Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Подагра и метаболический синдром у пациентов пожилого возраста

На правах рукописи

005533241

КУНИЦКАЯ Наталия Александровна

ПОДАГРА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 — геронтология и гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 СЕН 2013

Санкт-Петербург - 2013

005533241

Работа выполнена в лаборатории возрастной клинической патологии и в лаборатории биохимии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

Научные консультанты:

АрьевАЛ. - доктор медицинских наук, профессор, Козина Л.С. - доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Баллюзек М.Ф. - доктор медицинских наук, профессор, Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН (СПб ИБГ СЗОРАМН), профессор-консультант отдела клинической геронтологии и гериатрии.

Смирнов А.В. - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» МЗ РФ (ГБОУ ВПО СПбГМУ им. Павлова), заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней. Коршунов Н.И. - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ (ГБОУ ВПО ЯрГМА), заведующий кафедрой терапии последипломного образования.

Ведущее учреяодение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Федерального агентства по образованию РФ.

Защита состоится «23» сентября 2013 г. в 12 час. 00 мин. на заседании диссертационного совета Д601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН в зале заседаний Ученого совета по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3).

Автореферат разослан «15» августа 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук профессор Л. С. Козина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время в Российской Федерации наблюдается значительное увеличение лиц пожилого возраста в структуре населения. Уже сегодня пятую часть населения нашей страны составляют лица пенсионного возраста, около 11% - старше 80 лет.

По данным литературы, доля людей старше 60 лет с метаболическими нарушениями составляет 42%. Артериальная гипертензия является одним из важных звеньев патогенеза метаболического синдрома [Colvine К. et al., 2008; Harris D.J. 2010; Chen H.S.et al., 2011; Ichikawa N.et al., 2011]. Частота повышенного артериального давления (АД) у пациентов с данным синдромом составляет 30,5% и в большинстве случаев (90%) сопряжена с разными его компонентами — инсулинрезистентностью, дислипидемией и ожирением [Choi H.K.et al., 2008; Fraile J.M.et al., 2010; Majdan M.et al., 2010; Ichikawa N.et al., 2011].

У пациентов пожилого возраста артериальная гипертензия встречается в 65% и, приблизительно, в 2/з случаев диагностируется изолированная систолическая артериальная гипертензия. У пациентов пожилого возраста особое место занимают так называемые коморбидные состояния, одним из наиболее ярких примеров которых является сочетание метаболического синдрома и подагрического артрита.

В последние годы и подагрический артрит рассматривается с точки зрения метаболического заболевания. В сообщении ВОЗ от 2000 года подагра была отнесена к ряду заболеваний, связанных с ожирением, таких как артериальная гипертензия, инсульт, коронарная болезнь сердца и сахарный диабет 2-го типа.

Известны эпидемиологические исследования, подтвердившие взаимосвязь уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и цереброваскулярной болезни, деменции [Schretlen D.J.et al., 2007; Lin C.C. et al., 2009; Lin Y.H. et al., 2009] и патологии почек.

Сосудистые заболевания развиваются не только при наличии явной гиперурикемии (уровень мочевой кислоты в сыворотке крови >6 мг/дл (>360цто1/1) у женщин и >7 мг/дл у мужчин (420цто1/1)), но также и при нормальных значениях мочевой кислоты (5,2-5,5 мг/дл - 310-330(xmol/l) [Graver P.S. et al., 2010]. Значения этого сочетания для течения непосредственно подагры не изучено, хотя гиперурикемия является одним из маркеров метаболического синдрома.

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в разных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [Насонова В. А., 2004].

Актуальность работы обусловлена современными

эпидемиологическими данными, свидетельствующими об истинном увеличении распространенности подагры и метаболического синдрома.

Согласно этим данным, заболеваемость подагрой значительно выросла, что может быть связано с высокой распространенностью гиперурикемии в результате диетических изменений, модификации образа жизни, улучшения медицинского обслуживания и увеличения продолжительности жизни в целом [Lee S.J. et al., 2009; Chen H.S. 2011; Ichikawa N. et al., 2011; Jin M. et al., 2012].

По данным, предоставленным страховыми компаниями США и проанализированным K.L. Walíace и соавт. (2004) с 1990 по 1999 годы распространенность подагры увеличилась на 60 % у пациентов старше 65 лет и в два раза среди больных старше 75 лет. В британском исследовании, основанном на данных врачей общей практики, распространенность подагры у взрослого населения составила 1,4 %, с пиком более чем до 7 % у мужчин старше 75 лет. Эти показатели свидетельствуют, что подагрический артрит является наиболее распространенной формой воспалительного артрита у взрослого населения. Данная тенденция к увеличению распространенности подагры затрагивает не только развитые, но и развивающиеся страны Азии [Lin S.D. et al., 2006].

Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата и почек. В настоящее время подагру рассматривают как полиорганное заболевание, серьёзную первично хроническую системную патологию, протекающую с постоянным образованием микротофусных депозитов в различных органах и тканях организма. Аспект кардиоваскулярной патологии при подагре непосредственно связан с изучением роли воспалительного процесса в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертензии [Montalcini T.et al., 2007; Edwards N.L.et al., 2008, 2009; Gruenewald T.L. et al 2009; Hernández-Cuevas C.B. et al., 2009; Riches P.L. , et al., 2009; Zuliania G.et al., 2009; Moebus S.et al., 2010; Brook R.D. et al., 2011]. Известно, что взаимодействие кристаллов моноурата натрия с клетками сустава приводит к синтезу большого спектра цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, протеиназ, супероксидных кислородных радикалов, которые принимают участие не только в развитии подагрического артрита, но и имеют немаловажное значение в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов [Насонов E.JL и соавт., 2006; Hernández-Cuevas C.B. et al., 2009; Барскова В.Г. и соавт., 2010].

Исходя из описанных выше данных, изучение связи подагры с метаболическим синдромом и его компонентами по отдельности, определение выраженности подагрического артрита, а также анализ вклада коморбидной патологии в характер суставного синдрома являются очень актуальными.

Цель исследования

Определение клинико-функциональных особенностей и взаимосвязи подагры, метаболического синдрома и кардиоваскулярной патологии у пациентов пожилого возраста, разработка индекса выраженности подагры и алгоритма комплексного обследования данного контингента больных.

Задачи исследования

1. Изучить метаболические нарушения при подагре, выделив «типы метаболического синдрома» и его особенности у больных пожилого возраста.

2. Исследовать особенности кардиоваскулярной патологии у больных пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом.

3. Охарактеризовать повреждение сосудистой стенки и функцию эндотелия у больных подагрой пожилого возраста с метаболическими нарушениями.

4. Уточнить характер взаимосвязей повреждения эндотелия, нарушения его вазорегулирующей функции с кардиоваскулярной патологией у данного контингента больных.

6. Выявить встречаемость кардиоваскулярных факторов риска у больных подагрой, их взаимосвязь с вазорегулирующей функцией и повреждением эндотелия, а также особенности развития атеросклероза у пациентов пожилого возраста.

7. Сформулировать алгоритм обследования пациентов с подагрой и метаболическими нарушениями и разработать индекс выраженности подагры.

Научная новизна

Впервые проведено изучение метаболического синдрома и выявлены его особенности у больных пожилого возраста с подагрой. Продемонстрирована широкая распространенность метаболического синдрома и его симптомокомплексов у данной категории больных. Получены доказательства усугубления гиперурикемии и, соответственно, увеличение тяжести течения болезни при наличии метаболического синдрома у больных пожилого возраста с подагрой. Впервые показано, что частота метаболического синдрома у больных подагрическим артритом не связана с возрастом. Из всех признаков метаболического синдрома уровень мочевой кислоты наиболее тесно связан с индексом массы тела и гипертриглицеридемией.

Для больных подагрой также характерен высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений, связанных, прежде всего с атеросклеротическим поражением сосудов. Выделены наиболее значимые факторы кардиоваскулярного риска, к которым относятся возраст, ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемия.

Впервые установлено наличие синдрома эндогенной интоксикации, связанного, преимущественно, с накоплением в плазме крови токсических соединений промежуточного метаболизма, у пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом. В спектре эндотоксинов

доминируют спирты и альдегиды. Впервые выявлено наличие 14 токсических соединений промежуточного метаболизма при хроническом подагрическом артрите в плазме крови. Уровень накопления более значителен для спиртов, прежде всего этилового и метилового, альдегидов — ацетельдегида, Н-масляного и кротонового и ацетона.

Практическая значимость

Разработанный индекс выраженности подагры включает набор клинических проявлений, в том числе количество критериев подагры, наличие подкожных тофусов, частоту обострений за последний год и кратность увеличения содержания мочевой кислоты. Использование индекса выраженности позволяет объективно оценивать динамические изменения при длительном наблюдении за больными и является удобным средством для сравнения различных групп больных подагрой.

Выявление метаболического синдрома у больных подагрическим артритом пожилого возраста необходимо не только для наиболее полного представления о клинической картине заболевания, но имеет приоритетное значение для выделения основных направлений патогенетически обоснованной, рациональной терапии больных подагрой.

Полученные данные о высокой распространенности сердечнососудистой патологии свидетельствуют о необходимости определения врачом риска развития кардиоваскулярных нарушений у больных подагрой с метаболическим синдромом, особенно пожилого возраста, для проведения адекватного наблюдения и разработки оптимальной терапевтической тактики.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациентов пожилого возраста с подагрой наблюдают высокую частоту встречаемости не только полного метаболического синдрома, но и его отдельных компонентов - неполного метаболического синдрома, прежде всего артериальной гипертензии и повышенного содержания глюкозы в сыворотке крови. Для пациентов среднего возраста наиболее характерными являются избыточная масса тела и повышенное содержание триглицеридов в сыворотке крови.

2. Среди всего спектра сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста с подагрическим артритом и метаболическим синдромом чаще всего наблюдают артериальную гипертензию, характеризующуюся нарушением циркадных ритмов артериального давления и суточным профилем с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления (non-dipper). Наличие артериальной гипертензии увеличивает вероятность развития у пациентов пожилого возраста с подагрой фатальных сердечнососудистых осложнений.

3. Метаболический синдром и связанные с ним обменные нарушения у пациентов пожилого возраста следует рассматривать как частую коморбидную патологию, сопутствующую подагре, что в совокупности

определяет тяжесть болезни за счет большей выраженности гиперурикемии и артрита.

4. У пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом формируется эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся повышенной «жесткостью» артерий, повышенным количеством десквамированных эндотелиоцитов, наличием бляшек в брахиоцефальных сосудах. Данные изменения следует рассматривать как патогномоничные для пациентов пожилого возраста.

5. При наличии хронического воспаления, наблюдающегося при подагрическом артрите, в плазме крови накапливаются токсические соединения промежуточного метаболизма. Повышение их концентрации влияет как на дальнейшее развитие собственно подагры, так и на прогрессирование сопутствующих заболеваний, в первую очередь -сердечно-сосудистых.

