Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Подходы к антиангинальной терапии у больных ИБС в возрасте 60 лет и старше

РГб од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи УДК 616.12 7-005.4-08 5.225.2-036.8-072.7

ХНЛЯЕВ Евгений Валерьевич

ПОДХОДЫ К АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ИБС В ВОЗРАСТЕ 60 ЛЕТ И СТАРШЕ

( 14.00.06 - кардиология )

А ЯТОРВ»В1"ЛТ

диссертации на сонсканне ученой степени кандидата медицинских наук

Москна - 1994 г.

'' - / " / у /

Работа выполнена в Российской Государственной Медицинском Университете

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

П.X. ДХАНАШИЯ

Научные консультанты: кандидат медицинских наук

A.B. ГЛАЗУНОВ

доктор физико-математических наук A.C. КОВАЛЕВА

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ю.Б. БЕЛОУСОВ

доктор медицинских наук, профессор B.C. ЗАДИОНЧЕНКО

Ведущая организация:

Московский Областной Научно-исследдо-вательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится "_" _1994 г.

на заседании Специализированного Ученого Совета К 084.08 при Российском Государственном Медицинском Университете по, кдресу: Москва, ул. Островитянова, д. 1.

" С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан "_"_1994 г.

Ученый секретарь Специализированого Совета кандидат медицинских наук

P.M. АЛЕХИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы: Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему остается" ведущей причиной смертности, Одной из основных причин ранней нетрудоспособности и заболеваемости (Оганов Р.Г., 1990),. При. этом, как было показано, основная масса больных ИБС приходится на возрастную группу 65-74 лет. Особенно резко в старших возрастных группах возрастает заболеваемость и смертность от ИБС у.женщин (Чеботарев Д.Ф. и соавт. 1982). Эти факты обусловливают важность разработки методов лечения ИБС у пожилых больных. Наличие большого количества сопутствующих заболеваний и функциональных нарушений у больных данной группы часто определяет противопоказания к оперативному лечению хронических форм ИБС н заставляет врача искать консервативные методы коррекции стенокардии н безболевой ишемии миокарда. При этом подавляющее большинство исследований, посвященных антиангинальной терапии, проведены на больных в возрасте до 60 лет, и возможность экстраполяции их результатов на пациентов более старших возрастов не представляется очевидной. Таким образом разработка методов антиангинальной терапии у пожилых больных является одной из актуальнейших проблем современной кардиологии.

Цель, работы: разработка правил антиангинальной терапии у больных стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда в возрасте 60 лет и старше.

Задачи исследования:

1. Изучение возрастных и половых особенностей действия антиангинальных препаратов среди больных ИБС в возрасте 60 лет и старие в условиях острого теста.

2. Изучение антиангинальной эффективности в условиях острого опыта наиболее распространенных антиангинальных препаратов и их комбинаций у больных ИБС в возрасте 60 лет и старте.

3. Сопоставление результатов острого фармакологического теста с клиническими результатами длительного приема антиангинальных препаратов и их комбинаций.

4. Изучение болевой чувствительности у больных ИБС различных возрастных групп и влияния на нее. антиангинальных препаратов.

5. Выявление способов прогнозирования эффекта антианги-нальных препаратов и выбора наиболее эффективной антиангина-льной терапии у больных в возрасте 60 лет и старше.

1. Эффективность антиангинальных препаратов и их комбинаций впервые исследовалась прицельно в старших возрастные группах и у женщин, исследованы возрастные и половые особенности действия анатиангинальных препаратов.

2. Использован модифицированный протокол подбора анти&н-гинальной терапии путем серии нагрузочных тестов.

3. Впервые получены пряные доказательства способности некоторых антиангинальных препаратов снижать чувствительность к ишемической боли.

4. Путем привлечения ранее не использовавшегося для этил целей математического инструментария впервые построена система методов прогнозирования эффективности и алгоритм выборе антиангинальных препаратов. -

Практическая ценность: Результаты данного исследования дают практическому врачу систему правил,. позволяющих более эффективно проводить антиангинальную терапию, особенно среди ли1 старших возрастных групп.

Предложенный модифицированный протокол серийных нагрузочных тестов позволяет эффективно и точно подбирать антиан-гинальный препарат с меньшими экономическми затратами, че> традиционный метод парных велоэргоыетрий.

Апробация работы: Основные положения работы доложены на Международных конференциях фирмы "в^гаггРагта" (Минск, 1991; Москва, 1991); на совместном методическом совещании кафедр! общей терапии ФУВ РГМУ и .-врачей Республиканской клинической больницы N 2 ЛДО ИЗ и.МП РФ (Москва, 1994).

Публикации: по материалам диисертационной работы опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация написана на русском языке, изложена на^Чк страницах машинописи и состоит и: введения, обзора литературы, описания материала и нетодо! .исследования, изложения полученных, результатов, обсуждения иыиодоо и практических рекомендаций. Библиографический ука-

Эатель содержит 52 отечественные и 134 иностранные работы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 12 рисунками.

Содержание работы.

материалы и методы. Характеристика больных. Условиями включения в исследование были:

1. Наличие клинических указаний на ишемическую болезнь сердца (стенокардия напряжения, или дискомфорт неболевого характера, возникающий при физической нагрузке и требующей ве прекращения, перенесенный инфаркт миокарда),

2. Положительная велоэргометрическая проба (депрессия интервала ST не менее 100 мкВ (1 мм) на протяжении 80 мсек от точки J). В исследование включались больные, удовлетворияющие эбоим условиям.

Условиями исключения из исследования были:

1. Инфаркт миокарда или эпизод прогрессирующей стенокардии давностью менее 1 мес.

2. Различие во времени достижения депрессии ST в lOO мкВ з двух последовательных ВЭМ без лекарств (или с плацебо) 2 аинуты и более.

Не включались в исследование больные с тяжелыми и умерс.1-ю выраженными пороками сердца < регургитация более II ст, грансаортальный градиент более 15 мм р/с), декомпенсированной »астойной сердечной недостаточностью, декомпенсированным са-сарным диабетом, а так же имеющие абсолютные противопоказания : проведению •велоэргометрий ( Гасилин В.С.,'Сидоренко Б.А. L 987).

Обследовано 112 больных, удовлетворявших критериям вклю-■ ения. В соответствии с вышеприведенными критериями исклю-1еио 15 пациентов. Таким образом анализировались результаты >7 пациентов. Для анализа больных разбили на группы: 1-я "руппа (контрольная) мужчины в возрасте 39-59 лет 29 борных, 2-я группа - мужчины в возрасте 60-95 лет - 45 борных, 3-я группа - женщины в возрасте 60-84 года - 19 бо-1ышх. Результаты, полученные среди женщин в возрасте 56-60 |ет ( группа 1а, 4 больных ) отдельно не анализировались. ;линическая характеристика популяции представлена в табл. 1.

ТАБЛИЦА 1 ХАРАКТЕРИСТИКА ПОПУЛЯЦИИ ВОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

Клинические показатели Количество больных (в скобках - доля в % ) Достоверность различии между группами

1 группа 1а группа 2 группа 3 группа Всего

Р1-2 Р2-3

Стенокардия напряжения Безболевая ишемия миокарда 25(86%) 4(14%) 3 1 75%) 25%) 37(82% 8(18% 16(84%) 3(16%) 81(84%) 16(16% н.д. н.д.

