Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Комплексная оценка фетоплацентарной системы в прогнозировании перинатальных исходов у беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе

На правах рукописи

005534111

ПОПОВА ЮЛИЯ ЮРЬЕВНА

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЫ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ С АНТЕНАТАЛЬНОЙ ГИБЕЛЬЮ ПЛОДА В

АНАМНЕЗЕ

14.01.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 ОКТ 2013

Москва — 2013

005534111

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинский наук, профессор Ирина Владимировна Игнатко Официальные оппоненты:

Баев Олег Радомирович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель родильного отделения ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова Минздрава России

Макаров Игорь Олегович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Ведущая организация — ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России

заседании диссертационного сов ,, , ^ /ГУ имени

И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117418, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Защита диссертации состоится

часов на

Автореферат разослан

2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

В настоящее время в мировом практическом акушерстве проблема антенатальной гибели плода (АГП) остается актуальной, социально значимой и недостаточно изученной (Жданова В.Ю., 2009; Туманова В.А., 2009; Fretts R.C., 2005; Flenady V., 2009; Reddy U.M., 2009; Lawn J.E., 2011). Во второй половине XX века в связи с развитием медицины и совершенствованием перинатальной службы частота потери плода снизилась в 10 раз (Макаров И.О., 2009; Goldenberg R.L. et al., 2009). За последние десятилетия во всем мире произошло значительное снижение уровня интранатальной и неонатальной смертности, однако уровень АГП остается высоким и составляет почти 50% в структуре перинатальных потерь (Туманова В.А, 2009; Goldenberg R.L. et al., 2009). В России с 1991 года по 2010 год уровень АГП сократился в 1,5 раза и составляет 3,97 на 1000 р.ж.м. с 28 нед гестации, что составляет 54% от всех перинатальных потерь (Стародубов В.И., Суханова Л.П., 2011).

Этиология АГП многообразна, нередко этиологические факторы не имеют клинических проявлений до беременности. Несмотря на использование современных методов в диагностике причин смерти плода, выявление основной причины остается трудной задачей в 60% мертворождений (Goldenberg R.L. et al. 2004; Fretts R.C., 2009; Chaiworapongsa T. et al., 2010). Плацентарная недостаточность (ПН) достигает 60-65,6% в генезе антенатальных потерь. ПН остается важнейшей проблемой современной перинатологии, ее частота колеблется от 3-4% до 45% (Стрижаков А.Н., 2004; Сидорова И.С., Макаров И.О., 2006; Баев О.Р. 2008).

Установлено, что АГП в анамнезе является фактором риска повторных неблагоприятных исходов в последующей беременности, высокой неонатальной и младенческой заболеваемости и смертности. В практическом акушерстве отсутствует алгоритм комплексного прегравидарного обследования и подготовки женщины после АГП к последующей беременности. Также отсутствует единая точка зрения на тактику ведения беременности, сроки и ме-

тоды родоразрешения у беременных, перенесших антенатальные потери. Именно поэтому женщины с АГП в анамнезе составляют группу крайне высокого перинатального риска повторных репродуктивных потерь. Цель исследования: разработать дифференцированный подход к тактике ведения беременности у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе на основании комплексного клинического, эхографического и лабораторного обследования состояния фетоплацентарной системы для снижения перинатальной заболеваемости и смертности. Задачи исследования:

1. Выявить распространенность факторов риска, особенности гестационного периода у женщин, беременность которых закончилась антенатальной гибелью плода, по данным ретроспективного исследования.

2. Определить спектр и частоту генетических и приобретенных тромбофи-лий, нарушений в системе гемостаза, инфекционный статус у женщин с АГП в анамнезе.

3. Оценить эффективность прегравидарной подготовки к последующей беременности у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе.

4. Изучить особенности формирования системы мать-плацента-плод и гемодинамики плода у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе с ранних сроков беременности.

5. Проанализировать особенности изменения гемостаза у беременных с антенатальными потерями в анамнезе.

6. Исследовать уровень растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста плаценты зУЕОР-Ш у беременных с АГП в анамнезе.

7. Дать оценку эффективности дифференцированной профилактики и лечения плацентарной недостаточности у беременных с АГП в анамнезе.

8. На основе полученных данных разработать акушерскую тактику ведения женщин с антенатальными потерями с учетом особенностей материнской патологии, осложнений настоящей беременности, сроков и причин гибели плода.

Научная новизна.

Впервые в акушерской практике проведена комплексная оценка частоты и структуры носительства генетической и приобретенной тромбофилии, нарушений в системе гемостаза, исследование инфекционного статуса, особенностей маточной и центральной материнской гемодинамики у женщин с АГП в анамнезе на этапе прегравидарной подготовки к последующей гестации.

Выявлены факторы риска повторных репродуктивных потерь с ранних сроков последующей беременности у женщин с АГП в анамнезе. Впервые определены особенности формирования системы мать-плацента-плод, гемо-стазиологического статуса и динамики бУБОЕ-Ю у беременных с предшествующими антенатальными потерями. Показана эффективность прегравидарной подготовки и медикаментозной профилактики плацентарной недостаточности с ранних сроков гестации. Практическая значимость.

Установлено, что оценка эхографических, допплерометрических, гемо-стазиологических показателей в сочетании с исследованием инфекционного статуса, генетических и приобретенных тромбофилий у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе позволяет выявить факторы риска повторных репродуктивных потерь на этапе подготовки к последующей беременности.

Разработанная система комплексного обследования, наблюдения и проведения медикаментозной профилактики ПН с ранних сроков гестации у женщин с АГП в анамнезе позволяет снизить частоту осложнений в последующей беременности. Показана роль определения антиангиогенного фактора роста зУЕвР-Я! в оценке развития ПН, прогнозировании развития гестоза, эффективности проведения медикаментозной профилактики и лечения ПН.

