Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Основные принципы ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с рецедивирующими тромбозами в анамнезе и тромбофлебией

На правах рукописи

4850682

КОРКОТАШВИЛИ ЕКАТЕРИНЕ

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ПАЦИЕНТОК С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ТРОМБОЗАМИ В АНАМНЕЗЕ И ТРОМБОФИЛИЕЙ

14.01.01 -« акушерство и гинекология» (мед. науки)

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 июн 2011

Москва-2011

4850682

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И. М. Сеченова Минздравсоцразвития Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Александр Давидович Макацария

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Сичинава Лали Григорьевна Зуев Владимир Михайлович

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области

Защита состоится Щ СрЛ£1У<$-($р& 2011 года в /3 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан _2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.М.Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Несмотря на значительные успехи современной медицины, тромбофилия по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах (Балуда В.П. и соавт., 1999.; Бокарев И.Н., 2000). Частота возникновения венозного тромбоэмболизма в общей популяции составляет 1-2 случая на тысячу населения ежегодно, при этом более 90% тромбозов локализуется в системе нижней полой вены (Silverstein M.D. et al., 1998; Heit J.A. et al., 2001). Тромбозы глубоких вен нижних конечностей являются основной причиной развития различных форм тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) - от асимптоматических до фатальных (Савельев B.C., Матюшенко А. А., 1999). Особую проблему представляют рецидивирующие формы венозного тромбоэмболизма. Ключевое место в современной концепции патогенеза тромбоза занимает понятие "фактор риска", обозначающий такое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь (Rosendaal F.R., 1999). Изменение представления о причинно-следственных отношениях нарушений в системе гемостаза, которые прежде рассматривались как вторичные, и акушерских осложнений способствовало формированию принципиально нового подхода к проведению профилактических и терапевтических мероприятий в группах риска (Савельева Г.М., 2002.; Preston F.E., Rosendaal F.R., 2001 и др.).

Установлен целый ряд ставших уже классическими факторов риска развития тромбозов (Rosendaal F.R., 1999; Samama М.М. et al., 2003).

Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний (Патрушев Л.И., 1999; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; De Stefano V et al., 2002). Во многом это объясняется успехами в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска, как генетическая

предрасположенность. Начиная с конца XX века (1987г.) были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС), целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), описаны молекулярные механизмы тромбообразования; прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботических и тромбоэмболических осложнений (Martineiii J., 2000; Bick R.L., 2001; 2005 и др.). Многочисленными исследованиями, проведенными в последние годы, доказана роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2004, 2007 ; Мхеидзе Н.Э., 2006; De Groot et al, 1999; Bick et al., 2000; Brenner, 2003; 2006; Steegers-Theunissen R.P.M. et al., 2004; Kupfermine, 2004; Grandone, 2007 и др.), которые в большинстве своем развиваются вследствие патологии в системе гемостаза, тромбирования сосудов матки и нарушения функционирования маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системы.

Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает

противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и

безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе

4

развития тромбофилии и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов.

Цель исследования.

Целью исследования является разработка оптимальной тактики профилактики тромботических осложнений у беременных женщин с тромбозами в анамнезе на основе комплексного клинико-лабораторного исследования с использованием мониторинга маркеров активации системы гемостаза.

Основные задачи исследования.

1. Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии и установить роль полиморфизма генов, вовлеченных в регуляцию функциональной активности гемостаза

2. Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость, структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и тромбозами в анамнезе.

3. Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности

4. Оптимизировать программу предгестационной подготовки с учетом выявленных генетических и гемостазиологических нарушении

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале проведен комплексный молекулярно-генетический анализ ДНК-полиморфизмов, ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.

Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у беременных с

отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и тромбозами в

анамнезе. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также

генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма гена РА1-1

5

40/5в; полиморфизма гена АПФ 1/Б; полиморфизма гена ЬРА, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию тромбогеморрагических осложнений во время беременности.

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ, Р1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у беременных с тромбозами в анамнезе.

Практическая значимость.

Системный подход к раннему выявлению факторов риска, целенаправленной профилактике осложнений, объективной клинико-инструментально-лабораторной оценке эффективности терапии, патогенетически обоснованному выбору срока и метода родоразрешения у беременных с рецидивирующими тромбозами способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Обоснованы и разработаны критерии эффективности проводимой терапии гестоза и плацентарной недостаточности. Показана высокая эффективность профилактики акушерских осложнений, начатой в фертильном цикле у пациенток с тромбофилией и тромбозами в анамнезе.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У беременных женщин с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений выявляются генетические маркеры дисфункции плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза.

2. У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, выше процент самопроизвольных абортов, преждевременных родов, развития гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и других гестационных осложнений.

3. Профилактика нарушений в системе гемостаза у беременных с

6

наследственными формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе позволяет снизить риск развития тромботических эпизодов и осложнений беременности.

4. Эффективным методом контроля проводимой профилактики повторных тромбозов у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса TAT и Д-димера) Внедрение результатов работы в практику Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения городской клинической больницы №67 г. Москвы, род. дом №4 г. Москвы. Материалы диссертации используются при проведении семинаров для ординаторов и аспирантов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, ГОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова.

Личный вклад автора.