Функциональный класс: II III IV 19(66%) 8 28%) 2( .7%) 1(25%) 3 75% 0( 0%) 15(33%) 24(53%) 6(13%) 6(32%) 8(42% 5(26%) 41(42%) 43 44%) 13(15%) <0.05 н.д.

Перенесенные инфаркты: 0 1 более 1 17(58%) 9 31% 3(10%) 4(100%) 0( 0% 0( 0%) 26(58%) 13 29% 6(13%) 11(58%) 5(26%) 3(16%) 58(60%) 27 28% 12(12%) н.д. 11.д.

Недостит-ть кровообращения 0 I ст. II ст. 24(83%) 4 14% 1( 4%) 3(75%) 0( 0% 1(25% 17(38%) 20(44%) 8(18%) 13(68%) 3(16%) 3 16%) 57(59%) 27 28% 13(13%) <0.01 н.д.

Длительность болезни (ИБС) 1-3 нес. 4-12 мес. 1-3 года 3-10 лет более 10 лет 9(31%) 3(11% 7(24% 7(24%) 3(11%) 3 0 1 0 0 75%) 0%) 25%) 0%) 0%) 5(11%) 5(11%) 8 18%) 15 33%) 12(27%) 1 2 1 8 7 5% 11% 5% 42% 36% 18(19%) ЮП0% 17(17%) 30(31%) 22(23%) н.д. н.д.

Сопутствующие заболевания и состояния: Гипертоническая болезнь Сахарный диабет Днсцнркулят.энцефалопатия Умерен, аортальный порок 15(51%) 4(14% 3(11% 2( 7%) 4(100%) 1(25% 1 25% 1(25%) 19(42%) 6 13% б 13% 11(24%) 15 79%) 6 32%) 6(32% 0( 0%) 53(55%) 17 17% 16 16%) 14(14%) н.д. н.д. н.д. н.д. <0.01 н.д. <о:$25

Всего 29 4 45 19 97

н.д. - различие статистически недостоверно

Используемые препараты. В условиях острого опыта изучалась антиангинальная эффективность следующих препаратов: изосорбида динитрата (нитросорбид в дозе 20 ыг) и препарат Isoket-retard-120, содержащий 120 иг медленно высвобождающегося нзосорбидадинитрата, производства фирмы "Schwarz-Phar-ша", Германия), нифедипина (коринфар фирмы "Germed", Германия) в дозе 20 ыг, верапамила (верапамила гидрохлорид) в до-ас 80-160 ыг, дилтиазема (кардил производства фирмы "Orion", Финляндия) и дозе 120 иг, пропранолола (анаприлин) в дозе 40 ыг, ацебутолола (препарат SectraI-400 производства фирмы "May & Bakker", Индия) 40О мг, атеиолола (препарат .Dignobeta фирмы "Digno", Германия) в дозе 100 мг, амиодарона 600 мг внутривенно капельно (кордарон, KRKA, Югославия).

релоэпгоыстрия. исследование витиангинальноб активности upíllABAXQBU. Все велоэргометрические исследования (ВЭМ) про-спдились в положении сидя по непрерывному ступенчатому про-

токолу, начиняя с 25 Вт, с приростом нагрузки п 25 Вт на ступень и продолжительностью ступеней в 3 минуты. Регистрация ЭКГ проводилась- .с интервалом 0.5-1 мин, измерение артериального давления в конце каждой ступени нагрузки.

Эффективность антиангинальных препаратов и их комбинаций исследовалась в остром опыте путей проведения повторных ВОМ. Во время подбора терапии больные не получали сердечных гли-козндов, антиангинальных и гипотензивных препаратов, за исключением диуретиков. Исследование начинали'с проведения 2 велоэргометрий без лекарств. Первая велоэргометрня проводилась до достижения стандартных критериев остановки, все последующие - до достижения депрессии сегмента ST в 100 мкВ (1 ыи) или оставновке по любой другой стандартной причине до достижения искомой депрессии ST. В качестве количественной оценки антиангинальной эффективности препарата или комбинации препаратов использовалась продолжительность нагрузки до момента достижения депрессии ST в 100 «kB (1 ми) или до остановки по стандартному критерию при меньшей величине депрессии ST, в дальнейшем обозначаемая как стандартизированное время (СВ). Все велоэргометрий у одного больного проводились в одно и то же время суток через 3-4 часа после умеренного завтрака и через 2-2.5 часа после приема препарата ( комбинации препаратов, плацебо). В день проводилось не более одной ВЭМ. Препарат считали эффективным при возрастании СВ на 2 минуты и более. При проведении сравнительных исследований по двойному слепому протоколу больные получали сравниваемые препараты" в виде идентичных капсул. Артериальное давление измерялось в вертикальном положении.

Турникетиий тест (TT). исследование рлияиия препаратов на болевую чувствительность. Использовался TT, описанный Droste С. et Roakamm Н. 1984. TT заключался в следующем: пациент в заданном ритме сжимал и отпускал левой кистью ман-хенту тонометра, в которой поддерживалось давление 20 мм р/с. Манжета сжималась до давления, составляющего 30% от максимально достижимого данным пациентом. На время теста левое плечо пациента сдавливалось другой манжетой с давлением 230-250 мм р/с., обеспечивающим прекращение кровотока в конечности. Время сжатия кисти, как и время расслабления составляли 2 сек. Ритм задавался звуковыми и визуальными сигна-

лаки компьютера, обеспечиваемыми работой авторской программы. Регистрировались продолжительность теста до момента возникновения боли в мышцах предплечья - болевой порог (БП), и до момента, когда боли (или скованность мышц) более не давали пациенту возможности продолжать выполнение теста, порог переносимости (ПП). Исследования проводились до приема препарата (или плацебо) и через 2-2.5 часа после приема. Для оценки изменений болевой чувствительности использовались отношения БП и ПП после приема препарата к БП и ПП до приема препарата (корригиированный БП и корригированный ПП), выражаемые в условных единицах.

Q&3g—ilQjijl-ЫЛ.й-J}ФФёЛТИдЦОСТИ .ПОЛРб13ИЛОЙ_Л^£аОИИ„В^и5..УГ латорных условиях проводился путем рассылки стандартных анкет (январь-февраль 1994 г.) больным, которым был проведен подбор антиангинальной терапии с 1989 по 1993 гг. в январе-феврале 1994 г. Включались вопросы о состоянии и самочувствии больного, переносимости физической нагрузки, потребности в нитроглицерине и т.п. пбСле подбора терапии и на момент анкетирования.

Другие методы: Исследовались уровни холестерина, тригли-церидов, бета-липопротеидов, мочевой кислоты, сахара с помощью автоматического анализатора. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Toshiba 40S в М- и В-, и D-режимах.

Статистические методы. Результаты обрабатывались методами параметриического и непараметрического анализа. Для сравнения парных рядов использовались Т-критерий и метод Вилкок-" сона. Корреляционный анализ проводился с помощью метода наименьших квадратов и рангового метода Спирмена. Для выборок в 30 элементов и более, не удовлетворяющих гипотезе о нормальности распределения, использовался только метод Сиирмена.

Для прогнозирования эффекта препаратов использовались Э различных метода:

1. Построение линейно-регресснониой модели с пошаговым выбором переменных из 47 изучавшихся факторов. В модель включались только переменные, связь которых с показателем эффектииности препарата ( приростом СВ) в условиях выбранной модели била достоверной ( р < 0.05 );

2. Построение линейной дискриминантной функции, разделяющей пациентов, у которых отпечен эффект от приема препарата < прирост СВ не Менее 2 мин), н тех у кого не отмечалось эффекта.