Создан алгоритм выбора сроков и методов родоразрешения для беременных, учитывающий: причины гибели плода, критический срок по АГП в предыдущей беременности, особенности течения настоящей беременности, состояние соматического и репродуктивного здоровья женщины. Изложен-

ная акушерская тактика позволила снизить перинатальную заболеваемость и смертность у беременных с антенатальными потерями плода в анамнезе. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с АГП в анамнезе составляют группу высокого перинатального риска повторных репродуктивных потерь, а также развития ПН и гестоза, что предопределяет необходимость комплексного клинического, эхографи-ческого, бактериологического и гемостазиологического обследования, пре-гравидарной подготовки и акушерской тактики ведения последующей беременности для снижения перинатальной заболеваемости и смертности;

2. Изучение факторов риска и основных звеньев патогенеза АГП - инфекционного статуса, генетических дефектов гемостаза, циркулирующих АФА и АТ к кофакторам, гемостазиологических показателей, состояния маточной и системной гемодинамики позволяет оптимизировать прегравидарную подготовку и тактику ведения последующей беременности у женщин с антенатальными потерями в анамнезе;

3. Тактику ведения беременных с АГП в анамнезе следует строить исходя из учета клинических данных, объективных лабораторно-инструментальных методов оценки состояния фетоплацентарного комплекса (ультразвуковое, допплерометрическое, кардиотокографическое, биохимическое), критических сроков по антенатальной гибели, причин гибели плода в предыдущей беременности, особенностей течения настоящей беременности, состояния соматического и репродуктивного здоровья.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и практические рекомендации используются в практической работе клинико-диагностического центра и родильного дома при ГКБ №7 г. Москвы. Материалы и результаты исследования широко используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для студентов, интернов, клинических ординаторов Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации доложены на V Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2011), VI и VII Ежегодных конгрессах специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество» (Москва, 2011, 2012), VI и VII Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2012, 2013), XXII Европейском конгрессе по акушерству и гинекологии (Таллинн, 2012), XXV и XXVI Международных конгрессах с курсом эндоскопии (Москва, 2012, 2013), XV Всемирном конгрессе по репродукции человека (Венеция, 2013), XI Всемирном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2013). Апробация диссертации состоялась на конференции сотрудников кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 12.04.2013. Личное участие автора.

Личное участие автора состоит в организации дизайна исследования в соответствии с его целью и задачами, получении исходных клинических данных, определении индивидуального плана обследования, в личном ведении беременностей и родов у исследуемых пациенток, интерпретации и систематизации полученных результатов лабораторных, инструментальных и клинических исследований, разработке системы обследования, профилактики, лечения, алгоритма родоразрешения у женщин с АГП в предыдущей беременности, подготовке публикаций и автореферата по выполненной работе. Публикация материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, полностью отражающих содержание диссертации; из них 2 работы в журналах, включенных в перечень ведущих периодических изданий ВАК РФ. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных беременных и методов исследования, результатов собственных исследо-

ваний, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 22 рисунками. Указатель литературы включает 134 источника, из них 28 работ отечественных и 106 - зарубежных авторов. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика беременных и методы исследования.

Клиническое ретроспективно-проспективное исследование одобрено Межвузовским Комитетом по этике при ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов и проведено в 3 этапа. I этап - ретроспективное обследование 60 женщин с 62 одноплодными беременностями, завершившимися АГП в сроки 22-41 нед, для выявления факторов риска антенатальных потерь, особенностей беременности, завершившейся АГП, особенностей результатов морфологии плаценты и аутопсии мертворожденных.

II этап - проспективное комплексное прегравидарное лабораторно-инст-рументальное обследование для выявления фактов риска повторных репродуктивных потерь в проспективной группе, которую составили 45 женщин ретроспективной группы, планировавших беременность и давших согласие на участие в исследовании. Контрольную группу составили 30 женщин с не-отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом.

III этап - проспективный анализ течения беременности и перинатальных исходов у 95 женщин из 3-х групп. Основная группа - 35 женщин проспективной группы, у которых наступила беременность за время исследования, проходили комплексное лабораторно-инструментальное обследование и тщательное наблюдение во время гестации. Группа сравнения - 30 беременных с АГП в анамнезе, которые проходили стандартное акушерское наблюдение и обследование в женской консультации (ЖК) и поступали в отделения родильного дома для лечения осложнений и подготовки к родоразрешению. Контрольная группа - 30 беременных с физиологическим течением одно-плодной беременности, обследованных на II этапе.

На этапе ретроспективного исследования проводилось анкетирование женщин, анализ историй беременности и родов по архивным материалам родильного дома при ГКБ №7 г. Москвы, выписных эпикризов, выписок из протоколов аутопсии и морфологического исследования плаценты.

На II этапе женщины проспективной группы проходили комплексное исследование инфекционного статуса, генетических и приобретенных тромбофилий, состояния гемостаза, эхографическое исследование органов малого таза, допплерометрическое исследование внутриматочной гемодинамики, центральной материнской гемодинамики (ЦМГ), консультации врача-гематолога и врача-генетика.

На III этапе женщины основной группы проходили необходимое обследование в соответствии с приказами Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 50 от 10.02.2003 г., № 808 от 2.10.2009 г. В рамках научной работы проводилось комплексное исследование состояния влагалищного биоценоза, системы свертывания крови, пренатальное скрининговое исследование, эхографическое и допплерометрическое исследование фетоплацентарной системы, ЦМГ, КТГ-мониторирование, исследование уровня VEGF-R4 Беременные группы сравнения проходили стандартное акушерское наблюдение и обследование в ЖК. Женщины контрольной группы на прегравидарном этапе и во время беременности проходили обследование, аналогичное в проспективной и основной группах.

