Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Почечный функциональный резерв при хроническом гломерулонефрите

■ ш

X % МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК: 616.61-072.7:57.042.2 МКИ: А 61 В 10/00

ЗВЕРЕВ Константин Владимирович

ПОЧЕЧНЫЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1994

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сече

Научный руководитель профессор И.М. Кутырина, доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор - АЛ. Михайлов; доктор медицинских наук, профессор - В.И. Бурцев;

Ведущее учреждение: Институт трансплантологии МЗ и МП РФ

Защита диссертации состоится "_"_1994 г.

в_часов на заседании специализированного Ученого Совета Д 07<

при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: Москв Б. Пироговская, д.2/6.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медици академии им. И.М.Сеченова (Москва, Зубовская пл., д.1)

Автореферат разослан " "_1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доцент

В.И.Подзол

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность исследования. Изучение механизмов прогрессировали нефропатий представляет весьма актуальную задачу, так как открывает перспективу разработки новых методов предотвращения или замедления развития терминальной почечной недостаточности, что в свою очередь имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. В настоящее время среди механизмов быстрого развития гломерулосклероза наряду с иммунными факторами широко обсуждаются и неиммунные. Существует мнение, что клиническое или морфологическое выявление неиммунных признаков прогрессирования при ХГН характеризует неуклонное развитие почечной недостаточности, вне зависимости от первичных иммунологических механизмов (А. Bohle и соавторы, 1988). Среди ненммунных факторов прогрессирования большое внимание уделяется нарушениям внутрипочечной гемодинамики. Интерес к данной проблеме возник после публикаций экспериментальных работ В. Brenner и D. Baldwin (1982, 1983), в которых впервые была представлена гипотеза гемодинамических механизмов прогрессирования почечной недостаточности. В качестве основного повреждающего фактора авторами рассматривался патофизиологический процесс, приводящий к повышению внутриклубочкового давления и, как следствие этого, развитию гиперфильтрации. Однако, до настоящего времени в клинической практике не разработана диагностика внутриклубочковой гипертензии. Отдельными исследователями обсуждается возможность использования для этих целей почечного функционального резерва (ПФР) - величины, отражающей способность почки отвечать возрастанием

скорости клубочковой фильтрации в ответ на введение стимулирующего вещества. Таковыми могут быть животный белок, аминокислоты, допамин, глюкагон. Однако унифицированного метода определения ПФР в клинической нефрологии нет. Данные о клиническом значении ПФР малочисленны и противоречивы. При ХГН исследования ПФР представлены в единичных работа; (М1ги1г1 Б. и соавторы 1988, Вгиппег Н. и соавторы, 1989). Целью настоящего исследования явилось оценить клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики при хроническом гломерулонефрите. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методы клинической диагностики гиперфильтрации.

2. Изучить состояние внутрипочечной гемодинамики при различных клинических вариантах хронического гломерулонефрита.

3. Изучить состояние внутрипочечной гемодинамики при различных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита.

4. Оценить роль артериальной гипертензии, гипоонкии, нарушений фильтрационной функции почек в развитии гиперфильтрации.

5. Исследовать возможность фармакологической коррекции нарушений внутрипочечной гемодинамики

Научная новизна.

- Впервые у здоровых лиц и у больных ХГН проведено сопоставление методов определения ПФР - метода белковой нагрузки и метода инфузии малых доз допамина.

- Впервые пределено клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики при различных клинических и морфологических вариантах ХГН.

- Впервые получены новые данные о роли клинических факторов (гнпоонклн, артериальной гнпертензни, нарушении фильтрационной функции почек) в развитии нарушений внутрнпочечной гемодинамики.

- Впервые показана возможность восстановления отсутствующего ПФР под влиянием ингибиторов АПФ (на результатах острой пробы с каптоприлом).

- Впервые в России в клиническую практику внедрен метод диагностики внутрнклубочковой гипертензни при ХГН.

Практическая значимость.

- В практику клинической нефрологии внедрен метод определения состояния внутрнпочечной гемодинамики.

- Среди больных ХГН выделены группы риска ускоренного прогрессировання по ненммунному пути.

- Доказана возможность медикаментозной коррекции нарушении внутрнпочечной гемодинамики препаратами группы ингибиторов ангнотензинконвертнругошего фермента (АПФ).