Коркоташвили Е. набрала материал на базах кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Все специальные клинико-лабораторные методы исследования проводила сама в лаборатории патологии гемостаза. Пациентки с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и с генетическими тромбофилией , нарушениями гемостаза велись ею с самых ранних сроков беременности вплоть до родов с ее непосредственным участием при родоразрешении, а так же ведении их в послеродовом периоде.

Автором разработана необходимая документация для сбора данных по проведению диссертационного исследования, материал исследований так же проанализирован самостоятельно. Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Перинатального Центра при ГКБ N67 г. Москвы, родильного дома №4 г. Москвы и внедрены в учебный

7

процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Публикации научных статей, участие автора в научных Российских научно-практических конференциях и съездах (Москва 2008,2009,2011) подтверждают выполнение исследований.

Апробация диссертационного материала.

Апробация работы состоялась 22.11.2010г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, врачей специализированного кардиологического родильного дома на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 рисунками и 36 таблицами.

Библиографический указатель включает 58 работ на русском и 91 - на иностранных языках.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 работ, в том числе 1 работа в журнале рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Общая клиническая характеристика обследованных больных.

Работа выполнялась в два этапа на протяжении 2006 - 2009 г. На первом этапе проведено ретроспективное изучение историй беременности и родов 35 женщин, находившихся на амбулаторном и стационарном наблюдении, с выявленной тромбофилией и различными гестационными осложнениями на сроке от 4 до 41 недели беременности.

II группа - проспективная, ее составили 39 беременных женщин с выявленной тромбофилией, проявившей себя тромботическими эпизодами и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом

В зависимости от сроков начала лечения мы разделили II группу на 2 подгруппы.

II А группа (п = 21) - женщины с рецидивирующими тромбозами и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, получившие комплексную патогенетическую прегравидарную подготовку в фертилыюм цикле и наблюдавшиеся с ранних сроков беременности.

II В группа (п = 18) - беременные женщины с тромбозами в анамнезе и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, поступившие под наблюдение после 12 нед беременности.

Контрольную группу составили 50 беременных с физиологическим течением гестационного процесса.

Возраст беременных колебался от 21 до 35 лет и составил в среднем 23,1±7,3 года - в I группе и 24,8±9,9 года - во II группе, без достоверных различий.

Мы подробно изучали гинекологический и акушерский анамнез

пациенток - состояние менструальной и репродуктивной функций,

9

гинекологические заболевания. В структуре экстрагенитальных заболеваний у обследованных пациенток достоверно чаще (р=0,001) регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы: пролапс митрального клапана диагностирован у 17(22,9%) .Особое внимание уделялось личному тромботическому и семейному анамнезу, который был отягощен у абсолютного большинства 71 (96,9%) пациенток: в течение последних десяти лет, предшествовавших настоящей беременности у них был диагностирован тромботический эпизод (один или несколько)., также гипертонический болезнь -63 (85,1%), у 42 (56,7%) (ранние инфаркты миокарда, инсульты, тромбозы, ТЭЛА у ближайших родственников). Возраст менархе и характер менструальной функции достоверно не отличались в ретроспективной и проспективной группах пациенток с тромбофилией. Средний возраст менархе составил 12,8±0,57 в I группе и 12,8±0,37 во II группе. Анализируя гинекологический анамнез, мы обнаружили что 68,91% пациенток в анамнезе перенесли воспалительные заболевания органов малого таза. Также обращает на себя внимание высокий процент бесплодия первичного и /или вторичного типа.

Методы исследования.

Клинико-лабораторное обследование включало инструментальные методы - УЗИ, цветной допплер, кардиотокография в динамике, ЭКГ, ЭхоКГ; использовались такие лабораторные методы как клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а также исследования системы гемостаза, в том числе генетические.

ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА.

Метод оценки внутрисосудистого тромбообразования - определение

D-димера с помощью латекс-теста Dimertest (Agen, Australia), который основан

на взаимодействии высокоспецифичных антител к D-димеру, фиксированных

на латексных частицах. D-димер характеризует перекрестную полимеризацию

ю

фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови; является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза.

Определение концентрации комплексов тромбин-антитромбин (TAT)

с помощью фирменного набора Enzygnost-TAT (Behringwerke, Germany).

Исследование плазменного звена системы гемостаза.

а) Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), характеризующего суммарную активность факторов внутреннего пути свертывания (кроме FVII и FVIII) в условиях стандартной активации факторов контакта (FXII и FXI) каолином и стандартного содержания фосфолипидов (частичный тромбопластин) с использованием коммерческих наборов Stago, Франция.

б) оценка показателей гемостаза на приборе тромбоэластограф «Hellige» (Germany): "r+k" (хронометрический показатель), "ma" (максимальная амплитуда) «ИТП» (индекс тромбодинамического потенциала) с целью оценки хронометрических и структурных параметров коагуляции.

Определение количества тромбоцитов

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови проводился на автоматическом счетчике «Trombocounter», Франция.

Исследование функциональной активности тромбоцитов.

Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре Payton (США) по методу Born (106), с графической регистрацией интенсивности и динамики агрегации тромбоцитов при перемешивании их со стимуляторами агрегации в кювете агрегометра

Определение антифосфолипидных антител. Основные принципы их

выявления.