Исследование инфекционного статуса включало: микроскопическое исследование влагалищных мазков; бактериологический посев на флору содержимого цервикального канала; ПЦР-диагностику содержимого цервикального канала для выявления фрагментов генома С. trachomatis, М. genitalium, М. hominis, U. urealiticum, ВПГI и II типов, ЦМВ, ВПЧ (реактивы ЗАО «ДНК-Технология», Россия); исследование TORCH-инфекций.

Гемостазиологическое исследование: плазменное звено гемостаза (АЧТВ, ПИ, МНО); фибриноген; антитромбин III (наборы производства Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH); тромбоэластограмма (r+к, та,

И.Т.П.) (прибор «Rotem» («Pentapharm GmbH»), реагент Tern Innovations GmbH, Германия), агрегационная активность тромбоцитов с АДФ10 (агрегометр Chrono Log 490-4D (США), реактив АДФ «РЕНАМ»); молекулярные маркеры тромбофилии - Д-димер (набор Innovance D-Dimer) и РКМФ (ортофенантролиновый качественный РКМФ-тест ООО «Технология-Стандарт»); уровень гомоцистеина.

Исследовали генетические полиморфизмы наследственной тромбофилии с помощью набора реагентов «ПФ-биочип (Фибр)»: мутация FV Leiden G1691A, мутация Protrombin G20210A, полиморфизм 675 4G/5G в гене PAI-1, полиморфизм G-455A в гене фибриногена, мутация MTHFR С677Т, полиморфизм 1565 Т/С в гене Gp-IIIa. Проводили ИФА-диагностику антифосфолипидных антител (АФА): антитела (AT) IgM и IgG к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт (ВА), AT к кардиолипинам (АКА) и их кофакторам (Р2-гликопротеин-1, аннексии V, протромбин) (набор Orgentec, Германия).

Проводили динамическое эхокардиографическое исследование ЦМГ с расчетом сердечного индекса (СИ), ударного индекса (УИ), ОПСС. На прегравидарном этапе проводили УЗИ органов малого таза с допплерометрией кровотока в маточных артериях (МА). При беременности проводили УЗИ: в 6-10 нед - для оценки анатомических структур эмбриона и внезародышевых структур; в 11-13 и 16-18 нед - ультразвуковой скрининг I и II триместров; далее во II и III триместрах — ультразвуковая фетометрия, плацентография, оценка качества и количества околоплодных вод, допплерометрическое исследование кровотока в МА, АП, Ао, СМА по общепринятым методикам (аппарат «Logiq-400» фирмы «GE»).

Исследование sVEGF-Ri проводили с помощью стандартного набора для прямого иммуноферментного анализа Human VEGF-Ri (Quantikine, R&D Systems, США) в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Статистический анализ данных проводился на персональном компьютере с процессором Intel ® Core ™ 2 Duo CPU Т6600 @ 2.20 GHz в среде Windows 7 Ноше с использованием пакет программы GraphPad InStat Version 3.10, статистических функций программы Microsoft Office Excel 2007, программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия; http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwal .pl). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате ретроспективного исследования у женщин выявлены следующие факторы риска АГП (ретроспективная группа, п=60, АГП=62):

> Социально-биологические: у 8,9% - низкий социально-экономический уровень развития региона проживания беременной, у 35,6% - низкий уровень образования, у 7,8% - табакокурение до наступления беременности.

> Медико-биологические: соматические заболевания - у 82,2% женщин, при этом в 66,7% - сочетанная патология, в 37,8% - сердечно-сосудистые заболевания, в 13,3% - эндокринная патология, сопровождающиеся гипофункцией щитовидной железы, ожирением; гинекологическая патология - у 73,3% женщин, в том числе в 43% - сочетанная; особенности репродуктивного анамнеза: у 14,4% - бесплодие, у 72,2% повторнобеременных женщин репродуктивные потери до беременности с АГП: искусственные аборты -47,2%, невынашивание беременности -25%, младенческая смертность -8,3%.

При анализе беременности, завершившейся АГП, выявлены особенности, способствующие развитию, несвоевременной диагностике и лечению осложнений гестации: у 9,8% женщин беременность наступила в результате применения ВРТ, в 13% - выявлены дефекты антенатального наблюдения, в 80% - выполнен неполный объем стандартных обследований в течение беременности. В 96,7% выявлены осложнения беременности: в 37,1% - длительная угроза прерывания, 27,4% - гестоз различной степени, 37,1% - ПН, из них в 39% - субкомпенсированной и декомпенсированной формы, в 13% - гибель плода в результате ПОНРП, в 11,3% беременные перенесли генитальные инфекции, в 21% - ОРВИ. В 46,7% АГП произошла в сроки 29-37 нед гестации.

Результаты аутопсии мертворожденных и морфологического исследования плаценты подтверждают высокую частоту задержки роста и развития (ЗВУР) плода (48,4%), структурных фетальных аномалий (19,4%), патологии пуповины (28%) при поздних репродуктивных потерях, морфологических признаков хронической ПН (92%), низкий уровень компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте (9,7%). С ростом гестационного срока гибели плода частота выявления воспалительных изменений последа достоверно уменьшается с 67% во II триместре до 27% в III триместре, а частота гипоплазии плаценты увеличивается с 22 по 37 нед гестации.