6. Разработанный индекс выраженности подагры является объективным методом как для одномоментной оценки течения болезни, так и для проведения длительных наблюдений, в том числе и для оценки эффективности долгосрочной терапии.

Личный вклад автора

Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным подагрическим артритом с метаболическим синдромом (выбор и обоснование методик исследования, диагностическая пункция суставов с забором синовиальной жидкости для обнаружения кристаллов мочевой кислоты). Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Выполнен анализ с применением современных методов статистической обработки данных.

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 17 включены в Перечень ВАКа Минобрнауки РФ, две главы в книгах, методические рекомендации.

Все результаты и положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на III Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), III (Псков, 2003), VI (Звенигород, 2004), VII (Петрозаводск), VIII и IX (Санкт-Петербург, 2008, 2009) Северозападных научно-практических конференциях по ревматологии, на научно-практических конференциях «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011), «Терапевтические аспекты пожилого

пациента» (Санкт-Петербург, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Пожилой больной — качество жизни» (Санкт-Петербург, 2012), XVII Международной научно-практической конференции «Пожилой человек. Качество жизни» (Москва, 2012).

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ, кафедры нефрологии и диализа Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, в клиническую практику терапевтического отделения ФГБУ «Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова», терапевтических отделениях гериатрического профиля Санкт-ПетербургскогоГородского гериатрического медико-социального центра.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста, состоит из введения, семи глав, включая обзор литературы, материалы и методы, собственные данные (четыре главы), обсуждение, выводы, практические рекомендации и список используемой литературы из 311 источников, из них 65 отечественных и 246 зарубежных. Работа иллюстрирована 27 рисунками, 55 таблицами. Все результаты и положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование были включены 272 больных. Основную группу составили 230 пациентов с первичной хронической подагрой и метаболическим синдромом, из них было 198 (86 %) мужчин и 32 (14 %) женщины 28-79 лет (среднее значение 64,3±0,7 года).

Группа сравнения состояла из 42 больных с полиостеоартрозом без подагры и с метаболическим синдромом без какого-либо другого воспалительного процесса. В ней также преобладали мужчины — 36 (87 %) человек, 6(13%) женщин, возраст — 43-77 лет (в среднем 67,3±0,5 года).

Контрольную группу составили 35 условно здоровых людей с преобладанием мужчин — 29 (85 %) человек и 6 (15 %) женщин 44-76 лет (в среднем 65,2±0,2 года).

Таким образом, все группы были сопоставимы по полу и возрасту (таблица 1).

Таблица 1

Общие демографические показатели исследуемых групп

Пол Количество больных Средний возраст, лет Длительность заболевания, лет

абс. число | %

Пациенты с подагрой (основная группа)

Всего 230 100 64,3±0,7 22,5± 1,03

Мужчины 198 86 55,2±0,6 20,1±1,3

Женщины 32 14 59,4±0,8 8,5±0,4

Пациенты с остеоартрозом (группа сравнения)

Всего 42 100 67,3±0,5 24,8±0,2

Мужчины 36 87 56,2±0,2 13,3±1,8

Женщины 6 13 57,3±0,4 18,9±0,3

Условно здоровые (контрольная группа)

Всего 35 100 65,2±0,2 —

Мужчины 29 85 53,2±0,4 —

Женщины 6 15 60,3±0,7 —

В соответствии с поставленными задачами, всех пациентов основной группы разделили на две подгруппы в зависимости от возраста (согласно классификации ВОЗ, 1982):

1-я — до 59 лет — 159 (69,1 %) пациентов, средний возраст — 49,6±0,5 года (28-59 лет) с длительностью заболевания в среднем 6,9±0,4 года (4—9 лет);

2-я — старше 60 лет — 71 (30,8 %) пациент, средний возраст — 67,6±0,4 года (60-79 лет) с длительностью заболевания в среднем 11,09±1,1 года (5-25 лет).

Обследование основной группы при первичном осмотре и в контрольные сроки наблюдения (12 мес.) проводили на базах СевероЗападного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова, Городского гериатрического медико-социального центра, пациенты группы сравнения обследованы только при первичном осмотре.

Диагноз подагры верифицировали на основании критериев S. L. Wallace и соавт., 1977 г. (таблица 2).

Диагностическая пункция суставов была проведена 98 (42,62 %) больным, при этом в 41 случае (17,82 %) при поляризационной микроскопии были обнаружены кристаллы моноурата натрия. У 15 (6,52 %) больных кристаллы моноурата натрия найдены в содержимом подкожных тофусов.

Диагноз ишемической болезни сердца устанавливали больным в соответствии с критериями ВОЗ 1979 г., с поправками ВКНЦ АМН СССР 1984 г. [Карпов Ю. А. и др., 2003]. Инфаркты миокарда были диагностированы до обращения, что подтверждено в выписных эпикризах стационаров.

Для диагностики сахарного диабета 2-го типа использовали критерии ВОЗ, согласно которым он выставлялся при двукратном повышении уровня глюкозы (>6,1 ммоль/л в цельной крови и >7,0 ммоль/л в сыворотке). Сывороточная концентрация глюкозы <6,1 ммоль/л соответствовала состоянию нормогликемии [АШейу К. в. й а!., 1998]. Сывороточный уровень глюкозы определяли с помощью набора для фотометрического количественного определения глюкозы в сыворотке глюкозооксидазным методом с использованием ферментативного теста.

Диагноз нефролитиаза выставляли на основании наличия в клинической картине почечной колики и по данным ультразвукового исследования почек.

Таблица 2

Распределение пациентов основной группы по диагностическим критериям подагры

Критерий Количество пациентов, п=230

абс. число %

А. Наличие характерных мононатриевых уратных кристаллов в синовиальной жидкости 41 17,82

Б. Подтвержденный тофус (химическим анализом или поляризационной микроскопией) 15 6,52

В. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологических признаков

1) максимальное воспаление сустава в первый день 213 92,60

2) наличие более чем одной атаки артрита 199 86,52

3) моноартрит 164 71,30

4) покраснение суставов 219 95,21

5) боль и воспаление плюснефалангового сустава I пальца 167 72,6

6) асимметричное воспаление плюснефалангового сустава 87 37,82

7) одностороннее поражение тарзальных суставов 113 49,15

8) подозрение на тофусы 53 24,13

9) гиперурнкемия 230 100

10) асимметричное воспаление суставов 95 41,30

11) субкортикальные кисты без эрозии при рентгенологическом исследовании 147 63,91

12) отсутствие микроорганизмов в культуре синовиальной жидкости 0 0

Уровень артериального давления (АД) определяли аускультативным методом в дневное время по методу Н. С. Короткова с использованием проверенного откалиброванного тонометра при трехкратном измерении с пятиминутными интервалами. У больных, не принимавших гипотензивных препаратов, диагноз артериальной гипертензии выставляли в соответствии с современными критериями ВОЗ при уровне систолического АД (САД) выше

140 мм рт. ст. и/или диастолического (ДАД) выше 90 мм рт. ст. [Chobanian А. et al., 2003].

Также всем больным проводили суточное мониторирование АД для определения типов суточного ритма с использованием аппарата AND (Япония). Исследования длилось 24 ч, измерения начинали в 9—11 ч. Интервалы между измерениями составляли 20 мин в дневные часы и 30 мин в ночные. Определяли следующие параметры: САД и ДАД за 24 ч, частоту сердечных сокращений за 24 ч, САД и ДАД в дневные и ночные часы, индекс вариабельности САД и ДАД в дневные и ночные часы, частоту сердечных сокращений в дневные и ночные часы, вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы, степень ночного снижения САД и ДАД.

Клиническую диагностику метаболического синдрома проводили на основании рабочих критериев ВОЗ [Albert К. G. et al., 2005]. Диагноз устанавливали при наличии у больного трех признаков и более из перечисленных ниже:

• сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе + два и более из последующих;

• индекс массы тела >30 или объем талии/объем бедер >0,9 (мужчины), >0,85 (женщины);

• дислипидемия — триглицериды >1,7 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности <0,9 ммоль/л (мужчины) и <1,0 ммоль/л (женщины);

• артериальная гипертензия >140/90 мм рт. ст.;

• микроальбуминурия >20 (хг/мин.

Инсулинрезистентность обследуемых оценивали с помощью математической модели — индекса НОМА-IR, косвенно отражающего степень чувствительности тканей к инсулину и вычисляемого по формуле: уровень глюкозы натощак (ммоль/л) х иммунореактивный инсулин (мЕд/мл) / 22,5 [Matthews D. R. et al., 1985]. Сывороточный уровень иммунореактивного инсулина определяли при помощи методики ELISA.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови определяли фотометрическим ферментативным тестом с этилтолуидином.

Сывороточный уровень холестерина, триглицеридов и глюкозы исследовали ферментативным фотометрическим тестом, сывороточный уровень липопротеидов высокой плотности — методом преципитации.

О состоянии реакций свободнорадикального окисления липидов судили по показателям содержания промежуточных продуктов перекисного окисления липидов, определяемых методом газожидкостной хроматографии с использованием метода анализа равновесной паровой фазы (АПР, или «HEADSPREAD» анализ). В результате анализа продуктов метаболизма получают профили «нормальных» метаболитов и профили метаболитов, «измененных» в результате заболевания.

Кристаллы моноурата натрия идентифицировали с использованием поляризационного микроскопа «ПОЛАМ JI-213M» фирмы «LOMO» (Россия).

Для изучения повреждения эндотелия и наличия эндотелиальной дисфункции проводили подсчет десквамированных эндотелиальных клеток [HladovecJ., 1973].

Оценку антитромбогенных (антикоагулянтной и фибринолитической) свойств сосудистой стенки проводили с помощью «манжеточной» пробы. Для исследования сосудодвигательной функции эндотелия использовали пробу с реактивной гиперемией и нитроглицерином.

Изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока получали на аппарате ACUSON 128 ХР/10 (Япония), оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой и частотой 7 МГц. Использовали пробу с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая дилатация) и пробы с нитроглицерином 0,05 мг (эндотелийнезависимая дилатация). Артерию лоцировали в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Исследование проводили в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, допплеровского сдвига частот, спектральный анализ).

В качестве скринингового метода для выявления ранних изменений артериальной стенки, связанных с процессами атеросклероза, использовали метод ультразвукового исследования сонных артерий.

Неинвазивную артериографию проводили аппаратом Ten-Isoclinic (Япония). Известно, что, разместив манжету на плече и нагнетая в ней воздух до САД +35-40 мм рт. ст., можно зарегистрировать сигналы, которые достоверно отражают состояние циркуляции крови в аорте и всей артериальной системе. Измерения основываются на том факте, что при сокращении сердца первая пульсовая волна отражается от бифуркации аорты, что приводит к появлению вторичной волны, которая может быть зарегистрирована на кривой САД (R735). Отраженная (вторичная) волна накладывается на первичную за время, зависящее от жесткости аорты и амплитуды, отражающей тонус периферических артерий (общая артериальная ригидность). Зная время отражения и расстояние между югулярной вырезкой грудины и лонной костью, можно рассчитать скорость пульсовой волны в аорте (PWVS35).