- Выработаны показания и противопоказания к длительной терапии АПФ-ингибитором каптоприлом.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы используются в яекциоином курсе обшей терапии для студентов медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова и для курсантов кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. П.М.Сеченова. Метод оценки состояние виутрипочечной гемодинамики по ПФР используется при обследовании больных в нефрологическом отделении клиники терапии н профессиональных заболеваний и в клинике госпитальной терапии ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано ю научных работ, которые отражают сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.

Апробация работы. Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры нефрологии ФППО, проблемной лаборатории нефрологии НИЦ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова. Результаты

исследования, представленные на 11 Международном Дунайском нефрологнческом симпозиуме (Вена, 1992), были удостоены I премии. Объем и структура/шсссртацнн. Текст диссертации изложен на страницах машинописи н включает введение, обзор литературы, клиническую характеристику больных и методы исследования, результаты исследования, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический список содержит отечественных и зарубежных источников. Работа проведена на кафедре нефрологии, зав. кафедрой профессор И.Е. Тареева, ФУВаММАим. И.М. Сеченова.

Обследованные больные находились на лечении и амбулаторном наблюдении в клинике терапии и профессиональных заболевании - директор клиники, профессор Н.А. Мухин, ММАим. И, М.Сеченова в течение 1989-1994 гг. Биохимические методики проводились в сотрудничестве с научно-методическим центром по клинической лабораторной диагностике МЗ и МП РФ. . .

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клиническая характеристика больных. Обследован 101 больной хроническим гломеруронефрнтом (ХГН): 57 мужчин и 44 женщины в возрасте от 15 во 58 лет (средний возраст составил 32.2+1.17 лет). Выделены следующие клинические группы больных: ХГН с нефротическнм синдромом (НС) - 64 больных и ХГН с мочевым синдромом (МС) 37 больных.

Среди 37 больных ХГН с МС у 12 отмечалась выраженная протеинурия (1.0+0.3 г/сут) и артериальная гипертензия (АД, - 158.8+4.3 мм рт.ст., АД, - 101.1+1.8 мм рт.ст.). Особенности клинической картины позволили нам выделить их в отдельную группу ХГН с выраженным мочевым синдромом и артериальной гипертензней (МС н АГ). Больные ХГН с МС и нормальным уровнем артериального давления (п=2Э) составили группу ХГН латентного типа <ЛТ);

У 64 больных ХГН с НС у 18 имела место артериальная гипертензия (АГ) (АД, - 153.1+2.5 мм рт.ст., АДд- Ю0.5+0.6 мм рт.ст.). По характеру

течения нефротического синдрома больные ХГН нефротического типа ' подразделялись на 2 группы: первую составили 32 больных с непрерывнорецидивирующим нефротическим синдромом (НС-i) - отсутствие ремиссий нефротического синдрома с быстрым наступлением поченой недостаточности (средняя длительность заболевания до наступления почечной недостаточности была 31.8+16.3 месяца), вторую группу составили также 32 больных с рецидивирующим нефротическим синдромом (НС-2) и медленным темпом наступления почечной недостаточности (средняя длительность заболевания до наступления почечной недостаточности - 120.з±2 0.8 месяца).

Функция почек была сохранна (креатинин сыворотки 1.04+0.026 мг%) у 78 пациентов, у 23 - отмечалось умеренное снижение функции почек (креатинин сыворотки 1.75+0.и мг%).

Чрескожная пункционная биопсия почки с гистологическим, иммунофлюоресцентным и электронно-микроскопическим исследованием биоптатов была произведена 88 больным. Выявлены следующие морфологические варианты гломерулонефрита (по классификации В.В. Серова, 1980) : мезангиопролиферативный (МПГН) у 62, мезангиокапиллярный (МКГН) -8, мембранозный (МГН) - у 7 больных, фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) - у 5, фибропластический гломерулонефрит (ФПН) - у 5 и минимальные изменения (МИ) у - 1 больного. Методы исследования: Исследовались общий анализ крови и мочи, суточная протеинурия, уровень мочевой кислоты, глюкозы, альбумина, общего белка, холестерина, креатинина, калия, натрия в сыворотке крови (биохимическое исследование производилось на аппарате "Technicon") . Артериальное давление измерялось по способу Короткова на на обеих руках. Скорость клубочковой фильтрации расчитывали по клиренсу эндогенного креатинина. Уровень креатинина сыворотки и мочи определяли по реакции Яффе при помощи биохимического анализатора СП-901 и набора реактивов фирмы "Lab-Systero".