На II этапе в результате комплексного лабораторно-инструментального обследования для подготовки к последующей беременности у женщин с предыдущими антенатальными потерями {проспективная группа, п=45) выявлены факторы риска повторных репродуктивных потерь. В 64,4% в проспективной группе выявлены генитальные инфекции, что в 16,3 раза чаще, чем в контрольной группе (OR=16,3, С1=4,27-62,3). В проспективной группе в 46,6% выявлены нарушения микроценоза влагалища, представленные избыточным ростом условно-патогенных микоплазм М. hominis и Ureaplasma spp. (26,6%), неспецифической вагинальной микрофлоры (факультативно-анаэробные грамположительные кокки и энтеробактерии) (20%), что сопровождалось клинико-лабораторными признаками воспаления нижних отделов половой системы. Только в проспективной группе были выявлены: бактериальный вагиноз, ассоциированный с Gardnerella vaginalis - в 13,3%, вирусные генитальные инфекции, сочетающиеся с клиникой экзо/эндоцервицита -в 11%, хламидийная инфекция - в 6,7%; вульвовагинальный кандидоз - в 13,3%. Только в проспективной группе в 42,2% выявлена генитальная микст-инфекция (р=0,019). В контрольной группе выявленное в 10% носитсльство условно-патогенных микоплазм было расценено как вариант вагинального нормоценоза. Также в проспективной группе в 8,97 раз чаще выявлялось повышение титра антител IgG к трем или четырем инфекциям TORCH-комплекса.

На прегравидарном этапе проведено комплексное исследование системы гемостаза. Как в проспективной группе, так и в контрольной группе отсутствовали следующие полиморфизмы: гомозиготный полиморфизм гена БУ (1691 0>А), гомозиготный и гетерозиготный полиморфизм гена БП (20210 0>А), гомозиготный полиморфизм гена фибриногена РОВ (-455 О А). Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей генов БУ, НИ, РОВ, СрШа, РА1-1, МТНР11 не выявил статистически значимых различий между проспективной и контрольной группами (р > 0,05; <1Р = 1 и р > 0,05; с1Р = 2) (рис. 1).

МТНРЯ (677 С>Т) Иот МТНРР (677 С>Т) Ие1

3,07

1 9,0

РАМ (-675 50>4С) Нот ^ ; ^ '

РАМ (-675 5040) Ье»

4,5%

37,0% 35,5%

35,5%

1 33,0%

врШа (1565 Т>С) Иот врШа (1565 Т>С) РСВ(-455 0А)Ье1 Ц Р5 (1691 ОА) Ие1

I 27,0%

_27,0%

__3,0%

40,0%

4,5%

53,0%

' Проспективная группа ^Контрольная группа

Рис. 1. Структура полиморфизмов системы свертывания крови

Однако при сравнении исследуемых групп методом «суммы баллов генотипов» (Глотов и др., 2007) средняя сумма баллов по исследованным полиморфизмам генов системы свертывания крови для проспективной группы составила 2,53, что в 1,35 раза выше, чем в контрольной группе (1,73).

Циркуляция материнских АФА выявлена только в проспективной группе в 18% наблюдениях (р=0,019): из них в 37,5% выявлен АФС - сочетание циркуляции АКА, В А и АТ к (32-гликопротеину-1 с синдромом потери плода; в 37,5% - циркуляция АФА к фосфатидилсерину; в 25% - циркуляция АТ к кофакторам ФЛ - аннексину V, протромбину. При циркуляция АФА во всех наблюдениях выявлена ЗВУР мертворожденных, при морфологическом исследовании плаценты - гипоплазия и нарушения микроциркуляции.

В проспективной группе в 46,7% выявлены нарушения различных звеньев системы свертывания крови: гиперагрегация Тр с АДФю - в 16%

(р=0,0374), гиперкоагуляция по ТЭГ - в 18% (р=0,0186), повышение маркеров внутрисосудистого свертывания крови - в 31%: раннего (РКМФ) - в 13,3%, позднего (Д-димер) - в 11%, (р=0,0005), в 6,7% - сочетанное повышение РКМФ и Д-димера. Уровень AT III и гомоцистеина находились в пределах референсных значений в обеих группах. Показатели гемостаза в группе контроля находились в пределах нормы.

В результате прегравидарного комплексного эхографического исследования у 20% женщин проспективной группы выявлены структурные и гемо-динамические нарушения. Из них в 9% - структурные изменения миометрия (неполная перегородка в полости матки и интерстициальная миома матки); в 8,9% - повышение сосудистой резистентности в одной МА, которая в среднем составила 4,14±0,32, что в 1,67 раз превышало среднее значение в контрольной группе (2,49±0,14) ив 1,65 раз - среднее значение в проспективной группе без нарушения гемодинамики (2,51±0,21); в 11,1% - гипокинетический тип ЦМГ (УИ<24,7 мл/м2, СИ<2,4 л/мин/м2) с повышенным ОПСС (СШС01500 дин-с-см"5), при этом в 6,7% - в сочетании с повышенной резистентностью в МА. Выявленный гипокинетический тип ЦМГ с повышенным ОПСС во всех наблюдениях сочетался с развитием нефропатии во время беременности, завершившейся АГП, а повышение резистентности в МА - с ге-модинамическими нарушениями в системе мать-плацента-плод. В контрольной группе патологические изменения не выявлены.

Таким образом, выявленные на прегравидарном этапе нарушения могли стать непосредственной причиной произошедшей гибели плода. В тоже время отсутствие коррекции и лечения выявленной патологии на прегравидарном этапе может привести к повторным перинатальным потерям.

На III этапе проведен сравнительный анализ течения беременности в основной группе (35 женщин проспективной группы, у которых за время исследования наступила беременность), группе сравнения (п=30) и контрольной группе (п=30). Во время беременности у 17% беременных основной группы выявлены повторные нарушения микроценоза влагалища, успешно проле-

ченные до беременности. В 100% нарушения микроценоза проявлялись избыточным ростом неспецифической микрофлоры, преимущественно выявлялись во II триместре и сопровождались клиникой угрожающего прерывания беременности. В группе сравнения исследования микроциноза влагалища в полном объеме были проведены лишь в 50% наблюдений.

