Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность и безопасность терапии бета-адреноблокаторами у курящих и некурящих пациентов с ишемической болезнью сердца

Направахрукописи

ЛУКИНА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

Эффективность и безопасность терапии

бета-адреноблокаторами у курящих н некурящих пациентов с ишемической болезнью сердца

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004 г.

Работа выполнена в ГУ Государственном научно-исследовательском Центре 'профилактической медицины Минздрава Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Марцевич СЮ.

доктор медицинских наук

Шальнова СА

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Аронов Д.М.

доктор медицинских наук, профессор

Ивлева А.Я.

Ведущая организация: НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ.

__гасов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.016.01 Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке 1НИЦ ПМ

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Киселева Н.В.

диссертации состоится

«

п . 2004г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ББ - бета-адреноблокаторы

ДАЦ - диастолическое артериальное давление

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ОФВ1/ЖЕЛ- индекс Тиффно

ПЭ - побочные эффекты

САД - систолическое артериальное давление

СО - монооксид углерода (угарный газ)

СОС 25-75% - средняя объемная скорость при выдохе от 25% до 75% от ЖЕЛ. Т ST - продолжительность (в секундах) пробы с физической нагрузкой на тредмиле до возникновения депрессии сегмента

Т 1 - продолжительность (в секундах) пробы с физической нагрузкой на тредмиле до появления приступа стенокардии

Т 2 -продолжительность (в секундах) пробы с физической нагрузкой на тредмиле до

развития приступа стенокардии средней интенсивности

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ХОБЛ - хронические обструктивные болезни легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиографическое исследование

p.p.m. - particles per million, частиц на миллион (единица измерения концентрации СО в выдыхаемом воздухе)

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА I

озпж/г!

*' in

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время ББ являются одними из основных антиангинальных препаратов. Результатами многих исследований доказано, что у больных ИБС ББ не только уменьшают выраженность симптоматики, но и улучшают прогноз жизни (рекомендации Американской Ассоциации Сердца, 2002).

ББ могут и должны использоваться у пациентов, имеющих показания для назначения этих лекарственных средств, так как применение ББ снижает риск смерти даже у больных, входящих в группы риска по развитию осложнений при лечении ББ: у пожилых, больных ХОБЛ, сахарным диабетом I типа, пациентов с поражением периферических сосудов (Gottlieb SS, et al.1998). Эти рекомендации подтверждаются результатами целого ряда исследований (Salpeter S, et al. 2001; Camsary A, et al.2001), в том числе обобщенными данными Cochrane Database 2001.

Малоизученным остается влияние на эффективность ББ ряда факторов, среди которых особое место занимает курение, хотя в нескольких зарубежных исследованиях было обнаружено нивелирование благоприятных эффектов ББ у курящих больных ИБС (Dollery С, et al. 1988, Mancia G, et al. 1990).

Курение - фактор риска ХОБЛ и ИБС - широко распространено в российской популяции. Среди больных ИБС более половины мужчин и около 5 % женщин курят (Шальнова СА 1999; Гафаров В.В. 2000).

Согласно литературным данным у курящих людей выявлено уменьшение количества р-адренорецепторов (Laustiola KE, et al. 1988), повышение клиренса ББ и их метаболитов (Gardner SK, et al. 1980), снижение концентрации препаратов в плазме (Walle T, et al. 1987). Все эти факторы могут оказать неблагоприятное влияние на эффективность и безопасность терапии ББ у курящих больных. В исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives, 1988) у курящих пациентов по сравнению с некурящими было обнаружено уменьшение антигипертензивного эффекта ББ. Показано, что препараты этой группы достоверно снижают летальность у курящих больных АГ, но в меньшей степени, чем у некурящих (Wikstrand J, et al.1988).

Влияние терапии ББ на течение ХОБЛ, сопутствующих ИБС, изучалось во многих исследованиях,(Gottlieb SS, et al.1998; Chen J, et al.2001). Терапия кардиоселективными#ББ в терапевтических дозах не ухудшала течение хро-

нического обструктивного бронхита у больных ИБС и не вызывала бронхос-пастического синдрома (Терещенко С.Н. и соавт.2000; Lammers JW, et al.1986), однако статус курения в этих работах не учитывался.

Исследования по оценке действия ББ у курящих больных ИБС немногочисленны (Macquin-Mavier I, et al. 1988; Jafry SM, et al.1990).

В настоящее время наиболее изученным препаратом у курящих пациентов является неселективный ББ пропранолол (Gardner SK, et al. 1980; Walle T, et al.1987). Наиболее безопасными для назначения в группах риска признаны селективные ББ (Fox К. 1988; Terol I. et al. 1990). Сравнения действия селективного ББ бисопролола и неселективного - пропранолола у курящих и некурящих пациентов с ИБС до настоящего времени не проводилось.

