ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ ПРИ ЕЕ СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Польская, Ирина Игоревна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ ПРИ ЕЕ СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Польская, Ирина Игоревна Ярославль 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ ПРИ ЕЕ СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

На правах рукописи

Польская Ирина Игоревна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ ПРИ ЕЁ СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6

Ярославль - 2010

004618510

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет Федерального агентства по образованию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Ирина Михайловна Марусенко Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Виктория Георгиевна Барскова доктор медицинских наук, профессор Николай Иванович Коршунов

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 28.12.2010 года в « » часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чижов П.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Связь между подагрой и гипертензией, почечной патологией, кардиова-скулярными заболеваниями изучается с конца XIX века, однако, в XX веке вновь возник интерес к этой проблеме, но в свете новых приоритетов современной медицины - влияния на снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых катастроф (Е. Krishnan et al., 2006; N. L. Edwards et al., 2008; S. Y. Chen et al., 2009). Среди основных факторов риска данной патологии рассматриваются избыток массы тела, абдоминальное ожирение, нарушения липидного и углеводного обменов, повышение артериального давления. В настоящее время все эти нарушения объединены под общим понятием метаболический синдром, в основе которого лежит инсулино-резисгентность (О. В. Александров и др., 2006; И. В. Мамедов, 2006; Т. Н. Эриванцева и др., 2006; К. G. Albert! at al., 2005; A. L. Weaver et al., 2008; M. H. Pillinger et al., 2010).

В многочисленных современных исследованиях была описана высокая распространённость метаболического синдрома среди пациентов с подагрой - более 60 %, увеличивающаяся с возрастом больных на 10-15 %. Появились новые данные о росте частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний (35 %), артериальной гипертензии (39 %), ожирения (52 %), сахарного диабета 11 типа (5 %) у пациентов с подагрой. Данный факт послужил основанием для причисления подагры в 2000 году Всемирной Организацией Здравоохранения к патологическим состояниям, тесно связанным с ожирением (В. Г. Барскова, 2007; М. С. Елисеев и др., 2008; А. П. Ребров и др., 2008; S. Y. Chen et al., 2007; H. К. Choi et al., 2007; H. G. Yoo et al., 2009).

Как одна из причин столь высокой распространённости метаболического синдрома среди пациентов с подагрой рассматривается тесная связь отдельных метаболических нарушений с гиперурикемией. В ряде исследований показано влияние гиперурикемии на формирование атеросклероза коронарных и сонных артерий и, как следствие, увеличение частоты острого инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой деменции (В. А. Насонова и др., 2007; О. Н. Жданова, 2008; Ю. И. Ровда и др., 2009; T. Hakagawa et al., 2006; D. I. Feig et al., 2008; W. К. Chiou et al., 2010). Достоверно известно, что мочевая кислота может оказывать прямое стимулирующее действие на ре-нин-ангиотензиновую систему, ингибировать сосудистый синтез NO, стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, вызывать повреждение почек, тем самым приводя к развитию артериальной гипертензии. Кроме того, повышение уровня мочевой кислоты вызывает гипертриглицеридемию и тесно ассоциировано с нарушениями углеводного обмена. Данные факты позволяют рассматривать подагру и гиперурикемию как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме гиперурикемии, как предиктора высокой распространённости кардиоваску-лярной патологии среди больных подагрой, в последнее время широко изу-

чается вклад воспаления в этот процесс. Среди маркеров воспаления наибольшее внимание уделяется высокочувствительному С-реактивному белку. Кроме несомненной ценности в комплексной диагностике воспалительных заболеваний суставов, данный маркер продемонстрировал самую высокую чувствительность в отношении прогнозирования сердечно-сосудистого риска в сравнении с гомоцистеином и липопротеином (а). В ряде исследований показана высокая корреляционная связь высокочувствительного С-реактивного белка с индексом массы тела, окружностью талии, параметрами липидного спектра (А. Е. Ильина и др., 2005; И. А. Якунина и др., 2005; Т. Б. Чазова и др., 2007;V. Kraus et al., 2007; A. S. Junqueira et al„ 2009; G. Zuliani et al, 2009).

Учитывая независимый вклад метаболического синдрома и гиперурике-мии в увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых катастроф, сочетание этих состояний у пациентов с подагрой делает данную группу больных наиболее уязвимой в отношении развития кардиоваскулярной патологии. С другой стороны, накопленные данные о взаимном влиянии гиперурике-мии и отдельных метаболических нарушений, их тесная связь с маркерами воспаления, такими, как высокочувствительный С-реактивный белок, ин-терлейкин-6, а-фактор некроза опухоли позволяют высказывать предположение о негативном влиянии коморбидной патологии на характер суставного синдрома при подагре. Исследования, затрагивающие этот вопрос, в настоящее время практически отсутствуют. Имеются немногочисленные данные, указывающие на негативное влияние метаболического синдрома на параметры течения подагры, за счет увеличения хронических форм болезни, усугубления параметров суставного синдрома в виде формирования частых и затяжных обострений (В. Г. Барскова и др, 2004; М. С. Елисеев и др., 2005; Т. К. Логинова и др., 2005).

Осознание подагры как метаболического заболевания, для которого характерен высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, её сочетание с метаболическим синдромом, влияющим на течение суставного синдрома, делает необходимым разработку комплексного подхода к терапии данной категории больных. Эффективность гипопуриновой и низкоуглеводной диет, снижения массы тела, медикаментозной коррекции нарушений углеводного и липидного обменов в устранении гиперурикемии и метаболических нарушений у пациентов с подагрой и незначительным повышением сывороточных уратов изучена многими авторами и не требует доказательств. Больным с тяжелой или хронической подагрой требуется назначение гипо-урикемических средств (В. А. Насонова и др, 2004; Н. А. Дидковский и др, 2005; Ф. И. Комаров и др., 2007; Е. Roddy, 2008; S. J. Lee et al., 2009; R. Terkeltaub et al, 2009). В настоящее время активно изучается роль аллопу-ринола в снижении артериального давления, коррекции параметров липидного спектра и уменьшении выраженности эндотелиальной дисфункции, следовательно, снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой. Однако, единого мнения о необходимости назначения ал-

лопуринола при наличии метаболического синдрома у пациентов с нетяжелой подагрой в настоящее время нет (В. В. Бадокин, 2004; Н. А. Шостак и др., 2005; В. Г. Барскова, 2009; М. Heinig et al., 2006; М. Kanbay et al., 2007; F. Perez-Ruizi et al., 2007; L. R. Harrold et al., 2009; B. Shelmadine et al., 2009). Изложенные обстоятельства послужили основанием для выполнения данной работы. Цель исследования

Изучить особенности течения подагры в сочетании с метаболическим синдромом и оценить влияние комплексного терапевтического подхода на течение суставного синдрома и динамику риска сердечно-сосудистых заболеваний. Задачи работы

1. Изучить основные параметры течения подагры в зависимости от наличия метаболического синдрома.

2. Определить концентрацию мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов с подагрой и изучить их влияние на течение заболевания в зависимости от сочетания с метаболическим синдромом.

3. Исследовать роль высокочувствительного С-реактивного белка в формировании клинических признаков метаболического синдрома при подагре.

4. Оценить основные параметры метаболического синдрома у больных подагрой и их связь с сывороточными концентрациями мочевой кислоты и высокочувствительным С-реактивным белком.

5. Рассчитать суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний по шкалам SCORE и PROCAM для пациентов с подагрой и выявить наиболее адекватную модель оценки риска кардиоваскулярных заболеваний при подагре в сочетании с метаболическим синдромом.

6. Проанализировать течение суставного синдрома на фоне комплексной медикаментозной и немедикаментозной терапии подагры.

7. Оценить динамику основных клинических и лабораторных параметров метаболического синдрома на фоне терапии аллопуринолом у больных подагрой.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие метаболического синдрома у больных подагрой предрасполагает к более раннему дебюту заболевания, утяжеляет течение суставного синдрома за счет увеличения частоты и длительности обострений.

2. С целью комплексного анализа течения заболевания, кроме оценки параметров суставного синдрома и сывороточной концентрации мочевой кислоты, целесообразно определять высокочувствительный С-реактивный белок, клинико-лабораторные признаки метаболического синдрома и рассчитывать суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой.

3. Основой адекватного контроля над заболеванием является мультнднеци-плинарность терапевтического подхода: контроль уровня мочевой ки-

слоты и коррекция факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний как медикаментозными, так и немедикаментозными методами. Научная новизна работы

Выявлены клинические и лабораторные особенности течения подагры при её сочетании с метаболическим синдромом. Продемонстрирована связь основных параметров метаболического синдрома и тяжести артрита при наличии коморбидной патологии у пациентов с подагрой. Выявлена связь концентраций высокочувствительного С-реактивного белка и мочевой кислоты с тяжестью течения подагры при её сочетании с метаболическим синдромом и выраженностью параметров метаболического синдрома. Выявлена наиболее подходящая модель расчета риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом. Изучена роль комплексного подхода к терапии, в снижении общего риска кардиова-скулярных заболеваний и уменьшении тяжести суставного синдрома для больных подагрическим артритом вне зависимости от наличия метаболического синдрома. Оценено влияние эффективной гипоурикемической терапии аллопуринолом на динамику основных показателей метаболического синдрома и снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой.

Практическая ценность работы

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости активной оценки параметров метаболического синдрома у пациентов с подагрой, обязательного определения уровня высокочувствительного С-реактивного белка и расчета суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкале Р1ЮСАМ, что позволит выработать комплексный и индивидуальный подход к терапии подагры с целью улучшения качества и продолжительности жизни больного. Достоверное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкале РКОСАМ и показателей высокочувствительного С-реактивного белка на фоне достижения целевых значений сывороточной концентрации мочевой кислоты, позволяет считать обязательным назначение аллопуринола в дозах достаточных для адекватного снижения уровня мочевой кислоты пациентам с хронической подагрой в сочетании с метаболическим синдромом. Вклад автора в проведенное исследование

Проведен отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании. Выполнена обработка полученного материала, его систематизация, статистический анализ полученных данных. Внедрение результатов работы

Материалы исследования внедрены в клиническую практику ревматологического отделения ГУЗ «Республиканская больница им. В. А. Баранова» (Петрозаводск, Республика Карелия), кроме того - в учебный процесс, при проведении практических занятий по ревматологии и кардиологии со студентами 5-6 курсов медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также с врачами, проходящими специализацию по программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.

Апробация работы

Материалы работы нашли отражение в центральной медицинской печати, тезисах всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2009), V съезда ревматологов России (Москва, 2009), IX Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» (Санкт-Петербург, 2009), X Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» (Санкт-Петербург, 2010), ежегодной научно-практической конференции «Системные ревматические болезни и спондилиты» (Москва, 2010), научно-практической конференции «225 лег Больнице Скорой Медицинской Помощи» (Петрозаводск, 2010). Результаты доложены и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии, медицинского факультета ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», а также сотрудников ГУЗ «Республиканская больница им. В. А. Баранова» (Республика Карелия, Петрозаводск). Публикации

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 283 научные работы, из них 85 отечественных и 198 иностранных. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

В исследование включено 119 больных. Основную группу составили 56 пациентов с первичной хронической подагрой и метаболическим синдромом, группы сравнения - 33 больных хронической подагрой без метаболического синдрома и 30 добровольцев с метаболическим синдромом без подагры и другого иммуновоспалительного процесса. Распределение больных по нозологическим формам представлено на рисунке 1.

Критерии включения в исследование: л Возраст 18 лет и старше.

•*> Диагноз подагры на основании классификационных критериев Walles et

al. (для больных основной группы и одной из групп сравнения). а Межприступный период подагры (для пациентов основной группы). Диагноз метаболического синдрома по критериям ВНОК второго пересмотра (2009) (для больных основой группы и одной из групп сравнения).

Критерии исключения из исследования: Беременность, лактация.

Онкологические заболевания (при первичном осмотре, или в анамнезе). Инфекции, аутоиммунные заболевания (для одной из групп сравнения).

Подагра без МС

а мужчины, ср возраст 65,32+12,10 лет женщины, ср возраст58,Ш0,23 лет

5; 15%

28; 85%

Основная группа

а мужчины, ср возраст 51,63110,85 лет женщины, ср возраст 55,Slil8,23 лет 10; 18%

МС без подагры

5 мужчины, ср возраст 54,45 i 13,91 и женщины, tp ЕОзрзст57,75±7,64 лет

8; 27%

шШ

46; m

22; 73%

Рис. 1. Распределение больных по нозологическим формам

В основной группе преобладали мужчины - 46 (82 %), средний возраст составил 53,28 ± 10,86 года, медиана длительности заболевания на момент обращения составила 5,74 (2,0-8,5) года. В первую группу сравнения вошло 33 больных подагрой без метаболического синдрома, в основном мужчины - 28 (85 %), средний возраст - 64,27 ± 11,96 года, с длительностью подагры - 10,0 (2,0-12,0) лет; во вторую группу - 30 пациентов с метаболическим синдромом, не страдающих подагрой и другими иммуновоспали-тельными заболеваниями, преимущественно мужчины - 22 (73 %) человека, средний возраст - 55,33 ± 12,51 лет. Таким образом, основная группа не отличалась по демографическим показателям от групп сравнения. Клиническая характеристика больных основной группы представлена в таблице 1.