Выявление антифосфолипидных антител (АФА) основывалось на рекомендациях Международного Общества по тромбозу и гемостазу, опубликованных в материалах XVI Всемирного конгресса по тромбозу и гемостазу (Флоренция, Италия; июль 1997 г.) и XV Международного конгресса по тромбозу (Анталия, Турция; октябрь 1998 г.). Определение волчаночного антикоагулянта (ВА) включало 3 этапа: 1) скрининг - тесты, 2) коррекционная проба, 3) подтверждающая проба с фосфолипидами. Одновременно определение антикардиолипиновых антител (АКА) осуществлялось ELISA -методом и включало выявления изотипа и титра антител.

Всем пациенткам с выявленной мутацией MTHFRC677T проводилось определение концентрации гомоцистеина в плазме крови, иммуноферментным методом с использованием реактивов Axis® фирмы Axis-Shield AS, Норвегия на приборе ANTOS 2020,США

Глобальная оценка функционирования системы протеина С осуществлялась коагулометрическим методом с использованием коммерческих наборов «Парус»-тест фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START4» (Stago, Франция).

Уровни PAI-1, АТ III и протеина С определялись методом синтетических хромогенных субстратов Stago, Франция на спектрофотометре с длиной волны 405 нм на приборе ST 88 Diagnostica Stago.

Выявление генетически обусловленных форм тромбофилии Молекулярный анализ генетических дефектов гемостаза FV Leiden /169Ш-А/, мутации гена фолатзависимого фермента

метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR С677Т, а также мутация в гене Pt

G20210A выполнялась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

12

Результаты исследований и обсуждение.

В нашем исследовании для оценки влияния тромбофилии на течение и исходы беременности мы провели обследование 74 пациенток, с выявленной тромбофилией и различными гестационными осложнениями на сроке от 4 до 41 недели беременности. Мы выделили 2 группы. I группа была сформирована ретроспективно -35 женщин. II группа - проспективная, ее составили 39 беременных женщин с выявленной тромбофилией, проявившей себя тромботическими эпизодами. Из соматических заболеваний превалировали сердечно-сосудистые заболевания -14,4%, наличие варикозно расширенных вен нижних конечностей- 32,98%, болезни мочевыделительной системы - у 7,2% в основном воспалительного характера (цистит, пиелонефрит) и желудочно-кишечного тракта - у 4,0% женщин. У всех беременных с тромбофилией зафиксированы тромботические осложнения - 100,0%, что достоверно выше, чем в популяции. В популяции тромботические осложнения зафиксированы в 0,2% случаев в соответствии с данными Nordstrom М., 1992.

При анализе гинекологической заболеваемости мы обратили внимание на высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) -68,91% пациенток в анамнезе перенесли воспалительные заболевания органов малого таза. При анализе гинекологической заболеваемости мы обратили внимание на высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) - 68,91% пациенток в анамнезе перенесли воспалительные заболевания органов малого таза.

Наибольшее число пациенток имели отягощенный семейный анамнез по гипертонической болезни -21 (53,84%), у 17 (43,58%) был отягощен семейный тромботический анамнез (ранние инфаркты миокарда, инсульты, тромбозы, ТЭЛА у ближайших родственников).

Рисунок 8. Структура семейного анамнеза

Ш гипертоническая болезнь ЕШ инсульт

□ варикозное расширение вен нижних конечностей 12 инфаркт миокарда

■ сах.диабет 2 типа □ ИБС

□ онкологические заболевания

Возраст менархе и характер менструальной функции достоверно не отличались в проспективной группе и группе контроля. Средний возраст менархе составил 12,8±0,37 лет.

Таблица 26. Характеристика менструальной функции

Показатели 11 группа Контрольная

(п=112) Группа (п=150)

Возраст менархе 12,8±0,37 13,1*0,44

Длительность 24,2*7,40 28,2*1,10

менструального !

цикла

Длительность 3,8*2,41 3,1*2,05 1

менструации

Анализируя репродуктивную функцию, мы отметили, что у пациенток II группы в большом проценте наблюдений было диагностировано бесплодие (первичное и/или вторичное)- 23 (58,97%) Принимая во внимание отягощенный

акушерско-гинекологический анамнез и наличие тромбозов в анамнезе, мы проводили анализ состояния системы гемостаза у больных проспективной группы.(АЧТВ, протромбиновый индекс, агрегационная активность тромбоцитов, РКМФ, парус-тест, тромбоэластограмма, также и молекулярных маркеров тромбофилического состояния).

За последние 17 лет прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилии, открытие антифосфолипидного синдрома и новых генетических форм тромбофилии позволили установить их роль не только в структуре тромбозов и тромботических осложнений, но и в патогенезе большинства акушерских осложнений, таких как ранние и поздние выкидыши, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, ПОНРП, гестозы и тромбоэмболические осложнения.

Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных осложнений беременности [ 1,2,5,17,17,18,22-24,36,41,56,81 -83,102,110].