В связи с этим исследование по определению и сравнительной оценке ан-тиангинального действия и безопасности применения бисопролола и пропра-нолола у курящих и некурящих больных ИБС представляется весьма актуальным.

Цель работы. Изучить эффективность и безопасность применения кар-диоселективного и неселективного ББ у курящих и некурящих больных ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить антиангинальную эффективность бисопролола и пропранолола в группах курящих и некурящих пациентов с ИБС на основании динамики показателей пробы с ФН.

2. Изучить переносимость лечения ББ курящими и некурящими пациентами с ИБС: выявить ПЭ, исследовать воздействие регулярного лечения бисопрололом и пропранололом на показатели спирографии.

3. Сравнить полученные результаты в группах курящих и некурящих больных ИБС.

4. Определить безопасность и эффективность терапии бисопрололом и пропранололом у больных ИБС в зависимости от статуса курения.

Научная новизна. В работе впервые проведено сравнение действия селективного и неселективного ББ в группах курящих и некурящих пациентов с хронически протекающей ИБС.

Обнаружена сниженная антиангинальная эффективность бисопролола и пропранолола в группе курящих больных ИБС.

Отмечена низкая безопасность пропранолола у курящих пациентов с ИБС по сравнению с некурящими: зарегистрировано большее число ПЭ.

Показано, что бисопролол не нарушает бронхиальную проходимость независимо от статуса курения, тогда как пропранолол и у курящих и у некурящих больных приводит к снижению спирографических показателей проходимости бронхов.

Продемонстрирована высокая безопасность бисопролола у курящих пациентов с ИБС: препарат вызывает небольшое число ПЭ, не ухудшает проходимости бронхов.

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют врачам общей клинической практики и специалистам-кардиологам индивидуализировать подход к лечению больных хронической ИБС с учетом статуса курения, более широко применять ББ у курящих пациентов, имеющих показания для назначения этих препаратов. Продемонстрировано, что курящие больные чаще нуждаются в назначении более высоких доз ББ. В случаях затруднений в подборе эффективной дозы ББ у курящих пациентов необходимо проведение проб с ФН. Показано, что для лечения курящих больных следует использовать селективные пролонгированные ББ. При назначении ББ курящим пациентам с ИБС и сопутствующими ХОБЛ следует контролировать динамику спирографических показателей.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела профилактической фармакологии и поликлиники ГНИЦ ПМ.

Публикаиии. По теме диссертации опубликовано пять работ. Материалы диссертации доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в апреле 2003 г.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 12 марта 2004 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материал и методы, результаты исследования и их обсуждение; заключения, вьюодов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 26 отечественных и 77 зарубеж-

ных источников. Работа изложена на 125 страницах, иллюстрирована 23 таблицами и 21 рисунком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика материала.

Критерии включения

1. Мужчины старше 21 года

А Курящие - пациенты, у которых анамнез курения: число выкуриваемых в день сигарет, умноженное на количество лет курения, поделенное на число сигарет в пачке, превышает 10 пачек/лет («безусловные курильщики» по данным Федеральной программы Всероссийского научного общества пульмонологов по ХОБЛ, 2000). Концентрация СО в выдыхаемом воздухе по данным СО-метрии превышает 6 p.p.m. (Middleton ET, et э1.2000). B. Некурящие - пациенты, отказавшиеся от курения более 1 года назад или никогда не курившие. Концентрация СО в выдыхаемом воздухе по данным СО-метрии не превышает 6 p.p.m.

2. Наличие хронической ИБС с типичной стабильной стенокардией напряжения: дискомфорт за грудиной типичного характера и продолжительности, который провоцируется физической и психоэмоциональной нагрузкой и проходит в покое или после приема нитроглицерина (рекомендации Американской Ассоциации Сердца по лечению хронической стабильной стенокардии, 2002).

3. Положительная проба с ФН на тредмиле: четкие критерии ишемии миокарда - депрессия сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа на 1 мм и более на расстоянии 0,08 сек от точки «», сочетающаяся с типичным приступом стенокардии.

4. Отсутствие противопоказаний к проведению пробы с ФН и абсолютных противопоказаний к назначению ББ.

Критерии исключения

1. ИМ давностью менее 3 месяцев или нестабильная стенокардия напряжения.

2. ХСН III - IV ФК"по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (ЖИЛ).

3. Наличие тяжелых нарушений ритма и проводимости.

4. Плохая воспроизводимость проб с ФН.

5. Наличие профессиональных факторов риска развития ХОБЛ: контакт с цементом, пылью (особенно содержащей кадмий, кремний), горячая обработка металлов, переработка зерна, производство бумаги и хлопка.