3. Построение древовидных классифицирующих алгоритмов, которое проводилось с использованием алгоритма, описанного В1осЬ е( а1. 1990. Статистическая значимость разделения для каждого уровня ветвления алгоритма оценивалась с помощью X* критерия с поправкой йейтса. Для выборок меньше 30 наблюдений использовалась формула Фйпера.

результаты исследования.

Оценка пригодности использовавиегося протокола оценки антиангинальной эффективности препаратов. Результаты проведения проб с плацебо показали, что 95%-ный доверительный интервал не отличается от такового, полученного для метода парных ВЭМ ( Метелица В.И., Оганов Р.Г. 1988.) и составляет менее 2 мин. Отличие значений СВ, получаемых после приема плацебо, от исходных, не является случайным, а закономерно связано с порядковым нонероы ВЭМ, возрастом, полом, исходной переносимостью физической нагрузки, приростом систолического АД в ходе исходной ВЭМ. Т.е. имеет место закономерный тренирующий эффект, величина которого может быть достаточно точно описана построенной Иамя формулой:

Прирост СВ X 1.2 * Пол - О.043 * В + 0,015 * ПАДс -- 0.18 * СВис\.+ 0.06 « N + 2.22 ■ (1)

г = О.91, р < O.OOOl, где Пол = 1 для мужчин и О для женщин, р для связи с Y в модели - 0.0005, В - возраст в годах ( р < 0.002 ), ПАДс - прирост систолического АД о исходной пробе I р < 0.01 ), СВИсх. - исходное время достижения депрессии ST в 1 мм ( р < 0.0005 ), N - количество ранее проведенных велоэргометрий ■( р < OiOl ). Средняя квадратичная ошибка оценки - 0.38, что позволяет при трактовке результатов ВЭМ считать неслучайными (т.е. связанными с эффектом препарата) отклонения от оценки на 50 сек и более. Данная формула применима для пациентов в возрасте 50-80 лет и количестве велоэргометрий до 15.

Специальное исследование было проведено нами и для оценки прогностического значения результатов подбора антиан-гинальной терапии по использемому нами протоколу. Выявлена достоверная корреляция между эффективностью препарата в условиях острого теста и улучшением функционального класса пациента на фоне длительного приема препарата ( г = О.51, р = 0.01, п = 25 ). Все больные отмечали улучшение по сравнению со своим состоянием до больницы. За исключением 3 больных, у всех пациентов отмечалось улучшение на 1-3 функциональных класса.

Из 828 велоэргометрий 562 проведенено у больных в возрасте 60 лет и старше. Наблюдались коллапсы (3) и коллапто-идные состояния (6) в восстановительном периоде ВЭМ, купировавшиеся после перевода больного в горизонтальное положение. Не отмечено случаев развития инфарктов миокарда,- прогрессирующей стенокардии или угрожающих нарушений ритма во время ВЭМ и после них.

Таким образом, можно говорить о хорошей воспроизводимости результатов использовавшейся модификации протокола острых фармакологических тестов, ее безопасности и пригодности для прогнозирования эффекта длительного приема антиангинальных препаратов.

Оценка приг9дностн турникетного теста для тестирования болевой чувствительности и чувствиельности к ангинозной бо-дц_._ В ходе специального исследования нами были продемонстрированы удовлетворительные воспроизводимость ТТ ( оценка среднего квадратичного отклонения по данным 84 проб у 11 больных в генеральной совокупности составила 17.9 сек для БП н 24.2 сек для ПП - 16.6Х-Н- 15.ЗХ от соответствующих средних значений). Результаты ТТ существенно различались в различных клинических группах. Как БП, так и ПБ были достоверно выше в группе больных с преимущественно беэболевой ишемией миокарда ( р < 0.0001). Кроме того данные показатели достоверно коррелировали с вычисляемым на основании клинических данных приблизительно нормально распределенным показателем (величина депрессии БТ в момент окончания ВЭМ, отнесенная к выраженности ангинозной боли в баллах плюс единица): г = 0.58 .0.60, р < 0.0001.

. Эти результаты позволили считать ТТ методом, пригодным ,для оценки влияния антиангинальных препаратов на ишемическую болевую чувствительность и чувствительность к ангинозной боли.

Оценка действия антиангинальных препаратов на болевую чувствительность. В результате тестирования болевой чувствительности к ишемической боли у 13 мужчин в возрасте 60-85 лет и 6 мужчин в возрасте 50-59 лет выявлено статистически достоверное повышение корригированных БП и ПП ( по. сравнению с таковыми при использовании плацебо ) при приеме верапами-ла. Данный факт наблюдался как у лиц пожилого возраста (р < 0.05), так и в группе в целом ( р < 0.01). Кроме того при анализе • группы в целом отмёчен статистически достоверный прирост корригированного ПП после приема препаратов изосор-бида динитрата - ИСДН (нитросорбид и 1зоке 1-ЯеIаг<1-1 20 анализировались вместе) - р < 0.05. Сравнительный анализ продемонстрировал более выраженный эффект' указанных препаратов на БП и ПП по сравнению с другими тестировавшимися. Сходные результаты получены и при сравнении клинических показателей, характеризующих болевой порог при ишемии миокарда. Так в сравнении с велоэргометрией после приема плацебо или без приема препарата верапамил достоверно повышал описанный выше показатель соотношения депрессии ЭТ и выраженности ангинозной боли ( р < 0.05); интенсивность ангинозной боли в баллах три достижении депрессии БТ в 1 мм достоверно снижалась после приема нитросорбида (р < 0.05), изокета (р < 0.05), вера-тамила (р < О.02). Данные результаты могут рассматриваться как подтверждением общего обезболивающего действия верапами-1а и ИСДН, которое, вероятно, распространяется и на ангиноз-1ую боль.

Влияние возраста и пола на действие антиангинальных пре-1аратои. В табл. 2. суммированы данные «орреляционного ана-1Иза, исследовавшего Ьвяэь . возраста с различными эффектами фепаратов у мужчин и женщин. Кроме того, при многофакторном 1 множнственном линейно-регрессионном анализе с потагопым »тбором переменных выявлено, достоверное независимое от дру-■их факторов ( п т.ч. и пола) влияние возраста на антнанги-1альную эффективность пропранолола, ацебутолола и амиодаро-

на. Во всех трех случаях связь носила нелинейный характер (и поэтому не могла быть выявлена при классическом корреляционном анализе): максимальная эффективность отмечалась среди больных в возрасте 60-69 лет. ТАБЛИЦА 2.

СВЯЗЬ ВОЗРАСТА С ЭФФЕКТАМИ АНГИАНГИНАЛЫШХ ПРЕПАРАТОВ ( данные корреляционного анализа )*

Препарат Мужчины Хенцинц

Снижение АДС Снижение АДД Изме-ненение ЧСС" Антиан- гинальное действие Снижение АДс Снижение АДД Изме-ненение ЧСС" Антиан- гиналыюе действие

Нитросорбид и Ч Г ЧЧЧ //

Нифеди-пин г

Верапамил г // ЧЧ ЧЧ

Пропра-нолол ч ЧЧ ЧЧ

Ацебу-толол ЧЧЧ ЧЧЧ

Амиодарон ЧЧ \\ \Ч\ ЧЧЧ

Примечания:

* - в таблице отражены только статистически значимые корреляции ( р < 0.05) *• - под изменениями ЧСС подразумеваются возрастание ЧСС для нитросорбид и нифедипина и уменьшение для всех остальных препаратов. Обозначения:

/ (\) - нарастание (убывание) эффекта препарата с возрастом - слабая связь. У/ (ЧЧ) - связь средней силы, /// (ЧЧЧ) - сильная связь с возрастом.