Личный тромботический анамнез был отягощен у 39 (100%) пациенток II группы: в течение последних семи лет, илиофеморальный тромбоз у 9 (23,07%) пациенток, тромбоз глубоких вен голени в 4 (10,25%) наблюдений, тромбофлебит в системе v. s. parva также у 4 (10,25%) пациенток. В единичном случае зафиксированы следующие локализации: тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии, тромбоэмболия долевых лёгочных артерий, тромбоэмболия сегментарных лёгочных артерий, тромбофлебит в системе v. s. magn

Рисунок № 9

Локализация тромботического поражения у обследованных пациенток.

□ Илиофеморальный тромбоз

ШТромбоэмболия ветвей лёгочной артерии

□ Тромбоэмболия долевых лёгочных артерий

□ Тромбоэмболия сегментарных лёгочных артерий

■ Тромбофлебите системе v.s.magna Ш Тромбофлебит в системе v.s.parva

■ Тромбоз глубоких вен голени

□ тромбоз варикозно расширенных подкожных вен

предшествовавших настоящей беременности было зафиксировано: тромбоз варикозно расширенных подкожных вен у 19 (48,71%) женщин,

Таблица 30.

Беременные, п-50

I триместр II триместр Гш триместр

TAT (1x10"6г /л) 2,20±0,025 2,56±0,33 2,85+0.55 3„6±1,8

Fl +2 (нмоль/л) 1,1+0,25 1,1 ±0,37 1,3±0,3 1,2±0,23

Д-димер (мкг/мл) 0,28+0,25 0,37*0,12 0,78±0,19 1,22+0,28

Анализируя состояния системы гемостаза у пациенток проспективной группы,

мы обнаружили наличие тромбофилического состояния у 39 (100%)

обследованных пациенток этой группы.

16

Анализ тромбоэластограммы (ТЭГ) показал, что в I триместре показатель r+k, характеризующий скорость свертывания, был укорочен на 24,2 % по сравнению с контрольной группой (р=0,01). у абсолютного большинства (94,9 %) отмечалась повышенная агрегация функции тромбоцитов. У всех пациенток имелось повышение средней концентрации комплексов TAT, F1+2 (таблица 10), свидетельствующей о наличии у них тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности. Также было повышено содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), в частности Д - димера, фрагментов X-Y и фибринмономеров. Таким образом, у пациенток проспективной группы обнаружились признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, соответствовавшие хронической (компенсированной) форме ДВС-синдрома

Показатели системы гемостаза во II группе до терапии и группе контроля

Ii А группа (до II В г руппа (до Контрольная

терапии)п=62 терапии)п=50 группа п=15()

АЧТВ (сек) 26',9±1,5 р<0,05 27,6+1,4 р<0,05 31,4,±0,6

ТЭГ

r+k 17,8±0,9 р<0,05 17,1+1,2р<0.05 22,1±1,6

ИIII (у.е.) 29.9:3.5 37,3±3,2 29,1 ±1.7

Количество 206.2 ± 24,9 197,2 ±30,4 312,3 ±42,5

тромбоцитов, 1 ЧЮ'/л

Агрегация тромбоцитов: АДФ 14103 М (%) 58,8±4,5 р<0,05 67,6±3,4 38,4±1,6

Ристомицин 1410"1 М 59,9±3,8 р<0,05 р<0,001 41,6±2,0

(%) 69.1 ±3,9 р<0,01

Фибриноген (г/л) 4.3±0,2 4.2:0,2 3.7:0.1

Растворимый фибрин в плазме, мг % 11,9 ±0,5 р<0,001 10,8 ± 1,3 р<0,001 4,3±0,5 р<0,001

ПО («Парус»-тест), 1.2:0.1 р<0,05 1,1 ±0,1 р<0,05 1,4:0,1

аос.ед.

TAT (ш7мл) 5,2±0.4 р<0,05 6.8±0,3 р<0,001 3,4±0,1

Д-димер (мкг/мл) 1.9:0.2 р<0,05 2,3±0.2 р<0,001 0,2±0,1

Критериями тромбофилии в нашем исследовании являлись комплекс TAT и Д - димер.Физиологическая беременность сопровождается значительными изменениями в системе гемостаза и, в частности, в области маточно-плацентарного кровотока.

Максимальный уровень Д-димера у небеременных и до конца I триместра беременности не превышал 485 нг/мл, к концу II триместра составил 975 нг/мл, концу III триместра - 1498 нг/мл; то есть не превышал значений 0,5 мкг/мл, 1,0 мкг/мл и 1,5 мкг/мл соответственно, что позволило нам рассматривать этот уровень Д-димера в качестве верхней границы нормы при оценке уровня показателя при осложненном течении беременности и у пациенток с тромбофилией. В родах способность крови к свертыванию еще больше нарастала, что сопровождалось увеличением уровней маркеров тромбофилии.В послеродовом периоде наблюдалось постепенное снижение уровней маркеров, которые к 3-5 суткам возвращались к исходному уровню.

Анализ функции тромбоцитов у наших пациенток показал, что у абсолютного большинства из них (94,9 %) отмечалась повышенная агрегация. Максимальная АДФ — агрегация (Тма) превышала, в среднем, значения в контрольной группе на 20,9 %, агрегация с адреналином - на 22 %, с ристомицином - на 18,6 %.

У всех пациенток имелось повышение средней концентрации комплексов TAT, Fl+2, свидетельствующей о наличии у них тромбофилии и повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности.