Возраст дебюта подагры в среднем составил 47,51 ± 11,03 лет, у 26 (46,4 %) пациентов диагностирована тофусная подагра, со средним количеством тофусов - 2,0 (2,0-4,0), 30 (53,6 %) больных страдали безтофус-ной формой заболевания. В среднем за весь период болезни отмечалось поражение 6,0 (1,0-22,0) суставов, частота рецидивов артрита за последний год болезни составила 3,0 (2,0—5,0) со средней длительностью последнего обострения 7,0 (2,0-21,0) недель. Среди сопутствующей патологии наиболее часто выявлялась артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, нефролитиаз, ишемическая болезнь сердца, подавляющее число больных употребляли алкоголь, не соблюдали диету.

Метаболический синдром был диагностирован у 56 (63,00 %) больных подагрой. Медиана окружности талии (ОТ) для мужчин - составила 98 (95,0-102,0) см, для женщин - 88 (86,0-90,0) см. Абдоминальный тип ожирения был диагностирован у 38 (67,85 %) пациентов с ожирением и у 18 (32,15 %) пациентов с избытком массы тела. Среди остальных критериев

метаболического синдрома у всех пациентов была выявлена артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия была констатирована у 38 (82,60 %) мужчин и 6 (60,00 %) женщин, нарушение углеводного обмена отмечено у 26 (46,42 %) больных.

Таблица 1

Клиническая характеристика основной группы

Характеристика заболевания Всего (п=56) Мужчины (п=46) Женщины (п=10)

кол-во % кол-во % кол-во %

Тофусная форма 26 46,42 23 50,00 3 30,00

Безтофусная форма 30 53,58 23 50,50 7 70,00

Общее количество тофгсов

От 1 до 2 16 28,57 13 28,26 3 30,00

ОтЗдо 10 5 8,92 5 10,86 0 0,00

Более 10 3 5,37 3 6,54 0 0,00

Частота обострений за последний год

От 1 до 3 31 55,35 24 52,17 7 70,00

От 4 до 6 19 33,92 16 34,78 3 30,00

От 7 до 10 2 3,57 2 4,34 0 0,00

Более 10 4 7,16 4 8,71 0 0,00

Длительность последнего обострения

От 2 до 7 недель 40 71,42 32 69,56 8 80,00

От 8 до 14 недель 12 21,42 11 23,91 1 10,00

Более 14 недель 4 7,16 3 6,53 1 10,00

Число пораженных суставов за всё время болезни

От1до 6 40 71,42 33 71,73 7 70,00

От 7 до 12 11 19,64 10 21,74 1 10,00

Более 12 5 8,94 3 6,53 2 20,00

Сопутствующая патология

Нефролитиаз 15 26,70 13 28,26 2 20,00

ХБП 23 41,47 16 34,78 7 70,00

АГ 56 100,00 46 100,00 10 100,00

ИБС 10 17,85 8 17,38 2 20,00

ОНМК 2 3,57 2 4,34 0 0,00

СД И типа 9 19,64 7 15,21 2 20,00

В контрольной группе пациентов с метаболическим синдромом без подагры, ожирение было диагностировано у 17 (56,66 %) больных, в остальных случаях констатирован избыток массы тела, в среднем значение индекса

массы тела (ИМТ) составило 31,67 ± 2,90 кг/м2. Медиана окружности талии у женщин составила 86,5 (83,0-90,0) см, у мужчин - 96,0 (94,0-100,0) см. Из дополнительных параметров метаболического синдрома артериальная гипертензия отмечена у 28 (93,33 %) больных. У 24 (80,00 %) пациентов выявлено повышение ТГ - 2,1 (1,81-2,98) ммоль/л, среднее значение ХС ЛПВП составило 1,24 ± 0,3 ммоль/л, у 11 (36,66 %) пациентов выявлялись различные нарушения углеводного обмена, в том числе у 2 (6,66 %) - СД II типа. Обследование основной группы проводилось при первичном осмотре и в контрольные сроки исследования (через 12 месяцев), обследование групп сравнения - только при первичном осмотре.

Клинические методы исследования включали оценку суставного синдрома и параметров метаболического синдрома. Тяжесть течения подагры оценивалась на основании опроса больного и ретроспективного анализа анамнестических данных.

Всем пациентам выполнялось исследование клинического анализа крови и СОЭ на анализаторе «Sysmex KX-21N». Определение уровня мочевой кислоты, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов, креатини-на, гликемии натощак, определялись показатели липидного спектра: общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) калориметрическим фотометрическим тестом на анализаторе «OLYMPUS AU—400». Количественное измерение высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови осуществлялось с помощью высокочувствительного иммунометрического теста на анализаторе IMMULITE. Для выявления рентгенологического признака внутрикостного тофуса -«симптом пробойника» всем больным подагрой проводилась рентгенография передних отделов стоп. Для оценки признаков повреждения почек осуществлялся расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, а также выполнялось исследование мочи на микроальбумин. Для исключения нефролитиаза выполнялось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, внутривенная урография.

Дополнительно к вышеуказанным методам исследования для исключения висцеральных поражений всем больным выполнялись: электрокардиограмма (ЭКГ), рентгенологическое исследование органов грудной полости, при необходимости - Эхо-кардиоскопия, триплексное сканирование бра-хиоцефальных артерий.

Результаты исследования обрабатывались с помощью IBM - совместимого компьютера с процессором Pentium с использованием Microsoft Office Excel 2007 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Проведению статистического анализа предшествовала проверка количественных признаков на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро-Уил-ка. Для нормально распределенных признаков определялись средние величины и стандартное отклонение (M ± s, где M - среднее арифметическое, s - стандартное отклонение), для признаков, распределенных отлично от

нормального, приведена медиана и интерквартильный размах (Л (Ь-Н), где А - медиана, Ь - нижний квартиль, Н - верхний квартиль). Статистический анализ проводился непараметрическими методами - сравнение методами Манна-Уитни (для 2 независимых групп), Вилкоксона (для 2 зависимых групп) и анализ корреляции методом Спирмена и параметрическим методом с помощью ^критерия Стыодента для 2 независимых групп. Достоверность различий между группами обозначена в таблицах знаком «*» при р < 0,05, «**» при р < 0,01 и «***» при р < 0,001 (О. Ю. Реброва, 2003). Результаты исследования и их обсуждения

Были проанализированы основные параметры течения подагры в зависимости от наличия метаболического синдрома. Данные представлены в таблице 2. В основной группе и группе сравнения преобладал хронический артрит с формированием или без формирования тофусов, около 70 % больных в среднем для каждой выборки. Возраст дебюта подагры был достоверно ниже у пациентов основной группы и составил 47,51 ± 11,03 лет (р < 0,001), при этом общая длительность заболевания достоверно не различалась. Общее количество тофусов на момент первичного обращения в обеих выборках оказалось сходным. Основные отличия были выявлены при анализе суставного синдрома. Так, течение подагры у пациентов основной группы характеризовалось большей частотой 3,0 (2,0-5,0) и длительностью 7,0 (3,5-8,5) приступов, что было достоверно выше (р < 0,01 для частоты и р < 0,05 для длительности обострений) в сравнении с контрольной группой.

Таблица 2

Показатель Основная группа (п=56) Группа сравнения (п=33)

Возраст дебюта заболевания, лет 47,51 ± 11,03*** 56,48 ± 11,33

Длительность заболевания, лет 5,0 [2,0-8,5] 10,0 [2,0-12,0]

Частота обострений за год, п 3,0 [2,0-5,01** 2,0 [1,0-3,0]

Длительность последнего обострения, недель 7,0 [3,5-8,5]* 5,0[3,0 - 7,01

Общее количество тофусов,п 2,0 [2,0-4,0] 2,0 [2,0 - 5,0]

Примечание: Достоверность различий при сравнении с показателями больных без метаболического синдрома отмечена * - при р < 0,05, ** - при р < 0,01, *** - при р < 0,001.

Можно сделать вывод, что наличие метаболического синдрома у пациентов с подагрой способствует более раннему дебюту заболевания, ухудшает течение суставного синдрома за счет увеличения частоты и длительности обострений. Возникает вопрос, о том, за счет каких механизмов метаболический синдром ухудшает течение подагры. С целью попытки решения этой задачи исследованы уровни мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка у пациентов с подагрой в зависимости от наличия метаболического синдрома.

При исследовании уровня мочевой кислоты в сыворотке у пациентов основной группы данный показатель был достоверно выше (р < 0,01), чем

в обеих группах сравнения и варьировал от 222,0 до 762,0 (медиана 510,25 [441,0-593,0]) мкмоль/л.

Уровень мочевой кислоты у пациентов с подагрой достоверно влиял на течение заболевания. Показатели суставного синдрома в зависимости от уровня мочевой кислоты представлены на рисунке 2. В обеих группах более высокие показатели мочевой кислоты обусловливали увеличение частоты и длительности обострений. Так, при концентрации мочевой кислоты менее 450 мкмоль/л, количество обострений за год в обеих группах не превышало 3 эпизодов, а их длительность находилась в пределах от 2 до 7 недель. Необходимо отметить, что у пациентов с подагрой без метаболического синдрома затяжные обострения (14 недель и более) выявлялись при уровне МК 354,9 (316,8-393,0) мкмоль/л, что достоверно ниже, чем у пациентов основной группы (р < 0,05).

Длительность последненго обострения

Частота обострений за год Число пораженных суставов

Й I | 579 I

ПодаграШС Подагра 10т2до7недель Ог7да14недеяь. Миерьибеш

ЛедагрЛ Подагра 1011)1«! 0т4доб Либой

■Ог1до6 МдоВ (12А((

Рис. 2. Параметры суставного синдрома в зависимости от уровня мочевой кислоты в основной группе и группе сравнения без МС. Примечание: Достоверность различий при сравнении с показателями основной группы отмечена * - при р < 0,05.

Число пораженных суставов за все время болезни увеличивалось с нарастанием уровня мочевой кислоты в обеих сравниваемых группах (коэффициент корреляции Я = 0,22, р < 0,05). В основной группе при более высоких значениях мочевой кислоты - 510,25 (434,0-596,0) мкмоль/л в сравнении с пациентами без метаболического синдрома вовлекалось меньшее число суставов за весь период болезни (р < 0,05). Более высокие значения сывороточной концентрации мочевой кислоты у пациентов с метаболическим синдромом не объясняют тяжесть течения подагры у больных данной группы, что подтверждается тем фактом, что у пациентов без МС частые (более 7 эпизодов в год) и затяжные (более 14 недель) обострения развивались при

достоверно более низких значениях мочевой кислоты. Так, достоверно большую частоту и длительность обострений подагры у пациентов с метаболическим синдромом нельзя объяснить только более высокой концентрацией мочевой кислоты.

При исследовании высокочувствительного С-реактивного белка данный показатель был достоверно выше у пациентов основной группы -2,98 (1,45-5,85) мг/л, (р < 0,001). Для оценки влияния уровня вч-СРБ на течение подагры в целом основная группа была объединена с группой сравнения без метаболического синдрома. Уровень вч-СРБ у пациентов основной группы и групп сравнения представлен в таблице 3. Все пациенты были разделены на 2 группы: первую группу составили 56 (63 %) пациентов с уровнем вч-СРБ менее 3,0 мг/л, вторую группу - 33 (37 %) больных с концентрацией вч-СРБ более 3,0 мг/л. Параметры течения подагры в зависимости от уровня высокочувствительного С-реактивного белка представлены на рисунке 3.

Таблица 3

Уровень вч-СРБ у пациентов основной группы и групп сравнения

Характеристика группы Уровень вч-СРБ, мг/л

Подагра МС (п=56) 2,98 [1,45 - 5,85]

Без МС (п=33) 1,1 [0,91 -2,3]***

МС (п=30) 1,69 [1,13 -2,3]**

Примечание: Достоверность различий при сравнении с показателями основной группы отмечена ** - при р < 0,01, *** - при р < 0,001.

Стаж ЧПС Количество Длит. возраст

подагры обострений послед. дебюта

обостр.

а вч-СРБ < 3,0 мг/л Вч-СРБ > 3,0 мг/л Рис. 3. Параметры течения подагры в зависимости от концентрации высокочувствительного С-реактивного белка. Примечание: Достоверность различий при сравнении с показателями группы с более низкими значениями вч-СРБ отмечена * - при р < 0,05.

Группа с более высокими показателями высокочувствительного С-реак-тивного белка характеризовалась более ранним дебютом подагры - медиана 48,0 (42,0-54,0) лет (р = 0,06) и большим количеством обострений за год 3,0 (2,0-5,0) при (р < 0,05).