В исследование участвовал 31 пациент, страдающий стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов, в возрасте от 46 до 76 лет. Один больной выбыл в связи с нарушением протокола исследования. Средний возраст участников исследования составил 60±7,8 лет. Диагноз ИБС во всех случаях был подтвержден либо данными ко-ронароангиографии (во всех случаях было выявлено наличие стеноза на 75% и более, по крайней мере, в одной основной коронарной артерии), либо доказанным перенесенным ранее ИМ, либо и тем и другим. Было сформировано две группы: курящих и некурящих пациентов, в которые больные распределялись в зависимости от анамнеза курения и показателей СО-метрии.

Группу некурящих составили 15 мужчин. Средний возраст некурящих больных составил 62±8,6 года. Стенокардия II ФК была диагностирована у 10 человек (66,7%), а III ФК - у 5 человек (33,3%). В прошлом 8 человек перенесли ИМ. Средний уровень СО в выдыхаемом воздухе составил 3±0,8 р.р.т.

В группу курящих были включены 15 больных, средний возраст которых составил 57±8,1 лет. 9 пациентов страдали стенокардией напряжения II ФК (60%), а 6 - стенокардией напряжения III ФК (40%). 11 курящих больных в прошлом перенесли ИМ. Средний уровень СО в выдыхаемом воздухе составил р.р.т.

По клиническим данным и сведениям анамнеза хронический обструктив-ный бронхит был диагностирован у 3 некурящих (20%) и 7 курящих (46,7%) пациентов. ХСН I ФК (ОТНЛ) была диагностирована у 1 некурящего и 4 курящих больных, II ФК-у 4 и 5 пациентов соответственно.

Перед включением пациенту была предоставлена исчерпывающая информация о предстоящем исследовании, после чего он подписывал форму информированного согласия на участие.

Методы исследования

• Стандартный опрос

• Ведение дневника самоконтроля, в котором больные ежедневно регистрировали число приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина, величины АД, ЧСС, жалобы, ПЭ при лечении каждым ББ и в контрольном периоде

• Физикальное обследование с определением роста, веса, величин ДД и ЧСС.

• Регистрация ЭКГ в состоянии покоя, лежа на спине в 12 стандартных отведениях на электрокардиографе Cardiovit AT-4 «Schiller».

• Метод ФДИ - проведение повторных проб с ФН на тредмиле до и через 2 часа после приема ББ. Для ФДИ использовался тредмил «Woodway», электрокардиограф и персональный компьютер Cardiovit CS-200 «Schiller»», позволявший с высокой точностью (до 0,1мм) оценивать величину смещения сегмента ST одновременно в 12 отведениях ЭКГ. Проба с ФН на тредмиле выполнялась по ступенчатому протоколу, предусматривающему увеличении нагрузки каждые 3 минуты. При оценке результатов каждого теста с ФН учитывалась продолжительность пробы до

— появления приступа стенокардии (Т 1);

— появления депрессии сегмента ST глубиной 1,0 мм (Т ST);

— развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т 2). Критерий прекращения для всех проб с ФН был строго одинаков - достижение типичного приступа стенокардии средней интенсивности (2 балла). Всех больных, участвовавших в исследовании, знакомили с принятой в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ трехбалльной классификацией ангинозной боли: 0 - отсутствие загрудинной боли; 1 балл - слабая, но четко ощущаемая боль, не требующая прекращения ФН; 2 балла - умеренная загрудинная боль, требующая уменьшения или прекращения ФН; 3 балла - сильная загрудинная боль, требующая приема нитроглицерина. (Метелица В.И., Оганов Р.Г. 1988)

• Для спирографии до и через четыре недели лечения каждым препаратом использовался спирограф SP-10 «Schiller». По стандартной методике

измерялись и рассчитывались следующие показатели спирограммы: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ицдекс Тиф фСМ^М^Ме н т н ы е объемные скорости при выдохе 25%, 50%, 75% от ЖЕЛ (рассчитывался средний показатель СОС 25-75%).

• СО-метрия - определение концентрации СО в выдыхаемом воздухе с помощью СО-метра «Micro CO» фирмы «Micromedical» по стандартной методике. За норму принималось значение СОзб p.p.m Протокол исследования.

Протокол был одобрен Этическим комитетом ГНИЦ ПМ. Исследование проводилось рандомизированным, двойным слепым, перекрестным методом (схема исследования). В работе использовались препараты: бисопролол «Кон-кор» (Мерк КГаА, Германия для НИКОМЕД) в разовой дозе 5-10 мг и пропра-нолол «Анаприлин» («Акрихин» ОАО, Россия) в разовой дозе 40-80 мг. Кратность приема бисопролола - 1 раз в день, суточная доза - 5-10 мг/сут. Про-пранолол принимался 4 раза в день, его суточная доза составляла 160-320 мг/сут.