В основной группе с этапа прегравидарной подготовки терапию НМГ получали 42,8% женщин. В результате динамического гемостазиологическо-го исследования у 45% беременных без нарушений показателей гемостаза до гестации выявлена патологическая активация внутрисосудистого свертывания крови в сроки 10-18 нед: чрезмерное повышение Д-димера — в 30%, из них совместно с РКМФ - в 15%, гиперагрегация тромбоцитов с АДФю - в 15%, гиперкоагуляция по ТЭГ - в 10%. У 12,5% беременных диагностировались повторные патологические изменения в системе гемостаза на фоне проводимой патогенетической терапии. За время беременности количество женщин, получающих терапию нарушений гемостаза, возросло в 1,6 раза и составило 68,6%, из них: терапию НМГ получали 48,5% беременных, терапию антиагрегантами - 8,6%, терапию НМГ и ангиагрегантами - 20%. Достоверной связи между изменениями показателей гемостаза и тромбофилия-ми не выявлено. Беременным группы сравнения в ЖК данные исследования не проводились. В контрольной группе показатели гемостаза оставались в пределах референсных значений физиологической активации при гестации.

После проведения детального УЗ-исследования на ранних сроках у 25,7% беременных основной группы выявлены факторы риска нарушения глубокой плацентации: ретрохориальная гематома больших размеров - в 8,6%, а также сохраняющиеся с прегравидарного этапа изменения: повышенная резистентность в МА - в 11,4%, гипокинетический тип ЦМГ с повышенным ОПСС - в 14,3%, в 8,6% - сочетанные нарушения маточной и системной гемодинамики. В результате I пренатального скрининга у 8,6% беременных выявлен высокий риск генетической патологии, связанный со снижением РАРР-А белка, что также может свидетельствовать о нарушении функции

плаценты. Риск генетической патологии исключен после дополнительного обследования. В группе сравнения детальное обследование и оценка факторов риска повторных репродуктивных потерь не проводилась. Пренатальный скрининг выполнен только 66,7% беременных, патологии не выявлено.

В основной группе нарушения внутриматочной гемодинамики, выявленные на прегравидарном этапе, сохранялись на протяжении всей гестации и определяли развитие маточно-плацентарного кровотока. Во II половине беременности были выявлены односторонние гемодинамические нарушения 1А степени в 22,9%. Из них в 50% нарушения развились на фоне повышенной резистентности кровотока в соответствующей МА, выявленной до беременности. При этом на фоне проведения вазоактивной поддерживающей терапии отсутствовало снижение резистентности кровотока в этой МА после 16 нед и данные нарушения сохранялись до конца гестации, но без нарастания тяжести. Во второй половине наблюдений гемодинамические нарушения в МА были впервые выявлены во II триместре и на фоне терапии восстановились до референсных значений к 35-36 нед гестации.

Частота ПН в основной группе составила 40%, что в 1,33 раза ниже (р<0,05), чем в группе сравнения (53,3%). В основной группе на фоне проведения медикаментозной профилактики с ранних сроков беременности выявлялась только компенсированная ПН, в 57% проявляющаяся изолированными нарушениями гемодинамики I А или I Б степени, в 43% - в сочетании с СЗРП I ст, маловодием и преждевременным созреванием плаценты. Хроническая гипоксия плода отсутствовала. Только в группе сравнения в 13,3% была выявлена субкомпенсированная ПН (р=0,0405), выраженная гемодинами-ческими нарушениями II степени, СЗРП II степени, хронической гипоксией плода, централизацией плодового кровотока. Дифференцированный подход к ведению беременности в основной группе позволил снизить частоту других осложнений гестации по отношению к группе сравнения. Так частота угрожающего прерывания беременности снизилась в 1,63 раз - 28,6% в основной группе против 46,7% в группе сравнения. Гестоз выявлялся в 1,2 раза реже, и

Журинский мыс - зона Retecoscinus zegebarti; Ой-Муран - зона Cari-nacyathus pinus; Бачык - зоны Carinacyathus pinus и Nochoroicyathus kokoulini; Аччагый-Кыыры-Таас - зона Porocyathus squamosus - Botomo-cyathus zelenovi (см. вклейку).

2. Добавленая фаунистическая характеристика слоев, ранее не охарактеризованных археоциатами, позволила в обнажении Исить (слой 14) установить комплекс археоциат зоны Retecoscinus zegebarti; в обнажении Журинский мыс (слой 5) установить комплекс археоциат зоны Retecoscinus zegebarti; в обнажении Ой-Муран 2 (слой 4) установить комплекс археоциат зоны Carinacyathus pinus; в обнажении Бачык (слой 7) установить комплекс археоциат зоны Nochoroicyathus kokoulini; в обнажении Аччагый-Кыыры-Таас (слой 21) установить комплекс археоциат зоны Porocyathus squamosus - Botomocyathus zelenovi.

3. Дополнительное изучение распространения археоциат в страто-типических разрезах нижнего кембрия позволило установить у десяти видов (Archaeolynthus polaris Vologdin, Tumuliolynthus primigenius Zhuravleva, Nochoroicyathus simplex (Vologdin), Nochoroicyathus (Voronin), N. anabarensis (Vologdin), Retecoscinus zegebarti Korshunov, N. kokoulini Korshunov, Coscinocyathus «dianthus» Bornemann, C. vsevolodi Korshunov, Okulichicyathus disciformis (Zhuravleva)) незначительные изменения в стратиграфическом распространении (в пределах одной зоны), а у восьми видов (Cryptoporocyathus junicanensis Zhuravleva, Nochoroicyathus belvederi Rozanov, N. prosper Rozanov, N. lenaicus Zhuravleva, Retecoscinus retetabulae (Vologdin), Fransuasaecyathus subtumulatus primus Zhuravleva, Plicocyathus unicums Zhuravleva, Tumuliolynthus vologdini (Jakovlev)) - существенное расширение стратиграфического распространения (на одну, две или более зон).

4. Новые находки и анализ распространения археоциат уточняют положение границ зон в обнажениях Исить и Бачык. Нижняя граница зоны Retecoscinus zegebarti в обнажении Исить опущена до уровня находки представительного зонального комплекса археоциат (подошва слоя 14). Нижняя граница зоны Nochoroicyathus kokoulini в обнажении Бачык опущена до уровня находки представительного комплекса (подошва слоя 7).