Статистически значимых отличий по другим показателям выявлено не было, что может быть обусловлено малым размером выборки. Однако общий стаж заболевания у пациентов с вч-СРБ более 3,0 мг/л был несколько ниже, в среднем при большей частоте и длительности обострений. Достоверных влияний на вариант течения подагры выявлено не было.

При анализе корреляций высокочувствительного С-реактивного белка с параметрами суставного синдрома наиболее сильная отрицательная взаимосвязь (Я = -0,25) была выявлена с возрастом дебюта подагры. При более раннем дебюте уровень высокочувствительного С-реактивного белка был достоверно ниже (р < 0,01). На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод, что более высокие показатели высокочувствительного С-ре-активного белка у пациентов основной группы, не зависящие от длительности болезни и выявляемые у пациентов более молодого возраста с ранним дебютом подагры, вносят вклад в ухудшение течения заболевания при наличии метаболического синдрома за счет увеличения частоты обострений.

Проведен сравнительный анализ метаболических нарушений у пациентов основной группы и группы метаболического синдрома без подагры в зависимости от уровня высокочувствительного С-реактивного белка. Данные представлены на рисунке 4.

Достоверных различий в значениях основных показателей метаболических нарушений при уровне высокочувствительного С-реактивного белка менее 2,25 мг/л (деление на группы по медиане вч-СРБ) у пациентов в зависимости от наличия подагры выявлено не было. При высокочувствительном С-реактивном белке более 2,25 мг/л уровень ХС ЛПВП был достоверно ниже (р < 0,05), а показатели систолического артериального давления (САД) и сывороточной концентрации мочевой кислоты достоверно выше (р < 0,01 и р < 0,001 соответственно). В обеих группах с увеличением уровня высокочувствительного С-реактивного белка возрастало количество отдельных признаков метаболического синдрома.

Таким образом, наличие подагры у пациентов с метаболическим синдромом не повлияло на уровень высокочувствительного С-реактивного белка, однако, высокая частота встречаемости гипертриглицеридемии и снижения ХС ЛПВП, как факторов, достоверно влияющих на уровень вч-СРБ, обеспечивает более высокую его концентрацию у пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом. Проанализировав полученные данные, можно сделать вывод, что тяжесть течения подагры у пациентов с метаболическим синдромом объясняется именно совокупностью выраженной ги-перурикемии и высоких значений высокочувствительного С-реактивного белка, с коэффициентом корреляции данных показателей (Я) = 0,25, при (р < 0,05). В рамках исследования проведена оценка суммарного риска ССЗ

по шкалам SCORE и PROCAM у пациентов с подагрой. Значения рисков представлены на рисунке 5.

Подагра+МС

МСбез подагры

1шмяммоль/л С

ТГымоль/л ХСЛПВП ммо«ь/л

J 2,57 2,28

J5,97 Гликемияммоль/л £ ТГммоль/л

¿156 J5,8i

JW9 Я 1,в

j 3,98

ХС ЛПНП «шоль/л

0 12 3 4 5 6 : вч-СРЕ > 2,25 мг/л L вч-СРБ < 2,25 мг/л

,95' 2,27

;121*

ХС ЛПВП ммоль/л b22l',26

хслпнпммоль/л tz

- 39

zufii

0 12 3 4 5b вч-СРБ > 2,25 mr/л U вч-СРБ < 2,25 мг/л

СДЧ,ММ,рш,

ИМТ, кг/м2

J150

3l45 САД,мм.рт.ст, g

___

¿140» ^160

0 50 100 150 вч-СРБ >2,25 мг/л I вч-СРБ < 2,25 мг/л

23,9

О 50 100 150 200 вч-СРБ> 2,25 мг/л U вч-СРБ с 2,25 мг/л

Рис. 4. Метаболические нарушения в зависимости от концентрации высокочувствительного С-реактивного белка. Примечание: Достоверность различий при сравнении с показателями основной группы отмечена * - при р < 0,05, ** - при р < 0,01.

20 18 16 14 12

П+МС П МС

Рис. 5. Показатели рисков сердечно-сосудистых заболеваний по шкалам SCORE и PROCAM в сравниваемых группах.

С учетом особенностей выбранных шкал, а именно отсутствием данных о возможности экстраполировать оценку на пациентов моложе 33 лет и старше 65 лет, из дальнейшего анализа были исключены пациенты данной возрастной группы, а также больные с ИБС. Суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний был оценен для 58 (65,16 %) пациентов по шкале SCORE и 59 (66,29 %) больных - по PROCAM. Риск по шкале SCORE варьировал от 0,68 до 18,16 (медиана 6,42 [2,73-8,93]), по шкале PROCAM от 1,0 до 30,0 (медиана 13,2 [7,0-22,2]). Наиболее высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний по оценочным шкалам был определен для пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом - по SCORE - 7,05 (3,84-9,03) и 13,2 (6,55-23,0) по PROCAM (р < 0,01), однако, при их сравнении у пациентов с изолированным метаболическим синдромом и подагрой без таково-

го достоверных отличий получено не было. Данный факт позволяет предположить, что именно совокупность метаболических нарушений развивающихся как при подагре, так и при метаболическом синдроме обеспечивают повышение суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска, вносящие максимальный вклад в увеличение риска кардиоваскуляр-ных катастроф у больных подагрой представлены в таблице 4. Проанализирована связь риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкалам SCORE и PROCAM с клиническими проявлениями подагры. Вариант течения заболевания достоверно не влиял па значение риска, однако, получена сильная прямая связь риска по шкале PROCAM с возрастом дебюта (коэффициент корреляции R = 0,44, при р< 0,001) и общим стажем заболевания (коэффициент корреляции R = 0,28, при р < 0,05).

Таблица 4

Частота выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой

Факторы риска Кол-во %

Возраст > 55 для мужчин Возраст > 65 для женщин 46 51,68

Курение 24 26,96

Наследственный анамнез ранних ССЗ 7 7,86

Уровень САД > 140 мм.рт.ст. 71 79,77

СД II типа 17 19,10

ОХС > 5,0 ммоль/л 69 77,52

ХС ЛПНП > 2,59 ммоль/л 85 95,50

ХС ЛПВП < 0,91 ммоль/л 25 28,08

ТГ> 1,14 ммоль/л 79 88,76

Таким образом, характер течения подагры не влияет на суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний, при этом усугубляющее воздействие метаболического синдрома бесспорно. Учитывая большой вклад в суммарное значение риска у пациентов с подагрой таких показателей как ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и их корреляцию с уровнями МК и высокочувствительного С-ре-активного белка, у данной группы больных более целесообразно для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний использование именно шкалы PROCAM.

Для оценки течения подагры в сочетании с МС па фоне терапии было обследовано 44 (79 %) пациента основной группы через 12 месяцев. В качестве конечных точек эффективности терапии рассматривались такие показатели, как снижение частоты и длительности обострений, а также уменьшение суммарного риска ССЗ. Для достижения данных целей всем пациентам рекомендовалась коррекция основных факторов риска, назначалась терапия аллопуринолом, гипотензивные средства и статины по показаниям.

Через 12 месяцев целевые значения МК < 360 мкмоль/л были достигнуты только у 20 (36 %) больных. Динамика клинико-лабораторных показателей подагры в зависимости от достижения целевых значений МК представлена в таблице 5. Независимо от их достижения, на фоне терапии аллопу-ринолом у всех пациентов отмечено уменьшение частоты и длительности обострений. Однако, нужно отметить, что в группе «контроль уровня МК» частота (медиана 1,0 [0,0-2,5]) и длительность (медиана 2,5 [0,0-4,0]) обострений была достоверно ниже, в сравнении с группой «нет контроля уровня МК» (р < 0,01).

Таблица 5

Динамика клшшко-лабораторных показателей течения подагры в зависимости от достижения целевых значении МК через 12 месяцев

Показатель «контроль уровня МК» (п=20) «нет контроля уровня МК» (п=24)

Исходно Через 12 месяцев Исходно Через 12 месяцев

Частота обострений за год, п 3,5 [2,0 - 4,5] 1,0 [0,0 - 2,5] 4,0 [2,0 - 6,0] 2,5** [1,5-4,51

Длительность последнего обострения, нед. 6,0 [3,0 - 7,5] 2,5 [0,0 - 4,0] 7,0 [4,0-14,0] 4,5** [3,0-8,5]

Число тофусов, п 2,0 [0,0 - 2,0] 2,0 [0,0-2,0] 0,0 [0,0 - 2,0] 0,0 [0,0-2,0]

МК, мкмоль/л 493,67± 82,36 331,64±38,27 553,7±84,99 442,8±59,52***

Вч-СРБ, мг/л 2,81 [1,69-3,58] 1,27 [0,87-2,12] 3,87 [1,2-15,14] 2,03* [1,08-4,4]

Примечание: Достоверность различий при сравнении с группой «контроль уровня МК» отмечена * - при р<0,05, ** - при р <0,01, *** - прир < 0,001.

Приверженность к коррекции модифицируемых факторов риска (курение, избыток массы тела, отсутствие диеты и употребление алкоголя) была низкой в обеих группах. Динамика показателей метаболического синдрома в контрольные сроки в зависимости от достижения целевых значений МК представлена в таблице 6. При контрольном обследовании пациентов через 12 месяцев выявлено достоверное снижение массы тела (р < 0,001), в среднем ИМТ для каждого пациента снизился на 0,71 кг/м2. Рекомендованная терапия (помимо аллопуринола) достоверно повлияла на снижение уровня САД, ХС ЛПНП, ТГ (р < 0,001), при этом максимальное снижение средних значений было отмечено для триглицеридов - на 0,63 ммоль/л, а для ХС ЛПВП степень повышения среднего значения составила 0,04 ммоль/л (Р < 0,05).

Таблица 6

Динамика основных параметров метаболического синдрома на фоне терапии аллопурннолом в зависимости от достижении целевых значений МК

Показатель «Контроль уровня МК» (п=20) «Нет контроля уровня МК» (п=24)

Исходно Через 12 месяцев Исходно Через 12 месяцев

ИМТ, кг/м2 32,2 [29,0-34,2] 32,0** [28,5-33,5] 31,0 [30,0-33,5] 30,0*** [28,8-33,5]

ОТ, см 97,0 [94,0-102,0] 95,0*** [92,5-100,0] 97,0 [94,0-100,0] 96,0*** [93,5-99,0]

САД, мм.рт.ст. 150,0 [145,0-159,0] 130,0*** [130,0-137,5] 145,0 [141,0-153,5] 136,0*** [130,-140,0]

Гликемия, ммоль/л 5,59 ±0,66 5,12 ±0,61*** 5,97 ± 0,95 5,64 ± 0,80**

ХС ЛПНП, ммоль/л г,п [3,46-4,85] 3,15*** [3,0-3,5] 3,96 [3,39-4,74] 3,3*** [3,0-3,97]

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,06 [0,97-1,14] 1,15* [1,01-1,22] 1,01 [0,88-1,25] 1,12 [1,0-1,21]

ТГ, ммоль/л 2,65 [1,79-3,57] 2,18*** [1,71-2,51] 2,28 [1,51-3,18] 1,93** [1,67-2,45]

Примечание: Достоверность различий при сравнении с исходными данными отмечена * -при р < 0,05, * * - при р < 0,01, * ** - при р < 0,001.

Корреляций между дозой аллопуринола и степенью изменения показателей метаболического синдрома получено не было.

В контрольные сроки обследования выявлено достоверное снижение значений риска сердечно-сосудистых заболеваний по оценочным шкалам (р < 0,001), при этом по SCORE риск снизился с высокого до низкого и среднего, а по шкале PROCAM - от умеренного до низкого. Проведен корреляционный анализ динамики значений SCORE и PROCAM с основными параметрами МС. Данные представлены на рисунке 6. Так, были выявлены сильные корреляции между значением PROCAM и параметрами липидного спектра: прямые для ХС ЛПНП (коэффициент корреляции R = 0,42, при р < 0,01) и обратные для ХС ЛПВП (коэффициент корреляции R = -0,36, при р < 0,05). Для шкалы SCORE статистически значимых корреляций получено не было.

Представляется интересным наличие сильной прямой корреляции (R = 0,38, при р < 0,05) значения риска по шкале PROCAM со степенью снижения мочевой кислоты. Данная взаимосвязь, наиболее вероятно, обусловлена тем фактом, что снижение уровня ХС ЛПНП и увеличение показателей ХС ЛПВП было достоверно более выраженным у пациентов, достигших в кон-

трольные сроки целевых значений мочевой кислоты. Можно предположить, что снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты путем назначения аллопуринола, приводит к снижению уровней ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВГ1, тем самым обеспечивая достоверное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкале Р1ЮСАМ (р < 0,001).

Рис. 6. Корреляции риска сердечно-сосудистых заболеваний по РЯОСАМ с показателями метаболических нарушений у пациентов основной группы

Примечание: Достоверность корреляций отмечена * - при р < 0,05.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание метаболического синдрома и подагры способствует более раннему дебюту заболевания и достоверно увеличивает частоту и длительность обострений.