Контрольный период перед лечением каждым препаратом продолжался 7 дней. На это время пациентам были отменены все антиангинальные препараты, кроме сублингвального приема нитроглицерина при приступах стенокардии. Однократно перед включением в исследование каждому больному выполнялась СО-метрия для распределения в группу курящих или некурящих.

Рандомизация выполнялась по истечении контрольного периода и определяла очередность лечения бисопрололом и пропранололом. С помощью ФДИ подбирались эффективные дозы препаратов.

Подбор эффективной дозы. Разовая доза препарата считалась эффективной, если продолжительность пробы с ФН на тредмиле через 2 часа после приема ББ возрастала на 120 секунд и более. При неэффективности первой дозы препарата не ранее, чем через 2 дня выполнялось повторное ФДИ с удвоенными разовыми дозами ББ (10 мг для бисопролола и 80 мг для пропрано-лола). Для регулярного лечения больному выдавался препарат в подобранной разовой дозе. Если при ФДИ желаемый эффект не достигался, то для регулярного лечения использовалась максимально переносимая доза ББ.

Изучение эффективности и безопасности препаратов при длительном приеме. Лечение каждым ББ в подобранных дозах продолжалось четыре недели. Для оценки антиангинальной эффективности и выявления ПЭ препаратов в начале и конце терапии каждым ББ использовались спирография, ФДИ, ЭКГ, данные дневников самоконтроля.

Период отмены изучаемых препаратов. Во избежание синдрома отмены в течение пятой недели по завершению четырехнедельного лечения ББ доза препарата постепенно снижалась до полной отмены.

Затем в течение 7 дней повторного контрольного периода отменялась вся антиангинальная терапия. По истечении этого периода оценивалась стабильность состояния пациентов, каждому больному по таблице рандомизации назначался второй препарат. Лечение вторым ББ проводилось по схеме терапии первым препаратом.

Индивидуальный анализ

При индивидуальном анализе антиангинальное действие бисопролола и пропранолола в группах курящих и некурящих больных ИБС оценивалось по принятому критерию эффективности. Разовая доза препарата считалась эффективной, если через два часа после приема ББ продолжительность пробы с ФН до развития приступа стенокардии средней интенсивности увеличивалась на 120 секунд и более по сравнению с исходной пробой с ФН.

Статистическая обработка результатов

Для статистической обработки результатов применялся пакет статистических программ 8ТЛИ8ИСЛ 6.0 производства 81а18ой-Яш81а,1999. Методы

описательной статистики включали вычисление средних значений (М) и их стандартных отклонений (о) для нормального распределения, медиану и интерквартильный размах (25-й/75-й процентили) для распределения, отличного от нормального. Результаты представлены в виде (М+о) или Me (25%;75%) соответственно распределению.

При анализе наблюдений до и после лечения ББ в каждой из групп использовался непараметрический критерий Уилкоксона. Для сравнения данных по курящим и некурящим пациентам применялся U-тест Манна-Уитни. Проверка 1гулевой гипотезы для качественных признаков осуществлялась при помощи критерия МакНемара. Сравнение независимых групп курящих и некурящих пациентов проводилось при помощи непараметрического аналога дисперсионного анализа - критерия Фридмана. Нулевая гипотеза об отсутствии различий в эффективности и безопасности бисопролола и пропранолола в группах курящих и некурящих больных хронической ИБС отвергалась при р<0,05. Для установления связи между статусом курения, хроническими об-структивными болезнями легких, показателями антиангинальной эффективности и безопасности терапии ББ у пациентов с ИБС использовался дисперсионный анализ с дискретными и непрерывными ковариатами, включением рандомизации и индивидуальных переменных для проверки тестируемых переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Были проанализированы данные и результаты лечения 30 больных ИБС (15 курящих и 15 некурящих), полностью завершивших исследование в соответствие с протоколом. В группах курящих и некурящих сравнивали подгруппы рандомизации. В результате рандомизации одна подгруппа сначала лечилась бисопрололом, затем пропранололом; вторая подгруппа получала препараты в обратной последовательности. Отсутствие статистически значимых отличий между основными показателями рандомизированных подгрупп, позволило провести анализ результатов лечения в целом в группах курящих и некурящих.

Сравнительная характеристика пациентов исследчемых грипп

При сравнении групп курящих и некурящих больных ИБС статистически значимой разницы в показателях возраста, антропометрических данных, тя-

жести основного заболевания и гемодинамических параметрах на начало лечения обнаружено не было. Было выявлено статистически значимое отличие в показателях ФЖЕЛ перед началом лечения. Это свидетельствует о том, что курящие больные скомпрометированы по ХОБЛ (таблица 1).