5. Монографически описано 27 родов с 53 видами, включая 3 новых рода и 5 новых видов археоциат. Новые роды находят место в таблице гомологических рядов правильных археоциат, составленной ранее А.Ю. Розановым, что подтверждает правильность ее построения.

Для определения сроков и методов родоразрешения в ходе исследования разработан алгоритм, учитывающий критические сроки по АГП, причины гибели плода в предыдущую беременность, особенности течения настоящей беременности, состояние здоровья женщины. Согласно алгоритму в основной группе в 22,8% произошли самостоятельные срочные роды, в 77,2% беременные родоразрешены путем операции кесарева сечения. В основной группе своевременное оперативное родоразрешение проводилась в 1,6 раз чаще в плановом порядке (96,3%), чем в группе сравнения (60%). В группе сравнения в 32% беременные были родоразрешены преждевременно, что в 8,6 раз чаще, чем в основной группе (3,7%), из них в 75% - основным показанием явилось прогрессирование ПН, что не наблюдалось в основной группе.

Таблица 1. Перинатальные исходы в исследуемых группах

Характеристика новорожденных Основная группа, п=35 Группа сравнения, п=29 Контрольная группа, п=30

Вес (М±о), г 3107±410* 2457±858** 3480±367*/**

Рост (М±<т), см 50,3±2,5* 46±5,1 * * 52±1,7*/**

Оценка по Апгар (М±о), баллы 1 мин 7,9±0,3 7,1±1,2* 8

5 мин 8,8±0,4 7,9±1,1* 9

ИВЛ новорожденных 3 8,6% 5 17,2% 0 0

Реанимационные мер-я 4 11,4% 5 17,2% 0 0

II этап выхаживания 4 11,4% 5 17,2% 0 0

* - статистически значимые различия между основной и контрольной группами,

** - статистически значимые различия между группой сравнения и группой контроля

В результате анализа перинатальных исходов установлено, что росто-весовые показатели и оценка состояния новорожденных в основной группе достоверно выше, чем в группе сравнения. У новорожденных основной группы в 2 раза реже потребовалось проведение ИВЛ, реанимационных мероприятий и перевод на II этап выхаживания (табл. 1). ВЫВОДЫ

1. Комплексное лабораторно-инструментапьное обследование женщин с АГП в анамнезе на предгравидарном этапе и с ранних сроков последующей беременности позволяет дифференцированно подходить к ведению гестаци-онного процесса, исключить риск повторных репродуктивных потерь, снизить частоту значимых осложнений (гестоз, плацентарная недостаточность,

длительное угрожающее прерывание беременности) в 1,5-2 раза, перинатальную заболеваемость до 114%0.

2. По данным ретроспективного анализа выявлены особенности течения беременности, завершившейся АГП: наиболее часто (46,7%) АГП происходила в сроки 29-37 нед; в 9,8% наблюдений беременность наступила в результате использования ВРТ; в 80% выявлены дефекты антенатального наблюдения и стандартного обследования в течение беременности. В 96,7% беременность протекала с осложнениями: 37,1% - длительная угроза прерывания, в 27,4% -гестоз, в 37,1% - ПН различной тяжести, в 13% - ПОНРП, в 30,6% беременные перенесли инфекционный процесс. По результатам аутопсии в 48,4% выявлена ЗВУР мертворожденных, в 19,4% - пороки развития и фетодиспла-зии, в 28% - патология пуповины при поздних потерях. При морфологическом исследовании плаценты в 92% выявлены признаки хронической ПН.

3. Комплексное прегравидарное обследование к последующей беременности у женщин с АГП в анамнезе позволило выявить факторы риска повторных репродуктивных потерь: у 64,4% - урогенитальные инфекции; у 9% -структурные изменения миометрия; у 13,3%) - нарушения внутриматочной гемодинамики и/или ЦМГ; у 18% - циркуляция АФА, у 46,7% - избыточная активность сосудисто-тромбоцитарного и/или плазменного звена гемостаза.

4. При комплексном эхографическом исследовании на ранних сроках геста-ции, наступившей после АГП, у 25,7% беременных выявлены факторы, обусловливающие нарушение процессов физиологической плацентации: ретро-хориальная гематома (8,6%); выявленные на этапе прегравидарного обследования гипокинетический тип ЦМГ (14,3%) и повышение резистентности в МА (11,4%). Выявленные при прегравидарном обследовании нарушения маточной и системной гемодинамики определяли развитие ПН и гестоза.

5. Во время беременности, наступившей после АГП, у женщин без нарушений гемостаза до гестации в 45% выявлена патологическая активация внут-рисосудистого свертывания крови в сроки 10-18 нед. У 12,5% беременных,

получавших терапию нарушений гемостаза во время гестации, выявлялись повторные нарушения свертывания крови в сроки 28-29 нед.

6. Дифференцированный подход к ведению последующей беременности у женщин с АГП в анамнезе позволил снизить частоту осложнений гестации по отношению к группе сравнения: угрожающего прерывания беременности - в 1,63 раз, ПН - в 1,33 раза (40% против 53,3%), гестоз выявлялся в 1,2 раза реже, и в 2 раза чаще проявлялся в легкой степени (85,7% легких форм в основной группе против 43% в группе сравнения), хроническая гипоксия плода отсутствовала. Проведение медикаментозной профилактики ПН с ранних сроков гестации позволило избежать прогрессирования и развития тяжелых форм ПН. В основной группе выявлена только компенсированная ПН (40%), в 57% представленная изолированными гемодинамическими нарушениями I степени, в 43% - в сочетании с СЗРП I ст, маловодием и преждевременным созреванием плаценты.