2. Высокие показатели высокочувствительного С-реактивного белка (медиана 2,98 мг/л) при наличии метаболического синдрома, не зависящие от длительности болезни и выявляемые у пациентов с более ранним дебютом подагры, ухудшают течение заболевания за счет увеличения частоты обострений за год (медиана 3,0, р < 0,05); достоверно более высокий (медиана 510,25 мкмоль/л) сывороточный уровень мочевой кислоты, у пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом не оказывает самостоятельного влияния на тяжесть течения заболевания.

3. Высокие показатели высокочувствительного С-реактивного белка у больных подагрой в межприступный период, не влияют на формирование клинических признаков метаболического синдрома.

4. Наиболее часто у больных подагрой в сочетании с метаболическим синдромом выявляется повышение уровня триглицеридов, имеющее прямую корреляцию с сывороточной концентрацией мочевой кислоты и высокочувствительным С-реактивным белком, а также снижение показателей холестерина липопротеидов высокой плотности, имеющее отрицательную корреляционную связь с высокочувствительным С-реактивным белком.

5. Для пациентов с подагрой вне зависимости от метаболического синдрома характерен высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний по оценочным шкалам: 8СОЯЕ-6,42, РШЭСАМ-13,2.

6. Шкала РЯОСАМ является более адекватной для оценки риска у пациентов с подагрой и метаболическим синдромом, так как учитывает параметры, вносящие максимальный вклад в суммарный риск сердечно-сосудистых заболеваний и имеет статистически значимые корреляции со значениями холестерина липопротеинов низкой плотности (Я = 0,55, р< 0,001), общим холестерином (Я = 0,36, р < 0,01) и триглицеридами (Я = 0,33, Р < 0,01).

7. Сочетание медикаментозной терапии гипоурикемическими, гиполипиде-мическими, гипотензивными препаратами, а также снижение массы тела, отказ от употребления алкоголя и соблюдение низкоуглеводной и гипо-пуриновой диет приводит к достоверному снижению частоты и длительности обострений артрита у больных подагрой в сочетании с метаболическим синдромом.

8. Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты до целевых значений (ниже 360 мкмоль/л), путем назначения аллопуринола, способствует повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и снижению показателей холестерина липопротеинов низкой плотности, обеспечивая достоверное снижение суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний по шкале РКОСАМ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую распространенность метаболического синдрома у пациентов с подагрой и его влияние на тяжесть течения заболевания, необходимо комплексное обследование больного с определением окружности талии, индекса массы тела, степени артериальной гипертензии, липидного спектра и обязательное определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка.

2. Для оценки суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой, особенно при сочетании с метаболическим синдромом целесообразно использование шкалы РЯОСАМ.

3. Лечение пациента с хронической подагрой должно иметь междисциплинарный подход и сочетать в себе назначение аллопуринола в дозе, достаточной для достижения целевых значений мочевой кислоты менее 360 мкмоль/л, а также медикаментозную и немедикаментозную коррекцию основных факторов риска.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Метаболический синдром и суммарный сердечно-сосудистый риск при подагре / И. И. Польская, И. М. Марусенко, Н. Н. Везикова // V съезд ревматологов России: Тезисы докладов. - Москва, 2009. - С. 90.

2. Особенности метаболического синдрома при подагре / И. И. Польская, И. М. Марусенко, Н. Н. Везикова // Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки»: Тезисы докладов. -Ярославль, 2009. - С. 163.

3. Влияние сывороточного уровня мочевой кислоты на характер суставного синдрома при подагре / И. И. Польская, И. М. Марусенко, Н. Н. Везикова // IX Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2009.-С. 107-108.

4. Растительный комплекс Урисан - в помощь врачу, лечащему больного с подагрой / И. И. Польская, И. М. Марусенко // Современная ревматология. -2009. -№3.- С. 66-67.

5. Особенности суставного синдрома у пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом / И. И. Польская, И. М. Марусенко // Научно-практическая конференция «225 лет Больнице Скорой Медицинской Помощи»: Тезисы докладов. - Петрозаводск, 2010. - С. 71-72.

6. Уровень СРВ у пациентов с метаболическим синдромом при хронической подагре и его влияние на течение заболевания / И. И. Польская, И. М. Марусенко // X Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: Тезисы докладов. -Санкт-Петербург, 2010. - С. 117-119.

7. Антигиперурикемическая терапия у пациентов с хронической подагрой /

И. И. Польская, И. М. Марусенко // Ежегодная научно-практическая конференция «Системные ревматические болезни и спондилиты»: Тезисы докладов. - Москва, 2010. - С. 43.

8. Проблема сочетания метаболического синдрома и подагры / И. И. Польская, И. М. Марусенко // Ученые записки Петрозаводского государственного университета. - 2010. - № 8 (113) - С. 35-40.

Список сокращений

МОЯЭ модификация диеты при болезнях почек

внок Всероссийское Научное Общество Кардиологов

Вч-СРБ высокочувствительный С-реактивный белок

ГУ гиперурикемия

ИЛ-6 интерлейкин-6

мк мочевая кислота

мс метаболический синдром

от окружность талии

ох общий холестерин

СКФ скорость клубочковой фильтрации

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

тг триглицериды

ФНО-а фактор некроза опухоли-а

ХС ЛПВП холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеинов низкой плотности

Подписано в печать 23.11.2010. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Уч.-изд. л. 1. Тираж 100 экз. Изд. № 236

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Отпечатано в типографии Издательства ПетрГУ 185910, Петрозаводск, пр. Ленина, 33

Оглавление диссертации Польская, Ирина Игоревна :: 2010 :: Ярославль

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Критерии включения и исключения исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.3. Инструментальные методы исследования.

2.2.4. Методы диагностики метаболического синдром.

2.2.5. Методы оценки суммарного риска сердечно -сосудистых заболеваний.

2.2.6. Критерии используемые для оценки эффективности терапии.

2.2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3.КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

3.1. Общая характеристика основной группы.

3.2. Клиническая характеристика основной группы в зависимости от параметров метаболического синдрома.

3.3. Клиническая характеристика групп сравнения.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ В ЗАВИСИМОСТИ

ОТ НАЛИЧИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

4.1. Клиническая характеристика подагры.

4.2. Оценка метаболических нарушений при подагре.

4.3. Исследование уровня мочевой кислоты.

4.4. Исследование уровня вч-СРБ и его влияния на течение подагры.

4.5. Корреляции основных показателей, характеризующих течение подагры.

Глава 5. КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ РИСК У ПАЦИЕНТОВ С

ПОДАГРОЙ.

5.1. Факторы риска развития кардиоваскулярной патологии у больных подагрой.

5.2. Зависимость суммарного риска сердечно - сосудистых заболеваний от особенностей течения подагры.

Глава 6. ТЕЧЕНИЕ ПОДАГРЫ И ДИНАМИКА СУММАРНОГО РИСКА СЕРДЕЧНО - СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ.

6.1. Течение подагры на фоне терапии Аллопуринолом и коррекции факторов риска.

6.2. Влияние медикаментозной и не медикаментозной коррекции факторов риска на динамику риска сердечно -сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Польская, Ирина Игоревна, автореферат

Подагра — это метаболическое заболевание, в основе которого лежит хроническая гиперурикемия (ГУ), приводящая к микроскопическому и макроскопическому формированию тофусов. Данная патология проявляется воспалительным артритом в ответ на кристаллизацию моноурата натрия (МУН) в пределах суставов и/или окружающих мягких тканей, а также может манифестировать мочекислым уролитиазом. Помимо поражения суставов, подагра ассоциирована с более быстрым прогрессированием атеросклероза и как — следствие высоким риском развития сердечно — сосудистых заболевания [62, 135, 279].

Согласно современным эпидемиологическим данным, заболеваемость подагрой значительно возросла, что может быть связано с высокой распространенностью ГУ, в результате изменений диетических пристрастий, образа жизни, медицинского обслуживания [137,169, 188, 203, 245, 249, 251, 282, 283].

С другой стороны, большой интерес представляет изучение связи подагры с такой патологией как артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность, метаболический синдром [19, 20, 121, 131, 218, 269, 280].

Накоплены многочисленные данные о высокой распространенности коморбидной патологии среди больных подагрическим артритом, в частности показана высокая заболеваемость артериальной гипертензией (20%-40%), ишемической болезнью сердца (60%), инсультом, атеросклеротическим поражением сонных артерий, сосудистой деменцией [8, 14, 25, 37, 103, 106, 137, 152, 182, 193, 205, 260, 272].

Однако, до сих пор остается спорным вопрос о роли ГУ в формировании данной патологии у пациентов с подагрой. Так, неоспоримы данные о вкладе гипертензии и почечной недостаточности в течение подагрического артрита. При этом, ГУ, согласно ряду исследований может самостоятельно влиять на патогенез сопутствующих состояний [125, 207, 208,211,212].

Ключевым моментом в понимании данной взаимосвязи стало осознание подагры как метаболического заболевания, при котором развивается синдром инсулинорезистентности (ИР) и как следствие — метаболический синдром (МС). Практически все компоненты МС, а именно абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного обмена с высокой частотой выявляются при подагре [137, 186,198]. При этом, среди больных подагрой описана высокая распространенность МС (> 60%), а синдром ИР практически на 35% чаще выявляется в данной группе пациентов. Интересно, что в ряде исследований показана тесная взаимосвязь ИР и ГУ, описаны механизмы, по средствам которых гиперинсулинемия и ИР могут увеличивать сывороточную концентрацию уратов. С другой стороны описаны механизмы, через которые ГУ как при наличии подагры, так и без неё может потенцировать артериальную гипертензию, повышение триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [24, 57, 248, 266].

Наконец, в последнее десятилетие активно изучается вклад субклинического воспаления («low grade»), развивающегося при подагре, и отдельных воспалительных цитокинов в патогенез ИР и МС, а следовательно, их влияние на суммарный риск сердечно - сосудистой патологии у данной группы больных. Так, в ряде эпидемиологических и оригинальных исследований была продемонстрирована роль высокочувствительного С - реактивного белка (вч - СРБ), интерлейкина - 6 (ИЛ-6), интерлейкина - 1В (ИЛ-IB), фактора некроза опухоли - а (ФНО - а) в развитии синдрома ИР и увеличении риска ССЗ за счет ускорения процессов атерогенеза у пациентов с ГУ и латентным воспалением [23, 32, 33, 34, 35, 52, 61, 77, 84, 156, 176, 191, 192, 233, 281].

Суммируя вышеизложенные факты, можно говорить о «порочном круге», приводящем к росту сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой и метаболическим синдромом, что кажется весьма актуальным в свете высокой распространенности данных заболеваний среди причин смерти. Модели оценки ближайшего риска смерти от ССЗ и первичной заболеваемости разработаны достаточно давно, однако, возможность применения этих шкал для пациентов с подагрой практически не изучена.

Кроме того, нельзя пренебрегать и тем фактом, что «порочный круг» между ИР, отдельными метаболическими нарушениями и активностью медиаторов воспаления у пациентов с подагрой в сочетании с МС не может не оказывать влияния на характер суставного синдрома и тяжесть течения заболевания. Исследования, связанные с изучением роли синдрома ИР и МС в течении суставного синдрома при подагре, весьма не многочисленны. Так, в одном исследовании показана роль АГ и ожирения в более раннем дебюте подагры и оценен вклад ИР в тяжесть суставного синдрома у больных подагрой [9, 11, 26, 28, 29, 30, 31, 53]. В другом небольшом исследовании показана корреляцилнная связь между уровнем вч - СРБ и значением суммарного риска ССЗ с тяжестью течения подагры [23, 32, 33, 34]. На мой взгляд, дальнейшее изучение этой проблемы является крайне актуальным, особенно в свете новых данных о возможностях терапии подагры.

В последнее время акцент в терапии подагры делается на коррекцию факторов, способных провоцировать ГУ, а также на раннее выявление и коррекцию метаболических нарушений [126, 157, 160, 189, 195, 219, 220, 246]. В свете ряда новых данных о способности ингибиторов ксантиноксидазы блокировать оксидативный стресс, тем самым замедляя прогрессирование эндотелиальной дисфункции, снижая артериальное давление и как следствие - уменьшая риск развития сердечно - сосудистых заболеваний. Спорным является вопрос о применении аллопуринола не только с целью коррекции ГУ, но и с антиоксидантной целью [153].

При этом, достаточно активно обсуждается применение аллопуринола у пациентов с бессимптомной ГУ [88, 96, 100, 133, 178, 210].

Исходя из описанных выше данных, изучение связи подагры с метаболическим синдромом и отдельными его компонентами, определение риска ССЗ и выявление наиболее адекватных методов его оценки в данной группе больных, кроме того анализ вклада коморбидной патологии в характер суставного синдрома и изучение роли комплексной терапии в адекватности контроля заболевания в целом, является очень актуальным.

Цель исследования

Задачи работы

1. Изучить основные параметры течения подагры в зависимости от наличия метаболического синдрома.