При сопоставлении амплитуд вторичной и первичной волн можно вычислить индекс аугментации (А1х), который дает информацию о ригидности аорты и периферическом сосудистом сопротивлении. На основании длительности периода изгнания и с учетом частоты сердечных сокращений могут быть рассчитаны диастолический и систолический индексы площади на кривой, зарегистрированной на уровне ДАД. Взаимосвязь с перфузией коронарных артерий может быть оценена на основании указанных индексов.

Таким образом, артериальная ригидность описывается двумя независимыми параметрами — индексом аугментации и скоростью пульсовой волны в аорте.

Ультразвуковое исследование сердца (двухмерную эхокардиограмму) проводили на аппарате «Apogee'СХ» (Япония) с использованием датчика с частотой 2,75 МГц.

Исследовали параметры, характеризующие правый и левый желудочки: конечный диастолический и конечный систолический размеры, конечный диастолический и конечный систолический объемы, ударный объем и фракцию выброса, толщину задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу и передней стенки правого желудочка, а также толщину и характер движения межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу.

По формуле R. Devereux (1982 г.) рассчитывали массу миокарда левого желудочка и индекс массы миокарды левого желудочка как массу миокарда левого желудочка, индексированную к площади поверхности тела. Далее рассчитывали относительную толщину стенки левого желудочка.

Всем пациентам проводили рентгенологическое обследование — снимки суставов стоп и кистей по стандартной методике.

Работа выполнена на базах Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова и Санкт-Петербургского Городского гериатрического медико-социального центра.

Статистические методы исследования

Для обработки полученных в процессе исследования данных использовали программную систему Statistica for Windows (версия 5.5 Лицензия №AXXR402C29502 3FA).

Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводили с помощью непараметрических методов y?, yj с поправкой Йетса (для малых групп), Пирсона, точного метода Фишера [Реброва О. Ю. и др., 2003; Юнкеров В. И. и др., 2005].

Количественные параметры в исследуемых группах анализировали с использованием критериев Манна—Уитни, Вальда, медианного критерия Крускалла—Уоллеса и модуля ANOVA [Реброва О. Ю. и др., 2003; Юнкеров В. И. и др., 2005].

При оценке динамики исследуемых показателей использовали непараметрические критерии знаковых рангов Вилкоксона и Фридмана.

Для визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа использовали графические возможности системы Statstica for Windows и модуль построения диаграмм системы Microsoft Office.

Для представления частотных характеристик признаков были построены гистограммы и диаграммы. Количественные показатели в разных исследуемых группах для полноты описания и удобства восприятия и сравнения представили в форме «Box & Whisker Plot», когда на одном поле при разных группировках на основе качественных критериев отражены среднее значение, ошибка среднего и стандартное отклонение для указанного

параметра. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывали с использованием точного метода Фишера.

Используемые системой методы статистического анализа не требовали специального контроля достаточности количества наблюдений, все допустимые оценки и заключения делали при автоматическом учете фактически имеющихся данных.

Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину /><0,05, при этом окончательный устойчивый вывод делали, ориентируясь на весь комплекс применяемых критериев [Реброва О. Ю. и др., 2003; Юнкеров В. И. и др., 2005].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У подавляющего большинства пациентов мужского пола — 176 (76,2 %) подагрический артрит манифестировал в возрасте до 50 лет. У 24 (10,4 %) женщин начало подагрического артрита было после 50 лет. Необходимо отметить, что подагрический артрит у большинства больных мужского пола (154 человека, или 66,9 %) манифестировал типичным поражением I плюснефалангового сустава стопы, в то время как у женщин данный показатель составил 10 (3 %). У 72 (31,3 %) пациентов подагрический артрит дебютировал менее типичным поражением суставов.

Всех больных осматривали в период между приступами подагры. У 53 (23,1 %) пациентов диагностирована тофусная подагра, при которой тофусы образовались в среднем через 5 лет от начала болезни (минимум на 2-й год, максимум через 15 лет от начала болезни). 176 (76,8 %) больных страдали бестофусной формой заболевания. Число тофусов составляло от 1 до 22, в среднем 2,0 (2,0-5,0). У 30 человек тофусы были обнаружены в области ушных раковин, у 13 — в области крупных и у 10 — в области мелких суставов.

Нефролитиаз, по данным ультразвукового исследования почек, был выявлен у 68 (29 %) больных.

Частота рецидивов артрита за последний год составила 3,0 (2,0-5,0) — от 1 до 12 обострений, при этом у 153 (66,5 %) пациентов констатировано более трех обострений за год, а у 29 (12,6 %) подагрический артрит рецидивировал ежемесячно.

В среднем за весь период болезни отмечалось поражение пяти (1,0-25,0) суставов. У 158 (68,6 %) пациентов имело место поражение менее 7 суставов, от 8 до 12 суставов — у 73 (31,7 %) больных, у 41 (17,8 %) пациента подагрический артрит вовлек практически все периферические суставы — от 13 до 25. Наличие деформаций периферических суставов было выявлено у 27 (11,7 %) пациентов.

Общее число пораженных суставов у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет было достоверно выше по сравнению с пациентами с меньшей длительностью заболевания (р <0,01).

Анализ результатов клинического исследования крови не выявил значимых отклонений по сравнению с контрольной группой, в то время как по данным биохимического исследования отмечали значимое повышение уровня креатинина, фибриногена, глюкозы и мочевины, а также наличие гиперурикемии и дислипидемии.

Артериальная гипертензия на момент исследования была диагностирована у 199 (86,5 %) пациентов основной группы. Средний уровень САД составил 141,2±0,9 мм рт. ст. (от 106,9 до 179,7 мм рт. ст.); показатели ДАД в среднем равнялись 82,6±0,8 мм рт. ст. (от 52,8 до 110 мм рт. ст.).

Ишемическая болезнь сердца была выявлена у 101 (43,9 %) пациента, среди них у 38 (16,5 %) больных в анамнезе отмечен инфаркт миокарда. Стентирование было проведено 4 (1,7 %) пациентам, а аортокоронарное шунтирование — 7 (3,04 %). Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе имело место у 7 (3,04 %) больных. Недостаточность кровообращения была диагностирована у 62 (26,9 %) обследованных.

Сахарный диабет 2-го типа при первичном осмотре был обнаружен у 35 (15,2 %) пациентов, нарушение толерантности к глюкозе — у 9 (3,9 %), при этом медикаментозную терапию получали только 23 (10 %) пациента.

У обследованных пациентов из анамнеза уточнялись провоцирующие факторы рецидива артрита. Оказалось, что в 45 % случаев причиной этого являлось нарушение малопуриновой диеты, почти в равной степени острый артрит развивался после приёма алкоголя и переохлаждения (в 12 и 10 % случаев, соответственно), реже — после физических нагрузок (9 %), травм разного происхождения (9 %), после простудных и инфекционных заболеваний (2 %), 30 пациентов (13 %) провоцирующих причин уточнить не смогли.

Из общего числа обследованных только 57 (24,7 %) пациентов придерживались диеты с низким содержанием пуринов. Из них 27 (11,7 %) человек отмечали положительное влияние на течение заболевания, 18 (7,8 %) не почувствовали каких-либо изменений, у 12 (5,2 %) больных наблюдалось обострение артрита.

Более 50 % больных предпочитали ежедневно употреблять мясные продукты, и только 5 % пациентов отказались от них. Большинство больных принимали основную часть суточного объема пищи вечером. 45 % обследованных связывали обострения артрита с нарушением диеты, перееданием и приёмом алкоголя.

В анамнезе подавляющее большинство больных занимались разными видами спорта, вели активную жизнь, однако на момент обследования образ жизни у них был малоподвижный, работа — сидячей, передвигались они, в основном, на машине. Подавляющее число пациентов — 158 (68,6 %) человек употребляли алкоголь, 167 (72,6%) — курили.

На момент первичного осмотра гипоурикемическую терапию аллопуринолом получали 139 (60,4 %) человек, доза препарата составляла от 50 до 300 мг/сут.

Для купирования острого приступа 159 (69,1 %) пациентов применяли разные нестероидные противовоспалительные средства, 3 (1,3 %) больных использовали колхицин, 11 (4,7 %) пациентов принимали глюкокор-тикостероиды в виде внутрисуставных инъекций, помимо нестероидных противовоспалительных средств.

Гиполипидемическую терапию получали 24 (10,4 %) пациента, преимущественно симвастатин в дозе от 20 до 40 мг/сут, при этом ни в одном случае не были достигнуты целевые показатели липидного спектра. Кроме того, необходимо отметить, что при первичном осмотре 29 (12,6%) обследованных принимали лозартан, 34 (14,7%) блокаторы кальциевых каналов, 25 (10,8%) больных принимали р-блокаторы, 36 (15,6%) — тиазидные диуретики и 56 (24,3%) — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента для коррекции артериальной гипертензии (таблица 3).

Таблица 3

Характеристика терапии у пациентов в начале исследования

Количество

Препарат пациентов, и=230

абс. число %

Нестероидные противовоспалительные средства 159 69,1

Колхицин 3 1,3

Глнжокортикостероиды 11 4,7

Статины 24 10,4

Диуретики 36 15,6

В-блокаторы 25 10,8

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента 56 24,3

Антагонисты кальция 34 14,7

Лозартан 29 12,6

У большинства пациентов до 59 лет — 128 (81,01 %) была диагностирована бестофусная подагра, и только 30 (18,9 %) страдали тофусной формой заболевания. Аналогичную картину наблюдали и среди больных старше 60 лет.

Средняя частота рецидивов артрита за последний год была одинаковой в обеих подгруппах и составила 3,0 (2,0-5,0), — от 1 до 12 обострений. Так, у 101 (63,5 %) пациента до 59 лет и 52 (73,2 %) старше 60 лет констатировано более трех обострений за год, а у 23 (14,4 %) больных до 59 лет и 6 (8,4 %) старше 60 лет подагрический артрит рецидивировал ежемесячно.

В среднем за весь период болезни у обследованных обеих подгрупп отмечалось поражение 5,0 (1,0-25,0) суставов. Так, у 88 (55,3 %) пациентов до 59 лет и 70 (98,5 %) старше 60 лет отмечено поражение менее 7 суставов, от 8 до 12 суставов — у 29 (18,2 %) больных до 59 лет и 44 (61,9 %) — старше 60 лет, у 18 и 23 обследованных (11,3 и 32,3 %, соответственно) подагрический артрит вовлек практически все периферические суставы — от

13 до 25. Наличие деформаций периферических суставов было выявлено у 16 пациентов до 59 лет и 11 пациентов старше 60 лет (10,1 и 15,4 %, соответственно), в то время как рентгенологические изменения были зарегистрированы у 103 обследованных до 59 лет и 44 больных старше 60 лет (64,7 и 61,7 %, соответственно).