- положительная ( отрицательная ) связь эффекта с возрастом прослеживается только среди лиц молохе 60 лет.

При исследовании связи аффектов препаратов с полом больных в возрасте 60 лет и стерше отмечены следующие факты:

- пол является независимым фактором, влияющим на эффект иитросорбида (у женщин эффект препарата достоверно ниже, чем у мужчин; ни у одной из женщин не отмечен эффект препарата -т.е. прирост стандартизированного времени на 2 мин или бо-• лее); . " ■

- снижение систолического АД после приема пропранолола у пожилых мужчин достоверно более выражено, чем у пожилых женщин, несмотря на исходно более высокий уровень АДс у послед-

Них|

-отмечены достоверные различия в направленности и выраженности связей антианги.нального эффекта с различными факторами у многих препаратов ( см. табл. 5).

Полученные данные позволяют говорить о наличии возрастных и половых особенностей в действии большинства анатианги-иальных препаратов.

Антиангинальная эффективность различных препаратов отражена в табл. 3. Все препараты продемонстрировали достоверную способность повышать порог ишемии (СВ) во всех подгруппах (как при сравнении с исходными показателями, так и при сравнении с ожидаемыми величинами СВ, вычисленными по формуле 1). В целом по группе нитросорбид и нифедипин уступали по внтиангинальной активности иэокету ( р < 0.001 и р < 0.02 соответственно) и ацебутололу ( р < 0.05), нитросорбид уступал также пропранололу ( р < 0.01 ) и дилтиазему (р < 0.05), . ццебутолол и пропранолол также превосходили амиодарон (р < 0.02). Практически все препараты по антиангинальному действию превосходили возможности тренирующего эффекта. Среди пожилых мужчин отмечен достоверно больший антиангинальный эффект изокета по сравнению с нитросорбидом ( р < 0.001) и анаприлина по сравнению с еерапамилом ( р < 0.05 ). Среди Пожилых женщин отмечено достоверное преимущество верапамила п пропранолола перед нитросорбидом (р < 0.01 и р < 0.001) и нмфедипином (р < 0.05), нитросорбид кроме того достоверно уступал в эффективности изокету (р < 0.01).

Сравнение антиангинальной активности двух препаратов ИСДН - нитросорбида и кзокета, проведено так же в условиях двойного слепого рандоминизированного. перекрестного протокола у 17 больных. В целом в группе изокет продемонстировал более высокую антиангииальную активность ( различие СВ составило 1.65 + 0^34 мин, р < 0.001 ). Среди пожилых мужчин и пожилых женщин преимущество изокета также было статистически значимым ( различия СВ составили 1.13 + 0.45, р < О.05, п = 8 и 1.93 + 0.58, р < 0.05, п = 5 соответственно).

Толерантность к нитратам при приеме изокета. 12 мужчинам, у которых был констатирован антиангиинальный эффект изокета, изокет назначался в дозе 120 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. На 3-14 суТ. через 2.часа после прие-

ТАБЛИЦА 3. АНГИЛНГИНЛХЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ

( Прирост СВ в мин после приема препарата: М + а (п) )

Препарат Мухчинн молохе 60 лет Мухчины 60 лет и старше Хенцини 60 лет и старше Вся выборка

Нитросорбнд 2.4+0.5(22)* * " 1.9+0.4(43)"" * 0.810.1(19)"" 1.7+0.2(85)""

Иэокет 2.7+0.3(20)*••* 2.8+0.5(25)" *" 2.0+0.3(10)*'* * 2.6+0.2(57)*"*

Нифедипин 1.6+1.0(12) 1.9+0.5(25)"' 1.0+0.4(17)*' 1.6+0.3(55)""

Верапамил 1.8+0.6(16)'* 2.0+0.3(34)* ** * 2.0+0.3(14)"** 2.1+0.2(67)""

Дилтиазем 2.2+0.6( 6)" 2.7+0.4(19)* * * * 1.9±0.7( 9)* 2.4+0.3(34)""

Аиапршшн 2.5+0.5(16)*•■" 2.8+0.4(22)"* 2.2+0.5(14)"" 2.6+0.3(53)""

Сектраль 3.5+1.2( 6)* 3.5+0.9( 7)"* 2.5+0.8( 7)* 3.5+0.6(20)""

Амиодарои 1.0*1.Э( 3) 2.0+0.4( 18)"" 2.1+0.8( 8)* 2.3+0.4(29)""

Звездочки обозначают достоверность отличия СВ от СВ во 2-й пробе без препарата (с плацебо). Все достоверные отличия достоверна так же и при сравнении с вычисленном охидаемшш значеиияии СВ: ' - р < 0.05; " - р < 0.02; '" - р < О.ОЦ - р < 0.001.

ма утренней дозы препарата производилась повторная ВЭМ. У У подавляющего большинства ( у 10 из 12 ) пациентов выявлено снижение эффективности препарата ( уменьшение СВ на 2 мин и более по сравнению с острой пробой ), как правило до значений. близких к исходным ( в среднем снижение СВ на 1.92 мин р <0.01 ). Шесть из 10 пациентов при этом субъективно не отмечали уменьшения антиангинального действия препарата. У 4 больных развитие толерантности констатировано уже на 2-4-е сутки приема препарата. Развитие толерантности к 'изокету отмечалось и среди мужчин в возрасте 60 лет и старше. Среднее уменьшение прироста СВ составило 2.71, (р < О.05).

комбинированная антиангинальная терапия. Эффект комбинации оценивался в остром тест«т-если оба препарата демонстрировали антиангинальную активность или, если у данного пациента не выявлялось эффективных препаратов. Всвязи с тем, что комбинации тестировались после тестирования препаратов для устранения влияния тренирующего эффекта вело'эргометрий использовалась поправка, вычисляемая по формуле (1). Антиангина-льмый эффект сочетсния пропранолола с иифедипином у больных • в возрасте 60 лет и старше достоверно превосходил эффекты каждого препарата в отдельности ■ (на 1.3+0.5 мин, р < 0.05 и на 2^3 + 0.8 мин, р < 0.02 соответственно, п = 10)). Гипотен-иквний эффект комбинации так же был достоверно больше, чем

- 13 -

каждого препарата в отдельности.

Отмечена также тенденции к синергическому действию проп-ранолола и изосорбида динитрата (эффект комбинации достоверно превосходил эффекты обоих препаратов при анализе в выборки в целом р < 0.05, п = 11; среди больных в возрасте 60 лет и старше различия были недостоверными). Отмечалась тенденция к более выраженному снижению АДс под действием указанной комбинации у больных старших возрастов (г = О.61, р = 0.05).