Исследование состояния внутриклубочковой гемодинамики по ПФР. ПФР определен у 101 больного ХГН и у 12 здоровых лиц. У 80 больных ПФР исследовался методом белковой нагрузки, у 21 - как методом белковой

нагрузки, так методом инфузии малых доз допамина. Исследование проводили в условиях водной нагрузки (хо мл/кг веса тела), которая обеспечивала достаточно высокий диурез, необходимый для расчета СКФ и исключала ошибки, связанные с неполным опорожнением мочевого пузыря. При исследовании ПФР методом белковой нагрузки в качестве стимулирующего вещества использовали постную, свежесваренную без добавления соли говядину (5 г говядины на 1 кг массы тела). При стимуляции СКФ допамином последний вводили в/в в дозе 1 мкг/кг массы тела в течение 30 мин; постоянство скорости инфузии обеспечивали с помощью автоматического дозатора ДЛВ-1 (завод "Электровыпрямитель11, Саранск) . Расчет ПФР производился по формуле:

(СКФ 2 - СКФ,) ПФР =_ х 100%

СКФ,

где СКФ, - скорость клубочковой фильтрации исходно (базальная СКФ) СКФ2 - скорость клубочковой фильтрации после введения мяса или допамина (стимулированная СКФ). Результат выражался в процентах. Контрольную группу составили 12 здоровых добровольцев: 8 мужчин и 4 женщины в возрасте от 16 до 52 лет. Всем здоровым лицам ПФР исследовали как методом белковой нагрузки, так и методом инфузии малых доз допамина.

Для изучения влияния ингибиторов АПФ на ПФР мы использовали острый тест с каптоприлом - ингибитором АПФ. Тест включал в себя изучение исходного ПФР и повторное определение ПФР на фоне приема каптоприла. Исследование ПФР с каптоприлом проводили не ранее чем через 7 дней после определения исходного уровня ПФР с целью перехода почки на прежний режим функционирования. Каптоприл давали внутрь, дробно (каждые 30 мин по 12,5 мг до достижения суммарной дозы - 50 мг). Сравнивали результаты

исследования ПФР с капголрилом' и без него. Острая проба проводена 17 больным ХГН и 5 здоровым добровольцам мужского пола в возрасте от 18 до 26 лет.

Стастичесвш анализ полученных данных Статистическая обработка данных проводилась на ЭВМ методами вариационной статистики с использованием пакета программ "Statgraphi.cs". Использовали простой корреляционный анализ в парных корреляциях и многофакторный регрессионный анализ с пошаговым отбросом переменных. Результаты считались достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Сравнение двух методов определения ПФР

Определение ПФР у здоровых лиц методом белковой нагрузки и методом инфузии малых доз допамина показало одинаковую силу обоих видов стимуляции: СКФ в среднем возросла на 28, з+з, б% при белковой нагрузке и на 27,2±з,7% при использовании допамина (р > 0.05) (таблица 1). Таким образом оба метода определения ПФР оказались сопоставимы.

Однако, более простым, физиологичным и удобным методом диагностики нарушений внутрипочечной гемодинамики является метод белковой нагрузки. Исходя из контрольных значений прироста СКФ (10.1-60.1% - при белковой нагрузке, 10-60% - при введении допамина), для оценки ПФР у больных нами применялась следующая градация: если при стимулировании СКФ возрастала более чем на 10% - считалось, что ПФР сохранен, если СКФ возрастала менее чем на 10%, но более чем на 5% - ПФР считался сниженным, при возрастании

СКФ менее чем на 5%, при отсутствии изменений или падении СКФ - данные интерпретировались как отсутствие и истощение ПФР.

Таблица 1.

Исследование ПФР у здоровых добровольцев методом белковой нагрузки и при инфузиидопамииа (Н+т, минимум, максимум).