Средний рост больных до 59 лет составил 175,2±0,5 см (152-192 см) при средней массе 93,5±1,2 кг (от 61 до 132 кг), старше 60 лет — 172,4±0,8 см (от 157 до 188 см) при средней массе 88,5±1,5 кг (от 62 до 126 кг). В контрольной группе эти показатели равнялись, соответственно, 172,5±0,6 см (от 167 до 181 см) и 81,1±0,4 кг (от 75 до 87 кг).

У женщин преобладало глютеофеморальное ожирение и среднее соотношение объем талии/объем бедер составило 0,9±0,05, а у мужчин — смешанное и висцеральное, где соотношение объем талии/объем бедер составило 1,0±0,06 (р <0,001).

Показатели жироотложения, полученные с помощью индекса Кетле, существенно отличаются в группах обследуемых больных подагрой с метаболическим синдромом в сравнении с контрольной группой, однако мало чем отличались у пациентов среднего и пожилого возраста. Показатели индекса массы тела представлены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели индекса массы тела в исследуемых группах

Группа М±т Min; Мах Me (QL;QU)

Контрольная группа, я=35 Пациенты с подагрой, п=230 до 59 лет, н=159 старше 60 лет, п=1\ 27,28±0,18 30,13±0,30** 30,20±0,37 29,96±0,49 25,33;30,46 15,24;48,44 15,24;48,44 20,18;41,03 27,01(26,44;29,99) 29,87(27,04;32,37) 30,55(26,82;32,72) 29,62(27,18:31,69)

**р<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы.

Анализ результатов клинического исследования крови не выявил значимых отклонений по сравнению с данными контрольной группы, в то время как по данным биохимического исследования отмечали достоверное повышение уровня AJIT, ACT, билирубина, креатинина, фибриногена, глюкозы и мочевины, а также наличие гиперурикемии и дислипидемии. У всех обследованных пациентов отмечали достоверно значимое повышение С-реактивного белка.

На момент первичного осмотра гипоурикемическую терапию аллопуринолом получали 64 и 69 человек (40,2 и 97,1 %, соответственно), доза препарата составляла от 50 до 300 мг/сут.

Артериальная гипертензия на момент исследования была диагностирована у 131 (82,3 %) пациента до 59 лет и у 68 (95,7 %) больных старше 60 лет.

Средний уровень САД составил 141,2±0,9 мм рт. ст. (от 106,9 до 179,7 мм рт. ст.): 139,7±1,1 у пациентов до 59 лет и 144,4±1,7 у пациентов старше 60 лет (от 106,9 до 179,7 и от 122,4 до 175,3 мм рт. ст., соответственно).

Средний уровень ДАД равнялся 82,6±0,8 мм рт. ст. (от 52,8 до 110 мм рт. ст.): 81,7±1,5 у больных до 59 лет и 84,5±1,6 у больных старше 60 лет (от 52,8 до 107 и от 52,8 до 110 мм рт. ст., соответственно), рисунок 1.

Ь1М рт. ст.

160 140 120 100 80 60 40 20 0

по 144

122

81

п

САД

•ДАД

Пациенты до 59 лет

Пациенты старше 60 лет

Контрольная группа

Рис. 1. Средние показатели систолического и диастолического артерииаль-ного давления

Средний уровень дневных значений САД составил 146,1±1,7 мм рт. ст. (от 111,8 до 179,1 мм рт. ст): 145,2±1,3 у пациентов до 59 лет и 147,9±1,8 у пациентов старше 60 лет (от 114,6 до 145,6 и от 126,8 до 179,1 мм рт. ст., соответственно). Средний уровень дневных значений ДАД соответствовал 84,4±0,8 мм рт. ст. (от 56,7 до 112,2 мм рт. ст): 84,1±1,5 у больных до 59 лет и 85,2±1,6 у больных старше 60 лет (от 56,7 до 110,4 и от 56,7 до 109,2 мм рт. ст., соответственно), рисунок 2.

мм рт. ст.

160

140 120 100 80 60 40 20 О

Рис.

145 147

126

84:

САДд • ДАДд

Пациенты до 59 лет

Пациенты старше 60 лет

Контрольная группа

2. Средние показатели систолического и диастолического

артериального давления в дневные часы

Средний уровень ночных значений САД составил 127,6±1,6 мм рт. ст. (от 90,8 до 161,7 мм. рт. ст): 125,8±1,3 у пациентов до 59 лет и 129,6±1,9 у пациентов старше 60 лет (от 90,8 до 154,7 и от 103,2 до 106,7 мм рт. ст., соответственно). Средний уровень ночных значений ДАД равнялся 74,2±0,9 мм рт. ст. (от 44,2 до 103 мм рт. ст): 73,2±1,8 у больных до 59 лет и 76,2±1,6 у больных старше 60 лет (от 44,2 до 99,7 и от 45,6 до 103 мм рт. ст., соответственно), рисунок 3.

мм рт. ст.

140

120

100

80

60

40

20

0

125

129

109

САДн гДАДн

Контрольная Пациенты до 59 лет Пациенты старше группа 60 лет

Рис. 3. Средние показатели систолического и диастолического артериального давления в ночные часы

Средние значения степени ночного снижения САД составили 13,4±0,5 % (от -13 до 29,8): 13,7±0,6 у пациентов до 59 лет и 12,5±1,1 у пациентов старше 60 лет (от -13 до 25,6 и от —13 до 29,8, соответственно). Средние значения степени ночного снижения ДАД были равны 12,7±0,6 % (от -14 до 28): 13,4±0,7 у пациентов до 59 лет и 11,2±1,1 у больных старше 60 лет (от -16 до 28 и от-14 до 26, соответственно), рисунок 4.

%

20 15 10 5 0

......13у2

15,5 13,4 12,5

11,2

САД ДАД

Контрольная группа

Пациенты до Пациенты старше 59 лет 60 лет

Рис. 4. Средние показатели ночного снижения систолического и диастолического артериального давления

Таким образом, у пациентов обеих подгрупп было выявлено достоверное повышение уровней САД и ДАД в течение суток, более выраженное у больных старше 60 лет.

Анализ суточного ритма АД выявил его устойчивое повышение в ночное время у 31 (13,4 %) пациента, из них у 17 (10,6 %) до 59 лет и у 14 (19,7 %) старше бОлет. Недостаточное снижение САД в ночное время зарегистрировано у 142 (61,7 %) больных, из них у 82 (51,5 %) до 59 лет и у 60 (84,5 %) старше 60 лет.

При анализе суточного индекса ДАД наблюдали несколько иную картину. Избыточное снижение ДАД в ночное время (over-dipper) встречается у 10 (4,3 %) обследованных, из них у 2 (1,2 %) до 59 лет и у 8 (11,2 %) старше 60 лет. В контрольной группе данного патологического ритма не зарегистрировано.

Недостаточная степень ночного снижения ДАД выявлена у 140 (60,8 %) человек, из них у 84 (52,8 %) пациентов до 59 лет и у 60 (84,5 %) старше 60 лет. При сравнительном анализе суточного индекса ДАД со значением менее 10 % различий между группами не обнаружено. Анализ суточного индекса показал, что для пациентов с подагрой и метаболическим синдромом более характерны неадекватные колебания АД за период день-ночь по сравнению с контрольной группой.

При сопоставлении средних величин утреннего подъема АД установлено, что у пациентов 1-й и 2-й подгрупп показатели САД и ДАД статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р<0,04). Скорость утреннего подъема АД была повышена в 1-й подгруппе у 62 % больных по САД и в 85 % по ДАД, во 2-й подгруппе - в 59 и 44 % случаев, соответственно. Сравнительный анализ средних значений скорости утреннего подъема статистически значимых различий между подгруппами не показал.

Таким образом, особенностью артериальной гипертензии при метаболическом синдроме является относительно умеренная гипертензия с отсутствием адекватного снижения АД в ночные часы (non-dipper), с суточным индексом менее 10 % или даже парадоксальной динамикой, когда АД в ночное время превышает дневной уровень и циркадный индекс имеет отрицательное значение (night-dipper).

Ишемическая болезнь сердца в виде стенокардии была выявлена у 20 (12,5 %) пациентов до 59 лет и у 39 (54,9 %) старше 60 лет; у 13 (8,1 %) больных до 59 лет и у 25 (35,2 %) обследованных старше 60 лет в анамнезе имелся инфаркт миокарда.

Стентирование было проведено 4 (4,2 %) пациентам до 59 лет, а аортокоронарное шунтирование — 1 (0,6 %) больному до 59 лет и 6 (8,4 %) пациентам старше 60 лет.

Острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе имели место у 2 пациентов до 59 лет и 5 пациентов старше 60 лет (1,2 и 7,04 %, соответственно).

Недостаточность кровообращения была диагностирована у 25 больных до 59 лет и у 35 пациентов старше 60 лет (15,7 и 49,2 %, соответственно).

Эхокардиографическое исследование выявило изменения сердца у всех обследованных пациентов (таблица 5).

Таблица 5

Показатели эхокардиографии в исследуемых группах _

Показатель Контрольная группа, я=35 Основная группа, и=230 Пациенты до 59 лет, и=159 Пациенты старше 60 лет, п=71

Левое предсердие, мм 29,4±0,7 43,09±0,6* 41,7±0,6* 45,6±1,3*

Аорта, мм 26,6±0,3 35,2±0,4* 34,7±0,4* 35,8±0,7*

Правое предсердие. Мм 31,7±0,3 45,6±0,9* 43,5±0,9* 46,0±1,7*

Правый желудочек, мм 22,3±0,2 28,4±0,4** 27,4±0,5** 49,4±0,7*

Легочная артерия, мм 24,3±0,1 24,8±0,3 24,1 ±0,3 26,0±0,6

Конечный диастолический объем, мл 103,7±2,9 130,1±2,5* 128,3±2,7* 133,9±5,4*

Конечный систолический объем, мл 78,9±1,2 69,6±1,7 67,8±1,7 73,2±3,8

Конечый диастолический объем, индексированный к площади поверхности тела, мл/м2 52,7±1,5 62,1±1,2 60,3±1,2 65,6±2,6

Конечный систолический объем, индексированный к площади поверхности тела, мл/м2 39,5±0,6 33,1±0,8 31,8±0,7 35,8±1,8

Относительная толщина стенки левого желудочка 0,4±0,01 0,5±0,07 0,5±0,08 0,4±0,05

Фракция выброса, % 72,5±0,7 60,6±0,9** 62,5±0,8** 48,8±2,1*

Фракция укорочения 39,4±0,6 34,3±0,5 34,5±0,6 35,1±0,9

Конечный диастолический размер, мм 48,7±0,3 53,5±0,5** 52,9±0,6** 54,5±1,1*

Конечный систолический размер, мм 34,6±0,3 35,9±0,7 34,7±0,7 37,1±1,3

Толщина межжелудочковой перегородки в систолу, мм 10,7±0,5 13,4±0,1* 13,б±0,2* 13,1±0,3*

Толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, мм 10,1±0,1 11,6±0,1 11,7±0,1 11,6±0,1

Толщина задней стенки левого желудочка в систолу, мм 10,8±0,2 12,9±0,1** 13,0±0,2** 12,8±0,2**

Толщина задней стенки левого желудочка в диастолу, мм 10,1±0,1 11,2±0,1 11,1±0,1 11,2±0,1

Миокардиальный стресс в систолу 172,2±2,5 182,1 ±3,6* 174,3±3,6** 196,7±7,7*

Миокардиальный стресс в диастолу 138,3±2,5 178,1±14,4* 182,3±21,3* 170,1±5,5*

Масса миокарда левого желудочка, г/м2 " 212,1±4,7 296,8±7,4* 290,6±9,2* 308,7±10,5*

Индекс массы миокарда левого желудочка, индексированный к площади поверхности тела, г/м2 107,5±2,3 141,2±3,2* 135,9±4,07* 151,4±5,3*

Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2 108,9±2,1 142,5±3,2* 137,5±4,08* 152,1±5,3*

*р<0,01; **р<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы.