Помимо TAT и Fl+2, у наших больных также было повышено

содержание продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), в частности

D-димера, фрагментов X-Y и фибринмономеров. Таким образом, у пациенток

проспективной группы обнаружились признаки активации внутрисосудистого

свертывания крови, соответствовавшие хронической (компенсированной)

18

форме ДВС-синдрома.

В целом по группам наблюдалась корреляция между увеличением средних значений показателей молекулярных маркеров тромбофилии и сроком беременности, что характерно для беременности в связи со свойственной ей гиперкоагуляцией.

Проведенное нами исследование у женщин с тромбофилией и отягощенным акушерско-гинекологическим статусом показало наличие генетических форм тромбофилии в 100% случаев. При этом у 34 (87,17%) пациенток диагностирован мультигенный (более 2-х мутаций) характер тромбофилии.

При анализе структуры тромбофилии наиболее распространенной формой тромбофилии у женщин с тромбозами в анамнезе оказался полиморфизм гена PAI-1, он был диагностирован у 33 (84,61%) пациенток, из них у 17 (43,58%) гомозиготная форма, у 16 (41,02%) -гетерозиготная форма.

Мутация гена MTHFR С677Т - у 28 (71,79%), из них гомозиготная форма -у 15 (38,46%), а гетерозиготная - у 13 (33,33%) пациенток. Мутация FV Leiden была обнаружена у 8 (20,51%). Гомозиготная форма мутации у 3 (7,69%) пациенток, гетерозиготная форма была обнаружена у 5 (12,82 %) пациенток. Мутация протромбина G20210A была обнаружена у 9 (23,07%) женщин. Циркуляция АФА выявлена у 10 (25,64%) пациенток.

С учетом степени риска тромботических и акушерских осложнений всем пациенткам с тромбофилией проводилась противотромботическая профилактика, основу которой составили препараты НМГ и аспирин.

Аспирин назначался в зависимости от агрегационной активности

тромбоцитов, наличия циркуляции антифосфолипидных антител или

полиморфизма тромбоцитарных рецепторов в мини-дозах (75 мг в сутки).75 мг

в сутки) Из низкомолекулярных гепаринов в большинстве случаев

19

использовался фраксипарин и клексан_в разных дозах в зависимости от показателей гемостазиограммы. Противопоказанием (временным) к применению НМГ было наличие кровянистых выделений из половых путей, признаки отслойки участка плаценты или ворсин хориона по данным УЗИ.

Рисунок 10

Спектр генетической тромбофилии у пациенток IIА группы

25,64

■ мутация гена MTHFR РМутация FV Leiden □ Полиморфизм гена РАМ ОАФА

Комплекс подготовки к беременности всем пациенткам, обратившимся в фертильном цикле включал витамины, содержащие фолиевую кислоту (не менее 1 мг), витамин Е 400МЕ, полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3). Пациентки с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки), а также дополнительно витамины группы В в таблетированной форме (витаминный комплекс «Мультитабс» группа В). При выявлении прогестероновой недостаточности мы назначали утрожестан до 14-16 недель беременности.

Анализ исходов беременностей у женщин в II А группе, где патогенетическая терапия была начата в фертильном цикле показал, что у этих пациенток потерь беременностей не было. Это свидетельствует об успешной компенсации гемостазиологических и иммунных нарушений, что позволило достичь пролонгирования беременности.

Анализ осложнений беременности у женщин с рецидивирующими тромбозами в зависимости от лечебной тактики показал, что применение патогенетического лечения НМГ с ранних сроков беременности позволило даже не снизить частоту гестозов а полностью избежать данного осложнения. Мы выявили большой процент преждевременных родов (18 из 39 родов-46,15%) Преждевременное излитие околоплодных вод осложняло течение родов практически у половины -43,58% - пациенток проспективной группы. Во время родоразрешения как через естественные родовые пути, так и при операции кесарева сечения мы проводили инфузию свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 200 - 600 мл. Главное достоинство СЗП определяется наличием в ней всего комплекса факторов системы гемостаза, в том числе антитромбина III (AT III), который, стабилизируя факторы свертывания, препятствует их быстрому потреблению. Через 8 часов после родоразрешения мы возобновляли противотромботическую профилактику.

Таблица 11. Осложнения родов у пациенток у пациенток с тромбофилией _и отягощенным акушерско-гинекологическим статусом_

Ретроспективная группа п=17 Проспективная группа п=37

абе. число % абе. число %

Преждевременное излитие околоплодных вод 4 23,5 7 18,9

Слабость родовой деятельности 4 23,5 4 10,8

Дискоординация родовой деятельности 2 11,7 2 5,4

Дистоция шейки матки - - 1 2,7

Длительный безводный промежуток 3 17,6 4 10,8

Быстрые роды - - - -

Ручное отделение плаценты и выделение последа 2 11,7 1 2,7

Без осложнений 1 5.8 9 24,3

Росто-весовых показателях новорожденных отмечалось небольшое снижение среднего веса детей от матерей IIB группы (31201324 г ) и ретроспективной группы (3004,41690,0 г) по сравнению с детьми IIA группы (3658+430 г) и группы контроля -35201600,0 грамм

Таким образом, пациентки с приобретенными и/или генетическими формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе относятся к группе высочайшего риска по возникновению различных осложнений соматического и акушерского характерам НМГ является патогенетически оправданным, высокоэффективным и безопасным препаратом для лечения системного ишемического повреждения, возникающего у беременной с тромбофилией и циркуляцией антифосфолипидных антител.