Исследование ПФР методом белковой нагрузки Исследование ПФР при инфузии допамина

базальная СКФ (мл/мин/ 1.73 Мг) стимулированная СКФ (мл/мин/ 1.73 М2) ПФР (%) базальная СКФ (мл/мин/ 1.73 М2) стимулированная СКФ (мл/мин/ 1.73 M2) ПФР (%)

124.4+5.6 158.2+5.8 28.3+3.6 116.5+6.2 147.4+7.6 27.2+3.7

69-150 120-206 10.1-60.1 69-150 81-189 10-60

Отсутствие ПФР свидетельствует о том, что этот уровень СКФ является на данном промежутке времени предельно высоким, и это состояние можно рассматривать как эквивалент гиперфильтрации и наличия внутриклубочковой гипертензии (J.Bosch и соавторы, 1983). 2. ПФР в выделенных подгруппах

Нарушения внутрипочечной гемодинамики, проявляющиеся снижением и отсутствием ПФР, имели место при всех выделенных клинических вариантах ХГН (таблица 2., таблица 3, таблица 4, таблица б).

2.1. ПФР у больных ХГН с мочевым синдромом

Среди больных ХГН с МС значительно более низкие значения ПФР (в показателях средних) были у больных ХГН с МС и АГ по сравнению с значениями ПФР у больных ХГН ЛТ и у здоровых добровольцев. ПФР у больных ХГН -с МС и АГ в основном был сниженным или истощенным, в то время как у больных ХГН ЛТ значения ПФР были нормальными (таблица 2).

Таблица 2.

Состояние ПФР у больных ХГН с МС и у здоровых добровольцев (контроль).

Здоровые добровольцы (контроль) ХГН ЛТ (п=25) ХГН с МС и АГ (п=12)

М±т 28.3+3.6 10.1+1.5 -24.0+9.2*

Минимум 10.1 - 10 - 76

Максимум 60. 1 18 20

Примечания: * значения достоверно (р <0.05) отличаются от значений ПФР яругах групп.

Была выявлена обратная достоверная корреляция ПФР и АД, (г= -0.45, р= 0.02) . Таким образом снижению ПФР у больных ХГН с МС и АГ способствовало повышенное систолическое артериальное давление. Нельзя исключить, что отсутствие артериальной гипертензии у больных ХГН ЛТ и является причиной наличия у них более высоких значений ПФР. 2.2. ПФР у больных ХГН с нефротическим синдромом

Больные ХГН с НС и АГ и ХГН с НС без АГ различались, но недоставерно по значениям ПФР, который оказался в пределах нормальных значений в обеих группах (таблица 3). Группы больных ХГН с НС, различающиеся по скорости наступления почечной недостаточности, - ХГН с НС-1 и ХГН с НС-2 - достоверно различались и по ПФР. У больных ХГН с НС-1 средние значения ПФР были сниженными, у больных ХГН с НС-2 - нормальными (таблица 3).

Табли!

ПФР у больных ХГН с НС и у здоровых добровольцев (контроль).

Здоровые добровольцы (контроль) Больные ХГН с НС и АГ (П=18) ХГН с НС без АГ (П=4 6) ХГН С НС-2 (П= 32) ХГН С НС-(П=32)

М + т 28.3+3.6 10.1+11.1 19.5+6.1 15.4+6.1 2.7+2.3*

Минимум 10.1 - 64 - 40 - 57 - 64

Максимум 60.1 150 150 78 54

Примечания: * значения достоверно (р < 0.05) отличаются от значений ПФР в группе с НС-2. у добровольцев.

С помощью корреляционного и многофакторного регрессионного анализа < пошаговым отбросом переменных было установлено, что основным фактором, способствующим снижению ПФР у больных ХГН НС-1 явилось нарушение фильтрационной функции почек (оцененной по уровню креатинина сыворотки, 1 -0.42, р= 0.03). У больных ХГН с НС-2 основным фактором, способствуют] снижению ПФР, оказалась гипоонкия (оцененная по уровню альбумина сывороп г= 0.34, р= о.оз).

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что внутриклубочковая гипертензия, клинически проявляющаяся снижением ПФР, имеет место у больных ХГН нефротического типа обоих вариантов течения (таблица з, таблица 6) , однако причины, приводящие к повышению внутриклубочкового давления у них различны. Причинно-следственная связь нарушений внутрипочечной гемодинамики и снижения фильтрационной функции почек у больных ХГН с НС-1 вероятно и лежит в основе более быстрого наступления

почечной недостаточности у этой группы больных по сравнению с больными ХГН с НС-2. Это делает необходимым исследования ПФР в первую очередь у больных ХГН с НС-1 с целью как можно более раннего выявления внутриклубочковой гипертензии.