2. Определить концентрацию мочевой кислоты и высокочувствительного С - реактивного белка у пациентов с подагрой и изучить их влияние на течение заболевания в зависимости от сочетания с метаболическим синдромом.

3. Исследовать роль высокочувствительного С - реактивного белка в формировании клинических признаков метаболического синдрома при подагре.

5. Рассчитать суммарный риск сердечно - сосудистых заболеваний по шкалам SCORE и PROCAM для пациентов с подагрой и выявить наиболее адекватную модель оценки риска кардиоваскулярных заболеваний при подагре в сочетании с метаболическим синдромом.

Научная новизна работы

Выявлены клинические и лабораторные особенности течения подагры при её сочетании с метаболическим синдромом. Продемонстрирована связь основных параметров метаболического синдрома и тяжести артрита при наличии коморбидной патологии у пациентов с подагрой. Выявлена связь концентраций высокочувствительного С - реактивного белка и мочевой кислоты с тяжестью течения подагры при её сочетании с метаболическим синдромом и выраженностью параметров метаболического синдрома. Выявлена наиболее подходящая модель расчета риска сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом. Изучена роль комплексного подхода к терапии, в снижении общего риска кардиоваскулярных заболеваний и уменьшении тяжести суставного синдрома для больных подагрическим артритом вне зависимости от наличия метаболического синдрома. Оценено влияние эффективной гипоурикемической терапии аллопуринолом на динамику основных показателей метаболического синдрома и снижение риска сердечно -сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой.

Практическая ценность работы

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости активной оценки параметров метаболического синдрома у пациентов с подагрой, обязательного определения уровня высокочувствительного С - реактивного белка и расчета суммарного риска сердечно - сосудистых заболеваний по шкале Р1ЮСАМ, что позволит выработать комплексный и индивидуальный подход к терапии подагры с целью улучшения качества и продолжительности жизни больного. Достоверное снижение риска сердечно - сосудистых заболеваний по шкале РШЭСАМ и показателей высокочувствительного С -реактивного белка на фоне достижения целевых значений сывороточной концентрации мочевой кислоты, позволяет считать обязательным назначение аллопуринола в дозах достаточных для адекватного снижения уровня мочевой кислоты пациентам с хронической подагрой в сочетании с метаболическим синдромом.

Положения, выносимые на защиту

2. С целью комплексного анализа течения заболевания, кроме оценки параметров суставного синдрома и сывороточной концентрации мочевой кислоты, целесообразно определять высокочувствительный С - реактивный белок, клинико - лабораторные признаки метаболического синдрома и рассчитывать суммарный риск сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой.

3. Основой адекватного контроля над заболеванием является мультидисциплинарность терапевтического подхода: контроль уровня мочевой кислоты и коррекция факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний как медикаментозными, так и немедикаментозными методами.

Вклад автора в проведенное исследование

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ ПРИ ЕЕ СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ"

ВЫВОДЫ

2. Высокие показатели высокочувствительного С - реактивного белка (медиана 2,98 мг/л) при наличии метаболического синдрома, не зависящие от длительности болезни и выявляемые у пациентов с более ранним дебютом подагры, ухудшают течение заболевания за счет увеличения частоты обострений за год (медиана 3,0, р < 0,05); достоверно более высокий (медиана 510,25 мкмоль/л) сывороточный уровень мочевой кислоты, у пациентов с подагрой в сочетании с метаболическим синдромом не оказывает самостоятельного влияния на тяжесть течения заболевания.

3. Высокие показатели высокочувствительного С - реактивного белка у больных подагрой в межприступный период, не влияют на формирование клинических признаков метаболического синдрома.

4. Наиболее часто у больных подагрой в сочетании с метаболическим синдромом выявляется повышение уровня триглицеридов, имеющее прямую корреляцию с сывороточной концентрацией мочевой кислоты и высокочувствительным С - реактивным белком, а также снижение показателей холестерина липопротеидов высокой плотности, имеющее отрицательную корреляционную связь с высокочувствительным С - реактивным белком.

5. Для пациентов с подагрой, вне зависимости от метаболического синдрома, характерен высокий риск сердечно - сосудистых заболеваний по оценочным шкалам: 8СОКЕ-6,42, Р1ЮСАМ-13,2.

6. Шкала Р1ЮСАМ является более адекватной для оценки риска у пациентов с подагрой и метаболическим синдромом, так как учитывает параметры, вносящие максимальный вклад в суммарный риск сердечно - сосудистых заболеваний и имеет статистически значимые корреляции со значениями холестерина липопротеинов низкой плотности (R = 0,55, р < 0,001), общим холестерином (R = 0,36, р < 0,01) и триглицеридами (R = 0,33, р < 0,01).

7. Сочетание медикаментозной терапии гипоурикемическими, гиполипидемическими, гипотензивными препаратами, а также снижение массы тела, отказ от употребления алкоголя и соблюдение низкоуглеводной и гипопуриновой диет приводит к достоверному снижению частоты и длительности обострений артрита у больных подагрой в сочетании с метаболическим синдромом.

8. Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты до целевых значений (ниже 360 мкмоль/л), путем назначения аллопуринола, способствует повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и снижению показателей холестерина липопротеинов низкой плотности, обеспечивая достоверное снижение суммарного риска сердечно - сосудистых заболеваний по шкале PROCAM

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для оценки суммарного риска сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой, особенно при сочетании с метаболическим синдромом целесообразно использование шкалы PROCAM.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Польская, Ирина Игоревна

1. Бадокин В.В. Диагностика и лечение подагрического артрита // Лечащий врач. 2004. - № 7. - С. 16-20.

2. Балкаров И.М. Уратная нефропатия в семьях больных подагрой // Клинич. геронт. 2005. - Т. 11. - № 4. - С. 42-46.

3. Барскова В. Г. Алкоголь и подагра // Тер. арх. 2007. - Т. 79. - № 5. -С. 65-68.

4. Барскова В. Г. Диагностика и лечение подагрического артрита // Лечащий врач. 2007. - № 2. - С. 88-90.

5. Барскова В. Г. Кофе и подагра Текст // Женское здоровье. 2009. - № 8.-С. 8-9.

6. Барскова В. Г. Хроническая подагра: причины развития, клинические проявления, лечение // Тер. арх. 2010. - Т. 82. - № 1. - С. 64-68.

7. Барскова В. Г. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесила) у больных подагрическим артритом // Клинич. мед. 2004. - Т. 82.-№12.-С. 49-54.

8. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонов Е.Л. и др. Применение метформина (сиофора) у пациентов с подагрой и инсулинорезистентностью (предварительные данные 6-месячного наблюдения) // Тер. Арх. 2005. - Т. 77.-№ 12.-С. 44-48.

9. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонов Е.Л. и др. Синдром инсулинорезистентности у больных подагрой и его влияние на формирование клинических особенностей болезни // Тер. арх. — 2004. Т. 76. - № 5. - С. 5156.

10. Барскова В.Г., Кудаева Ф.М., Якунина И.Я. и др. Клинические особенности подагры у пожилых // Клинич. геронт. — 2006. Т. 12. — № 2. — С. 11-14.

11. Барскова В.Г., Насонова В. А. Подагра и синдром инсулинорезистентности // РМЖ. 2003. - Т. 11. - № 23. - С. 12-20.

12. Барскова В .Г., Насонова В. А. Подагра: клиническое течение, диагностика, лечение // Качество жизни. — 2003. № 3. - С. 49-53.

13. Барскова В. Г., Насонова В.А. Ретроспективный анализ причин поздней диагностики подагры // Клинич. геронт. — 2004. — Т. 10. — № 6. С. 12-17.

14. Барскова В. Г. Насонова В.А. Современная дефиниция подагры // Клинич. геронт. 2005. - Т. 11. - № 4. - С. 3-6.

15. Барскова В.Г., Решетняк Т.М., Соловьев С.К. и др. Комментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги по применению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических болезнях // Совр. ревмат. 2008. - № 2. - С. 9-12.

16. Барскова В.Г., Якунина И.А., Ильиных Е.В. и др. Особенности подагры у женщин // Тер. арх. 2005. - Т. 75. - № 5. - С. 58-62.

17. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. и др. Применение нимесила при подагрическом артрите // Тер. арх. 2003. - Т. 75. - № 5. - С. 60-64.

18. Бунчук Н.В. Фармакотерапия подагры // РМЖ. 2000. - Т. 8. - № 9. -С. 9-12.

19. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. - Т. 9. - № 2. - С. 56-60.

20. Донсков A.C., Балкаров И.М., Голубь Г.В. и др. Клиническое значение индекса массы тела и индекса талия/бедро у пациентов с артериальной гипертонией: связь с уровнем мочевой кислоты // Клин. мед. 2002. - Т. 80. -№ 1.-С. 31-34.

21. Демидова Т.Ю., Селиванова A.B., Аметов A.C. Роль жировой ткани развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением // Тер. Арх. 2006. - Т. 78. - № 11. - С. 39-44.

22. Дидковский Н. А. Подагра: современный взгляд на этиопатогенез и новые перспективы в лечения // Клинич. геронт. 2005. - Т. 11. - № 4. - С. 26-29.

23. Дмитриев В.А., Ощепкова Е.В, Титов В.Н. и др. С реактивный белок и артериальная гипертония: существует ли связь ? // Тер. арх. - 2006. — Т. 78. — №5.-С. 86-89.

24. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. и др. Метаболический синдром // Тер. арх. 2002. - Т. 74 - № 10. - С. 7-12.

25. Елисеев М.С., Барскова В.Г. Развитие подагры у больного сахарным диабетом 2 типа получающего терапию инсулином // Научно-практ. ревматол. 2007. - № 1. - С. 91-94.

26. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. и др. Особенности подагры, протекающей с сахарным диабетом 2 типа // Клинич. геронт. — 2005. — Т. 11. № 4. - С. 7-13.

27. Елисеев М. С., Барскова В.Г. Нарушения углеводного обмена при подагре: частота выявления и клинические особенности // Тер. арх. — 2010. — Т. 82.-№5.-С. 50-54.

28. Елисеев М.С. Значение метаболического синдрома при ревматических заболеваниях // Лечащий врач. 2008. - № 4. - С. 34-37.

29. Елисеев М. С., Барскова В.Г. Метаболический синдром при подагре // Вест. Росс. акад. мед. наук. 2008. - № 6. - С. 29-32.

30. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Ильиных Е.В. и др. Синдром инсулинорезистентности и подагра: исторический аспект и современное состояние проблемы // Клинич. геронт. 2005. - Т. 11. - № 4. - С. 30-41.

31. Елисеев М. С., Барскова В.Г., Насонова В.А. и др. Клиническое значение метаболического синдрома при подагре // Клинич. геронт. 2006. -Т. 12.-№2.-С. 29-33.

32. Ильина А.Е. Взаимосвязь между толщиной комплекса интима медиа, факторами риска развития сердечно - сосудистых заболеваний и уровнем С -реактивного белка у пациентов с подагрой // Тер. арх. - 2009. - Т. 81 - № 10. -С. 45-49.

33. Ильиных Е.В., Барскова В.Г. Связь высокого СКР у больных подагрой без атеросклеротических заболеваний в анамнезе с клиническими проявлениями // Научно-практ. ревматол. 2005. - № 3. - С. 51.

34. Ильиных Е.В., Барскова В.Г., Александрова E.H. и др. С реактивный белок при подагрическом артрите; связь с кардиоваскулярной патологией // Научно-практ. ревматол. — 2005. - № 6. - С. 33-37.

35. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева O.A. Воспаление и атеросклероз // Сердечная недостаточность. — 2003. — № 4. — С. 190-192.

36. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Караулова Ю.Л. Мочевая кислота маркер и/или новый фактор риска развития сердечно сосудистых осложнений? // РМЖ. - 2002. - Т. 10. - № 10. - С. 54-59.

37. Комаров Ф.И., Сагинова Е.А. Влияние подагры на общую смертность и риск коронарной болезни сердца // Клин. мед. — 2008. — Т. 86. № 4. - С. 78.

38. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. Фебуксостат в сравнении с аллопуринолом у больных гиперурикемией и подагрой // Клин. мед. 2007. -Т. 85. -№ 3. - С. 77.

39. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. Сравнительная оценка фебуксостата и аллопуринола в лечении больных гиперурикемией и подагрой // Клин. мед. — 2006.-Т. 84.-№7.-С. 79.

40. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. Противовоспалительная терапия острого и хронического подагрического артрита // Клин. мед. — 2006. Т. 84. - № 1. -С. 77-78.

41. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. Результаты эпидемиологического исследования подагры по данным базы данных общей практики Великобритании за 1990-1999 год // Клин. мед. 2005. - Т. 83 - № 12. - С. 74.

42. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. Диагностика и лечение подагрического артрита // Клин. мед. 2005. - Т. 83. - № 5. - С. 77.

43. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. Болезнь суставов, индуцированная кристаллами (Лечение острого приступа подагры) // Клин. мед. 2005. - Т. 83.-№7.-С. 78.

