбоцитарных агрегатов в крови соотношение может снижаться до 0,2 - 0,6 ед.

Вязкость крови и плазмы исследовали с помощью ротационного вискозиметра Rotovisco RV-100 ( фирма "Нааке", ФРГ ) . Определялось напряжение сдвига при скорости 200 1/с в заданном режиме работы.

Содержание фибриногена, фибриногена "В", фибринолитическую

активность крови определяли по стандартным методикам.

Изучение параметров центральной гемодинамики осуществляли методами эхокардиографии и теграполярной реографии. Эхокардиогра-фию выполняли на аппарате " Aloka- SSD-630" с доплер-приставкой ИР-33 в дуплекс-режиме с одновременной записью ЭКГ по общепринятой методике (Н.М. Мухарлямов, Ю.М. Беленков, 1978, Никитин Ю.Л., 1987), тет-раполярную реографию - с использованием реографичесхой приставки РПГ - 02.

Электрокардиография проводилась всем больным при поступлении в стационар и на этапах лечения в 12 общепринятых отведениях на электрокардиографе ЭКГ - 1 - ПФ. ■ Холтеровское мониторировайие осуществлялось с регистрацией ЭКГ в двух биполярных отведениях, соответствующих отведениям VI и V2 стандартной ЭКГ с последующей расшифровкой мониторной записи на дешифраторе " Trend Setter LCY V 11" с помощью аудиовизуального контроля и автоматического анализа. Всем больным в процессе ¿наблюдения для оценки толерантности к физическим нагрузкам и влиянии на нее проводимого лечения проводилось велоэрго-метрическое исследование.

Исследование больных проводилось в 1-3 дня, на 7-8 сутки от начала заболевания, при выписке больных из стационара, через три, шесть и двенадцать месяцев от начала заболевания.

Цифровой материал диссертации подвергнут статистической обработке с установлением достоверности различия "По группам с помощью t-критерия Стыодента, проведением корреляционного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований выявлено, что острый период ИМ характеризуется выраженной активизацией ККС плазмы крови с избыточным накоплением КК и угнетением его ингибиторов с первого дня (табл.1). Максимальный выброс КК отмечен в первые сутки, самого нестабильного периода ОИМ, причем его величина зависела от тяжести течения

заболевания. При крупно очаговом ИМ уровень КК был достоверно выше ' уровня больных с мелкоочаговым ИМ. В случае осложненного ИМ содержание КК оказалось на 25 % больше активности КК больных ИМ без осложнений (р < 0,001). При этом наиболее низкий уровень ПКК выявлен также у больных с осложненным течением ИМ: его содержание оказалось в 2 раза ниже, чем при неосложненном ИМ ( р < 0,001). У больных с крупноочаговым ИМ величина ПКК была достоверно ниже уровня мелкоочагового ИМ. Минимальный выброс АТ наблюдался у больных осложненным ИМ и был на 20% ниже, чем у больных ИМ без осложнений ( р< 0, 001). Уровень МГ в группе больных с осложненным течением заболевания оказался на 30 % ниже уровня больных неосложненным ИМ. При этом выявлены достоверно низкие показатели АТ и МГ при крупноочаговом ИМ по сравнению с мелкоочаговым.

Таблица 1

Состояние калликреии-кининовой системы плазмы крови в 1-3 сутки острого инфаркта миокарда

показатели группы КК, нмоль/мл ПКК, нмоль/мл АТ, ИЕ/мл МГ, 1 ИЕ/мл 1

здоровые, п=20 13,01+-0,72 46,7 +- 1,82 23,15 +-0,84 4,9+-0,18

мелкооч.ИМ п=33 22,3+-1,01* 23,02+-0,66* 17,95+-0,57* 3,35+-0,16*

(крупнооч.ИМ п=43 р1 27,73+-1,14* <0,001 16,32+-0,68* <0,001 15,37+-0,64* < 0,001 2,57+-0,11* <0,001

неослож. ИМ п=76 25,02+-0,96* 19,67+-0,39* 16,66+-0,58* . 2,96+-0,09*

осложн.ИМ п=29 р2 31,32+-1,07* <0,001 9,56+-0,75* <0,001 13,66+-0,99* <0,001 2,27+-0,18* <0,001

где * - достоверность различий в сравнении со здоровыми (р< 0,001)