Эффект сочетания верапамила с нитросорбидом у больных в возрасте 60 лет и старше в среднем был меньше эффекта верапамила на 1 мин и лишь на 0.4 мин превышал эффект нитросор-бида. Отмечена сильная обратная корреляционная связь антиан-гннального эффекта комбинации (прироста СВ) с возрастом: г= -0.72, р < 0.001, п = 13). Антиангинальное действие сочетания нитросорбида и нифедипина исследовалось только у 5 больных. Средний эффект комбинации практически не отличался от эффекта составляющих. Отмечалась тенденция к синергизму нифедипина и верапамила. При анализе выборки без учета возраста отмечался больший антиангинальный эффект комбинации по сравнению с ни'>еднпином ( р < 0.05, п = 13 ).

Место различных препаратов в антиангинальной терапии. Проведен подбор препаратов путем проведения повторных вело-эргометрий с использованием не менее 4 тестовых препаратов ( анаприлин, нитросорбид, коринфар, верапамил) и их комбинаций 61 пациенту. Подбор у 37 из них включал тесты не менее, чем -с 6 препаратами ( кроме вышеуказанных тестироваались сект-раль, вискен, кардил, изокет', кордарон ) и их комбинации. Результаты сведены в таблицу 4. Статистически достоверных различий в распределении больных по рекомендованным препаратам между подгруппами не выявлено.

Прогнозирование антиангинального эффекта препаратов ориентировочно может производиться на основании данных о связи различных факторов с эффектом препарата, представленных в табл. 5. Однако на практике приводимые результаты более способны углубить наши представления о механизмах действия препаратов, нежели дать реальное' руководство для практического врача. Для реального прогнозирования эффекта препаратов нами использован метод создания линейно-регрессионных моделей

КОЛИЧЕСТВО ЮЛЫШХ, КОТОРЮ1 ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПОДБОРА БЫЛИ РЕКОМЕНДОВАНЫ РАЗЛИЧНЫЕ АШИАИТШАЛЫШЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ КОМБИНАЦИИ.

а. При выборе"из 4 препаратов

НС НФ ВП ПР НС+ПР нс+вп 1НЧ-ПР НФ+ВП ни один Всего

1 группа 2 группа 3 группа 3 4 0 20) 14 0) 1 5 1 И) 6) 1 2 4 7 7 2i ) 4 6 4 27 21 24 1 2 1 7 7 6 1 3 4 щ 24) 2 3 2 13) 10 12 2 2 1 If 0 2(7) 0 15 29 17

Всего 7(11) 7(11) 7(11) 14(23) 4(7) 8(13) 7(11) 5(8) 2(3) 61

НС - ннтросорбнд, НФ нифедипнн, ВП - верапамил, ПР - пропранолол. Числа -количество большое, числа в скобках - доля от общего числа в процентах.

б. При выборе из 6 и более препаратов

ИД НФ ВП/ДЗ ББ ББ+ИД АК+ИД НФ+ББ НФ+ВП AM Всего

1 группа 2 группа 3 группа Ш?1 4(22) Kiel 3 3 4 37 33 36 Will 2 2 2 25) U 18 1(12) 1(9) W 8 18 11

Всего 3(8) 4(11) 4(11) 10(27) 1(3) 3(8) 6(16) 2(5) 4(11) 37

ИД - препарата изосорбида дннитрата ( нитросорбид, изокет), НФ - нифеди-пин, ВП/ДЗ - верапашл или днлтиазен, ББ - бета-адреноблокагорв ( пропра-нолол или ацебутолол), АМ - амиодарон, АК+ИД - сочетание вераламила или дилтиазена с препаратом изосорбида динитрата. Числа - количество больных, числа в скобках - доля от общего числа в процентах.

путем пошагового отбора переменных (табл. 6), позволяющий приблизительно определить ожидаемую величину прироста СВ в остром фармакологическом тесте. Для решения вопроса о том, следует ли вообще' ожидать эффекта от данного препарата у конкретного больного, использовался метод построения дискри-минантных функций (табл. 7). Положительное значение функции при подстановке параметров данного больного дает основания надеяться на эффект препарата. Оба вышеуказанных метода на практике приемлемы лишь при использовании компьютера. Для принятия репения о целесообразности использования препарата у данного больного без использования компьютера могут приме-. мяться разработанные нами древовидные алгоритмы (рис. 1-8).

С использованием сходной методики нами сформирован алгоритм выбора препарата, представленный на рис. 9. К сожалению в большинстве случаев алгоритм не дает однозначного ответа на вопрос о том, какой препарат или какую комбинацию следует использовать, но тем не менее он может быть полезен

- 15 -

для сужения круга выбора терапии для конкретного больного. ТАБЛИЦА 5.

СВЯЗЬ РАЗЛИЧНЫХ * АКТОРОВ С АНГИАНПШАЛШЫМ ЭФФЕКТОМ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ИБС В ВОЗРАСТЕ 60 ЛЕГ И СТАРЕЕ

Фактора Препараты

Нитро-сорбнд Изо-кет Нифе- ДИПИ11 Вера-памил Дил-тиазем Пропра-нолол Ацебу-толол Амио-дарон

исходная ЧСС максимальная ЧСС q ВЭМ Прирост ЧСС в ВЭМ (ПЧСС) Отношение ПЧСС к нагрузке ЧСС на фоне препарата Снижение ЧСС после п-та ~<М) + <Ж) _ * +(Ж) t "(Ж)

Исходное АДс Максимальное АДс а ВЭМ Отношение прироста АДс в ВЭМ к нагрузке АДс на фоне препарата Снижение АДс после п-та + +(Ы) +<М)* +<М) + <М) - +

Отношение ПАДд к нагрузке АДд на фоне препарата Снижение АДд после п-та + + (М> -(Ж)»

Исходное пульсовое АД +(Ж) + (М> ♦*

Исходная величина АДс«ЧСС Отношение прироста в ВЭМ АДс*ЧСС к нагрузке АДс х ЧСС на фоне п-та +CI) -<м) "(Ж)« _ • +(М>

исходное СВ _ t -(М)*'

Диастолическнй объем левого желудочка (JÍI) Фракция выброса ЛХ Размер левого предсердия Толдина межжелудочковой перегородки +(Ю +<М> +(М) -(Ж) +<М) "(Ж)» "(Ж)

Сумма зубцов ЭКГ Sv5+Rv2 Сумма зубцов ЭКГ Sv6+Rvl Признаки гипертрофии ЛХ на ЭКГ + + +<Ж) + +

Холестерин крови s "(Ж)

Длительность заболевания Стабильный период >■ 3 мес Функциональный класс Кол-во инфарктов в вроал. "(Ж) _ •

Сахарный диабет

Обозначения: ...

+ - положительная связь (влияние) фактора с эффекты препарата;--отрицательная

связь (влияние), ' - нелинейная связь (максимальный эффект отмечен у больнвх с 3 функциональным классом).

¡г) - связь фактора с эффектом препарата отмечена среди женщин, (ы) - связь отмечена среди мужчин. ,. ., * - имеется достоверное различие между коэффициентами корреляции фактора с аффектом препарата у мужчин и у женщин. __

' - отмечено независимое (от других факторов) влияние данного фактора на эффект препарата.