44. Комаров Ф.И., Вермель А.Е. К уточнению роли диеты как фактора риска подагры // Клин. мед. 2006. - Т. 84. - № 1. - С. 80.

45. Корочина И. Э. Женская подагра // Женское здоровье. — 2006. — № 5. — С. 38-39.

46. Кудаева Ф.М. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите // Тер. арх. — 2007. Т. 79. — №5.-С. 35-40.

47. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Гордеев A.B. Современные представления о факторах, обусловливающих поражение почек при подагре // Тер. арх. 2005. - Т. 77. - № 5. - С. 90-95.

48. Кудаева Ф.М., Якунина И.А., Барскова В.Г. и др. Особенности женской подагры по сравнению с мужчинами, сопоставимыми по возрасту и длительности болезни // Научно-практ. ревматол. 2005. - № 32. - С. 62-66.

49. Лапкина H.A. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагре // Тер. арх. 2005. - Т. 77. - № 5. - С. 62-65.

50. Лебедева М.В. Оптимизация антигипертензивной терапии и функция эндотелия у больных подагрой и хроническим уратным тубулоинтерстициальным нефритом // Тер. арх. 2010. - Т. 82. - № 6. - С. 43-46.

51. Логинова, Т.К., В.В. Хоменко Порочный круг гиперурикемия, подагра и сердечно - сосудистые заболевания // Врач. - 2004. - № 4. - С. 10-11.

52. Логинова, Т.К., Шостак H.A., В.В. Хоменко Эволюция представлений о подагре. Подагра и метаболический синдром // Клинич. геронт. 2005. — Т. 11. - № 4. - С. 22-25.

53. Лякишев А. А. Фебуксостат в сравнении с аллопуринолом у больных с гиперурикемией и подагрой // Кардиология. 2006. - Т. 46. — № 7. - С. 79.

54. Мадянов И.В., Балаболкина М.И., Григорьев А.А. и др. Гиперурикемия как составляющая метаболического синдрома X // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43. - № 6. - С. 30-32.

55. Максименко В.Б., Провоторова Г.Н., Лахин Д.И. и др. Применение Сиофора (Метформина) в лечении метаболического синдрома у больных подагрой в стационаре // Научно-практ. ревматол. 2007. — № 4. - С. 55-59.

56. Мамедов М.Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико амбулаторных условиях. // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - № 5. - С.92-99.

57. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: от разногласий к компромиссу // Болезн. серд. сосуд. — 2006. Т. 1. - № 4. - С. 2-6.

58. Мамедов М.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала // Кардиология. — 2000. Т. 40. - № 2. - С. 83-89.

59. Насонов Е.Л., Насонова В.А., В.Г. Барскова. Механизмы развития подагрического артрита // Тер. арх. 2006. — Т. 78. - № 6. - С. 77-84.

60. Насонов Е. Л., Панюкова Е. В., Александрова Е. Н. С реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) // Кардиология. - 2002. - Т. 42. - № 7. - С. 53-60.

61. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных // Научно-практ. ревматол. 2004. — № 1. — С. 5-7.

62. Насонова В.А., Барскова В.Г. Болезнь изобилия // Наука и жизнь. — 2004.-№7.-С. 64-67.

63. Насонова В.А., Барскова В.Г. Подагра — старая болезнь, новые проблемы диагностики и лечения // Мед. каф. 2004. - Т. 11. - № 3. - С. 4-9.

64. Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Нарушения пуринового обмена и подагрическая нефропатия // Лечащий врач. 2006. - № 10. - С. 54-57.

65. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Тер. арх. 2001 -Т. 73. -№ 3. - С. 4-8.

66. Пихлак А. Э. Фармакотерапия подагры // Мед. помощь. 2003. -№ 3. -С. 16-21.

67. Пихлак А.Э., Посошкова О.И., Логачев В.А. Программа лечения подагры // Мед. помощь. 2003. - № 1. - С. 18-20.

68. Пихлак А.Э., Посошкова О.И., Логачев В.А. Диетотерапия при подагре // Мед. помощь. 2003. - № 2. - С. 42-44.

69. Ребров А.П., Магдеева H.A. Артериальная гипертензия у больных подагрой: возможности лечения // Лечащий врач. 2008. - № 4. - С. 85-86.

70. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA // Москва: Медиа Сфера-2003.-С. 312.

71. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Москва 2009. - С. 1-32.

72. Хитрик Н.М. Бактерицидная и поглотительная функция нейтрофилов при подагре // Тер. арх. 2009. - Т. 81. - № 10. - С. 49-52.

73. Чазова Т.Е., Масенко В.П., Зыков К.А. Роль факторов воспаления в развитии острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушенной толерантностью к глюкозе // Тер. арх. — 2007. — Т. 79. — №6.-С. 60-64.

74. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертензия // Артер. гипертенз. 2002. - Т. 7. — № 1. — С. 7-10.

75. Шостак H.A. Подагра: патогенез, клиника, лечение // Врач. 2005. - № 4. - С. 42-44.

76. Шостак H.A., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома // РМЖ. 2002. - Т. 10. - № 27. - С. 55-57.

77. Шостак H.A., Аничков Д.А. Метаболический синдром: критерии диагностики и возможности антигипертензивной терапии // РМЖ. 2002. — Т. 10.-№27.-С. 58-61.

78. Шостак, H.A. Рябкова A.A. Подагра // Медицинская газета. 2005. - № 4.-С. 9.

79. Эриванцева Т.Н., Олимпиева В.В., Чазова И.Е. и др. Методустановления наличия метаболического синдрома у пациентов сартериальной гипертензией и ожирением // Тер. арх. — 2006. — Т. 78. — № 4. — С. 9-15.

80. Якунина И. А., Барскова В. Г., Лапкина Н. А. и др. Динамика уровня С реактивного белка при подагрическом артрите // Научно-практ. ревматол. — 2005.-№4.-С. 38-41.

81. Якунина И.А., Барскова В.Г., Насонова В.А. Опыт применения нимесила в лечении подагрического артрита // РМЖ. — 2005. Т. 13. - № 8. -С. 52-56.

82. Albert! K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome a new worldwide definition // Lancet. 2005. - V. 366. - P. 59-62.

83. Alderman M.H. Podagra, uric acid, and cardiovascular disease // Circulation. -2007. V. 116.-P. 80-83.

84. Alper A.B., Chen W., Yau L. et al. Childhood uric acid predicts adult blood pressure: the Bogalusa Heart Study // Hypertension. 2005. - V. 45. - P. 34-38.

85. Appel G.B., Radhakrishnan J., Avral M.M. et al. Analysis of metabolic parameters as predictors of risk in the RENAAL study // Diabetes Care — 2003. — V. 26.-P. 402-407.

86. Arromdee E., Michet C.J., Crowson C.S. et al. Epidemiology of gout: is the incidence rising? // J. Rheum. 2000. - V. 29. - № 11. - P. 403-406.

87. Baker J.F., Krishnan E., Chen L. et al. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? // Am. J. Med. — 2005. -V. 118.-№8.-P. 16-26.

88. Bannasch D., Safra N., Young A. et al. Mutations in the SLC2A9 gene cause hyperuricosuria and hyperuricemia in the dog // PLoS Genetics. 2008. - V. 4. -P. 246.

89. Bantle J.P. Dietary fructose and metabolic syndrome and diabetes // J. Nutr. -2009. — V. 139.-P. 63-68.

90. Bardin T. Fenofibrate and losartan // Ann. Rheum. Dis. 2003. - V. 62. - P. 97-98.

91. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout // N. Engl. J. Med. -2005.-V. 353.-P. 424-450

92. Bhansing K.J., Bon L., Janssen M. et al. Gout: a clinical syndrome illustrated and discussed // Nether. J. Med. 2010. - V. 68. - № 9. - P. 352-359.

93. Bieber J.D., Terkeltaub R.A. Gout on the brink of novel therapeutic options for an ancient disease // Arthr. Rheum. 2004. - V. 50. - № 8. - P. 2400-2414.

94. Bray G.A., Nielsen S.J., Popkin B.M. Consumption of high fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. -V. 79. - P. 537-543.

95. Brixner D.I., Ho M.J. Clinical, humanistic, and economic outcomes of gout // Am. J. Manag. Care. 2005. - V. 11. - P. 459-464.

96. Brook R.A., Kleinman N.L., Patel P.A. et al. The economic burden of gout on an employed population // Curr. Med. Res. Opin. 2006. - V. 22. - P. 13811389.

97. Busso N., So A. Mechanisms of inflammation in gout // Arthr. Res. Ther. -2010.-V. 12.-P. 206.

98. Butler R., Morris A.D., Belch J.J. et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension // Hypertension. 2000. -V. 35.-№3.-P. 746-751.

99. Cameron J.S. Uric acid and renal disease // Nucl. Nucl. Acids. 2006. - V. 25. -№ 9. - P. 1055-1064.

100. Cannella A.C., Mikuls T.R. Understanding treatments for gout // Am. J. Manag. Care. 2005. - V. 11. - P. 451-458.

101. Caspi D., Lubart E., Graff E. et al. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients // Arthr. Rheum. 2000. V. 43. -P. 103-108.

102. Chan S.C., Lee T.W., Teoh L.C. et al. Audit on cardiovascular disease preventive care in general practice // Singapore Med. J. 2008. - V. 49. — № 4. -P. 311-315.

103. Chao J., Terkeltaub R. A critical reappraisal of allopurinol dosing, safety, and efficacy for hyperuricemia in gout // Curr. Rheum. Rep. — 2009. V. 11. - № 2.-P. 135-140.

104. Chen J.H., Chuang S.Y., Chen H.J. at al. Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause, cardiovascular, and ischemic stroke mortality: A Chinese cohort study // Arthr. Rheum. 2009. - V. 61. - № 2. - P. 225-232.

105. Chen S.Y., Chen C.L., Shen M.L. Severity of gouty arthritis is associated with Qwave myocardial infarction: a large-scale, cross-sectional study // Clin. Rheum. 2007. - V. 26. - № 3. - P. 308-313.

106. Chien K.L., Chen M.F., Hsu H.C. et al Plasma uric acid and the risk of type 2 diabetes in a chinese community // Clin. Chem. 2008. - V. 5. - № 2. - P. 310316.

107. Chiou W.K., Lin J.D., Weng H.S. Correlation of the dysmetabolic risk factors with different anthropometric measurements // Endocrine J. 2005. - V. 52.-№ l.-P. 139-148.

108. Chiou W.K., Wang M.H., Huang D.H. et al. The relationship between serum uric acid level and metabolic syndrome: Differences by sex and age in Taiwanese // J. Epidem. 2010. - V. 20. - № 3. - P. 219-224.

109. Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W. et al. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men — the health professionals follow-up study // Arch. Intern. Med. 2005. - V. 165. - P. 742-748.

110. Choi H. K.; Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease // Circulation. 2007. - V. 116. - P. 894-900.

111. Choi H.K., Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study // BMJ. 2007. - V. 10. - P. 1-9.

112. Choi H.K., De Vera M.A., Krishnan E. Gout and the risk of type 2 diabetes among men with a high cardiovascular risk profile // Rheumatology. 2008. - V. 47.-P. 1567-1570.

113. Choi H.K., Ford E.S. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia // Am. J. Med. 2007. - V. 120. - P. 442-447.

114. Choi H. K., Ford E.S., Li C.Y. et al. Prevalence of the Metabolic syndrome in patients with gout: The Third National Health and Nutrition Examination Survey //Arthr. Rheum. 2007. - V. 57.-№ l.-P. 109-115.

115. Choi H.K., Liu S., Curhan G. Intake of purine-rich foods, protein, and dairy products and relationship to serum levels of Uric acid // Arthr. Rheum. 2005. — V. 52. -№ l.-P. 283-289.

116. Choi H.K., Mount D.B., Reginato A.M. Pathogenesis of gout // Ann. Intern. Med-2005.-V. 143.-P. 499-516.

117. Choi H.K., Willett W., Curhan G. Coffee consumption and risk of incident gout in men // Arthr. Rheum. 2007. - V. 56. - № 6. - P. 2049-2055.

118. Chui H.K., Lee J. Diagnostic dilemmas in unusual presentations of gout // Austr. Fam. Phys. 2007. - V. 36. - № 11. - P. 931-934.

119. Connor M. Allopurinol for pain relief: more than just crystal clearance? // British J. Pharm. 2009. - V. 156. - P. 4-6.

120. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur. Heart. J. — 2003.-V. 24.-P. 987.

121. Côté M., Mauriège P., Bergeron J. et al. Adiponectinemia in visceral obesity: impact on glucose tolerance and plasma lipoprotein and lipid levels in men // J. Clin. Endocrin. Metab. 2005. - V. 90. - P. 1434-1439.

122. Dalbeth N., Haskard D.O. Mechanisms of inflammation in gout // Rheumatology. 2005. - V. 44. - № 9. - P. 1090-1096.

123. Dehghan A., Kôttgen A., Yang Q. et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study // Lancet. 2008. -V. 372. - № 9654. -P. 1953-1961.