Выводы:

1. У беременных с рецидивирующими тромбозами имеет место тромбофилическое состояние.

2. Характерным изменением системы гемостаза у беременных с рецидивирующими тромбозами является гиперактивность системы гемостаза, опережающая срок гестации.

3. Наиболее частыми формами тромбофилии у пациенток с рецидивирующими тромбозами являются полиморфизм PAI-1 (84,61%), мутация MTHFR (71,79%), мутация протромбина G20210A (23,07%), циркуляция антифосфолипидных антител (25,64%), а также мутация FV Leiden (20,51%).

4. У беременных с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений зафиксировано наличие мультигенной тромбофилии.

5. Использование в комплексной терапии беременных НМГ у беременных с тромбофилиями и тромбозами в анамнезе позволило улучшить показатели

гемостаза тем самым добиться успешного завершения беременности.

Практические рекомендации

1. Пациенткам с рецидивирующими тромбозами требуется проведение антикоагулянтной профилактической терапии НМГ, начиная с ранних сроков беременности, на протяжении всего периода гестации и в послеродовом периоде

2. Вовремя родоразрешения как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарева сечения у рожениц с рецидивирующими тромбозами необходимо восстановление гемостатического потенциала крови путем переливания свежезамороженной плазмы в дозе 200 - 600 мл в зависимости от исходных показателей гемостаза.

3. В послеродовом периоде с генетическими формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе антикоагулянтная терапия должна проводиться до 6 месяцев

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Коркоташвили Е. «Роль патологии системы гемостаза в структуре репродуктивных потерь у женщин с тромбозами в анамнезе». «Ж. Врач» №15 2010, с. 16-19

2. Макацария А.Д.,Коркоташвили Е.,Акиныпина С.В.,Бицадзе В.О.,Баймурадова С.М.,Немировский В.Б. «Опит ведения беременности у пациенток с механическими клапанами сердца» //

Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России//М. 2008 с. 153

3. Макацария А.Д., Коркоташвили Е., Акиныпина « Принципы ведения и исходы беременности у пациенток с венознимы тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе» // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России //М,- 2008 с.154

4. Макацария А.Д., Коркоташвили Е., Немировский В.Б., Баймурадова С.М. «Течение и ведение беременности у пациенток с инсультом в анамнезе» » // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России //М.-2008 с. 155

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 151. Тираж 100 экз.

В настоящее время тромбофилия признается интегральным этиопато-логическим фактором широкого спектра осложнений ве общеклинической практике, а также в акушерстве и гинекологии, обусловливая осложнения течения^ беременности, гормональной контрацепции, и заместительной- гормональной-терапии, бесплодие и ранние преэмбрионические потери. (Мака-цария А.Д., 2003г.; 2007г., Бицадзе В.О., 2003 г., Баймурадова С.М., 2007г.).

Несмотря на значительные успехи современной медицины, тромбофилия по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в, индустриально^ развитых странах (Балуда В Л. и соавт., 1999.; Бокарев И.Н., 2000). Частота ■возникновения венозного тромбоэмболизма в.общей популяции составляет 12 случая на.тысячу населения ежегодно, при этом более 90% тромбозов локализуется в системе нижней полой*вены (Silverstein M.D: et al., 1998; Heit J.Ä. et al., 2001): Тромбозы глубоких вен нижних конечностей являются основной причиной: развития различных форм тромбоэмболии легочной артерии. (ТЭЛА) - от асимптоматических до-фатальных (Савельев.B.C., Матюшенко A.A., 1999). Особую проблему представляют рецидивирующие формы, венозного тромбоэмболизма. В* то же время, более половины тромботических эпизодов в венозном русле протекают бессимптомно и обнаруживаются впоследствии при развитии таких осложнений, как ТЭЛА, хроническая венозная, недостаточность и, к сожалению, достаточно часто на аутопсии (Planes А. et al., 1988; Gathof B'.S. et al., 2004). Фатальная ТЭЛА нередко является первым и единственным проявлением венозного тромбоэмболизма и занимает третье место в общей структуре причин внезапной смерти (Кириенко А.И. и соавт., 2003; Heit J.А. et al., 2001).

Ключевое место в современной концепции патогенеза тромбоза занимает понятие "фактор риска", обозначающий такое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь (Rosendaal F.R., 1999). Изменение представления о причинно-следственных отношениях нарушений в системе гемостаза, которые прежде рассматривались как вторичные, и акушерских осложнений способствовало формированию принципиально * нового подхода^ к проведению профилактических и терапевтических мероприятий, в группах риска (Савельева Г.М., 2002г.; Preston F.E., Rosendaal F.R., 200Ь и др.).

Установлен целый ряд ставших уже классическими факторов риска развития тромбозов. (Rosendaal F.R., 1999; Samama М.М: et al., 2003). Исследования последних лет существенно расширили наши представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний (Патрушев Л.И., 1999; Макацария- А.Д., Бицадзе В.О., 2003; De Stefano V et al:, 2002). Во многом это объясняется успехами в изучении такой фундаментальной составляющей эндогенного риска, как генетическая предрасположенность.