Таблица 1

Сравнение групп курящих и некурящих больных ИБС по возрастным, антропометрическим, кдиинческим я инструментальным показателям, Шо; Ме(25%;75%)_

Данные пациентов Некурящие Курящие Уровень Р

Возраст, дет - 62 ±9 57 ±8 0,10

Рост, см ■ 170 ±5 173 ±5 0,10

Вес, кг 77,7 ± 7,4 81,1 ± 10,3 0,38

4>К стенокардии IIФК-10 (66,7%), III ФК-5 (33, 3%) II ФК - 9 (60%), III ФК-6(40%) 0,64

Хронический обстру нтивнын бронхит Есть-3 (20%) Нет- 12 (80 %) Есть-6 (40%) Нет-9 (60%) 0,16

ИМ Да - 8 (53,3 %) Нет-7 (46,7%) Да - 10 (66,7 %) Нет-5 (33,3%) 0,39

САД, мм рт. ст. 134 ± 11 138 ± 22 0,58

ДАД, мм рт. ст. 84 ±8 84 ± 10 0,89

ЧСС, уд. в мин. 68 ±8 71 ±9 0,58

ОФВь % от должного 0,93 (0,73;1,03) 0,81 (0,71;0,88) 0,09

ФЖЕЛ, % от должного 0,92 (0,74; 1,04) 0,75 (0,65;0,80) 0,049*

ОФВ1/ЖЕЛ, % ОТ ДОЛЖНОГО 0,92 (0,80;0,94) 0,79 (0,7б;0,94) 0,44

Примечание: * -р<0,05; а- среднеквадратичное отклонение; М- среднее значение; Ме -медиана; (25%;75%) - интерквартильнъш размах

Распределение больных в зависимости от дозы ББ

Регулярное лечение проводилось 5-10 мг/сут. бисопролола и 160-320 мг/сут. пропранолола. В группе некурящих доза бисопролола 5 мг была эффективна у 10 человек, а 10 мг, соответственно, у 5 пациентов. Лечение про-пранололом в суточной дозе 160 мг/сут., при эффективной разовой дозе 40мг, было назначено 9 некурящим больным. У одного пациента желаемый эффект не был достигнут и при приеме удвоенной разовой дозы неселективного ББ. Однако, в связи с развившейся АВ - блокадой II степени и появлением замещающего ритма после приема 80 мг пропранолола, регулярное лечение проводилось 160 мг/сут. пропранолола. Вторую дозу пропранолола (по 80мг 4 раза в сутки) назначили 6 пациентам.

В отличие от некурящих пациентов для достижения клинически значимого антиангинального эффекта лишь 5 курящим больным было достаточно лечения первыми дозами препаратов, а 10 человек нуждались в назначении удвоенных доз лекарств, что свидетельствует о сниженной антиангинальной активности ББ у курящих больных ИБС.

Разовые дозы препаратов: антиангинальный и гемодинамические эффекты

У некурящих больных ИБС была обнаружена выраженная антиангинальная эффективность обоих препаратов: прирост продолжительности пробы с ФН до развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т 2) после приема разовых доз ББ превышал 120 секунд.

Различие между группами курящих и некурящих пациентов было статистически значимым по приросту показателей Т 8Т и Т 2. По динамике гемо-динамических показателей статистически значимые отличия между группами отсутствовали (таблица 2).

Таблица 2

Сравнение действия разовых доз ББ в группах курящих н некурящих, М±о; Ме(25%;75%) _

Параметры Разовая доза бвсопро&ода

Некурящие Курящие р-уровень (сравнение групп)

ДТ 1, сек. 168 ± 74 113 ± 76 0,16

Л Т ЭТ, сек. 217 ±115 110 ± 99 0,012*

ДТ2, сек. 192 ± 83 108 ± 87 0,026*

Д САД., мм рт.ст. 10(5;20) 10(5;20) 0,57

ДДАД, мм рт.ст. 5(0; 10) 10(0;10) 0,16

Д ЧСС, уд.в мин. 19(15;26) 24(12;29) 0,74

Параметры Разовая доза пропраяолода

Некурящие Курящие р-уровень (сравнение групп)

ДТ 1, сек. 126 ±104 79 ± 101 0,47

Д Т ЭТ, сек. 160 ±108 98 ± 130 0,18

Д Т 2, сек. 151 ±97 88 ± 97 0,11

Д САД., мм рт.ст. 15{10;25) 10(2; 18) 0,12

ДДАД, мм рт.ст. 6(~5;12) 8(4;12) 0,92

Д ЧСС, уд.в мин. 18(15;23) 20(15;27) 0,60

Примечания: *-р<0,05; А - разница между значениями параметров до и после воздействия ББ; о - среднеквадратичное отклонение; М- среднее значение; Ме - медиана; (25%;75%) -интерквартильный размах

Результаты регулярного лечения ББ

При сравнении результатов регулярного лечения ББ имело место более выраженное влияние обоих препаратов на гемодинамические показатели у некурящих больных. При приеме пропранолола различие между группами в изменении ДАД достигло статистической значимости. У курящих пациентов с ИБС уровень ДАД практически не изменялся. Однако при регулярном приеме пропранолола у курящих больных значительно уменьшилось число приступов стенокардии в неделю, хотя различие между группами не достигло статистической значимости (таблица 3).