124. Despres J.P., Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome // Nature. 2006. - V. 444. - № 7122. - P. 881-887.

125. Dhawan S.S., Quyyumi A.A. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease // Curr. Atheroscler. Rep. 2008. - V. 10. - № 2. - P. 128-133.

126. Dincer H. E., Dincer A.P., Levinson D.J. Asymptomatic hyperuricemia: To treat or not to treat // Clev. Clin. J. Med. 2002. - V. 69. - P. 594-608.

127. Dirken Heukensfeldt J., Teunissen T.A.M., Lisdonk E.H. et al. Clinical features of women with gout arthritis. A systematic review // Clin. Rheum. - 2010. -V. 29.-P. 575-582.

128. Dore R. K. The gout diagnosis // Clev. Clin. J. Med. 2008. - V. 75. - P. 17-21.

129. Doring A., Gieger C., Mehta D. et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects // Nat. Genet. — 2008. — V. — 40.-P. 430-436.

130. Edwards N.L. The role of hyperuricemia and gout in kidney and cardiovascular disease // Clev. Clin. J. Med. 2008. - V. 75 - P. 13-16

131. Eggebeen A.T. Gout: An update // Am. Fam. Phys. 2007. - V. 76. - № 6. -P. 801-808.

132. Emmerson B. Hyperlipidaemia in hyperuricaemia and gout // Ann. Rheum. Dis. // 1998. V. 57. - P. 509-510.

133. Empanaa J.P., Ducimetie'reb P., Arveilerc D. et al. Are the Framingham and PROCAM coronary heart disease risk functions applicable to different European populations? // Eur. Heart J. 2003. - V. 24. - P. 1903-1911.

134. Enomoto A., Kimura H., Chairoungdua A. et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels // Nature. — 2002. — V. 417. — P. 447-452.

135. Eraly S.A., Vallon V., Rieg T. et al. Multiple organic anion transporters contribute to net renal excretion of uric acid // Physiol. Genomics. 2008. - V. 33. -P. 180-192.

136. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III) // JAMA. 2001. - V. 285. -P. 2486-2497.

137. Fam A.G. Gout, diet, and the insulin resistance syndrome // J. Rheum. -2002. V. 29. - № 7. - P. 1350-1355.

138. Fang J., Alderman M.H. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up Study, 1971-1992 // JAMA 2000. - V. 283. -№ 18.-P. 2404-2410.

139. Farquharson C.A., Butler R., Hill A. et al. Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure // Circulation. — 2002. V. 106. - № 2. - P. 221-226.

140. Feig D.I. The role of uric acid in pediatric hypertension // J. Ren. Nutr. -2007.-V. 17.-№ l.-P. 79-83.

141. Feig D.I., Kang D., Johnson R. J. Uric acid and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med.-2008.-V.359-№ 17.-P. 1811-1821.

142. Feig D.I., Soletsky B., Johnson R. J. Effect of Allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed Essential Hypertension // JAMA. 2008. — V. 300.-№8.-P. 924-932.

143. Gabriel S.E., Michaud K. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases // Arthr. Res.Ther. 2009. -V. 11.-P. 229-245.

144. Gaffo A.L., Saag K.G. Febuxostat: the evidence for its use in the treatment of hyperuricemia and gout // Core Evidence. 2009. - V. 4. - P. 25-36.

145. Gaffo A.L., Edwards L., Saag K.G. Hyperuricemia and cardiovascular disease: how strong is the evidence for a causal link? // Arthr. Res. Ther. 2009. -V. 11.-P. 240-247.

146. George J., Struthers A. Role of urate, xanthine oxidase and the effects of allopurinol in vascular oxidative stress // Vase. Helth Risk Man. — 2009. — V. 5. — P. 265-272

147. Gross L.S., Li L., Ford E.S. Increased consumption of refined carbohydrates and the epidemic of type 2 diabetes in the United States: an ecologic assessment // Am. J. Clin. Nutr. 2004. - V. 79. - P. 774-779.

148. Grover P.S., Rakhra K.S. Pes Anserine Bursitis. An Extra articular manifestation of gout // Bull. NYU. Hosp. Joint Dis. - 2010. - V. 68. - № 1. - P. 46-50.

149. Gutierrez Machas A., Lizarralde - Palacios E., Marthnez - Odriozola P. et al. Fatal allopurinol hypersensitivity syndrome after treatment of asymptomatic hyperuricaemia // BMJ. - 2005. - V. 331. - P. 623-627.

150. Hair P.I., Me Cormack P.L., Keating G.M. Febuxostat // Drugs. 2008. - V. 68.-P. 1865-1874.

151. Handler J. Managing hypertensive patients with gout who take thiazide // J. Clin. Hypert.-2010.-V. 12.-№ 9.-P. 730-735.

152. Harrold L.R., Andrade S.E., Briesacher B.A. et al. Adherence with urate -lowering therapies for the treatment of gout // Arthr. Res. Ther. 2009. - V. 11.-P. 46-53.

153. Harrold L.R., Saag K.G., Yood R.A. et al. Validity of gout diagnoses in administrative data // Arthr. Rheum. 2007. - V. 57. - № 1- P. - 103-108.

154. Harrold L.R., Yood R.A., Mikuls T.R. et al. Sex differences in gout epidemiology: evaluation and treatment // Ann. Rheum. Dis. 2006. - V. 65. — P. 1368-1372.

155. Heinig M., Johnson R.J. Role of uric acid in hypertension, renal disease, and metabolic syndrome // Clev. Clin. J. Med. 2006. - V. 73. - P. 1059-1106.

156. Hershfielda M.S., Roberts L. J., Gansona N.J. et al. Treating gout with pegloticase, a PEGylated urate oxidase, provides insight into the importance of uric acid as an antioxidant in vivo // PNAS. 2010. - V. 107. - № 32. - P. 1435114356.

157. Hikita M., Ohno I., Ohno Y. et al. Relationship between hyperuricemia and body fat distribution // Int. Med. 2007. - V. 46. - № 17. - P. 1353-1361.

158. Hoffman H.M., Wanderer A.A. Inflammasome and IL-lß mediated disorders // Curr. Allergy. Asthma. Rep. - 2010. - V. 10. - P. 229-235.

159. Iwatani M., Wasada T., Katsumori K. Troglitazone decreases serum uric acid concentrations in type II diabetic patients and non-diabetic // Diabetologia. — 2000. -V. 43 P. - 814-815.

160. Janssens HJ. "Gout" Standard: a response from general practitioners // Ned. Tijd. Genees. 2002. - V. 146. - № 7. - P. 292-294.

161. Janssens H.J., van de Lisdonk E.H., Bor H. et al. Gout, just a nasty event or a cardiovascular signal? A study from primary care // Fam. Pract. 2003. - V. 20. -P. 413-416.

162. Janssens H.J., van de Lisdonk E.H., Janssen M. et al. Gout, not induced by diuretics? A case-control study from primary care // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — V. 65.-№8.-P. 1080-1083.

163. Jeong H.K., Lee K.J., Yoon W. et al. Unusual presentation of gouty spondylitits following antituberculosis therapy // Clin. Exp. Rheum. 2008. — V. 26.-P. 507.

164. Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? // Hypertension. 2003. -V.41.-P. 1183-1190.

165. Johnson R.J., Segal M.S., Srinivas T. et al. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric acid: A pathogenetic link? // J. Am. Soc. Nephrol.-2005.-V. 16.-P. 1909-1919.

166. Jordan K.M., Cameron S., Snaith M. et al. British society for rheumatology and British health professionals in rheumatology guideline for the management of gout // Rheumatology. 2007. - V. 46. - P. 1372-1374.

167. Junqueira A. S., Martins L. J., Filho R. et al. Evaluation of the degree of vascular inflammation in patients with metabolic syndrome // Arq. Bras. Cardiol. -2009. V. 93. - № 3. - P. 334-339.

168. Kanbara A., Hakoda M., Seyama I. Urine alkalization facilitates uric acid excretion // Nutr. J. 2010. - V. 9. - P. 45.

169. Kanbay M., Ozkara A., Selcoki Y. et al. Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinolon blood pressure, creatinine clearence, and proteinuria in patients with normal renal functions // Int. Urol. Nephrol. 2007. -V. 39.-P. 1227-1233

170. Kang D.H., Han L., Ouyang X. et al. Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter // Am. J. Nephrol. 2005. - V. 2. - № 5. - P. 425-433.

171. Kim S.Y., De Vera M.A., Choi H.K. Gout and mortality // Clin. Exp. Rheum. 2008. - V. 26. - Suppl. 51. - P. 115-119.

172. Krishnan E., Baker J.F., Fürst D.E., Schumacher H.R. Gout and the risk of acute myocardial infarction // Arthr. Rheum. 2006. - V. 54. - № 8. - P. 26882696.

173. Krishnan E.C. Kwoh K.H. Schumacher R. et al. Hyperuricemia and incidence of hypertension among men without Metabolic syndrome // Hypertension. 2007. - V. 49. - P. 298-303.

174. Krishnan E., Svendsen K., Neaton J.D. at al. MRFIT research group long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout // Arch. Intern. Med.-2008.-V. 168. -№ 10.-P. 1104-1110.

175. Kuo C.F., See L.C., Luo S.F. et al. Gout: an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality // Rheumatology. 2008. - V. 49. - № 1. - P. 141-146.

176. Kwiterovich P.O. The metabolic pathways of high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, and triglycerides: a current review // Am. J. Cardiol. 2000. -V. 86.-№ 12.-P. 5-10.

177. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. -2002. V. 288. - P. 2709-2716.

178. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. Estimates of the prevalence of Arthritis and other Rheumatic conditions in the United States // Artr. Rheum.2008. V. 58. - № 1. - P. 26-35.

179. Lee S.J., Hirsch J.D., Terkeltaub R. et al. Perceptions of disease and health-related quality of life among patients with gout // Rheumatology. 2009. - V. 48. -P. 582-586.

180. Lim A.Y., Teng G.G. Allopurinol: a necessary evil // Singapore Med. J.2009. V. 50. - № 9. - P. 925.

181. Lin C.C., Kardia S., Li C.I. et al. The relationship of high sensitivity C-reactive protein to percent body fat mass, body mass index, waist-to-hip ratio, and waist circumference in a Taiwanese population // Pub. Health. — 2010. V. 10. — P. 579-589.

182. Lin C.C., Liu C.S., Li C.I. et al. The relation of metabolic syndrome according to five definitions to cardiovascular risk factors a population-based study // Pub. Health. - 2009. - V. 9. - P. 484-493.

183. Luk A.J., Simkin P.A. Epidemiology of hyperuricemia and gout // Am. J. Man. Care.-2005.-V. ll.-№ 15.-P. 435-442.

184. Mandell B.F. Clinical manifestations of hyperuricemia and gout // Clev. Clin. J. Med. 2008. - V. 75. - P. 5-8.

185. Mandell B.F., Edwards N., Ssundypete L. S. et al. Preventing and treating acute gout attacks across the clinical spectrum: A roundtable discussion // Clev. Clin. J. Med.-2010.-V. 77.-P. 1-24.

186. Maradit Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study // Arthr. Rheum. - 2005. - V. 52. — № 3. — P. 722-732.

187. Martinon F., Pitrilli V., Mayor A. et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome // Nature. 2006. - V. 440. - P. 237-241.

188. Masuo K., Kawaguchi H., Mikami H. et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation // Hypertension. 2003. - V. 42. - P. 474-480.

189. Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism // Hypertension. -2001.-V. 38. -№ 5. P. 1101-1106.

190. Mellen P.B., Bleyer A.J., Erlinger T.P. et al. Serum uric acid predicts incident hypertension in a biethnic cohort // Hypertension. — 2006. V. 48. - P. 1037-1042.

191. Mikuls T.R., Farrar J.T., Bilker W.B. et al Gout epidemiology: results from the UK general practice research database, 1990-1999 // Ann. Rheum. Dis. -2005. V. 64. - P. 267-272.

192. Mikuls T.R., Saag K.G. New insights into gout epidemiology. // Curr. Opin. Rheum.-2008.-V. 18.-№2.-P. 199-203.

193. Moebus S., Balijepalli C., Losch C. et al. Age-and sex-specific prevalence and ten-year risk for cardiovascular disease of all 16 risk factor combinations ofthe metabolic syndrome. A cross-sectional study // Card. Diabet. 2010. - V. 9. -№34- P. 1-12.

194. Montalcini T., Gorgone G., Gazzaruso C. et al. Relation between serum uric acid and carotid intima-media thickness in healthy postmenopausal women // Intern. Emerg. Med. 2007. - V. 2 - P. 19-23.

195. Nakagawa T., Cirillo P., Sato W. et al. The conundrum of hyperuricemia, metabolic syndrome, and renal disease // Intern. Emerg. Med. 2008. - V. 3. - № 4.-P. 313-318.

196. Nakagawa T., Hu H., Zharikov S. et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006. -V. 290.-№3.-P. 625-631.