2.3 ПФР и функция почек.

Таблица 4.

Состояние ПФР у больных ХГН с нормальной, сниженной функцией почек и у здоровых добровольцев (контроль).

Здоровые добровольцы (контроль) Функция почек сохранна (уровень креатинина сыворотки менее 1. 4 мг%) Функция почек снижена (уровень креатинина сыворотки более 1.4 мг%)

М + га 28.3+3.6 11.2+4.9 3.9+7.4*

Минимум 10.1 - 78 -64

Максимум 60.1 178 65

Примечания: * значения достоверно (р < 0.05) отличаются от значений ПФР у больных с сохранной функцией почек и здоровых добровольцев.

Как у больных с сохранной, так со сниженной функцией почек имел место нормальный и истощенный ПФР. ПФР (в показателях средних) у больных со сниженной функцией почек был истощенным и его значения были достоверно ниже, чем у больных с сохранной функцией почек и у здоровых добровольцев.

Было установлено, что у больных ХГН с нормальной функцией почек снижению ПФР способствовали систолическая артериальная гипертензия (г=-0.24, р=о.оз) и пожилой возраст (г=-о.4б, р=о.01). У больных ХГН на стадии почечной недостаточности снижению ПФР способствовало лишь нарушение

фильтрационной функции почек, оцененной по повышению уровня креатинина' сыворотки (г=-о.46, р=о.01).

Создается впечатление, что на стадии почечной недостаточности влияние всех других, выявленных факторов на внутрипочечную гемодинамику ослабевает. Эти данные подтверждают теорию А. Bohle о независимости неиммунного прогрессировали* от причины его вызывающей.

Следует особо подчеркнуть, что отсутствие ПФР, свидетельствующее о внутриклубочковой гипертензии, выявлялось еще на стадии сохранной функции почек при всех клинических вариантах ХГН. В этом мы видим основное значение ПФР, как наиболее раннего клинического маркера нарушений внутрилочечной гемодинамики.

з. Клинические признаки, позволяющие с высокой долей вероятности предсказат наличие внутриклу бочковой гипертензии.

Из 101 больного ХГН - 47 больных имели сохранный ПФР, у 47 больных ПФР отсутствовал, и у 7 больных ПФР оказался сниженным. Таким образом, было получено 2 группы равных по численности больных с полярными значениями ПФ1 Больные в этих группах не различались по полу, возрасту, длительности заболевания, длительности нефротического синдрома, уровню альбумина, мочев< кислоты сыворотки, лротеинурии (р > 0.05). Статистически достоверные различия выявлены по уровню креатинина сыворотки (р= 0.01) , уровням систолического <р= o.oi) и диастолического (р= o.oi) артериального давления что позволяет рассматривать эти клинические признаки, как определяющие для внутриклубочковой гипертензии (таблица 5)

Таблица 5.

Показатели течения и кляиико-лабораторные проявления почечного процесса у больных с отсутствующим и сохранным ПФР

Больные с отсутствующим ПФР (П=47) Больные с сохранным ПФР (п=47)

Уровень прогеинурии (г/сут) б.7б±1.02 6.17+1.03

АД. (мм рт.ст.) 14 0.0+2.4 6 131.4+2.2*

АДд (мм рт.ст.) 89.2+1.6 83.7+1.41*

Уровень креатинина сыворотки (мг%) 1.37+0.09 1.12+0.04*

Уровень альбумина сыворотки (г%) 3.15+0.13 3 . 47+0.14

Уровень мочевой кислоты сыворотки (мг%) б.62+0.2 6.17+0.15

длительность нефротического синдрома (мес) 16.6+4.5 13.06+4.08

длительность заболевания (мес) 58.5+15.4 61.9+9.9

»

- достоверные различия (р < 0.05) с показателями в группе с сохранным ПФР

При нормальном уровне креатинина с равной частотой встречались больные как с сохранным (53%), так и с отсутствующим ПФР (47%). В случае умеренного повышения уровня креатинина сыворотки (более 1,4 мг%) отсутствие ПФР выявлено в 62% случаев. У больных с уровнем креатинина сыворотки более 2 мг% -ПФР отсутствовал в 100% случаев. Отсутствие ПФР чаще наблюдалось среди больных с АГ (73%): в группе больных ХГН с МС и АГ отсутствующим ПФР был в 84%, в то время как частота отсутствующего и сохранного ПФР при ХГН с НС и АГ

не различались. При ХГН с НС без АГ отсутствующий ЦФР встречался несколько реже чем сохранный (39%) (таблица 6).