Таблица 3

Сравнение результатов регулярного лечения ББ в группах курящих в некурящих больных ИБС. Ме(25%;75%)._

Параметры Эффекты терапии бнсопрололом

Некурящие Курящие р-уровень -(сравнение групп)

Д САД, мм рт.ст. 11(5; 15) 10(5; 12) 0,37

Д ДАД, мм рт ст 8(5; 10) 5(0; 10) 0,60

Д ЧСС, уд.в мин. 7(4; 15) 5(3;8) 0,20

Приступы стенокардии, раз в неделю 2,5(1;4) 2(1;4) 0,23

Параметры Эффекты терапии пропранолодом

Некурящие Курящие р-уровень (сравнение групп)

Д САД, мм рт.ст. 10(5;20) 10(0; 13) 0,50

Д ДАД, мм рт ст 10(5; 10) 0(0;10) 0,04*

Д ЧСС, уд. в мин. 12(б;20) 10(2;15) 0,20

Приступы стенокардии, раз в неделю 2(1;4) 3(1;7) 0,12

Примечания: *-р<0,05; А - разница между значениями параметров до и тюсле воздействия ББ; Ме -медиана; (25%;75%)-интерквартильныйразмах

При оценке показателей спирографии, характеризующих бронхиальную проходимость: ОФВь ФЖЕЛ, индекса Тиффно, у некурящих и курящих больных ИБС отмечено, что пропранолол в отличие от бисопролола вызывает статистически значимое снижение этих показателей (таблицы 4,5).

Таблица 4

Влияние лечения бнсопрододом и пропранододом на показатели спиро-графин в группе некурящих бальных ИБС. Ме(25%;75%)_

Данные Группы некурящих БИСОПРОЛОЛ ПРОПРАНОЛОЛ

До лечения После лечения Р- 1ете1 До лечения - После лечения Р-1ете1

ЖЕЛ, % от должного 109 (84; 117) 95 (83;103) 0,10 96 (91;105) 102 (93;115) 0,11

ОФВ1, % от должного 93 (73; 103) 87 (77;96) 0,08 92 (77; 104) 83 (68;94) 0,03*

ФЖЕЛ, % от должного 92 (74; 104) 83 (72;88) 0,06 88 (71; 100) 76 (70;89) 0,02*

ОФВ1/ЖЕЛ, % от должного 92 (80;94) 88 (82;97) 0,83 92 (74;97) 82 (66;89) 0,03*

МОС 25-75 % от должного 109 (бб;131) 103 (70; 150) 0,23 95 (85; 108) 92 (77; 123) 0,75

Примечание: *-р<0,05; Ме - медиана; (25%; 75%) - интеркеартильный размах

Таблица 5

Влияние лечения бнсопрододом я пропранододом на показатели спиро-графни в группе курящих больных ИБС. Ме(25%;75%)_

Данные группы курящих БИСОПРОЛОЛ ПРОПРАНОЛОЛ

До лечения После лечения Р" 1«ге1 До лечения После лечения• Р-1ете1

ЖЕЛ, % от должного 92 (79; 104) 88 (81;96) 0,46 95 (89; 103) 94 (84; 100) 0,05

ОФВ1, % от должного 81 (71;88) 84 (73; 100) 0,49 84 (80;93) 81 (76,88) 0,02*

ФЖЕЛ, % от должного 75 (65;80) 78 (72;92) 0,22 81(68;83) 79 (71;85) 0,07

ОФВ1/ЖЕЛ, % от должного 79 (76;94) 87 (78;97) 0,55 84 (78;88) 89 (77;91) 0,84

МОС 25-75 % от должного 97 (70,-119) 82 (63;131) 0,65 93 (73; 108) 93 (72;114) 0,37

Примечание: * -р<0,05; Ме - медиана; (25%;75%) - интеркеартильный размах

При сравнении исследуемых групп зафиксировано, что оба препарата снижали показатели бронхиальной проходимости у некурящих больных, про-пранолол в несколько большей степени. У курящих пациентов бисопролол не оказывал отрицательного влияния на проходимость бронхов. Это свидетельствует о высокой безопасности селективного ББ у курящих больных ИБС. Разница между группами по динамике ФЖЕЛ на бисопрололе достигла статистической значимости. Пропранолол у курящих больных ухудшал бронхиальную проходимость в меньшей степени, чем у некурящих. Однако следует учитывать изначально более низкие показатели ОФВ1, ФЖЕЛ, индекса Тиффно у курящих больных (рисунок 1).