Анализ результатов эхокардиографии выявил увеличение размеров камер сердца у всех пациентов, особенно левого предсердия и правого желудочка у пациентов старше 60 лет {рисунок 5).

Конечный систолический размер в подгруппах существенно не отличался (35,9±0,7; 34,7±0,7 и 37,108±1,397 мм, соответственно), тогда как конечный диастолический размер был достоверно больше у пациентов старше 60 лет (53,5±0,5; 52,9±0,6 и 54,5±1,1 мм, соответственно).

49

■ 46

34 181 35 31 ¡¡¡1 22 1

11111111 ||11Ё: II т. ■ ■

Левое предсердие Аорта Правое предсердие Правый желудочек

И Контрольная группа Ш Пациенты до 59 лет В Пациенты старше 60 лет

Рис. 5. Показатели эхокардиографии.

Такие параметры, как толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу, имели тенденцию к повышению у всех обследованных.

Левый желудочек у больных с ишемической болезнью сердца растянут большим объемом крови вследствие гиперволемии, а стенки его относительно истончены. При изучении объемов левого желудочка наблюдали тенденцию к его увеличению по данным конечного систолического и конечного диастолического объемов, индексированных к площади поверхности тела у всех обследованных, и особенно у пациентов старше 60 лет (65,6±2,6 и 35,8±1,8 мл/м2, соответственно).

Однако более отчетливо о наличии гипертрофии миокарда левого желудочка можно судить по повышению его массы в исследуемых (296,8±7,4; 290,6±9,2 и 308,7±10,5 г, соответственно) и контрольной группах (212,1±4,7 г) и по индексу массы миокарда левого желудочка, индексированного к площади поверхности тела. Индекс массы миокарда левого желудочка составлял от 59,7 до 260,7 г/м2 (медиана - 140,2).

В настоящее время ремоделирование сердца, которое было выявлено у всех пациентов с артериальной гипертензией, рассматривается как общий патогенетический процесс у больных с хронической сердечной недостаточностью разной этиологии.

В обеих подгруппах преобладали пациенты с умеренной гипертрофией миокарда левого желудочка — 69 (43,3 %) больных до 59 лет и 46 (64,7 %) старше 60 лет.

У подавляющего большинства пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка регистрировали дневную и ночную систоло-диасто-лическую артериальную гипертензию, в то время как АД у больных без гипертрофии миокарда левого желудочка находилось в пределах целевых значений.

Корреляционная зависимость между индексом массы миокарда левого желудочка и дневным, ночным диастолическим и ночным средним АД была достоверной (р<0,001), между индексом массы миокарда левого желудочка и дневным, ночным систолическим и дневным средним АД была несколько меньшей (р=0,008, /7=0,004 и р=0,002, соответственно).

Также выявлена достоверная прямая зависимость между индексом массы миокарда левого желудочка и индексом суточного дневного и ночного ДАД и ночного САД (р<0,001) и меньшая - с индексом суточного дневного САД (р=0,01).

У всех больных ухудшены адаптационные возможности миокарда, поэтому фракция выброса у них была сниженной, особенно у пациентов старше 60 лет — до 48,8±2,1 (22—52 %) по сравнению с с теми же показателями у больных до 59 лет — 62,5±0,8 (48-69 %) и с обследованными контрольной группы — 72,5±0,7 (60—72 %), р<0,05, что свидетельствует о наличии систолической дисфункции левого желудочка практически у всех больных, особенно у пациентов старше 60 лет (таблица 6).

Таблица 6

Частота встречаемости функциональных классов стенокардии в зависимости от возраста

Функциональный Пациенты до 59 лет, Пациенты старше 60 лет,

класс стенокардии и=159 п=11

абс. число % абс. число %

I 8 5,03 16 22,5

II 6 3,77 18 25,3

III 6 3,77 5 7,04

Известно, что важной характеристикой левого желудочка является его диастолическая функция. Нарушение процессов диастолического наполнения приводит к дилатации левого предсердия, вторичному снижению насосной функции сердца и служит, таким образом, самостоятельным фактором развития сердечной недостаточности.

Возможно, что все эти изменения миокарда левого желудочка являются следствием его работы в условиях нагрузки, связанной с избыточной массой тела, повышенным АД, возрастным снижением адаптационных возможностей миокарда.

По данным эхокардиографического исследования, у больных пожилого возраста уменьшается фракция выброса и имеются признаки систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, что свидетельствует о

снижении адаптационных возможностей миокарда. В целом, у пациентов старше 60 лет отмечали более тяжелую стенокардию (функциональный класс III), чаще встречали перенесенный инфаркт миокарда, были выше цифры САД, в 2 раза чаще наблюдали гипертонические кризы.

Сахарный диабет 2-го типа при первичном осмотре отмечен у 24 больных до 59 лет и 11 пациентов старше 60 лет (15,09 и 15,4 %, соответственно), а нарушение толерантности к глюкозе — у 5 обследованных до 59 лет и 4 пациентов старше 60 лет (3,1 и 5,6 %, соответственно). Характеристика показателей углеводного обмена представлена в таблице 7.

Таблица 7

Показатели углеводного обмена у обследованных пациентов

Показатель Группа М±т Min; Мах Me (OUOV)

Глюкоза, моль/л Контрольная, и=35 Основная, п=230 до 59 лет, п=159 старше 60 лет, п=71 4,76±0,09 5,96±0,08** 5,81±0,09** 6,29±0,17* 3,2;5,7 3,02;13,8 3,02;10,5 4,3;13,8 4,8(4,3;5,2) 5,8(5,3;6,3) 5,7(5,2;6,1) 6,1(5,3;6,9)

Иммунореактив-ный инсулин до нагрузки, мЕд/мл: Контрольная, п=35 Основная, п=230 до 59 лет, п=159 старше 60 лет, п=71 7,2±0,6 19,01±0,6* 18,9±0,8* 19,2±1ДЗ* 2,1;17,4 2,9;80 2,9;78 6,8;45 5,7(4,1;10,7) 17(11,4;23,4) 16,9(11,2;23,4) 17,4(12;23,4)

Иммунореактив-ный инсулин после нагрузки, мЕд/мл Контрольная, и=35 Основная, п=230 до 59 лет, п=159 старше 60 лет, п=71 14,43±0,38 20,70±1,02* 20,31±1,30* 21,61±1,53* 9,3; 18,4 1,2;77 1,2;75 6,6;53,2 14,7(12,5;16,4) 21,25(11,2;24,6) 21(10,2;24,6) 21,7(14,7;24,9)

С-пептид, нг/мл Контрольная, п=35 Основная, п=230 до 59 лет, п=159 старше 60 лет, п=71 1,29±0,11 2,40±0,08** 2,44±0,11** 2,32±0,14** 0,44;3,1 0,1;5,2 0,34;5,3 0,1;3,9 1,2(0,8; 1,48) 2,5(1,5;3,3) 2,5(1,5;3,2) 2,6(1,28;3,3)

Индекс CARO Контрольная, «=35 Основная, п=230 до 59 лет, п=159 старше 60 лет, п=71 0,90±0,07 0,40±0,01 0,40±0,01 0,41±0,02 0,20;2,28 0,05; 1,55 0,05; 1,41 0,11;1,55 0,79(0,45;1,30) 0,34(0,24;0,51) 0,34(0,23;0,52) 0,34(0,26;0,50)

Индекс HOMA-IR Контрольная, и=35 Основная, п=230 до 59 лет, п=159 старше 60 лет, п=71 1,54±0,15 5,20±0,21* 5,07±0,26* 5,50±0,38* 0,44;4,40 0,52;18,59 0,52; 17,65 1,67;12,86 1,18(0,88;2,04) 4,61(3,02;6,88) 4,4(3,02;6,72) 4,75(2,96;6,97)

*р<0,01; **р<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы.

У больных подагрой выявлено существенное повышение жесткости артерий по сравнению с сосудистой стенкой пациентов группы сравнения и повышение скорости пульсовой волны в аорте, что может служить ранним признаком эндотелиальной дисфункции и маркером возникновения атеросклероза. Данное предположение подтверждается результатами дуплексного сканирования сосудов шеи, где была выявлена тенденция к увеличению комплекса интима-медиа, более выраженное у пациентов старше 60 лет — 1,20±0,01 мм справа (от 0,8 до 1,5 мм) и 1,19±0,01 мм слева (от 0,8 до 1,4 мм).

У больных подагрой повышен индекс жесткости аорты (Aix aortic) по сравнению со здоровыми лицами, что также подтверждает риск развития атеросклероза, эндотелиальной дисфункции всего сосудистого русла, о чем косвенно может свидетельствовать повышенное количество десквами-рованных эндотелиоцитов и показатели эндотелийзависимой и эндоте-лийнезависимой вазодилатации.

У 211 (91,7 %) пациентов на основании критериев ВОЗ был диагностирован метаболический синдром — у 150 (94,3 %) до 59 лет и 61 (85,9 %) старше 60 лет.

Тот или иной клинический критерий метаболического синдрома определяли почти у каждого больного подагрой, большинство больных имели 2-3 фактора {рисунок 6).

60 50 -40 -30 20 ю Н о

Число больных

55

43

10

41

И_

1 фактор 2 фактора 3 фактора 4 фактора 5 факторов

Рис. 6. Число больных подагрой с разным количеством факторов метаболического синдрома.