р1 - достоверность различий в сравнении с показателями мелкооч. ИМ р2 - достоверность различий в сравнении с показателями неосложн.ИМ

Такие изменения компонентов ККС свидетельствуют о высокой активности кининобразующих ферментов в остром периоде ИМ, причем степень активации находится в зависимости от глубины поражения миокарда

и наличия осложнений. Чрезмерное увеличение уровня КК со снижением ПКК на фоне подавления ингибиторной активности создает угрозу развития "нерегламентируемой" активации ККС с возможным ее истощением. В этих условиях незначительное усиление калликреиногенеза может привести к массивному кининообразованию, способствуя значительным гемо-динамическим нарушениям. При этом может проявляться действие нефизиологических доз брадикинина, благодаря которому обедняется магистральный кровоток в системе микроциркуляции, повышается проницаемость капилляров, усиливается плазмопотеря, агрегация форменных элементов и образование периваскулярного отека. Следовательно, действуя на центральную и периферическую гемодинамику, увеличивая проницаемость легочных капилляров, активируя тромбогенез и влияя на газообмен в легких, ККС плазмы крови на определенных этапах болезни из фактора компенсации превращается в повреждающий фактор, способствующий рецидивирующему течению ИМ и развитию осложнений, летальных исходов ( O.A. Гомазков, 1973, JI.T. Малая, 1991). Следовательно, в этих условиях необходима своевременная фармакологическая коррекция этой системы.

У больных ИМ в остром периоде выявлено достоверное повышение уровня фибриногена, возрастание функциональной активности тромбоцитов, увеличение вязкости крови на фоне угнетения фибринолиза (табл. 2). Максимальные значения уровня фибриногена (в 1,95 раза выше нормы) обнаружены у больных с осложненным течением ИМ, что на 20 % превышало данные больных ИМ без осложнений ( р < 0,001). У больных ИМ выявлено достоверное возрастание агрегационной способности тромбоцитов по сравнению со здоровыми. Величина ИАТ при крупноочаговом ИМ оказалась достоверно ниже, чем при мелкоочаговом ИМ, превышая индекс агрегации тромбоцитов больных ИМ с осложненным течением, что свидетельствует о повышении агрегационной способности тромбоцитов у данной категории больных. Максимальные значения вязкости крови и

плазмы выявлены у больных крупноочаговым и осложненным ИМ. У больных ИМ с осложненным течением отмечены достоверно низкие показатели фибринолитической активности крови.

Таблица 2

Показатели гемореологии в 1-3 сутки острого инфаркта миокарда __( М+-т) '

группы показатели здоровые п=20 мелкоочаг. ИМ, п=33 крупноочаг. ИМ, п=43 неосложн. ИМ, п=76 осложн.ИМ, I п= 29

• Фибриноген, г/л Р1 Р2 '3,57 +- 0,52 5,29+- 0,26 * 6,43+-0,18 * <0,001 5,86+- 0,22 * 6,99+- 0,15* 1 <0,001

фибриноген " В" % 15,6 84,5 92,3 88,4 96,8

ИАТ, ед. ■ Р1 р2 0,92 +- 0,03 0,48+-0,02* 0,42+-0,02* <0,05 0,45+-0,02 * 0,36+-0,02 * <0,001

ПТИ,% Р» Р2 95,5+- 1,4 112,4+-1,42* 120,9+-1,1* <0,001 116,6+-1,26* 127,9+-!,18* < 0,901

Вязкость крови, сП, р1 р2 • 3,68+-0,09 4,03+-0,06* 4,33+-0,06* < 0,001 4,18+-0,08* 4,61+-0,1* < 0,001

Вязкость плазмы сП р1 Р2 1,08+-0,03 1,29+-0,06* 1,3б+-0,07* >0,05 1,33+-0,07* 1,43+-0,08* >0,05

• ФАК, % Р1 р2 48,6+-2,02 31,86+-2,12* 23,61+-2,08* <0,01 27>74+-2,1* 18,74+-2,06* <0,001

где * - достоверность различий в сравнении со здоровыми (р < 0,01), р1 - достоверность различий в сравнении с мелкоочаговым ИМ, р2 - достоверность различий в сравнении с неосложненным ИМ