ЛШ1Еак>-1>ЕГРЕССИ01ШЫЕ МОДЕЛИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА АНГИАНПШЛЛЬШК

ПРЫ1АРАТШ

Препарат Формула вычисления прогнозируемого прироста стандартизированного времени ( в мин) г

Нитро-сороид 1.52 + 1.56 х Пол" - 0.32 х СВисх"""" - 0.038 х АДс.преп'" + + О.ОЗхАДс.макс"•* ± 1.61 0.59

Изодет Статистически значимой линейно-регрессионной модели не получено

Нифе/щпнн 8 - 0.4 X СВисх"" - 0.00021 X ДПмакс.исх" - 0.08 X ПЧСС/ПФН* + + 2.0 0.61

Верапамил 0.04 х АДп.исх" + 1.2 X ЛП" - 0.0004 X (АДс.преп х ЧССпреп)" -- 0.86 + 1.5 0.60

Дилтиазем 8.3 - 4.4 х ЧССпреп"" + 0.047 х АДп.исх'" + 1.4 0.76

Пропра-нолол Статистически значимой линейно-регрессионной модели не получено

Ацебуто-лол 13.6 - 0.002 X В2""" - 0.11 X ЧССисх."" + 0.48х(8у«+Ку1 )"' -- 0.1 х ЧССпреп" + 1.6 х ГЛХэкг"" + 3.6 х С"" + + 2.15 х ФК'Г" + 0.8 0.96

Амиодарон 6.3 + 0.056 X VПАДс/ПФН)'" - 0.6 X 1п(ДЗ)" - 1.6 X ГЛХэкг" + + 2.2 х С* - 1.26 х ФК' + 1.15 0.78

Обозначения: Пол - 1 для мужчин и О для женщин ;

СВисх. - время достижения депресии 1 мм или более в исходной пробе в мин;

АДс.преп - систолическое Ад через 2 часа после приема препарата в мм р/с;

АДс.макс - максимальное систолическое АД достигнутое в исходной ВЭМ;

АП - признаки умеренно выраженного аортального порока (1 - есть, О - нет)

С - продолжительность стабильного периода ИБС (О при 1-J мес, 1 - более 3 мес.)

ДПмакс.исх - максимальное достигнутое в исходной пробе произведение ЧСС и АДс;

ПЧСС/ПФН - отноаение прироста ЧсС в исходной ВЭМ к продолжительности нагрузки;

АДп.исх - исходное пульсовое давление;

ЛИ - диастолический размер левого предсердия;

ЧССпреп - ЧСС через 2 часа после приема препарата;

В - возраст в годах;

ЧССисх - исходная ЧСС;

Sv6+Rvi - сумма вольтажа соответствующих зубцов ЭКГ в мм,

ГЛЖзкг - признаки гипертрофии левого желудочка на ЭКГ (О - нот, 1 - вольтажные признаки, 2 - вольтажные п-ки + изменения конечной части желудочкового комплекса; ФК - клинически определяемый функциональный класс;

ПАДс/ПФН - прирост систолического АЛ в исходной ВЭМ, отнесенный к продолжительности физической нагрузки, ■

1п(ДЭ) - натуральный логарифм длительности заболевания, выраженной в годах

Статистическая значимость связи соответствующих факторов с приростом стандартизированного времени в модели; » -р < 0.05, ' - р < 0.02, " - р < 0.01, г" - р < 0.002, "" - I- < 0.005, ""' - р < 0.0001.

- 17 -

ДИСКРИМИНАОТНЫЕ ФУНКЦИИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЙСГА ПРЕПАРАТОВ.

Препарат Формула дискриминантной функции для прогнозирования антиангинальной эффективности препарата Г Р

Нитро-сороид Y = 0.0004 х В» - 0.13 х В + 2.2 х Пол - 0.027 х АДс.исх -- 0.26 х СВисх. + 0.031 х АДп.исх + 0.025 X _АДс. ■» 10 0.63 0.0002

Изокет' Y = 0.3 X ЧСС + 0.0022 X АДс.исх х ЧССисх + 0.027 х КДО ЛХ -- 0.2 X _АДс - 0.0025 х АДс.преп X ЧССпреп - 0.254 0.67 <0.02

Нифеднпин Y = 0.52 х В - 0.0045 X В2 + 0.045 х АДс.преп - - 0.044 х АДд.преп + 1.85 х АГ - 0.00021 х ДПмакс.исх - - 0.009 X КДО ЛХ - 12.82 0.69 <0.01

Верапахил Y = 0.9 X ФК - 0.05 X АДс.исх - 0.0052 X КДО ЛХ + + 0.07 X АДП.ИСХ + 0.85 х ГЛХэкг + 1.46 х ЛП - 0.036 X ФВ -- 3.38 0.82 0.0001

Дилтиазем Y = 0.0067 х BJ - 0.92 X В + 0.11 X ЧССпреп + 1.1 х КЛИМ - - 0.0011 х ЧССпреп х АДс.преп + 4.7 х ТМЖЛ + 0.58 X ГЛХэкг - - 0.022 х АДп.исх - 0.8 X ФК + 0.85 X 1« + 17.34 0.89 <0.005

Пропра-нолол Y = 0.0044 х BJ - 0.6 х В + 0.35 X ПАДС/ПФН -- 0.22 х ПАДд/ПФН - 0.034 х АДс.преп - 0.0003 х АДд.исх2 + + 2.12 х AI' + 21.22 0.58 <0.01

Ацебутоло Y = 4.6 х В - 0.04 х В1 + 6.5 х Пол + 2.9 х ГЛХэкг + + 0.61 х (Sve+Rvi) - 3.15 х АГ + 8.7 х С - 5.8 х СД -- 0.16 X ЧССпреп -2ЛхНК + бхФК - 146.66 0.99 <0.0001

Амиодарон Y = 3.2 х В - 0.024 х В3 + 0.12 X ЧССпреп + 1.66 х СД + + 0.076 X АДд.преп + 0.49 X 1п(ДЗТ - 1.87 X ДТМХП -- 0.00043 X ЧССисх X АДс.исх - 100 0.86 <0.02

Обозначения: г - коэффициент корреляции между прогнозом и реальной эффективностью препарата в условиях острого теста; р - статистическая значимость дискриминантной функции

АДс - снижение систолического АД в результате приема препарата,

""ЧСС - прирост ЧСС в результате приема препарата,

КдО ЛХ - конечный диастолическнй оЬъем левого желудочка,

АГ - наличие артериальной гипертензии (1 - есть, О - нет)

АДд.преп - диастолнческое давление через 2 часа после приема препарата;

ФВ - фракция выброса левого желудочка в процентах,

КЛИМ - количество перенесенных инфарктов миокарда,

ТМЖЛ - диастолическая толщина межжелудочковой перегородки,

НК г клинически определяемая степень недостаточности кровообращения

ПАДд/ПФН - отношения прироста диастолического АД к продолжительности

физической нагрузки в исходной ВЭМ,

СД - наличие сахарного диабета ( 1 при наличии, 0 - при отсутствии)

Остальные обозначения см. в табл. б.

РИСУНОК 1. АЛГОРИТМ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА НИТРОСОРБИДА

(29/68) чувствительность - 8IX

г специфичность - 84Х

пол мухск. прогн. значимость -82Х

. р < 0.0005 15) (29

53)

неэффективен

снихейие АДс после приема препарата

<10 мм + р < 0.0051>= 10 мы

(5/19) (24734) .

неэффективен

ЧСС макс, в исходной пробе

<=108Г ( р < 0.02) 1 >108

. (21725) (379)

эффективен неэффективен

Обозначения: Здесь и в последующих аналогичных алгоритмах: знаменатель дроби соответствует количеству больных в соответствующей подгруппе, числитель - количеству больных, у которых препарат был эффективен. Вероятности описывают достоверность различия в частоте эффективности препарата между подгруппами, формируемыми по указанному признаку.