%

Бисопропоп

Пропранопап

ДОФВ1 ДФЖВ1 ДОФВ1/ЖН1

ЛОФВ1 АФЖЕЛ ДОФВ1/ЖВ1

О - некурящие; 0 - курящие;

Примечания: * - р<0,05; А - разница между значениями параметров до и после воздействия ББ

Рис. 1 Сравнение групп курящих и некурящих пациентов по влиянию ББ на показатели бронхиальной проходимости.

Оценка актиангиналъной эффективности ББ

До лечения ББ курящие и некурящие пациенты были сопоставимы по показателю Т 2. Бисопролол в дозе 5-10 мг и пропранолол в дозе 40-80 мг оказывали выраженный антиангинальный эффект у курящих и некурящих больных, который сохранялся и на фоне регулярного лечения ББ (рисунки 2,3). У некурящих больных ИБС отмечался больший прирост показателя Т 2 при терапии и бисопрололом и пропранололом. При приеме бисопролола различие в приросте Т 2 между курящими и некурящими больными было статистически значимо (рисунок 3). Достигнутый антиангинальный эффект сохранялся на фоне регулярной терапии ББ у курящих и некурящих пациентов с ИБС.

Продолжительность БИСОПРОЛОЛ

разовой дозы

• -р<0,05 (сравнение курящих и некурящих бальных ИБС)

Рис. 2 Продолжительность пробы с ФН до развития приступа стенокардии средней интенсивности (Т2) до лечения, после приема разовой дозы до и на фоне регулярного лечения бисопрололом

* - р<0,05 (сравнение курящих и некурящих бальных ИБС') Рис. 3 Продолжительность пробы с ФН до развития приступа стенокардии средней

интенсивности (Т2) до лечения, после приема разовой дозы до и на фоне регулярного лечения пропранололом

Побочные эффекты ББ

ПЭ наиболее часто имели место при приеме пропранолола в обеих группах больных. У курящих пациентов развилось больше ПЭ, чем в группе некурящих больных.

У курящих больных ИБС чаще встречались нарушения дыхания: одышка, кашель; нарушения ритма: желудочковая и наджелудочковая экстрасисто-лия. С одинаковой частотой в обеих группах зарегистрированы периферические сосудистые реакции, проявляющиеся болью, слабостью в ногах; изжога, изменение кожи и слизистых оболочек: сыпь, сухость конъюнктивы. Наруше-

Him со стороны ЦНС: сонливость, общая слабость, чаще развивались у некурящих больных ИБС.

Отмечено, что нарушения ритма у курящих пациентов чаще всего возникали перед приемом очередной дозы пропранолола на фоне регулярного лечения, что, вероятно, связано с развитием синдрома отмены при приеме короткодействующего ББ (таблица 6).

Таблица 6

Побочные эффекты БВ (количество случаев)

ПЭ БИСОПРОЛОЛ п=30 ПРОПРАНОЛОЛ п=30

Некурящие п-15 Курящие п-15 Некурящие п=15 Курящие п-15

Нарушения ритма и проводимости 0 2 2 5

Артериальная гипотония 0 0 0 1

Периферические сосудистые реакции (боль, слабость в ногах) 3 3 4 4

Нарушения дыхания (кашель, одышка) 0 4 1 5

Желудочно-кишечные расстройства (изжога) 2 1 2 0

Нарушения со стороны ЦНС (сонливость, общая слабость, головная боль) 4 2 7 4

Изменения кожи и слизистых оболочек (сыпь, сухость конъюнктивы) 1 1 1 2

Всего: 10 13 17 21

Примечание: п - количество больных

У 15 пациентов ПЭ появились при приеме обоих препаратов, двое больных отметили возникновение побочных реакций при лечении бисопрололом, а 8 -пропранололом. Во всех случаях развития ПЭ коррекции или отмены терапии ББ не требовалось (рисунок 4)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование подтвердило высокую антиан-гинальную эффективность ББ у некурящих больных хронической ИБС. Анти-ангинальная эффективность бисопролола и пропранолола у курящих пациентов с ИБС по сравнению с некурящими больными снижена (бисопролола -статистически значимо). Пациенты обеих групп удовлетворительно переносили лечение ББ, хотя для достижения принятого критерия антиангинальной эффективности курящим больным в два раза чаще требовалось назначение удвоенных доз препаратов.

В обеих группах подтвердилась высокая селективность И-адреноблокатора бисопролола. Неселективный ББ пропранолол снижал спирографические показатели бронхиальной проходимости у курящих и некурящих пациентов с ИБС. При терапии пропранололом у курящих и некурящих больных ИБС зарегистрировано большее число ПЭ.