Таким образом, в острой стадии ИМ возникают нарушения гемо-реологических свойств крови, свидетельствующие о преобладании свертывающего потенциала крови на данной стадии заболевания. Такие изменения гемореологии могут обусловить развитие тромбоза и спазма коронарных артерий и способствовать возникновению в последующем повторных инфарктов миокарда. Корреляционные исследования между показателями ККС и гемореологии выявили: прямую зависимость между уровнем КК и ИАТ (г = + 0,62; р < 0,05), содержанием фибриногена и активностью КК ( г = + 0,56; р <0,01), фибринолитической активностью крови и ПКК ( г =

+0,68; р < 0,01). Обратная сильная связь была обнаружена между уровнем ПКК и ИАТ'( г = - 0,78 ; р < 0,01), между фибринолитической активностью крови и КК ( г =-0,73; р < 0,05 ); обратная слабая связь между уровнем фибриногена и содержанием ПКК (г = -0,36; р < 0,05).

Результаты исследований показали, что в целом по группе с первых суток ИМ отмечались дилатация левого желудочка и ухудшение сократимости миокарда. Изменения показателей, характеризующих систоли-■ ческую функцию левого желудочка в группах больных с наличием или отсутствием осложнений, были однонаправленными, .но их выраженность оказалась различной (табл. 3).

Таблица 3

Показатели центральной гемодинамики в 1-3 сутки острого инфаркта миокарда (М+-т)

группы показатели здоровые п=20 мелкооч. ИМ п=33 крупиооч.ИМ п=43 неосложн.ИМ п=76 осложн.ИМ | п= 29

КСР, см Р1 р2 3,75+-0,06 4,57 +- 0,02 * 5,2 +-0,31* <0,05 4,89 +-0,15* 5,48 +-0,33* <0,001

КДР, см Р1 Р2 5,26 +- 0,09 5,62+-0,14* 6,18+-0,22* <0,05 5,9 +- 0,12* 6,34 +- 0,13* <0,05

КСО, мл Р> Р2 46,51+- 2,28 82,81 +-2,03 * 99,18 +-2,47* < 0,001 90,99+-2,25* 117,07+-2,75 * <0,001

КДО, мл Р1 Р2 132,76+-7,2 152,42+-4,75* 170,28 +- 6,4 * <0,05 161,35+-3,58 * 183,09+-6,15 * <0,01

УО, мл Р1 Р- 86,25+- 2,14 79,31+-1,26* 71,11 +-1,71* <0,001 75,21 +- 1,48 * 63,53+- 1,37* ~ <0,001

ФВ, % р! ' Р2 64,96+- 1,85 52,03+-0,57* 41,76 +-0,64* <0,001 46,89+-0,61 * 34,69+-0,58* <0,001

ФС, % Р> Р2 28,89+- 0,72 18,68+-0,34* 15,86 +-0,45 *-<0,001 17,27 +-0,35 • 13,58+-0,69" <0,001

ОПСС,динссм-5 Р1 Р2 1564,1+103,5 2031,35+170,4* ' 2264,95+-И 1,4* >0,05 2198,15+140,9* 2608,35+109,4* < 0,05 •

где * - достоверность различий в сравнении со здоровыми (р < 0,001), р1 - достоверность различий в сравнении с мелкоочаговым ИМ, р2 - достоверность различйй в сравнении с неосложненным ИМ

В случае осложненного течения ИМ наблюдалось снижение УО на 35,8 % по сравнению со здоровыми, что оказалось на 18 % ниже уровня больных ИМ без осложнений. Показатели ОПСС при крупноочаговом ИМ на 44,8 % превышали показатели здоровых (р < 0,001) и были достоверно ниже показателей больных с осложненным течением ИМ. Достоверное увеличение КСР и КДР левого желудочка при одновременном увеличении КСО и КДО связано с образованием обширных полей некроза с последующим их истончением и растяжением. Минимальные значения ФВ и ФС обнаружены при крупноочаговом и осложненном течении ИМ.

Корреляционный анализ позволил выявить прямые сильные связи между показателями ККС и центральной гемодинамики : уровнем КК и КДР ( г =+ 0,82; р < 0,05), ПКК и ФВ ( г = + 0,91; р < 0,01), между АТ и УО (г = •+ 0,69; р < 0,05), уровнем МГ и УО (г = + 0,72; р< 0,05 ). Обратные сильные связи обнаружены между уровнем ККи УО (г=-0,83; р < 0,01), активностью КК и ФВ (г = - 0,66; р < 0,01).