Частота обнаружения отдельных компонентов метаболического синдрома, включенных в диагностические критерии, имела некоторые различия в зависимости от возраста. У больных моложе 60 лет чаще всего выявляемыми признаками метаболического синдрома были повышение уровня триглицеридов и снижение содержания липопротеидов высокой плотности, реже определяли повышенное АД и гипергликемию. У больных старше 60 лет отмечали нарастание частоты выявления артериальной гипертензии, уменьшение числа больных с высоким уровнем триглицеридов, для остальных показателей эти изменения были еще менее существенными.

Частота выявления повышенных значений АД увеличивалась с возрастом: от 45 % у самых молодых до 87 % в старшей возрастной группе (/7=0,033). Наблюдали ассоциацию между возрастом и абсолютными значениями САД (г=0,37, /?<0,01) и ДАД (г=0,46, /><0,01). При этом средние значения САД и ДАД у пациентов до 59 лет составили, соответственно, 140 (120;165) и 90 (80; 110) мм рт. ст., старше 60 лет — 150 (120; 180) и 90 (70; 110) мм рт. ст.

Подобную тенденцию наблюдали и в отношении гликемии. Сывороточный уровень глюкозы прямо коррелировал с возрастом (г=0,37, /?<0,01). Статистически значимым оказалось и увеличение с возрастом количества лиц с гипергликемией (от 12 % у больных до 59 лет до 35 % у больных старше 60 лет, /?<0,05). Следует заметить, что пациенты до 59 лет отличались от более старших лиц большей массой тела и большим сывороточным уровнем триглицеридов, меньшей частотой артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена.

Таким образом, была показана не только высокая частота метаболического синдрома, но и его отдельных компонентов у больных подагрой. Важно отметить, что частота метаболического синдрома не отличалась в разных возрастных группах.

Следующим звеном, имеющим важное значение в условиях хронического воспаления, является синдром эндогенной интоксикации. Данный синдром наиболее изучен при острых патологических процессах. Как известно при подагре имеет место хронический вариант воспаления, в условиях которого также происходит активизация процессов перекисного окисления липидов, которая приводит к образованию как продуктов последнего, так и продуктов эндогенной интоксикации.

Биохимическим маркером наличия синдрома эндогенной интоксикации является уровень веществ низкой и средней молекулярной массы к которым относят компоненты пептидной природы, производные олигоспиртов и глюкуроновой кислоты. Считается, что токсическое влияние могут оказывать накапливающиеся в нефизиологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального и нарушенного белкового и липидного обмена. В литературе отсутствуют данные об изучении данного синдрома у пациентов с подагрой и метаболическим синдромом.

В таблицах 8-11 представлены результаты исследования продуктов эндогенной интоксикации у пациентов с подагрой, разделенных на химические группы.

Таблица 8

Концентрация продуктов интоксикации у пациентов исследуемых групп

Показатель Группа М±т М'т; Мах Ме №;<2и)

Углеводороды СЗ-С7, мкг/мл Контрольная, п= 35 Пациенты до 59 лет, л=159 Пациенты старше 60 лет, 17=71 0,002±0,0005 0,053±0,007* 0,041±0,004* 0,009;0,003 0,002;0,658 0,003;0,143 0,002 (0,002;0,003) 0,035 (0,022;0,074) 0,036 (0,021 ;0,065)

Ацетон, мкг/мл Контрольная, я=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, и=71 0,005±0,0002 0,861±0,050* 0,822±0,085* 0,004;0,006 0,031 ;2,31 0,235;2,310 0,005(0,004;0,006) 0,771(0,479;1,103) 0,618(0,401; 1,01)

*р<0,01 по сравнению с пациентами контрольной группы.

Таблица 9

Концентрация альдегидов у пациентов исследуемых групп

Показатель Группа М±т МШ; Мах Ме и)

Ацеталь- дегид, мкг/мл Контрольная, и=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, п=1\ 0,016±0,002 0,085±0,004* 0,083±0,008* 0,013;0,018 0,015;0,263 0,024;0,225 0,017(0,014;0,018) 0,077(0,058;0,1) 0,075(0,04;0,09)

Изомасля-ный альдегид, мкг/мл Контрольная, «=35 Пациенты до 59 лет, и=159 Пациенты старше 60 лет, «=71 0,005±0,001 0,014±0,002** 0,015±0,002** 0,004;0,007 0,000;0,184 0,000;0,071 0,004(0,004;0,005) 0,004(0,001;0,015) 0,006(0,001;0,029)

//-масляный альдегид, мкг/мл Контрольная, и=35 Пациенты до 59 лет, и=159 Пациенты старше 60 лет, и=71 0,001±0,0001 0,007±0,000** 0,007±0,001** 0,001;0,0014 0,000;0,045 0,001;0,038 0,0011(0,001,0,0012) 0,002(0,001;0,008) 0,002(0,001;0,007)

Кротоно-вый альдегид, мкг/мл Контрольная, и=35 Пациенты до 59 лет, и=159 Пациенты старше 60 лет, и=71 0,009±0,02 0,020±0,003* 0,030±0,013* 0,005;0,09 0,006;0,059 0,004;0,137 0,09(0,08;0,09) 0,015(0,012,0,019) 0,015(0,013;0,023)

*/?<0,01; **/><0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы.

Таблица ¡0

Концентрация спиртов у пациентов исследуемых групп

Показатель Группа М±т МЫ; Мах Ме ((¿Ь&и)

Метанол, мкг/мл Контрольная, л=35 Пациенты до 59 лет, и=159 Пациенты старше 60 лет, и=71 0,75±0,13 1,639±0,110* 1,837±0,166* 0,06;0,9 0,018;5,87 0,256;4,774 0,76(0,7;0,8) 1,32(0,944;2,14) 1,627(1,101;2,440)

Этанол, мкг/мл Контрольная, и=35 Пациенты до 59 лет, п=159 Пациенты старше 60 лет, и=71 0,05±0,009 0,767±0,081* 0,837±0,079* 0,03 ;0,06 0,04;4,0 0,045;6,91 0,05(0,04;0,06) 0,41(0,22;1,03) 0,41(0,22; 1,12)

Вторичный бутанол, мкг/мл Контрольная, и=35 Пациенты до 59 лет, н=159 Пациенты старше 60 лет, и=71 0,006±0,001 0,027±0,002* 0,032±0,004* 0,004;0,008 0,007;0,09 0,01;0,13 0,007(0,05;0,07) 0,022(0,016,0,036) 0,028(0,01;0,03)

Н- пропанол, мкг/мл Контрольная, п=35 Пациенты до 59 лет, и=159 Пациенты старше 60 лет, п=71 0,013±0,004 0,018±0,001** 0,032±0,009* 0,01;0,012 0,016;0,026 0,016;0,058 0,012(0,1;0,7) 0,016(0,016;0,018) 0,026(0,021 ;0,042)

Изоамило-вый спирт, мкг/мл Контрольная, и=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, п=1\ 0,005±0,001 0,015±0,002** 0,010±0,011** 0,001;0,007 0,002;0,126 0,002;0,036 0,005(0,005;0,006) 0,010(0,005;0,015) 0,008(0,004;0,010)

*/7<0,01; **р<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы.

Проведенный анализ выявил повышенное содержание ацетальдегида, изомасляного, //-масляного и кротонового альдегидов у всех пациентов. Различий среди пациентов среднего и пожилого возраста в содержании данных продуктов метаболизма не наблюдали. Содержание пропионового альдегида было в пределах нормальных значений.

Другие продукты эндогенной интоксикации, в частности спирты, за исключением этилового спирта, образуются в результате сложных реакций и присутствуют только при патологических состояниях. Проведенное исследование выявило значимое повышение содержания этилового и метилового спиртов, а также и более токсичных спиртов — вторичного бутанола, Я-пропанола, и изоамилового у всех обследованных пациентов.

Учитывая факт, что и избыточное количество продуктов метаболизма, образующихся в норме, является токсичным для организма, было проведено исследование их содержания в крови пациентов. Анализ полученных данных выявил тенденцию к более значимому содержанию глюкозы у пациентов старше 60 лет, а такие показатели, как мочевина, креатинин и мочевая кислота, были достоверно повышены у всех пациентов независимо от возраста.

Таблица 11

Концентрация продуктов эндогенной интоксикации у пациентов исследуемых групп

Показатель Группа М±т М'т; Мах Ме ((¿Ь&и)

Глюкоза, ммоль/л Контрольная, «=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, «=71 4,76±0,09 5,81±0,09** 6,29±0,17** 3,2;5,7 3,02;10,5 4,3;13,8 4,8(4,3;5,2) 5,7(5,2;6,1) 6,1(5,3;6,9)

Мочевина, ммоль/л Контрольная, «=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, «=71 5,23±1,18 7,14±0,39 8,06±0,59** 3,0;7,0 3,7;15,8 4,4;16,1 5,3(4,0;6,0) 6,05(8,2;8,7) 7,73(6,1;8,8)

Креатинин, мкмоль/л Контрольная, «=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, «=71 89,34±6,10 102,4±2,07* 107,36±3,72* 68;114 60;221 53,210 86(80;98) 98(87; 111) 98(87; 120)

Мочевая кислота, ммоль/л Контрольная, «=35 Пациенты до 59 лет, «=159 Пациенты старше 60 лет, «=71 0,278±0,03 0,539±0,009** 0,584±0,01* 0,189;0,349 0,226;0,915 0,315;1,06 0,278(0,256;0,310) 0,524(0,461;0,612) 0,567(0,480;0,697)

*р<0,01; **/}<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы.

Проведенный корреляционный анализ выявил наличие взаимосвязи возраста со следующими показателями эндогенной интоксикации: Я-про-панолом (г=0,6; р<0,05), этиловым спиртом (г=0,52; р<0,05), метанолом (г=0,61;р<0,05) и мочевой кислотой (г=0,45;/?<0,05).

Таким образом, у пациентов с подагрой и метаболическим синдромом имеет место хроническое воспаление, в условиях которого формируется синдром эндогенной интоксикации, характеризующийся тем большей выраженностью и содержанием определенных продуктов, чем старше больной.

Конструирование индекса выраженности подагры

Для создания индекса выраженности подагры были использованы результаты обследования трех групп: основной группы, группы сравнения и контрольной.

По результатам сравнения основной группы с контрольной и группой сравнения были выделены четыре ведущих фактора, демонстрирующих наиболее важные различия как в процессе статистического анализа, так и по клинической экспертной оценке, на основе которых сформирован индекс выраженности подагры.

В процессе сравнения основной группы с группами сравнения и контрольной количественные показатели анализировали с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного %2 и модуля ANO VA; сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводили с помощью непараметрических методов с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера, оценку изучаемых показателей в динамике выполняли с помощью критерия знаковых рангов Вилкоксона. С помощью методов построения классификационных деревьев определяли прогностическую и диагностическую значимость исследуемых показателей.