197. Nakagawa T., Mazzali M., Kang D.H. et al. Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat // Am. J. Nephrol. 2003. - V. 23. - № 1. - P. — 2-7.

198. Nuki G., Simkin P. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment // Arth. Res. Ther. 2006. - V. 8. - № 1. - P. 1-5.

199. Oliver J.E., Silman A.J. What epidemiology has told us about risk factors and aetiopathogenesis in rheumatic diseases // Arthr. Res. Ther. 2009. - V. 11.— № 3. - P. 223-234.

200. Onat A., Uyarel H., Hergen? G. et al. Serum uric acid is a determinant of metabolic syndrome in a population-based study // Am. J. Hypertens. 2006. - V. 19.-№ 10.-P. 1055-1062.

201. Ostrander L.D., Lamphiear D.E., Block W.D. et al. Relationship of serum lipid concentrations to alcohol consumption // Arch. Intern. Med. 1974. - V. 134. -P. 451-456.

202. Ouppatham S., Bancha S., Choovichian P. The relationship of hyperuricemia and blood pressure in the Thai army population // J. Postgrad. Med. 2008. - V. 54.-№4.-P. 259-262.

203. Panoulas V.F., Douglas K.M., Milionis H.J. et al. Serum uric acid and hypertension in rheumatoid arthritis // J. Hum. Hyp. 2008. - V. 22. - P. 177-182.

204. Pascual E., Perdiguero M. Gout, diuretics and the kidney // Ann. Rheum. Dis. 2006. - V. 65. - P. 981-982.

205. Pascual E., Sivera F. Why is gout so poorly managed? // Ann. Rheum. Dis. -2007. V. 66. - P. 1269-1270.

206. Perez-Ruiz F., Andliote F. Lowering serum uric acid levels: What is the optimal target for improving clinical outcomes in Gout? // Arthr. Rheum. 2007. -V. 57. - № 7. - P. 1324-1328.

207. Perez-Ruiz F., Atxotegi J., Hernando I.A. et al. Using serum urate levels to determine the period free of gouty symptoms after withdrawal of long-term urate -lowering therapy: A prospective study // Arthr. Rheum. — 2006. V. 55. - № 5. -P. 786-790.

208. Perez-Ruiz F., Dalbeth N., Urresola A. et al. Imaging of gout: findings and utility // Arthr. Res. Ther. 2009. - V. 11. - P. 232

209. Perlstein T.S., Gumieniak O., Williams G.H. et al. Uric acid and the development of hypertension. The normative aging study // Hypertension. 2006. -V. 48.-P. 1031-1036.

210. Pillinger M.H., Goldfarb D.S., Keenan R.T. et al Gout and its comorbiditie // Bull. N.Y.U. Hosp. Joint Dis. 2010. - V. 68. - № 3. - P. 199-203.

211. Pillinger M.H., Keenan R.T. Update on the Management of hyperuricemia and Gout // Bull. NYU. Hosp. Joint Dis. 2008. - V. 66. - № 3. - P. 231-240.

212. Pitrilli V., Dostert C., Muruve D.A. et al. The inflammasome: adanger sensing complex triggering innate immunity // Curr. Opin. Immunol. 2007. - V. 19.-P. 615-622.

213. Redon J., Narkiewicz K. Hypertension in the metabolic syndrome // Pol. Arch. Med. Wewn. 2009. - V. 119. - № 4. - P. 255-260.

214. Reinders M.K., Jansen T. L. Management of hyperuricemia in gout: focus on febuxostat // Clin. Interven. Ag. 2010. - V. 5. - P. 7-18.

215. Rho Y.H., Choi S.J., Lee Y.H. et al. The prevalence of metabolic syndrome in patients with gout: A multicenter study // J. Korean. Med. Sci. — 2005. V. 20. -P. 1029-1033.

216. Riches P.L., Wright A.F., Ralston S.H. Recent insights into the pathogenesis of hyperuricaemia and gout // Hum. Molec. Gen. 2009. - Vol. 18. - P. 177-184.

217. Roddy E. Hyperuricemia, gout, and lifestyle factors // J. Rheum. 2008. -V. 35.-№9.-P. 1689-1691.

218. Saag K.G., Choi H. Epidemiology, risk factors, and lifestyle modifications for gout // Arthr. Res. Ther. 2006. - V. 8. - P. 2-7.

219. Sachdeva A., Goeckeritz B.E., Oliver A.M. Symptomatic hypercalcemia in a patient with chronic tophaceous gout: a case report // Cases J. — 2008. -V. 1. — P. 72.

220. Saltevo J., Vanhala M., Kautiainen H. et al. Association of C reactive protein, Interleukin-1 receptor antagonist and Adiponectin with the metabolic syndrome // Mediat. Inflamm. - 2007. - V. 8. - P. 1-8.

221. Sanchez Lozada L.G., Soto V., Tapia E. et al. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - V. 295. - № 4. - P. 1134-1141.

222. Sanchez Lozada L.G., Tapia E., Avila-Casado C. et al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2002. - V. 283. - № 5. p. 1105-1110.

223. Sanchez Lozada L.G., Tapia E., Bautista-Garcia P. et al. Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in ratswith fructose-induced metabolic syndrome // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2008. - V. 294. - № 6 -P. 710-718.

224. Sarawate C.A. Frequency of hypertension in patients with gout // Mayo. Clin. Proc. — 2006. — V. 81.-№ 11.-P. 1505-1509.

225. Sarawate C.A., Brewer K.K., Yang W. at al. Gout medication treatment patterns and adherence to standards of care from a managed care perspective // Mayo Clin. Proc. 2006. - V. 81. - № 7. - P. 925-934.

226. Sautin Y.Y., Nakagawa T., Zharikov S. et al. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase mediated oxidative / nitrosative stress // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2007. - V. 293. - № 2. - P. 584-596.

227. Schretlen D.J., Inscore A.B., Vannorsdall T.D. et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults // Neurology. 2007. - V. 69. - P. 14181423.

228. Schumacher H.R., Chen L.X. The practical management of gout // Clev. Clin. J. Med. 2008. - V. 75. - P. 22-25. .

229. Schumacher H.R., Taylor W., Joseph-Ridge N. et al. Outcome evaluations in gout // J. Rheum. 2007. - V. 34. - P. 1381-1385.

230. Scolari F., Caridi G., Rampoldi L. et al. Uromodulin storage diseases: clinical aspects and mechanisms // Am. J. Kidney Dis. — 2004. V. 44. - P. 987999.

231. Scott J.T. Gout: the last 50 years // J. Soc. Med. 1996. - V. 89. - P. 634637.

232. Shelmadine B., Bowden R.G., Wilson R.L. et al. The effects of lowering uric acid levels using allopurinol on markers of metabolic syndrome in end-stage renal disease patients: a pilot study // Anad. Kard. Derg. 2009. - V. 9. - P. 385-389.

233. Shemesh J., Morag Koren N., Goldbourt U. et al. Coronary calcium by spiral computed tomography predicts cardiovascular events in high-risk hypertensive patients // J. Hypert. - 2004. - V. 22. - № 3. - P. 605-610.

234. Sidiropoulos P.I., Karvounaris S.A., Boumpas D.T. Metabolic syndrome in rheumatic diseases: epidemiology, pathophysiology, and clinical implications // Arthr. Res.Ther. 2008. - V. 10. - P. 207-216.

235. Singh J. A. Advances in gout: some answers, more questions // Arthr. Res. Ther. -2010. — V. 12.-P. 136-139.

236. Snaith M. Gout and alcohol // Rheumatology. 2004. - V. 43. - P. Í208-1209.

237. So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout // Arthr. Res.Ther. 2008. - V. 10. - P. 221.

238. Stark K., Reinhard W., Grassl M. et al. Common polymorphisms influencing serum uric acid levels contribute to susceptibility to gout, but not to coronary artery disease // PLoS ONE. 2009. - V. 4. - № 11. - P. 1-7.

239. Sui X., Church T. S., Meriwether R. A., Lobelo F., et al. Uric Acid and the development of Metabolic syndrome in women and men // Metabolism. — 2008. -V. 57.-№6.-P. 845-852.

240. Sundstrom J., Sullivan L., D'Agostino R.B. et al. Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence // Hypertension. -2005. -V. 45. P. 28-33.

241. Sundy J. S. Gout Management: Let's get it right this time // Arthr. Rheum. — 2008.-V. 59.-№ 11.-P. 1535-1537.

242. Sundy J.S. Progress in the Pharmacotherapy of Gout // Curr. Opin. Rheum. -2010. — V. 22.-№2.-P. 188.

243. Sundy J.S., Hershfield H.S. Uricase and other novel agents for the management of patients with treatment-failure gout // Curr. Rheum. Rep. 2007. — V. 9.-P. 258-264.

244. Takano Y., Hase-Aoki K., Horiuchi H. et al. Selectivity of febuxostat, a novel non- purine inhibitor of xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase // Life Sci. -2005. V. 76. -№ 16. - P. 1835-1847.

245. Tausche A.K., Jansen T.L., Schroder H.E. et al. Gout — current diagnosis and treatment // Dtsch. Arztebl. Int. 2009. - V. 106. - № 34-35. - P. 549-555.

246. Tatli E., Aktoz M., Buyuklu M. et al. The relationship between coronary artery disease and uric acid levels in young patients with acute myocardial infarction // Cardiol. J. 2008. - V. 15. - № 1. - P. 21-25.

247. Terkeltaub R. Novel therapies for treatment of gout and hyperuricemia // Arthr. Res. Ther. 2009. - V. 11. - P. 236-247.

248. Terkeltaub R., Bushinsky D.A., Becker M.A. Recent developments in our understanding of the renal basis of hyperuricemia and the development of novel antihyperuricemic therapeutics // Arthr. Res. Ther. 2006. - V. 8. - P. 4.

249. Terkeltaub R. Colchicine update: 2008. Semin Arthr. Rheum. 2009. - V. 38. -№ 6. -P. 411-419.

250. Thavarajah D., Hussain R., Martin J. Cervical arthropathy caused by gout: stabilization without decompression // Eur. Spine. J. — 2010. — V. 10. — P. 586-604.

251. Torres R., Macdonald L., Croll S.D. et al. Hyperalgesia, synovitis, and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by IL-1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2009. - V. 68. - P. 16021608.

252. Tsutsumi Z., Moriwaki Y., Takahashi S. et al. Oxidized low-density lipoprotein autoantibodies in patients with primary gout: effect of urate lowering therapy//Clin. Chim. Acta. 2004. - V. 339.-№ l.-P. 117-122.

253. Underwood M. Diagnosis and management of gout // BMJ. 2006. - V. 332.-P. 1315-1324.

254. Vázguez-Mellado J., Garsiá C. G., Vazguez S. G. et al. Metabolic syndrome and ischemic heart disease in gout // J. Clin. Rheum. 2004. - V. 3. - № 10. - P. 105-109.

255. Vitart V., Rudan I., Hayward C. et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout // Nat. Genet. 2009. - V. 40. - P. 437-442.

256. Vyletal P., Stiburkova B., Kublova M. et al. Alterations of uromodulin biology: a common denominator of the genetically heterogeneous FJHN / MCKD syndrome // Kidn. Int. 2006. - V. 70. - P. 1155-1169.

257. Wallace C., Newhouse S J., Braund P. et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia // Am. J. Hum. Genet. 2008. - V. 82. - P. 139-149.

258. Wallace K.L., Riedel A.A., Joseph-Ridge N. et al. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population // J. Rheum. 2003. - V. 31. - № 8. - P. 1582-1587.

259. Wallace S.L., Robinson H., Masi A.T. et al. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of gout // Arthr. Rheum. 1977. - V. 20. - P. 895-900.

260. Weaver A.L. Epidemiology of gout // Clev. Clin. J. Med. 2008. - V. 75. -P. 9-12.

261. Williams P.T. Effects of diet, physical activity and performance, and body weight on incident gout in ostensibly healthy, vigorously active men //Am. J. Clin. Nutr. 2008. - V. 87. - P. 1480-1487.

262. Williams S.E., Reed A.A., Galvanovskis J. et al. Uromodulin mutations causing Familial Juvenile hyperuricaemic nephropathy lead to protein maturation defects and retention in the endoplasmic reticulum // Hum. Mol. Genet. 2009. -V. 18.-P. 2963-2974.

263. Wheeler J.G., Juzwishin K.D., Eiriksdottir G. et al. Serum uric acid and coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls: prospective study and meta-analysis // PLoS. Med. 2005. - V. 2. -№ 3. - P. 76.

264. Wu X.W., Lee C.C., Muzny D.M. et al. Urate oxidase: primary structure and evolutionary implications // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1989.- V. 86. P. 941294166.

265. Yoo T.W., Sung K.C., Shin H.S. et al. Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome // Circ. J. 2005. — V. 69.-P. 928-933.

266. Zuliania G., Volpatoa S., Galvania M. et al. Elevated C reactive protein levels and metabolic syndrome in the elderly // Atherosclerosis. - 2009. - V. 203. - № 2. - P. 626-632.