Препарат бил эффективен у 29 больных из 68. НС не признан эффективным ни у одной из женщин Iт.е. у всех женщин прирост СВ в результате приема препарата Сил меньше 2 мин, р < 0.00S). Среди мужчин препарат был эффективен у 29 из 53. Эффект выявлен преимущественно у тех (24 из 34), у кого в результате приема препарата снижалось систолическое АД ( на 10 мм р/с и более) - у 24 из 34. Из них препарат чаще бил эффективным ( у 21 из 25) у тех, .у кого максимальная ЧСС, достигнутая в исходной BJM, не превышала 108/мин.

РИСУНОК 2. АЛГОРИТМ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА ИЗОКЕТА

мух.

<ж58 в мин

8Г

Ht

о7;

33740 ЧССпреп.

р < 0.05

неэффективен

33

58* в мин

38

<30 мм р/

АДп.Apen

39/51 пол

Р/сГ 2/5

р < 0.01

6711

ЧССисх*АДс исх <=9520|

О.

неэффективен

J—-1

р = 0.06 1

эффективен

9520<

неэффективен

3

30< = мм р/с

31733 эффективен

чувствительность - 95% специфичность - 90%

прогн. значимость - 88%

Препарат был эффективен у 39 из 51 больных (у 33 из 40 мужчин и у 6 из 11 женщин. Среди мужчин (левая ветвь) меньше надежды на успех, если ЧСС после приема препарата остается не чаще 58 уд/мин ( ни у одного из 2), среди оставшихся больных эффект достоверно реже (у 2 из 5 ), если пульсовое ЛЛ на фоне препарата менее 30 мм р/с. Среди женщин отмечена близкая к достоверной тенденция к меньшей эффективности препарата при малых величинах произведения ЧСС и /\Дс у покос ( при величинах не превышавших 9520 эффект не был выявлен ни у одной из 3).

рисунок 3. алгоритм для прогнозирования эффекта нифедипина

<9

неэ

Женский

7/18

Артериальная t ипер'рензия

т р < 0.05 есть

25/56 Пфл

< = 95 в мин

Мужской

íebe

ЧССмаАс.и

сх

6) (7/12)

ективен ' I

АДс макс, в исходной пробе

<« 180|-—IС-1 >180

uu p.cl р = 0.065 [ни р

,5/4)

ин| 1 3/ 1 <

р < 0.001

6)

ектнвен

т

5/2

>95

МИН

L1'221

неэффективен

эффективен

J

неэфд

Чувствительность - 72% Специфичность - 8IX

Прогн. значимость - 91%

Препарат бил эффективен у 25 из 56 больных. Среди женщин эффект препарата от мёчается достоверно реже при отсутствии артериальной гипертензии ( ни у одной из 6). У женщин с артериальной гипертснзней несколько больше надежд на эффект препарата, если максимальное АДс, достигнутое в исходной пробе превосходит J 80 мм Р/с. Среди мужчин можно прогнозировать наличие эффекта (у 13 из 16), когда макси мальная ЧСС, достигнутая в исходной пробе не превышает 95/мии.

рисунок 4. алгоритм для прогнозирования эффекта верапамила

<=7мин

27

31/48 исходное СВ

р < 0.02

37

<=9750

J

р < 0.05

21/25 эффективен

12

<=70мм Р/с

Г

о/«

АДп.йсх

р=0.001

у

3/11

>7ынн

АДс.преп.» ЧССпреп. —-i—J-—>9750

неэффективен

чувствительность - 87* специфичность - 87% прогн.значение - 85%

неэффективен

1>70мм [р/с

6/6 эффективен

Препарат оказался эффективен ( прирост СВ не менее 2 минут) у 31 из 48 больных. Достоверно реже эффект наблюдался у больных с временем достижения пороговой ишемии в исходной ВЭМ, превышающим 7 минут, т.е. 1 мин на нагрузке 75 Вт ( эффект у 3 из 11). Из оставшихся больних эффект осоооеюю часто наблюдался, если произведение истолического АД и ЧСС после приема препарата не превышало 9750 ( у 21 из 25). У остальных больных признаком эффективности препарата било повышешюе пульсовое давление ( более 70 мм р/с): верапамил бал эффективен у всех 6 больных с данным признаком и неэффективен прн его отсутствии.

РИСУНОК 5.

- 20 -

АЛГОРИТМ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА ДИЛТИАЗЕМА

<=8400

21/34 ЧССпреп*АДс.преп

Г

1 4/ И

р < 0.02

8400«

эффективен

чувствительность - 100% специфичность - 84% прогн.значимость - 88%

<=70 мм р/

f

oh

i « 7/18 АДпульс.исх

Р < 0.002

неэффективен

Т)

>70

ММ р/с

эффективен

Препарат расценен как эффективныи у 21 из 34 больных. Он бил эффективен почти у всех больных ( у 14 из 1Ь), у которых произведение систолического АД н ЧСС после приема препарата не превышало 8400. из остальных препарат был неэффективен у всех 9, у которых исходное пульсовое АД не превышало 70 мм р/с.

РИСУНОК 6. АЛГОРИТМ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА ПРОПРАНОЛОЛА

<10 мм р/с

32/47 :ниж.АДс

1>=10 мм р/с

4р < 0.001*

>15 • 27/32

эффективен —I >80им + р/с чувствительность

5/7 специфичность

неэффективен эффективен прогн.значимость

АДд исх

<=80ым i-—1с-

р/с + р < 0.01 0/8

100% 8 2% 85%

Эффект препарата выявлен у 32 из 47 больных. Препарат неэффективен (0 из 8 если он не снижает АДс ( на 10 мы р/с и более) у больных с исходным динстоличес-ким АД не более S0 мм р/с. У остальных больных мохно рассчитывать на эффект.

РИСУНОК 7. АЛГОРИТМ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА АЦЕБУТОЛОЛА

15/20

ЧССпреп.

<=66 |--

в мин| р < O.Ol

11/11 эффективен

т

4/9

66 НИН

15/20 возраст

4/9

неэффективен

чувствительность - 73% специфичность - 100% прогн.значимость - 80%

е = 72 i--1--1 >72

нет I р < 0.05 I лет

14/16 1/4

эффективен неэффективен

чувствительность - 93% специфичность - 88% прогн.значимость - 85%

Препарат был эффективен у 15 бальных из 20. Препарат оказался эффективен у всех 11 бальных, у которых ЧСС после его приема не превосходила ьь/мин (левый алгоритм). С другой стороны, эффективность препарата была достоверно выяе ( у 14 из 16 против 1 из 4), у больных не старше 72 лет.

РИСУНОК 8. АЛГОРИТМ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА АМИОДАРОНА

<=8760

<= 72 лет

14

ЧССисх

15/27 возраст

(р < 0.05)

21

АДс.ИСХ

1

неэ

Í7

( р < О.02 )

неэффективен

>8760

эффективен

« 72 лет

чувствительность - 80% специфичность - 86% прогн.значимость - 81%

Препарат найден эффективным у 15 из 27 больных. .Возраст старее 72 лет следует считать предик то;он неэффективности препарата (аффект у 1 из 6 больных). Среди больных не старше 72 лет препа!>ат был преимущественно эффективен ( у 12 из 14) у тех, у кого произведение систолического АД и ЧСС в покое превышало 8760.