Дополнительно, методом корреляционного анализа в группе больных ХГН НС и уровне креатинина более 1.4 мг%. выявлена отрицательная зависимость ПФ от длительности нефротического синдрома (г=-о.42, р=о.оз ).

При анализе связи нарушений внутрипочечной гемодинамики с морфологическими вариантами поражения почек не выявлено различий в частоте (%) отсутствующего и сохранного ПФР при мезангипролиферативном, мембранозном, мезангиокапиллярном ГН. Отсутствующий ПФР при тяжелых склерозирующих формах ХГН (фибропластический вариант и фокально-сегментарный гломерулосклероз) встречался в 4 раза чаще сохранного ПФР (таблица б), что согласуется с данными А. Bohle и соавторов (1988) .

Исходя из частоты и корреляций отсутствующего ПФР при различных вариантах течения, клинико-лабораторных, морфологических проявлениях ХГН, нами выделены факторы риска развития внутриоубочкой гипертензии, Это артериальная гипертензия, длительность нефротического синдрома, поражение почек по типу ФСГС или ФПН.

Таким образом группами риска наличия внутриклубочковой гипертензии являются больные ХГН, имеющие хотя бы один из выявленных факторов риска Это больные с НС и уровнем креатинина сыворотки более 1.4 мг%, с выраженньп мочевым синдромом и артериальной гипертензией, больные с поражением почек типу ФПН или ФСГС.

Таблица 6.

Частота клинико-лабораторных синдромов, клинических и морфологических вариантов ХГН у больных с отсутствующим и сохранным ПФР

Больные с отсутствующим ПФР (л=47) Больные с сохранным ПФР (п=4 7)

Клинические признаки и синдромы

Артериальная гипертензия 65% (п=17) 35% (П=9)

Нормальный уровень артериального давления 44% (П=30) 56% (п=38)

Уровень креатинина сыворотки более 1.4 мг% 62% (П=13) 38% (П=8)

Уровень креатинина сыворотки более 2. о мг% 100% (П=8) _

Уровень креатинина сыворотки менее 1.4 мг% 47% (П=34) 53% (п=39)

Клинические варианты

ХГН с НС-1 52% (п=14) 48% (П=13)

ХГН с НС-2 52% (11=18) 48% (п=17)

ХГН с НС и АГ 50% (п=7) 47% (П=7)

ХГН с НС без АГ 39% (11=17) 61% (П=2б)

ХГН ЛТ 25% (п=5) 75% (15)

ХГН с МС и АГ 84% (11=10) 16% (Л—2)

Морфологические варианты поражения почек (п=88)

Больные с отсутствующим ПФР (П=47) Больные с сохранным ПФР (П=41)

МПГН 31 (50%) 31 (50%)

МГН . 4 (52%) 3 (48%)

МКГН 4 (50%) 4 (50%)

ФПН 4 (80%) 1 (20%) '

ФСГС 4 (80%) 1 (20%)

МИ - 1

Исходя из частоты и корреляций отсутствующего ПФР при различных вариантах течения, клинико-лабораторных, морфологических проявлениях ХГН, нами выделены факторы риска развития внутриклубочкой гипертензии. Это артериальная гипертензия, длительность нефротического синдрома, поражение почек по типу ФСГС или ФПН.

Таким образом группами риска наличия внутриклубочковой гипертензии являются больные ХГН, имеющие хотя бы один из выявленных факторов риска Это больные с НС и уровнем креатинина сыворотки более 1.4 мг%, с выраженны мочевым синдромом и артериальной гипертензией, больные с поражением почек типу ФПН или ФСГС.