Исследования показали, что в процессе Стационарного этапа лечения отмечена тенденция к постепенному снижению уровня-активного кал-ликреина, повышению ингибиторной активности системы й накоплению неактивного предшественника калликреина - ПКК. Степень указанных изменений зависела от метода лечения, начинала проявляться уже с 7-8 суток заболевания. К моменту завершения стационарного лечения уровень КК в группе традиционной терапии был достоверно ниже такового группы кап-топрила при мелкоочаговом ИМ на 21 %, при крупноочаговом ИМ на 14,9 % и при осложненном ИМ - на 20,9 % и достоверно снизился по сравнению с исходными данными . Изменения ПКК в обеих группах носили однонаправленный характер, однако в группе больных, принимающих, каптоприл, его уровень оказался достоверно выше уровня больных с традиционной терапией. Исследование ингибиторной активности показало, что в обеих наблюдаемых группах происходит постепенное увеличение ин-гибиторного пула : у больных мелкоочаговым и крупноочаговым ИМ на

фоне приема каптоприла отмечается нормализация уровня АТ, тогда как в группе сравнения активность АТ была достоверно ниже уровня здоровых. При осложненном течении ИМ вне зависимости от проводимой терапии нормализации показателей АТ и МГ к моменту выписки не происходило, однако значения этих показателей в группе с использованием каптоприла были достоверно выше величин сравниваемой группы.

Исследование активности ККС плазмы крови у больных ИМ через 3 месяца от начала заболевания выявило, что в обеих группах происходит дальнейшее подавление активности КК, накопление его неактивного предшественника - ПКК и увеличение ингибиторной емкости системы, проявляющееся повышением содержания ингибиторов - АТ и МГ. Изменения компонентов ККС в группе больных, принимающих каптоприл, достоверно отличались от соответствующих показателей сравниваемой группы (табл.4).

Таблица 4

Динамика показателей ККС плазмы крови у больных крупноочаговым ИМ в течение 12 месяцев наблюдения (М +- ш)

группы 3 месяца от начала инфаркта миокарда 6 месяцев от начала инфаркта миокарда 12 месяцев от начала инфаркта миокарда

показатели здоровые п=20 контроль п= 18 каптоприл п= 20- контроль П= 16 каптоприл п= 18 контроль п= 15 каптоприл п= 17

КК, нмоль/мл р 13,01+0,72 16,72+0,29* 14,82+0,88* <0,05 17,04+0,37* 14,76+0,31* < 0,005 17,96+-0,52* 14,32+0,74* <0,001

ПКК, нмоль/мл р 46,7+1,82 26,98+0,54* 35,18+0,34* < 0,001 24,95+0,46* 36,08+0,67* <0,001 22,69+-1,13* 37,02+0,94* <0,001

АТ, ИЕ/мл Р 23,15+0,84 18,09+0,46* 22,56+0,18* <0,001 17,96+0,49* 22,84+0,39* <0,001 17,49+-0,39* 23,01+0,42* < 0,001

МГ, ИЕ/мл Р 4,9+0,18 3,29+0,07* 3,94+-0,12* <0,001 3,24+0,06* 3,97+0,08* <0,01 3,18+-0,08* 4,08+-0,11* < 0,001

где * - достоверность различий в сравнении с исходными показателями (Р <0,01)

р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

Поэтапное наблюдение за больными ИМ свидетельствует, что с 6-го месяца от начала заболевания в группе больных, принимающих традиционную терапию, появляются признаки, указывающие на возрастание активности ККС р :азмь{ крови, проявляющиеся в недостоверном возрастании содержания КК по сравнению с уровнем 3-го месяца заболевания. Уровень ПКК при этом претерпевает незначительные изменения. Показатели АТ и МГ при этом имеют тенденцию к снижению.

В группе больных, получающих каптоприл, активность КК соответствовала таковой у здоровых и была достоверно меньше показателя сравниваемой группы, значительно превышая исходные значения. Уровень ПКК у больных, принимавших каптоприл, значительно превышал аналогичные показатели группы сравнения. К 6-му месяцу лечения каптоприлом величины АТ и МГ оказались в пределах значения здоровых, не отличаясь от уровня третьего месяца, но были достоверно выше больных сравниваемой группы.