- 21 -

рисунок 8. алгоритм выбора аигиангинальной терапии "

Вся группа - 54 пациента

Бви2)»та?тгид(7)

<=70/мин

Исходная ЧСС

р < 0.01

¿дение макс

1

> 70/мин

вп<8)вЬвЗЬГид(

5)

произве ЧССмакс»А

<=13600 --,>13600 р < 0.05 | <

НФ(3),ББ(3), иди)

<=20400г

пройзвЗдёмй(Г~ ЧССыакс*АДс.макс

р < 0.05

1> 20400

<=4.33 мин

Стандартизированное В|ремя

ВП(7),ББ+НФ ББ+ИД(3),ИД БЬ(1),АК+ИД

ББ(5£,ББ+Н^2

АК+ИД 2),------- ч

ББ+ЛФ( 1 > ,ВП+Н4>( 1)

р < 0.025

АК+ИД(4 ИД(1),ББ+НФ(1

гмлх

>4.33 мин икчхк

р < 0.05

ББ(3),ВП+НФ(3) ИД(1),ББ+АК(1)

ИД(3)

В каждой ветви в скобках указано количество Больниц, которым был рекомендован соответствующий препарат: ИД - изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), НФ - ниЪедипин, ВП - верапамнл, ББ - оета-адреноблокаторы (проп-ранолол или ацеоутолол), АК+ИД - сочетание верапаинла илн дилтназема с препаратом изосорбида дннитрата. Вероятности отражают достоверность различия между двумя подгруппами образованными по указанным признакам.

ВЫВОДЫ: '

1. Все исследовавшиеся наии антиангиналыше препараты (нитросорбид, изокет-ретард-120, нифедипнн, верапамил, проп-ранолол, ацебутолол, • аииодарон ) эффективны как у иужчин, так и у женщин, страдающих ИБС, в возрасте 60 лет и старше в условиях острого фармакологического теста, при этом эффективность многих препаратов (нитросорбид, нифедипин, верапа-ыил, пропраноолол, ацебутолол и амиодарон) достоверно связана с возрастом и полом.

2. Антиангинальная эффективность ряда препаратов зависит от возраста и пола:

- с возрастом возрастают эффекты нитросорбида, инфеди-пина и верапамила у мужчин моложе 60 лет, а так же эффект нитросорбида у женщин;

- с возрастом уменьшается антиангинальная активность верапамила, ацебутолола и амиодарона у женщин;

- 22 -

- у мужчин в возрасте 60 лет и старое нитросорбид эффективнее чаще, чем у женщин того же возраста.

3. С возрастом увеличивается гипотензивный эффект вера-памила у женщин и уменьшаются гипотензивное действие ннтро-сорбида и пропранолола у мужчин и у женщин, ацебутолола и амиодарона у женщин, отрицательное хронотропное действие верапамила и пропранолола у женщин.

Снижение систолического артериального давления после прьема пропранолола у пожилых мужчин более выражено, чем у пожилых женщин.

4. Некоторые антиангинальные препараты (верапамил,' препараты изосорбида дигитрата) демонстрируют способность снижать чувствительность к ишемической боли, выявляемую как в условиях турникетного теста, так и при повторных велоэрго-метриях у лиц в возрасте 60 лет и старше.

5. Комбинация нифедипина и пропранолола у больных ИБС в возрасте 60 лет и старше в условиях острого фармакологического теста превосходит по эффективности каждый из препаратов в отдельности.

6. Антиангинальная эффективность препаратов в остром тесте у больных ИБС может быть предсказана на основании доступных клинических параметров- ( возраст, пол, артериальное давление и частота сердечных сокращений в покое, при физической нагрузке и после приема препарата, данные анамнеза, электрокардиографии и эхокардиографии и пр.) при использовании их в разработанных нами методах прогнозирования (множественные линейно-регрессионные функции, дискриминантные функции, Ветвящиеся алгоритмы).

, 7. Эффект Длительной антиангинальной терапии изучавшимися препаратами и их комбинациями удовлетворительно коррелк-руе'т с их эффектом в остром фармакологическом опыте, что позволяет использовать серии острых проб с физической нагрузкой для выбора эффективной антиангинальной терапии, в том числе и у больных в возрасте 60 лет и старше.

8. Использование пролонгированного препарата

ИЗОКЕТ-РЕТАРД-120 двукратно в сутки с интервалом в 12 часов у мужчин в возрасте 60 лет и старше закономерно приводит к развитию толерантности к препарату в короткие сроки (2-14 суток).

практические рекомендации:

1. При лечении стенокардии у мужчин в возрасте 60 лет и старше наиболее эффективны иэокет, дилтиазем, пропрано-лол, ацебутолол. У женщин в возрасте 60 лет и предпочтительны изокет, верапамил, дилтиазеы, пропранолол, ацебутолол,, амиодарон.

2. Из комбинаций антиангинальных препаратов у лиц в возрасте 60 лет и старше целесообразно использование сочетания пропранолола и нифедипина.

3. Подбор антнангинальной терапии конкретному больному пожилого возраста возможен путем проведения серии тестов с физической нагрузкой, при этом коррекция прироста времени достижения ишемии миокарда в 1 мм на величину ожидаемого тренирующего эффекта ранее проведенных велоэргометрий существенно повышает точность оценки антиангинального эффекта препаратов.

4. Выбор эффективной антнангинальной терапии и прогнозирование эффекта различных антиангинальных препаратов у лиц пожилого возраста могут быть осуществлены с использованием разработанных нами алгоритмов.

список работ, опубликованию по теме диссертации:

1. К тактике терапии препаратами изосорбида динитрата. // Тер. Архив. - 1992'г. N 8. - стр. 9-13 ( соавторы:-Глазунов A.B., Короба Г.С.)

2. Towards a strategy of antianginal Therapy with Isoket and Nitrosorbide // Sov. Arch. Intern. Med. - 1992 v. 64,

N 4. - p. 28-32. ( соавторы: Глазунов A.B., Короба Г.С.) -

3. Турникетный тест в оценке обезболивающего действия антиангинальных препаратов» // Тер. Архив. - 1993. - N 4. -стр. 40-43. ( соавтор: Глазунов A.B.)

4. Сравнительная эффективность антиангинальных препаратов. // В кн. Конгресс кардиологов Центральной Азии. Бишкек, октябрь 1993 г. Тезисы докладов, (соавтор: Глазунов A.B.)

5. Подходы к индивидуальной антнангинальной терапии. Можно ли считать нитросорбид препаратом выбора? И Клин. Мед. -1994. - т.72, N 4. стр. 62-64. (соавторы: Глазунов A.B., Короба Г.С. )

6, Пропраиолол у больных ИБС пожилого возраста. Антиангина-льный, геио,динаиические и реологические эффекты. // Сборник материалов, посвященный 15-летию открытия ФУВ РГМУ. / под. ред. "Запрудного A.M. , Ципииа J1.E. Москва. 1994. (Соавторы: Джанашия П.Х., Глазунов A.B., Нестеренко В.И. ) -принята к печати.

7. Антиангинальная эффективность антагонистов кальция у мужчин и женщин в возрасте 60 лет и старше. Подходы к прогнозированию эффекта препаратов. // Тер. Архив. (Соавторы: Джанашия П.Х., Глазунов A.B., Нестеренко В.И. ) - принята к печати.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ:

СВ - стандартизированное время (порог ишемии)

TT - турникетный тест

БП- болевой порог

ПП - порог переносимости боли

ВЭМ - велоэргометрия

АДс - систолическое артериальное давление