7. В течение последующей беременности у женщин с АГП в анамнезе динамика зУЕОР-Ш определялась осложнениями гестации. При неосложненной беременности значение зУЕОР-Ш в сроки 29-36 нед было ниже в 1,2 раза, чем в контрольной группе, что обусловлено проведением медикаментозной профилактики ПН с ранних сроков гестации, в том числе при плановой госпитализации беременных в критический срок по АГП. При компенсированной ПН без нефропатии значения зУЕОР-ИЛ соответствовали значениям в контрольной группе во все сроки, что отражает достаточное развитие компенсаторных реакций в фетоплацентарной системе за счет своевременной диагностики и лечения ПН. При развитии нефропатии значения зУЕСР-Ш в 1,5 раза превышали аналогичные значения при физиологической беременности с 29 нед, что свидетельствует о плацентарной ишемии на фоне гестоза.

8. Использование дифференцированного подхода к ведению беременности у женщин с АГП в анамнезе позволило снизить частоту досрочного родораз-решения в 8,6 раз, повысить частоту планового родоразрешения в 1,6 раз, избежать досрочного родоразрешения в результате прогрессирования ПН и

преждевременных родов. При комплексном подходе удалось улучшить перинатальные исходы, в 2 раза снизить частоту проведения у новорожденных интенсивной терапии, ИВЛ, перевода на II этап выхаживания. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование женщин с АГП в анамнезе при подготовки к последующей беременности согласно следующему алгоритму:

Прегравидарная подготовка

этап > Реабилитация женщины после родов > Анализ возможной причины гибели плода > Интервал до последующей беременности не менее 6-12 мес

II этап Обследование > Оценка факторов риска > Клинико-лабораторное обследование: • Оценка инфекционного статуса: обследование на ИППП и урогенитальные инфекции-, микроскопия влагалищных мазков, ПЦР-диагностика урогени-тальных инфекций, бактериологический посев на флору содержимого цер-викального канала; TORCH-комплекс; • Определение генетических полиморфизмов наследственной тромбофи-лии: мутация FV Leiden G1691A, мутация Protrombin G20210A, полиморфизм 675 4G/5G гена PAI-1, полиморфизм G-455A гена фибриногена, мутация MTHFR С677Т, полиморфизм 1565 Т/С гена Gp-IIIa; • Определение антител IgM и IgG к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам) и их кофакторам (Р2-гликопротеин-1, аннексии V, протромбин); • Расширенное исследование системы гемостаза: внешний и внутренний пути свертывания крови, фибриноген, противосвертывающая система (АТ-III), агрегационная активность тромбоцитов (с АДФ10), молекулярные маркеры тромбофилии (РКМФ и Д-димер), тромбоэластограмма (r+k, МА, И.Т.П.) + уровнь гомоцистеина; • Ультразвуковое исследование органов малого таза; • Допплерометрия кровотока в маточных артериях (МА); • Исследование центральной материнской гемодинамики (ЦМГ).

III этап > Метаболическая терапия (витамины группы В, в т.ч. фолаты, Омега-3); > Обеспечение «рецептивной активности» эндометрия (аналоги прогестерона не менее 3 мес во II фазу менструального цикла); > Лечение выявленных нарущений • Терапия урогеннтальных инфекции (эрадикация патогенной и условно-патогенной вагинальной флоры; восстановление нормального биоценоза влагалища; проведение иммунокоррекции); • Коррекция нарушений кровотока в МА (вазоактивная ангиагрегантная терапия, фолаты, аналоги прогестерона во II фазу менструального цикла); • Терапия нарушений системы свертывания крови: низкомолекулярные гепарины: в профилактических дозировках - в фертильном цикле при отсутствии маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови в следующих случаях: подготовка к ЭКО, неразвивающиеся беременности в анамнезе, повторные случаи АГП, внутриутробная гибель плода на фоне гестоза; в лечебных дозах - при повышении маркеров активации внутрисосудистого свертывания, выявление АФС или АФА к фосфолипидам и их кофакторам); антиагрегантная терапия (аспирин, дипиридамол).

2. Ведение последующей беременности согласно следующему алгоритму:

Ведение беременности с ранних сроков

При постановке на учет в женской консультации > Оценка факторов риска повторных репродуктивных потерь; > Эхография эмбриона/плода с оценкой экстраэмбриональных структур, допплерометрией в МА, исследование параметров ЦМГ; > Расширенное исследование системы гемостаза; > Оценка влагалищного микроценоза: микроскопия влагалищных мазков, бактериологический посев на флору содержимого цервикального канала; у Обеспечение оптимальных условий для имплантации (витамин Е до 16 нед, Омега-3, аналоги прогестерона, Актовегин, вазоактивная антиагрегант-ная терапия)+ метаболическая терапия (витамины группы В, в т.ч. фолаты); > Коррекция нарушений кровотока в МА (вазоактивные антиагреганты) > Терапия нарушений системы свертывания крови (в лечебных дозах - при повышении маркеров активации внутрисосудистого свертывания, в профилактических - по показаниям, как при прегравидарной подготовке).

11-13 нед 16-18 нед > Ультразвуковой скрининг: эхография плода с оценкой анатомии, структуры плаценты, маркеров инфицирования и хромосомной патологии, допплерометрией кровотока в МА, венозном протоке (11-13 нед), АП (16-18 нед); > Биохимический скрининг: 11-13 нед - РАРР-А + своб. р-ХГЧ; 16-18 нед-АФП, своб. Р-ХГЧ, свободный эстриол; > Консультация генетика (по общепринятым показаниям); > Оценка влагалищного микроценоза (планово - однократно) + коррекция выявленных нарушений; > Расширенное исследование системы гемостаза (в 11-13 нед, в 16-18 нед) + терапия выявленных нарушений; > Аналоги прогестерона + метаболическая терапия (витамины группы В, в т.ч. фолаты); > Метаболическая терапия (Актовегин, Омега-3); V Коррекция нарушений кровотока в МА (вазоактивные ангиагреганты).