Наблюдение за больными ИМ в течении одного года позволило выявить четкие закономерности в характере реагирования ККС плазмы крови в зависимости от метода лечения. Так, в группе каптоприла активность КК оставалась на уровне здоровых, достоверно отличаясь от показателей группы традиционного лечения, где содержание КК имело тенденцию к возрастанию. При этом у больных, не использовавших каптоприл, повышалось расходование предшественника КК - ПКК, что выражалось в недостоверном, в сравнении с 3 месяцем, его снижении. На фоне приема каптоприла наблюдался процесс накопления неактивного предшественника КК -ПКК, который к концу 12 месяцев наблюдения превышал уровень 3-го месяца в, 1,5 раза, а исходный уровень в 2,3 рада. Изменение ингибиторной активности в наблюдаемых группах носило разнонаправленный характер : в группе больных, принимающих каптоприл, к концу года показатели АТ и МГ не отличались от уровня здоровых. В группе традиционной терапии активность АТ и МГ к концу года наблюдения не достигала уровня здоро-

вых, имея с 3-го месяца наблюдения тенденцию к снижению, но оказываясь достоверно выше исходных значений. Такие изменения компонентов ККС свидетельствуют, что прием каптоприла оказывает калликреинонега-тивиое действие, способствуя накоплению неактивных предшественников и ингибиторов системы, повышая адаптивные возможности ККС, что, в свою очередь, отражается и на клиническом течении заболевания. Наблюдаемую тенденцию к активации ККС в группе больных без приема каптоприла необходимо рассматривать как проявление увеличения в этой группе числа больных с сохраняющимся болевым синдромом, с повторным инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, что позволяет использовать показатели ККС как предикторы развития в ближайшее время названных осложнений.

При изучении объемных показателей центральной гемодинамики >бращает на себя внимание прогрессирующее увеличение объемов левого келудочка, особенно в контрольной группе. Если в первые две недели уве-шчение КСО происходит в основном за счет дилатации и истончения зоны инфаркта, то в более поздние сроки от начала заболевания этот процесс определяется изменениями непораженного миокарда. В последующем происходит постепенное уменьшение дилатированной полости левого желудочка с достоверным увеличением общей ФВ, которая является производным показателем от КДО и КСО. Под влиянием комплексного лечения с использованием каптоприла отмечено достоверное снижение конечно-систолических и конечно-диастолических размеров и объемов левого желудочка, тогда как в группе традиционной терапии показатели КДР и КДО у большинства больных продолжали увеличиваться. На фоне каптоприла достоверно снижалось периферическое сопротивление сосудов. Степень снижения постнагрузки у больных этой группы была значительно больше, чем при изолированном воздействии нитратов. Вызывая эффективную ге-модинамическую разгрузку левого желудочка, каптоприл обеспечивал достоверное повышение УО, ФВ, и ФС. Уменьшение ЧСС происходило уже

на 3-5 сутки ИМ, а в сравниваемой группе - лишь к концу второй недели лечения. Артериальное давление нормализовалось на фоне каптоприла на 3-4 сутки стационарного пребывания, тогда как при традиционном лечении восстановление АД происходило лишь к 10-12 дню заболевания. Учитывая восстановление ЧСС в постинфарктном периоде, снижение ОПСС, можно предположить, что артериальное давление восстанавливалось путем увеличения ударного и минутного объемов крови.

Через 3 месяца от начала традиционной терапии существенного изменения гемодинамических параметров нами не было выявлено, однако к б месяцу отмечены тенденции к росту конечно-систолических размера и объема и некоторое нарастание конечно- диастолических размера и объема, которые становились наиболее выраженными к концу исследования, т.е. через 12 месяцев лечения. Наряду, с этим определялось дальнейшее умень-^ шение фракции выброса (табл. 5).

По результатам определения показателей левого желудочка у больных ИМ, получающих каптоприл, исходно на момент исследования имелась такая же картина, как и в сравниваемой группе, т.е. отмечались достоверное увеличение размеров ( конечно-систолического и конечно-диастолического) и объемных показателей ( конечно-систолического и ко-нечно-диастолического) левого желудочка по сравнению с показателями здоровых лиц, а также значительное снижение фракции выброса, фракции систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка и ударного объема, рост общего периферического сопротивления сосудов.