Начиная с конца XX века (1987г.) были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС), целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация- протромбина, мутация метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм* гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), описаны молекулярные механизмы тромбообразования; прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботи-ческих и тромбоэмболических осложнений (Martineiii J., 2000; Bick R.L., 2001; 2005 и др.).

С позиции тромбофилии стало возможным объяснить причины и механизмы развития не только тромбозов и тромбоэмболий, но и большинства акушерских осложнений (привычного невынашивания, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержки развития и антенатальной; гибели плода ш пр.) (Макацария А.Д1, 2003г.; 2007г.).

Многочисленными исследованиями, проведенными; в последние годы^ . доказана роль.тромбофилиш в; развитии акушерских: осложнений! (Мака-t • . . - . . - ' цария А.Д., Бицадзе BIO., 2004г., 2007 г.; Мхеидзе Н.Э., 2006г.; De Groot et al,

1999;. Bick et al., 2000; Brenner,, 2003; 2006; Steegers-TheunissenR.P.M. et al., 2004; Kupfermine, 2004; Grandone, 2007 и др.), которые в; большинстве: своем; развиваются вследствие патологии в системе гемостаза, тромбирования сосудов^ матки? и-нарушения« функционирования маточно-илацентарной и плодо-во-плацентарной системы. .

Достижения в; области клинической иммунологии и гемостазиологии позволили с принципиально новых позиций взглянуть на патогенезтестаци-онныхосложненийи разработать принципы:профилактики^ учётом; их патогенетической обоснованности [Preston F.E., Rosendaal F.R., 2001 и др].

В акушерской практике.тесты, свидетельствующие о наличии тромбофи-лииу стали? одновременно молекулярными маркёрами высокого риска СГШ^ гёс-тоза, сивдрома задержки внутриутробного роста.плодат(СЗВРП) и острых сосудистых рассфойств [1,2,5, 8,14, 25,27,29, 30, 32, 50, 106,109,110].

Исходя из вышеизложенного, исключительное значение приобретает про гивотромботическая.профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений- о патогенезе: развития тромбофилии и тромбозов, а также знания; фармакологии противо-тромботических препаратов^ Это позволяет обеспечить, подбор адекватной дозы,препарата, оценить эффективность профилактики и лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромбо-тические осложнения противотромботической терапии, (Макацария А.Д., 2003г.; 2007г.).

Цель исследования;

Целью исследования является- разработка оптимальной тактики профй-лактики тромботических осложнений у беременных женщин с. тромбозами в анамнезе на основе комплексного клинико-лабораторного исследования с использованием мониторинга маркеров активации системытемостаза.

Основные задачи исследования;

1. Изучить частоту и спектр генетических форм тромбофилии и установить роль полиморфизма генов;. вовлеченных в .регуляцию > функциональной активности гемостаза; в патогенезе артериальных и венозных тромбозов даягсовершенствования критериев при; формированииг групп; повышент ногофиска и прогнозировании течения даннойшатологии у беременных^ тромбофилией.

2: Изучить соматическую, гинекологическую заболеваемость^ структуру нарушений« репродуктивной^ функции- у женщин- с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом,и тромбозами»в анамнезе.

3. Разработать алгоритм обследования, предгравидарной подготовки и ведения беременности у женщин высокой группы риска по развитию тромботических осложнений в зависимости от выявленных гемостазио-логических нарушений.

4. Оптимизировать программу предгестационной-подготовки с учетом выявленных генетических и гемостазиологических нарушений; путем использования современных; методов антикоагулянтной' и метаболической, терапишс контролем ееэффективности: .

Научная новизна работы.

Впервые на большом клиническом материале .проведен комплексный молекулярно-генетический анализ ДНК-полиморфизмов^ ассоциированных с дисфункцией плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также сосудистой стенки, у беременных женщин, перенесших эпизоды наиболее распространенных проявлений: венозного тромбоза: — тромбоз глубоких вен нижних конечностей: или/и тромбоэмболии легочной^ артерии. Получены доказательства полигенной природы предрасположенности к тромбозам, позволяющие обосновать необходимость расширения спектра анализируемых

ДНК-полиморфизмов при установлении причин наследственных тромбофи-лических состояний.

Впервые изучен спектр генетических форм тромбофилии у беременных с отягощенным^акушерско-гинекологическим'анамнезом и тромбозами в-анамнезе. Установлена роль мультигенной формы тромбофилии, а также генетической формы гипофибринолиза в результате полиморфизма^ гена РА1-1' 40/50; полиморфизма гена АПФ 1Д); полиморфизма гена 1-РА, как прогностически наиболее неблагоприятных форм, способствующих развитию тром-богеморрагических осложнений во время беременности.

Впервые использованы молекулярные маркеры тромбофилии ТАТ, Б1+2, не только в качестве скрининговых методов выявления скрытой тромбофилии, но и в качестве методов контроля^ эффективности проводимой ан-тикоагулянтной терапии у беременных с тромбозами в анамнезе.

Практическая значимость.