с 20 нед > Ультразвуковое и допплерометрическое исследование фетоплацентар-ной системы: фетометрия, плацентография, оценка качества и количества околоплодных вод, показатели гемодинамики в МА, АП, СМА, Ао - в плановом порядке в 20-22 нед, затем до 28 нед - 1 раз в 3-4 нед, после 28 нед - 1 раз в 2-3 нед, + за 5-7 нед до критического срока; г" КТГ-мониторирование с 28-30 нед: амбулаторно - 1 раз в нед, при госпитализации в стационар — ежедневно 1 -2 раза в день; > Исследование параметров ЦМГ по показаниям; У Аналоги прогестерона: планово до 28 нед; > Расширенное исследование системы гемостаза - планово - 1 раз в мес + терапия выявленных нарушений; > Оценка влагалищного микроценоза - планово - однократно в 30 нед + коррекция выявленных нарушений; У Терапия фетоплацентарной недостаточности и осложнений беременности в акушерском стационаре г* Плановая госпитализация в стационар для подготовки к родам в 38 нед (при АГП в анамнезе с 22 по 37 нед).

> При АГП с 22 по 28 нед гестации:

> медикаментозная профилактика ПН - курс в/в инфузий антиагрегантов (Пен-токсифиллин или Трентал) и антигипоксанта (Актовегин), а • УЗИ и допплерометрическое исследование для оценки функционирования

§ я системы «мать-плацента-плод» в динамике, 8 о • длительность госпитализации в среднем 10 дней. ! § > При АГП с 29 по 36 нед гестации:

^ о • ежедневное КТГ-мониторирование плода + тест на шевеления плода, ц в • медикаментозная профилактика ПН (см. выше),

к «УЗИ и допплерометрическое исследование для оценки функционирования

я | системы «мать-плацента-плод» в динамике, 3 >> «длительность госпитализации в среднем 10-14 дней. § « > При АГП с 37 по 41 нед гестации:

та

н а а

§ о. • перинатальный консилиум по выработке плана родов (см. алгоритм),

в Ц • ежедневное КТГ-мониторирование плода + тест на шевеления плода,

Л

клинико-лабораторное обследование беременной для подготовки к плановому родоразрешению

УЗИ с целью определения эхографических признаков морфологической зрелости плода при подготовке к плановому родоразрешению.

3. Для выбора сроков и методов родоразрешения в последующую беременность следует руководствоваться разработанным алгоритмом:

1. При АГП в предыдущей беременности решение вопроса о сроке и методе родоразрешения следует выносить на перинатальный консилиум, при этом предпочтительным методом является кесарево сечение.

2. Роды через естественные родовые пути возможны только при следующих акушерских ситуациях:

• Причина АГП в предыдущей беременности - пороки развития плода, патология пуповины, инфекционный фактор + срок АГП - любой + исключение данных причин в настоящей беременности + отсутствие дополнительных факторов, отягощающих репродуктивный анамнез (привычная потеря беременности, бесплодие, первые роды после 30 лет, беременность в результате применения ВРТ) + физиологическое течение настоящей беременности у соматически здоровых женщин.

• Причина АГП - плацентарная недостаточность или причина неустанов-ленна + срок АГП до 28 нед + отсутствие дополнительных факторов, отягощающих репродуктивный анамнез + физиологическое течение настоящей беременности у соматически здоровых женщин.

3. При следующих акушерских ситуациях: причина АГП - плацентарная недостаточность или неустановленная причина + срок АГП 29-36 нед + вне зависимости от течения беременности, соматического и репродуктивного анамнеза - родоразрешение путем операции кесарева сечения с перинатальных позиций.

4. При АГП в анамнезе в доношенном сроке по различным причинам, за исключением аномалий плода и пуповины, ВУИ - родоразрешение путем операции кесарева сечения в плановом порядке за 3-5 дней до критического срока.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Особенности течения беременности и перинатальные исходы у беременных с антенатальной гибелью в анамнезе // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В А. Таболина и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. - М., 2011. - С. 154.

2. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Особенности акушерской тактики ведения и перинатальные исходы у беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 2011. - С. 128-129.

3. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Особенности течения и ведения ранних сроков беременности у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе // VI Международный конгресс по репродуктивной медицине, «Проблемы репродукции» (спец. выпуск). - М., 2012. - С. 91-92.

4. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Современные аспекты преграви-дарной подготовки у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе // Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - М., 2012. - С. 171-172.

5. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Тактика ведения беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе// Материалы VII Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицине «Современная перинатология: организация, технология, качество». - М., 2012. - С. 41.

6. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Этиология и патогенез антенатальной гибели плода// «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии». -2012. - Т.З. - №11. - С. 31-40.

7. Strizhakov A., Ignatko Irina., Popova J. Current features and management of the early stages of pregnancy in women with antenatal fetal death in anamnesis //XXII European Congress of Obstetrics and Gynaecology. - Tallinn, 2012. - FC31.05.

8. Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Современный взгляд на акушерскую тактику у беременных с антенатальной гибелью плода в анамнезе // Материалы VII Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2013. - С. 138-140.

9. Ignatko I., Strizhakov A., Popova Y. Moden look at pregnancy management for pregnant with intrauterine fetal death in history // XV World congress of human reproduction. - Venezia, 2013. -C. 181.

10. Стрижаков A.H., Игнатко И.В., Попова Ю.Ю. Принципы прегравидарного обследования женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе // Материалы XXVI Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». - М., 2013. - С. 126-127.

11. A. Strizhakov, I. Ignatko, Т. Timokhina, Y. Popova. Moden look on the problem of antenatal fetal death//XI World congress of perinatal medicine. - Moscow, 2013. - C. 744.

Заказ № 81-Р/09/2013 Подписано в печать 18.09.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1.2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:zak@cfr.ru