На фоне лечения каптоприлом прослеживалось четкое уменьшение размеров и объемных показателей левого желудочка к 3 месяцу исследования, особенно выраженное и статистически достоверное к б-му и 12-му месяцам исследования. В то же время, начиная со стационарного этапа наблюдения, на фоне лечения каптоприлом нарастали ФВ, ФС и УО, снижалось общее периферическое сопротивление сосудов, величины которых к 6-му месяцу лечения имели статистически значимые различия. Полученные

данные с несомненностью указывают на улучшейие функционального состояния левого желудочка и его сократимости у больных ИМ, получавших каптоприл.

Таблица 5

Динамика показателей центральной гемодинамики у больных крупноочаговым ИМ в течение 12 месяцев наблюдения (М+- т)

группы 3 месяца от начала инфаркта миокарда 6 месяцев от начала инфаркта миокарда 12 месяцев от начала инфаркта миокарда

показатели здоровые п = 20 контроль п= 18 каптоприл п = 20 контроль п= 16 каптоприл п = 18 контроль п= 15 каптоприл п = 17

КСР,см 3,75+- 4,89+-0,09 4,2+-0,07* 4,85+-0,11 4,12+-0,13* 4,82+-0,16 4,0+-0,16*

Р 0,06 <0,001 < 0,001 <0,001

КДР.см 5,26+0,09 6,19+-0,24 5,41+0,11* 6,13+-0,19 5,36+-0,12* 6,08+-0,14 5,2+-0,08*

Р <0,001 <0,001 <0,001

КСО, 46,51+- 87,39+- 71,8+- 87,62+- 66,28+- 88,08+- 60,17+-

мл 2,2Й 2.89* 1,33* 1,32* 1,38* 1,96* 1,32*

р <0,001 < 0,001 <0,001

кдо, 132,76+- 175.29+- 154.37+- 176,44+- 148,54+- 177,0+- 143,36+-

мл 7,2 3,13 2,47* 2,32 .3,7* 3,68 5,12*

р <0,001 <0,001 <0,001

УО, 86,25+- 80.79+- 81,77+- 79,42+- 82,28+- 78,66+- 83,19+-

мл 2,14 1.61* 1,47* 1,18* 1,37* 1,32* 1,24*

р >0,05 >0,05 <0,01

ФВ, 64,96+- 45,21+- 53.49+- 45,01+- 55,39+- 44,44+- 58,03+-

% 1,85 0,84* 0,37* 0,46* 0,24* 0,46* 0,94*

Р <0,001 <0,001 <0,001

ФС, 28,89+- 20.16+- 22,36+- 20,68+- 22,98+- 20,75+- 23,08+-

% 0,72 0,28* 0,31* 0,19* 0,23* 0,38* 0,32*

Р <0,001 <0,001 < 0,001

опсс, 1564,1+- 2097,6+- 1718,4+- 2045,5+- 1708,3+- 2008,7+- 1697,8+-

динсем-5 103,1 95,2 92,5* 115,4 98,9* ¡08,9 109,6*

Р <0,05 <0,05 < 0,05 |

где * - достоверность различий в сравнении с исх. показателями ( р< 0,05 ) р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

В процессе длительного лечения больных ОИМ происходит снижение свертывающего потенциала крови с повышением активности фибри-нолитических процессов. Использование в комплексном лечении больных ОИМ каптоприла способствует более значимой динамике названных показателей (табл.6).

Анализ гемореологических показателей у больных ИМ в процессе одногодичного наблюдения установил, что наиболее выраженным гемо-реологическим эффектом обладает комплексное лечение с использованием каптоприла. В этой группе больных были отмечены меньшие показатели фибриногена, продуктов его деградации и максимальные значения фибри-нолитической активности крови, что отражалось и на агрегационной способности тромбоцитов, вязкости цельной крови и плазмы.