В группе курящих пациентов имели место меньшая антиангинальная эффективность и худшая переносимость лечения обоими препаратами. У двух курящих больных на ЭКГ при ФН перед приемом очередной дозы пропрано-лола были зарегистрированы наджелудочковая и желудочковая тахикардии. Это признаки развивающегося синдрома отмены, что, вероятно, свидетельствует о значительных колебаниях концентрации пропранолола у курящих пациентов даже при четырехкратном приеме препарата.

Механизмами, объясняющими такие результаты, возможно, являются изменения плотности р-адренорецепторов, метаболизма ББ под действием компонентов курения, хроническая активация симпатического отдела вегетативной нервной системы у курящих.

На основании полученных результатов сформулированы выводы и практические рекомендации.

ВЫВОДЫ

1. У курящих пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с некурящими больными снижена антиангинальная эффективность селективного бета-адреноблокатора бисопролола (р=0,03) и неселективного - пропранолола. Это проявляется недостаточным приростом продолжительности пробы с физической нагрузкой на тредмиле после приема препаратов.

2. Курящим больным для достижения желаемого антиангинального эффекта в два раза чаще, чем некурящим, требуется назначение удвоенных доз бета-адреноблокаторов: 10 мг/сут бисопролола и 320 мг/сут пропранолола.

3. У курящих пациентов с ишемической болезнью сердца побочные эффекты обоих бета-адреноблокаторов развиваются на 30% чаще, чем в группе некурящих больных. Наиболее часто регистрируются побочные эффекты со стороны органов дыхания и периферических сосудов.

4. Независимо от статуса курения пропранолол достоверно снижает основные параметры спирографии, характеризующие бронхиальную

проходимость: объем форсированного выдоха за первую секунду, форсированную жизненную емкость легких, индекс Тиффно.

5. У курящих больных ишемической болезнью сердца селективный бе-та-адреноблокатор бисопролол в отличие от пропранолола не оказывает отрицательного действия на параметры спирограммы, характеризующие бронхиальную проходимость.

6. Побочные эффекты бисопролола возникают реже и у курящих, и у некурящих больных ишемической болезнью сердца и не зависят от назначаемой дозы препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении курящих больных хронической ИБС рекомендуется использовать высокоселективные пролонгированные ББ в связи с их большей антиангинальной эффективностью, лучшей переносимостью, меньшим числом побочных реакций, отсутствием отрицательного влияния на параметры бронхиальной проходимости.

2. У курильщиков с ИБС отмечается сниженная антиангинальная активность препаратов класса ББ, что приводит к необходимости приблизительно в два раза чаще назначать удвоенные дозы этих препаратов.

3. При затруднениях в подборе дозы, оценке эффективности ББ, особенно у курящих больных ИБС, рекомендуется использовать метод парных тестов с ФН на тредмиле в специализированных учреждениях.

4. При терапии неселективными ББ у пациентов, страдающих ХОБЛ, особенно у курящих, желательно оценивать функцию внешнего дыхания для контроля безопасности терапии.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.В.Лукина, С.Ю.Марцевич, Н.П.Кутишенко, С.А.Шальнова, О.В.Вихирева. Изменение показателей функции внешнего дыхания при лечении бета-адреноблокаторами у курящих и некурящих больных со стабильной стенокардией напряжения. Российский кардиологический журнал, 2004, 2:

2. Ю.ВЛукина, С.Ю.Марцевич, Н.П.Кутишенко, С.А.Шальнова. Подбор эффективных доз селективных и неселективных бета-адреноблокаторов у курящих и некурящих больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, 2:

3. С.Ю.Марцевич, Н.П.Кутишенко, Ю.В.Лукина. Проблема выбора бета-блокатора в лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, 2:

4. С.Ю.Марцевич, Ю.Э.Семенова, Н.П.Кутишенко, Е.В.Алимова, НЛ.Дмитриева, М.П.Козырева, А.В.Захарова, А.А.Серажим, Ю.ВЛукина. Сравнительное изучение нового аэрозоля нитроглицерина (нитроспрей-1СИ) и обычных капсул нитроглицерина для приема под язык у больных стабильной стенокардией напряжения. АтмосферА. Кардиология, 2003 г., 3:29-32

5. Ю.В.Лукина, С.Ю.Марцевич. Сравнение эффективности и безопасности применения бета-адреноблокаторов у курящих и некурящих пациентов с хронической ИБС. XIРоссийский национальный конгресс 'Человек и лекарство». Тезисы докладов, Москва, 2004г

s 6 6 2 3

Заказ Ne7S7 Объем 1 tljl Тираж 150 экз Отпечатано в ООО 'Петроруш* Москва, ул.Палиха 2а, тел.250-92-06