Учитывали динамику 375 показателей, разделенных на подгруппы: клинические, лабораторные, наследственные, инструментальные. Данные параметры были оценены в результате динамического наблюдения:

Т1 — ретроспективно на основании анализа медицинской документации, касающейся дебюта заболевания;

Т2 — непосредственно в момент включения пациента в исследование, то есть через несколько месяцев/лет от начала заболевания. Далее учитывали их различия в зависимости от длительности подагры. Включение в индекс выраженности подагры возраста и длительности заболевания снижало дифференцирующие свойства индекса, так как отсутствовала корреляция этих параметров с числом критериев подагры и уровнем мочевой кислоты, поэтому в индексе выраженности эти показатели отсутствуют, но их опосредованный учет сделан с помощью весового коэффициента для тофусов, равного 3. Необходимость введения его в таком значении обосновывается как клинической значимостью данного параметра, так и коэффициентами уравнения лог-регрессии, построение которых проводили на этапе отбора факторов в индекс выраженности подагры.

В результате математического анализа были выделены следующие составляющие индекса выраженности подагры:

ИНДЕКС ВЫРАЖЕННОСТИ ПОДАГРЫ

ЧИСЛО КРИТЕРИЕВ ПОДАГРЫ

+

ЧИСЛО ОБОСТРЕНИЙ В МЕСЯЦ

+

НАЛИЧИЕ ТОФУСОВ х3

+

КРАТНОСТЬ ПРЕВЫШЕНИЯ НОРМЫ ПО СОДЕРЖАНИЮ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ

Медиана и интерквартильный размах индекса выраженности составили 7,19 [6,45; 9,21] с разбросом значений от 5,0 до 13,2 балла, а среднее значение индекса составило 7,82±0,13.

Для каждого больного индекс имеет индивидуальное числовое значение. Распределение индекса выраженности представлено на рисунке 7.

Число пациентов

ИВП < граничной линии

Рис. 7. Распределение индекса выраженности подагры (ИВП) у больных основной группы

Далее для проверки работы индекса выраженности подагры определили его значения в контрольной и группе сравнения. Как видно из данных рисунка 8 и таблицы 12, индексы выраженности подагры в контрольной группе отрицательные, так как уровень мочевой кислоты у всех ниже нормы, а остальные параметры нулевые. При этом на порядок меньшая ошибка («бокс») в масштабе рисунка превращается в линию.

I ±5М. Оеу. СП ±ЭМ. £гг.

Контрольная Основная Сравнения " "вап

Рис. 8. Индексы выраженности подагры (ИБП) в контрольной, основной (пациенты с подагрой) группах и группе сравнения (пациенты с артрозом).

Таблица 12

Распределение индекса выраженности подагры по группам

Группа М±т

Контрольная, п=35 -0,28±0,01

Сравнения (артроз), п=42 0,63±0,57

Основная, и=230 7,82±1,88

В таблице 13 показана характеристика и динамика индекса в зависимости от времени оценки (Т1 — ретроспективно на основании медицинской документации, Т2 — на момент включения пациента в исследование).

Таблица 13

Индекс выраженности подагры у пациентов основной группы

Время исследования М±т Мт;тах Ме (ОШи>

Т1 7,02±0,25 3,73;11,32 6,72 (5,50;8,26)

Т2 8,06±0,29 4,31; 13,20 7,49 (6,50;9,31)

Обоснованность и эффективность разработанного индекса выраженности подагры также подтверждается его различиями и между четырьмя группами пациентов с подагрой, разделенных соответственно длительности заболевания (таблица 14).

э а

7

3

5

4 3 2 1 0

Таблица 14

Индекс выраженности подагры в зависимости от длительности заболевания

Длительность заболевания М±т

До 5 лет, и=107 7,41±0,16

От 5 до 10 лет, «=54 7,83±0,24

От 10 до 15 лет, п=28 8,23±0,34

Более 15 лет, п—35 8,72±0,12

Разработанный коэффициент также достоверно (р<0,01) увеличивается по мере продолжительности заболевания (рисунок 9).

Ш ±Э1<1 Оеу. □ ±ЭИ Егг. □ Меап

До 5 лет 5-10 пет 10-15 пет Больше 15 пет Длительность заболевания

Рис. 9. Индекс выраженности подагры (ИБП) в зависимостиот длительности

заболевания (р<0,01).

Учет длительности заболевания по периодам является более корректным вариантом, нежели точный с расчетом коэффициентов корреляции, так как многие пациенты не могли указать точный срок появления симптомов и первичного обращения к врачу, что привело к отсутствию записи о дате начале заболевания в истории болезни.

Распределение индекса выраженности подагры

Таким образом, на основании анализа данных были выделены признаки, которые отражают основные клинические проявления болезни: воспаление суставов, наличие тофусов, уровень мочевой кислоты. Проведенный специальный анализ этих признаков позволил выделить те, которые менее всего подвергнуты субъективному принятию решения о наличии или отсутствии признака врачом. В результате такого анализа были исключены, в частности, рентгенологические феномены подагры из-за возможных диагностических ошибок.

Программный способ расчета индекса выраженности подагры

Для удобства вычисления индекса тяжести подагры был использован программный способ расчета в программе MS Excel. Для иллюстрации работы данной программной версии в таблице 15 приведен базовый интерфейс.

Таблица 15

Базовый интерфейс расчета индекса выраженности подагры

Расчет индекса выраженности подагры

Введите данные

Число критериев 0

Наличие тофусов 0

Число обострений за последний год 0

Уровень мочевой кислоты, ммоль/л 0

При введении данных по каждому из разделов программа автоматически вычисляет индивидуальную величину индекса выраженности подагры на момент осмотра.

На примере краткой истории болезни больного И. рассмотрим работу программы.

Больной И., 68 лет. При ретроспективном анализе медицинской документации данного пациента на момент начала заболевания были введены его данные в компьютерную программу и получен индивидуальный индекс, который составил 9,68 ед. (таблица 16). С помощью этой же программы вычислили индекс выраженности подагры в период включения в исследуемую группу.

Динамике подверглись не все показатели индекса: число критериев (было 6, стало 7), наличие тофусов (присутствовали), число обострений в год (возросло с 4 до 5 раз в год) и уровень мочевой кислоты (повысился с 0,680 до 0,895 ммоль/л), при этом индекс поднялся до 10,08 ед. (таблица 17).

Таблица 16

Интерфейс расчета индекса выраженности подагры больного И., проведенного на основании анализа медицинской документации

Расчет индекса выраженности подагры

Введите данные

Число критериев 6

Наличие тофусов 1

Число обострений за последний год 4

Уровень мочевой кислоты, ммоль/л 0,680

Индекс выраженности подагры 9,68

Таблица 17

Интерфейс расчета индекса выраженности подагры больного И. в период включения в исследуемую группу

Расчет индекса выраженности подагры

Введите данные

Число критериев 7

Наличие тофусов 1

Число обострений за последний год 5

Уровень мочевой кислоты, ммоль/л . 0,895

Индекс выраженности подагры 10,08

Взаимосвязь индекса выраженности подагры с разными клиническими и лабораторными признаками

Проведение корреляционного анализа индекса выраженности подагры с некоторыми лабораторными характеристиками продемонстрировало связь с показателями клинического исследования крови (уровнем гемоглобина, количеством эритроцитов, лимфоцитов, сегментоядерных лейкоцитов), количеством креатинина и мочевины и показателями синдрома эндогенной интоксикации. Так, продукты промежуточного метаболизма (этиловый спирт, амиловый спирт, изомасляный альдегид) имели отрицательную связь с индексом, то есть чем выше были эти показатели, тем выше был и индекс. Уровень гемоглобина, количество эритроцитов имели положительную связь с индексом и его компонентами, то есть чем ниже были эти показатели, тем выше был индекс. И наоборот, чем выше было содержание креатинина и мочевины, мочевой кислоты, тем выше был индекс выраженности.

Далее для уточнения возрастных взаимосвязей индекса выраженности были рассмотрены его корреляции с учетом медианы.

Была выявлена взаимосвязь индекса выраженности подагры с показателями ремоделирования левого желудочка (толщиной задней стенки левого желудочка, конечным систолическим и конечным диастолическим размерами, конечным систолическим объемом, фракцией выброса и индексом массы миокарда левого желудочка), уровнем креатинина и мочевой кислоты, лейкоцитарным индексом интоксикации и продуктами промежуточного метаболизма (этанолом, изопропанолом и изовалериановым альдегидом) у пациентов пожилого возраста с подагрой {таблица 18).

Для уточнения характеристик метаболического синдрома в зависимости от возрастных взаимосвязей индекса были рассмотрены корреляции последнего с учетом медианы. Была выявлена взаимосвязь индекса выраженности подагры с показателями ремоделирования левого желудочка (конечным систолическим объемом и фракцией выброса), уровнем креатинина и продуктами промежуточного метаболизма (Я-бутанолом), липопротеидами очень низкой и высокой плотности и количеством десквамированных эндотелиоцитов у пациентов пожилого возраста с подагрой (таблица 18).

Таким образом, анализ показал связь индекса выраженности с длительностью болезни. Более того, учитывая естественное течение болезни, у больных, включенных в исследование, связь отдельных компонентов индекса с длительностью подагры служила ориентиром при окончательном принятии решения о включении конкретного показателя в индекс.

Таблица 18

Взаимосвязь индекса выраженности подагры с основными показателями

(метод Спирмена)

Показатель Возраст Выраженность подагры Частота метаболического синдрома

до 59 лет старше 60 лет до 59 лет старше 60 лет до 59 лет старше 60 лет

Длительность заболевания * *

Число пораженных суставов * *

Уровень мочевой кислоты *** ** ***

Лейкоцитарный индекс интоксикации * * *

Количество лимфоцитов ***

Уровень общего белка * *

Индекс CARO * *

Размер легочной артерии *** ** ***

Этанол ** **

Изопропанол *

Изовалериановый альдегид * *

Пропионовый альдегид ***

Изомасляный альдегид **

Диацетил **

Я-бутанол *

Уровень креатинина *** *** * .

Систолическое артериальное давление в дневные часы **

Индекс вариабельности систолического давления ***

Вариабельность систолического давления в дневные часы * * *

Вариабельность диастолического давления * *

Индекс массы миокарда левого желудочка *

Толщина задней стенки левого желудочка *** ***

Продолжение таблицы 18. Показатель Возраст Выраженность подагры Частота метаболического синдрома

до 59 лет старше 60 лет до 59 лет старше 60 лет до 59 лет старше 60 лет

Конечный систолический размер ***

Конечный диастолический размер * *

Фракция выброса *** *

Относительная толщина стенки левого желудочка ** **

Конечный систолический объем * * *

Правое предсердие *

Индекс массы тела ***

Площадь поверхности тела **

Комплекс интима-медиа *

Липопротеиды высокой плотности *** ***

Липопротеиды очень низкой плотности ** *

Триглицериды *

Количество десквамированных эндо-телиоцитов *

*р< 0,05; **р<0,01; ***р<0,001 по сравнению с показателями возраста, выраженности подагры и частоты метаболических нарушений.