Таблица 6

Динамика показателей гемореологии у больных крупноочаговым ИМ в течение 12 месяцев наблюдения (М +- т)

группы 3 месяца от начала инфаркта миокарда 6 месяцев от начала инфаркта миокарда 12 месяцев от начала | инфаркта миокарда |

показатели здоровые п = 20 контроль п = 18 каптоприл п = 20 контроль п = 16 каптоприл п= 18 контроль п= 15 каптоприл п = 17

Фибриноген, г/л Р 3,57+0,52 5,06+0,12* 4,56+-0,11* ' < 0,001 5,4+-0,18* 4,78+-0,19* <0,01 5,56+0,17* • 4.68+-0Д9* < 0,001 1

Фибр."В" % 15,6 34,9 29,5 39,2 33,6 38,8 19,2

ИАТ,ед Р 0,92+0,03 0,74+0,02* 0,8+-0,02* <0,05 0,69+0,02* 0,75+-0,02* <0,05 0,68+0,023* 0,8 8+-0,01* <0,001

ПТИ, % Р 95,5+-1,4 98,2+0,52* 95,9+-0,73* >0,05 99,4+0,68* 98,8+-0,82* >0,05 99,6+1,02* 95,2+-0,76* < 0,001

1 В.крови сП 1 Р 3,68+0,09 4,28+-0,04 4,09+-0,08* < 0,001 4,48+-0,06 4,28+-0,06* <0,05 4,31+-0,06 4,12+-0,05* < 0,001

| В.плазму сП Р 1,08+0,03 1,29+-0,01 1,21+-0,08 >0,05 1,36+-0,03 1,29+-0,03 >0,05 1,32+-0,05 1,16+-0,06* <0,05

1 ФАК, % 48,6+2,02 32,85+1,75* 36,28+- 28,74+1,47* 1,92* > 0,05 ! 33,41+1,58* <0,05 29,64+1,75 40,51+2,02* < 0,001 \

гДе * - достоверность различий в сравнении с исх. показателями (р < 0,05)

р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

/

Сравнительный клинический анализ состояния больных в течении года наблюдения показал, что в группе традиционной терапии уровень повторной госпитализации в связи с обострением заболевания был в 3 раза больше группы больных, получавших каптоприл, обращаемость в поли-

клинику была в 3,6 раза выше, чем в группе больных, принимающих каптоприл.

Толерантность к физической нагрузке при приеме каптоприла оставалась высокой у 47,4 %, при традиционной терапии - у 23,7 % наблюдаемых. Количество больных с низкой толерантностью в группе сравнения в 2,7 раза превышало данные группы каптоприла.

Повторный инфаркт миокарда в течение года наблюдения в группе больных, использовавших каптоприл, развился у 3,7 % , а в группе с традиционной терапией у 19,6 % больных соответствующих групп.

В группе больных, использовавших каптоприл, отказ от приема нитратов произошел в 14 случаях - в 2,8 раза больше группы сравнения, а количество пациентов, нерегулярно принимающих нитраты (2-3 раза в неделю) было меньше на 30 %. Количество больных, постоянно принимающих нитраты (от 2 до 8 таб I сут), в группе традиционной терапии оказалось в 1,5 раза больше, чем в группе, получающей каптоприл.

Трудовую деятельность возобновили 75 % больных, принимавших каптоприл, и 52,6 % - сравниваемой группы, на III группу инвалидности переведено 20 % больных, использовавших в лечении каптоприл, и 26,32 % больных группы сравнения, II группа инвалидности установлена у 5 % больных, принимавших каптоприл, и у 21,05 % наблюдаемых группы традиционного лечения.

Признаки хроническом сердечной недостаточности 1-11 стадии у больных группы традиционного лечения к концу года выявились в 29,4 '%. а при использовании каптоприла в 7,4 % случаях от общего количества больных в соответствующих группах.

Подводя итог вышеизложенному можно заключить, что при остром ИМ происходят определенные изменения в состоянии калликреин-кининовой системы плазмы крови в зависимости от тяжести течения заболевания и метода проводимого лечения. Изучение показателей ККС плазмы крови в динамике заболевания позволяет получить информативные

данные о ее функциональном состоянии и реактивности, о роли кининов в регуляций центральной гемодинамики и гемореологии при инфаркте миокарда, о влиянии комплексной терапии с использованием каптоприла на метаболизм кининов, что позволяет использовать данные показатели в оценке эффективности проводимого лечения. Определенные закономерности изменения отдельных показателей^ калликреин-кининовой системы плазмы крови, гемореологии и центральной гемодинамики у больных инфарктом миокарда в процессе длительного лечения могут иметь прогностическое значение в оценке тяжести клинического течения заболевания, развития осложнений и выборе средств для дифференцированной терапии.