Системный подход к раннему выявлению факторов риска, целенаправленной профилактике осложнений, объективной клинико-инструментально-лабораторной оценке эффективности терапии, патогенетически обоснованному выбору срока и метода родоразрешения у беременных с рецидивирующими^ тромбозами» способствует снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Обоснованы и разработаны критерии эффективности проводимой терапии гестоза и плацентарной, недостаточности. Показана высокая эффективность профилактики акушерских осложнений, начатой в фертиль-ном цикле у пациенток с тромбофилией и тромбозами в анамнезе.

Основные положения, выносимые на1 защиту.

1. У беременных женщин с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений выявляются генетические маркеры дисфункции плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза.

2. У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза, выше процент самопроизвольных абортов, преждевременных, родов, развития гестоза, преждевременной^ отслоикш нормально расположенной плаценты и других гестационных осложнений:.

3. Профилактика нарушений в системе гемостаза у беременных с наследственными формами ¡тромбофилии и тромбозами в анамнезе; позволяет снизить риск развития тромботических эпизодов и осложнений беременности.

4.Эффективным методом контроля проводимой-профилактика повторных; тромбозов у пациенток с тромбофилией является мониторинг уровня молекулярных маркеров тромбофилии (комплекса TAT и Д-димера).

5:Эффективность/профилактики повторных тромбозов, у пациенток с тромбофилией, включающей применение противотромботических препаратов наряду с антиоксидантами, витаминами и полиненасыщенными жирными, кислотами, напрямую зависит от сроков начала профилактики; и наиболее эффективна в случае начала в фертильном цикле.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования-и основные рекомендации; вытекающие из них, используются' в практической работе гинекологического отделения городской' клинической больницы №67 г. Москвы, род. дома №4 г. Москвы, Медицинский Женский Центр г. Москвы.

Материалы, диссертации; используются? при проведении семинаров?;для ординаторов* и; аспирантов^ кафедры акушерства и гинекологии, медико-профилактического факультета Первого МГМУ им И.М. Сеченова.

Работа выполнена в Первом МГМУ им. Сеченова:

Личный вклад автора.,

Коркоташвили Е. набрала материал на базах кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Все специальные клинико-лабораторные методы исследования проводила сама в лаборатории патологии гемостаза. Пациентки с рецидивирующими тромбозами в анамнезе и с генетическими тромбофилией » нарушениями гемостаза велись, ею с самых ранних сроков беременности вплоть до родов с ее непосредственным участием при родоразрешении, а так же ведении их в послеродовом периоде. ю

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Перинатального Центра при ГКБ N67 г. Москвы, ро-дйльного дома №4 г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Публикации научных статей, участие автора*в научных Российских научно-практических конференциях и съездах (Москва 2008,2009,2011) подтверждают выполнение исследований.

Апробация диссертационного материала.

Апробация работы состоялась 22.11.2010г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, врачей специализированного кардиологического родильного дома на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.

Структура и объем^работы

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Выводы

1. У беременных с рецидивирующими тромбозами имеет место тромбофилическое состояние, степень выраженности которого определялась по повышению уровня молекулярных маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов.

2. Характерным изменением системы гемостаза у беременных с рецидивирующими тромбозами является гиперактивность системы i гемостаза, опережающая срок гестации. Отмечается увеличение молекулярных маркеров тромбофилии:, в I триместре в 1,5 — 2 раза выше нормы, во II и III триместрах — в 4 - 4,5 раза.

3. Наиболее частыми формами тромбофилии у пациенток с рецидивирующими тромбозами являются полиморфизм PAI-1 I

84,61%),' мутация MTHFR (71,79%), мутация протромбина G20210A (23,07%), циркуляция антифосфолипидных антител (25,64%), а также мутация FV Leiden (20^51%). i ■

4. У беременных с рецидивирующими тромбозами в 100% наблюдений зафиксировано наличие мультигенной тромбофилии.

5. Использование в комплексной терапии беременных НМГ у беременных с тромбофилиями и тромбозами в анамнезе позволило улучшить показатели гемостаза, избежать тромбоэмболических осложнений, нормализовать, а в некоторых случаях значительно улучшить плацентарное кровообращение, тем самым добиться успешного завершения беременности.

Практические рекомендации

1. Пациенткам с рецидивирующими тромбозами требуется проведение антикоагулянтной профилактической терапии НМГ, начиная с ранних сроков беременности, на протяжении всего периода гестации и в послеродовом периоде. Лечение следует начинать с профилактической дозы фраксипарина 150 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно под контролем клинических и лабораторных критериев эффективности проводимого лечения. При необходимости производится повышение дозы НМГ до лечебной 250 ICU/кг 1 раз в сутки подкожно.

2. Во время родоразрешения как через естественные родовые пути, так и путем операции кесарева сечения у рожениц с рецидивирующими тромбозами необходимо восстановление гемостатического потенциала крови путем переливания свежезамороженной плазмы в дозе 200 - 600 мл в зависимости от исходных показателей гемостаза.

3. В послеродовом периоде с генетическими формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе антикоагулянтная терапия должна проводиться до 6 месяцев. В таких случаях проводится замена НМГ на варфарин, лечение которым контролируется определением международного нормализованного отношения (MHO). MHO поддерживается на уровне 2,0-3,0.