ВЫВОДЫ

1. У 91,7 % пациентов с подагрой выявлены полный и неполный варианты метаболического синдрома. Особенностью метаболического синдрома у пациентов пожилого возраста является превалирование артериальной гипертен-зии и повышение глюкозы в сыворотке крови.

2. У пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом чаще встречается более тяжелая стенокардия (П-Ш функциональный класс), перенесенный инфаркт миокарда, в том числе и в анамнезе, тяжелые нарушения ритма. У данного контингента больных происходит ремоделирование миокарда левого желудочка сердца с увеличением конечного диастолическо-го объема, снижением фракции выброса и диастолической дисфункцией.

3. У пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом чаще выявляется повышенная жесткость артерий, достоверное увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов, наличие бляшек в брахиоце-фальных сосудах, что является показателем дисфункции эндотелия.

4. У пациентов с подагрой и метаболическим синдромом имеет место хроническое воспаление, в условиях которого формируется синдром эндогенной интоксикации. Характерной его особенностью является накопление Н-пропанола, этилового спирта, метанола и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов пожилого возраста. Их уровни превышают нормальные показатели в 1,5-15 раз.

5. При проведении суточного мониторирования артериального давления выявлено нарушение его суточного профиля: у 75 % больных подагрой зарегистрирован суточный профиль с недостаточной степенью снижения артериального давления ночью (non-dipper), у значительного количества пациентов (17 %) регистрировали устойчивое повышение артериального давления в ночные часы (night-peaker).

6. Использование индекса выраженности подагры, включающего основные характеристики подагрического артрита, наличие тофусов и кратности превышения уровня мочевой кислоты является важным показателем оценки тяжести подагрического артрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное обследование пациентов с подагрой и метаболическим синдромом предполагает обязательное определение индекса массы тела, степени артериальной гипертензии, липидного спектра и изменений углеводного обмена.

2. Диагноз подагры является показанием для комплексного обследования больного с целью выявления характерных метаболических и кардио-васкулярных нарушений, связанных с атеросклерозом. Данное обследование является основанием для принятия решения о консультации больного у эндокринолога и кардиолога и выработки единой терапевтической стратегии с указанными специалистами.

3. Диагностику инсулинорезистентности с помощью непрямых методов (индексов HOMA-IR, CARO) целесообразно проводить у всех больных подагрой с метаболическим синдромом или наличием нескольких его компонентов для профилактики сахарного диабета 2-го типа и кардиоваскулярной патологии, а также патогенетически обоснованного подбора терапии.

4. Рекомендуется исследовать содержание продуктов промежуточного метаболизма, характерных для синдрома эндогенной интоксикации.

5. Разработанный способ определения индекса выраженности подагры можно использовать как для индивидуальной, так и для когортной оценки течения подагры, в том числе для оценки терапии при длительном, проспективном, динамическом наблюдении. Доступность расчета индекса выраженности позволяет врачам, работающим в ревматологических стационарах и поликлиниках, и врачам общей практики использовать его для оценки течения болезни и эффективности терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ

1. Андрианова, М. А. Молодой человек с метаболическим синдромом и подагрой: каков его сердечно-сосудистый риск?/М. А. Андрианова, Н. А. Куницкая/УВестник СПбГУ. - 2013. - Cep.ll. - №1. - С.196-199.

2. Арьев, А. Л. Особенности нарушения углеводного обмена у пожилых больных подагрой с метаболическим синдромом/А. JI. Арьев, Н. А. Куницкая//Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25. - №1. - С.90-95.

3. Арьев, А. Л. Патология почек у пациентов с хроническим подагрическим артритом пожилого возраста/А. JI. Арьев, Н. А. Куницкая//Нефрология. -2013. - Т.1. -№1. - С.94-97.

4. Арьев, А. Л. Подагра и гиперурикемия сегодня: распространенность, факторы риска, особенности в пожилом возрасте/А. JL Арьев, JI. С. Козина, Н. А. Куницкая//Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25. - №3. -С.540-544.

5. Арьев, А. Л. Подагра и почки: особенности в пожилом возрасте/А. Л. Арьев, Н. А. Куницкая, М. А. Андрианова//Нефрология. - 2012. - Т.16. -№3.-С.114-117.

6. Выживаемость больных гериатрического возраста коренной и некоренной национальности с ишемической болезнью сердца в Республике Саха (Якутия): анализ пятилетнего катамнестического наблюдения/ Н.С. Архипова, А.Л. Арьев, Е.К. Попова, Л.В. Григорьева, A.C. Гольдерова, H.A. Куницкая//Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25. - №1. - С.95-100.

7. Куницкая, Н. А. Возможности фармакологической коррекции артериальной гипертензии у пациентов пожилого возраста с подагрой/ Н. А. Куницкая, М. А. Андрианова//Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25. - №2. - С.285-290.

8. Куницкая, Н. А. Гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания/ Н. А. Куницкая, М. А. Андрианова, И. Л. Джалалова//Вестник СПбГУ. - 2012. -Сер.11. - №2. - С.33-38.

9. Куницкая, Н. А. Новый взгляд на патогенез подагры/ Н. А. Куницкая//Терапевт. - 2013. — №1. - С.76-81.

Куницкая, Н. А. Особенности клинических проявлений подагры у женщин (обзор)/Куницкая Н. А.//Фундаментальные исследования. - 2013. - №3. -С.201-206.

11.Куницкая, Н. А. Особенности нарушений липидного обмена у пациентов с подагрой пожилого возраста/Куницкая Н. А.//Фундаментальные исследования. - 2013. - №3. - С.106-110. \1.Куницкая, Н. А. Поражение почек при сочетании метаболического синдрома и подагры в пожилом возрасте/ Н. А. Куницкая//Нефрология. -2013. - Т.1. -№1. - С.98-101.

¡З.Куницкая, Н. А. Характеристика метаболического синдрома у пациентов с подагрой пожилого возраста/Н. А. Куницкая/ДГерапевт. - 2013. - №1. -С. 14-23.

14.Мазуров, В. И. Биологическая терапия - новые перспективы иммунокоррекции при воспалительных ревматологических заболеваниях/

B. И. Мазуров, А. JL Маслянский, Н. А. Куницкая//Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. - № 1. - С. 147-154.

15.Особенности лечения подагры у пациентов пожилого возраста/А. JI. Арьев, JI. С. Козина, Н. А. Куницкая, М. А. Андрианова//Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2012. -Т. 17. -№1. - С.61-68.

16.Особенности хронического воспаления у пациентов с подагрой и метаболическим синдромом пожилого возраста/ Н. А. Куницкая, JI. С. Козина, А. К. Уткин, А. А. Уткина//Успехи геронтологии. - 2013. - Т.26. -№1.-С.161-165.

17.Association of PTPN22 1858Т/Т genotype with type 1 diabetes, Graves' disease but not with rheumatoid arthritis in Russian population/Daria Zhebrun, Yulia Kudryashova, Alina Babenko, Alexei Maslyansky, Natalya Kunitskaya, Daria Popcova, Alexandra Klushina, Elena Grineva, Anna Kostareva, and Evgeny Shlyakhto//Aging. - 2011. - №4. - P.214-218.

Монографии, главы в руководствах, статьи, методические разработки

18.Клиническая ревматология/ В.И. Мазуров, И.Б. Беляева, Е. Г. Зоткин, Н. А. Куницкая, А. М. Лила, И. А. Онущенко// СПб.: Фолиант, 2005. - 515с.

19.Болезни суставов/ В. И. Мазуров, И. Б. Беляева, И. В. Гайворонский, Е.Г. Зоткин, Н. А. Куницкая, А. М. Лила, И. А. Одинцова, И. А. Онущенко, М.

C. Петрова, 3. Р. Шафигуллина //СПб.: Спецлит - 2008. - 397с. Ю.Куницкая. Н. А. Артериальная гипертензия у пациентов с подагрой:

особенности в пожилом возрасте/ Н. А. Куницкая//Сб. трудов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала. Проблемы и пути их решения». СПб.- 2012. - Т.7. - С.403-412. 21 .Куницкая, Н. А. Подагра и метаболический синдром: Методическое пособие / Куницкая Н. А.// Ярославль: Яр Медиа Групп. - 2009. - 40с.

22.Куницкая, Н. А. Микрокристаллические артриты. Методическое пособие/ Н. А. Куницкая//Ярославль: Яр Медиа Групп. - 2012. - 53с.

Тезисы докладов

23.Куницкая, Н. А. Гиперурикемия как индикатор атерогенного риска у больных подагрой/Н. А. Куницкая/ЛХ Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии: Тез. докл.. СПб. - 2009. -С.75.

24.Куницкая, Н. А. Метаболические нарушения в развитии ИБС у больных подагрой/Н. А. Куницкая, Т. Н. Ильина/ЛУ Съезд ревматологов России: тез. докл.. Казань. Научно-практическая ревматология. 2005. - №3. -С.270.

25 .Куницкая, Н. А. Суммарный коронарный риск (СКР) у больных подагрой/ Н. А. Куницкая, В.И. Мазуров, Т.Н. Ильина/ЯУ Съезд ревматологов России: Тез. докл.. Казань. Научно-практическая ревматология. 2005. -№3. - С.271.

2(¡.Куницкая, Н. А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при подагре/Н. А. Куницкая//Юбилейная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы геронтологии и гериатрии»: Тез. докл.. СПб. — 2011. - С. 169.

21.Мазуров, В. И. Инсулинорезистентность у больных подагрой/ В. И. Мазуров, Н. А. Куницкая/ЛОбилейная российская научная конференция, посвященная 175-летию со дня рождения С. П. Боткина: Тез. докл. СПб., 2007.-С.153.

28.Мазуров, В. И. Особенности состояния липидного обмена у больных подагрой/В. И. Мазуров, Н. А. Куницкая//У1 Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии: Тез. докл. Петрозаводск, 2006.-С.101.

29.Мазуров, В. И. Патология почек у больных подагрой/ В. И. Мазуров, Н. А. Куницкая//У1 Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии: Тез. докл. Петрозаводск, 2006. - С.103.

30.Мазуров, В. И. Ревматоидный артрит и гиперурикемия/В. И. Мазуров, Н. А. Куницкая/ЯУ Конференция по ревматологии Северо-Западного федерального округа: тез. докл. Великий Новгород, 2004. - С.86.

31 .Мазуров, В. И. Эндотелиальная дисфункция у больных подагрой/ В. И. Мазуров, Н. А. Куницкая//УШ Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии: Тез. докл.. СПб. - 2008. - С.65.

КУНИЦКАЯ Наталия Александровна ПОДАГРА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА // Автореф. дис. докт. мед. наук: 14.01.30-СПб., 2013.-41 с.

Подписано в печать «09»июля 2013. Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 101. Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО "Принт-Экспресс" 197376, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5, лит. А