ВЫВОДЫ

1.У больных острым инфарктом миокарда максимальное повышение активности калликреин-кининовой системы плазмы крови выявляется в остром периоде осложненного инфаркта миокарда, проявляется избыточным накоплением калликреина и снижением уровня ингибиторов кининов.

2. Выявлено, что повышение активности калликреин-кининовой системы плазмы крови в острой стадии инфаркта миокарда сопровождается усилением агрегационной способности тромбоцитов и вязкости крови, значительным подавлением фибринолитической активности при одновременном снижении инотропной функции миокарда.

3. Применение каптоприла в комплексном лечении острого инфаркта миокарда с 3-5 дня заболевания и прием его в течение года оказывает регулирующее влияние'на метаболизм калликреин-кининовой системы плазмы крови, увеличивая накопление предшественников и ингибиторов системы, приводит к улучшению гемореологических свойств крови - снижению фибриногена и агрегационных свойств тромбоцитов, вязкости крови, плазмы и повышению фибринолитической активности.

4. На фоне длительного приема каптоприла обнаружено достоверное улучшение сократительной способности миокарда, уменьшение зон асинергии, увеличение фракции выброса левого желудочка, установлена тесная взаимосвязь этих параметров с показателями калликреин-кининовой системы плазмы крови и гемореологии.

5. Показана возможность уменьшения дозы нитратов с сохранением терапевтического эффекта, уменьшения развития сердечной недостаточности и предупреждения повторных инфарктов миокарда при длительном приеме каптоприла у больных, перенесших инфаркт миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Комплексное определение показателей калликреин-кининовой системы плазмы крови, гемореологии и центральной гемодинамики необходимо, для оценки тяжести течения инфаркта миокарда, выбора схемы лечения и контроля ее эффективности.

2.Применение каптоприла в комплексной терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется при низком содержании в крови прекал-ликреина и ингибиторов калликреина, при увеличении фибриногена и аг-регационных свойств тромбоцитов, при снижении сократительной способности миокарда, начиная с 3-5 дня заболевания и продолжая его прием длительно, не менее года.

3.Отсутствие динамики или ухудшение изучаемых показателей в процессе лечения могут явиться прогностическими критериями развития повторного инфаркта миокарда или сердечной недостаточности.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ 1. Простациклин-тромбоксановый баланс и кинины у больных со стенокардией в процессе лазерной терапии // "Здравоохранение Башкортостана"- 1993 г., № 2 - с. 32-35 (соавт. Гильмутдинова Л.Т., Мингазетдинова Л.Н., Еникеева K.M. и др.)

• • 'Ц '

2. Квдиновая система крови у больных инфарктом миокарда Н Материалы 59 научной конференции молодых ученых БМИ - Уфа, 1994 г. -с. 34-35 (соарт. Рахматуллина Л.Р.)

• 'З. Кжшико-биохимическая оценка терапевтического эффекта применения лазеротерапии, при остром" инфаркте миокарда II "Здравоохранение Башкортостана"- 1995 г„ № 2 - с. 26-28 ( соавт. Гильмутдинова Л.Т.у Мингазетдинова Л.Н., Катков H.H.)

4. Состояние калликреин-кининовой системы у больных острым инфарктом миокарда при различных вариантах лечения // "Новое - в практику кардиологии" - тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 10-летию Тюменского НИИ клинической и профилактической кардиологии - Тюмень, 1995 г. - с. 58-59 ( соавт. Гильмутдинрва Л.Т.)

5. Каптоприл в лечении больных стабильной стенокардией // Материалы Республиканской конференции " Актуальные вопросы клиники внутренних болезней " - Уфа, 1996 г. - с. 56 ( соавт. Гильмутдинова Л.Т., Еникеева K.M., Сафиулова С.И.)

6. Интенсивная комплексная терапия инфаркта миокарда - проблемы на этапах лечения // Сборник тезисов " Медико-социальные аспекты амбулаторно-поликлинической помощи" - Уфа, 1996 г. - с. 34 -35 ( соавт. Мингазетдинова Л.Н., Гильмутдинова Л.Т., Киреева P.A.)

7. Динамика липидного спектра' плазмы крови у больных ишеми-ческой болезнью сердца на фоне комплексной эфферентной терапии // Сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию кафедры госпитальной терапии БГМУ- Уфа, 1997г.-с. 19-21 ('соавт. Гильмутдинова Л.Т., Рабинович В.И., Еникеева K.M.)