4. Фармакологическая коррекции нарушений внутрипочечной гемодинамики. Другим направлением нашей работы было теоретическое обоснование применени: ингибиторов АПФ в качестве средств, способных снижать внутриклубочковую гипертензию. С этой целью исследовалось влияние ингибитора АПФ каптоприла i ПФР в острой пробе.

Острая проба с каптоприлом была проведена 17 больным (5 женщин, 12 мужчи; в возрасте 18-57 лет) с различными клиническими и морфологическими вариантами ХГН и 5 здоровым добровольцам.

Ни у кого из больных не было почечной недостаточности. Уровень АД у 15 больных не превышал 135/ао мм.рт.ст., у 2 больных составил 160/90 и 150/95 соответственно. У всех больных ПФР определяли с помощью нагрузки мясным белком. При проведении пробы для исключения воздействия препарата i системное'кровообращения использовали дробное введение каптоприла, что обеспечивало стабильность системного артериального давления. Клиническая характеристика и данные о изменениях внутрипочечной гемодинаьн у больных в ответ на ввведение каптоприла представлены в таблице

Гиперфильтрация диагностирована у 9 больных (ПФР находился в пределах >т +4% до -4 0%), у 8 пациентов нарушений внутрипочечной гемодинамики не (ыявлено (ПФР составил от +17% до +62%).

В ответ на каптоприл ПФР возрос у 9 больных (у 7 с исходно >тсутствующим и сниженным ПФР) . У 6 больных (у 5 - с исходно сохранным 1ФР и у 1 с исходно сниженным) ПФР оставался неизменнным и у 3 больных (у г сходный ПФР был сохранным и у 1 - был истощенным) снизился.

Среди здоровых добровольцев ПФР, оставаясь в пределах нормальных шачений, в ответ на каптоприл возрос у з и снизился у 2.

Пятерым из 9 больных с восстановленным в острой пробе ПФР было гродолжено лечение каптоприлом в течение последующих 12 месяцев. При контрольном обследовании в эти сроки ПФР оставался сохранным, креатинин :ыворотки находился в пределах нормальных значений.

Таким образом в нашем исследовании показана возможность устранения внутриклубочковой гипертензии под влиянием каптоприла как в остром опыте, так при длительном лечении. Восстановление отсутствующего ПФР в острой пробе с каптоприлом может служить показанием к длительной терапии данным препаратом. Коррекцию внутрипочечной гемодинамики под влиянием каптоприла мы связываем с устранением эффекта локального почечного ангиотензина II, действующего преимущественно на выносящие артериолы, что определяет снижение внутрипочечной гипертензии.

Таблица 7.

Изменения впутрнпочетаой гемодинамики под влиянием каотопрнла в острой пробе у больных ХГН

• Исходные данные Остри проба с каптоприлом

Варианты изменений ПФР при проведении острой пробы Пол Морфологи* поражения почек Срочная протеи-вурия Базальная СКФ, Стимулированная СКФ2 Негодный ПФР «) Баэдеьпая СКФ1к Стниуоааяная СКФ2* ПФР а острой пробе е мото-прклам (X)

каптоприлом

возрос м МПП1 3.6 118 114 -3 70 105 ♦50

ж ФСГС 5.4 117 101 -14 102 131 ♦28

м МПГН 1.2 100 60 -40 80 100 ♦25

ж ФПН 4.! 120 110 -8 100 120 ♦20

м ИПГН 0.7 88 91 ♦4 60 95 ♦20

ж МПГН 1.1 90 87 -3.3 70 90 ♦28

м МПГН 0.9 НО 110 -27 100 120 ♦20

ж МПГН 1.5 66 108 ♦62 46 91 ♦98

м МП! 6.7 134 156 ♦ 13 71 127 ♦80

не изменился ж МП! 7.1 50 «1 +62 63 89 ♦60

м МПП! 5.6 138 175 ♦27 113 159 ♦31

м МПП1 1.1 110 140 ♦28 100 130 ♦30

ж МПП! 6.1 11В 143 ♦21 128 149 ♦ 17

м МПП! 0.9 100 85 -15 57 50 -12

снизился м МПП! 7.1 74 98 ♦38 88 91 ♦3

м МПП! 5.7 118 135 ♦14 141 131 -7

ж МКП1 0.7 87 79 -9 127 103 -19

Обращает на себя внимание тот факт, что рост ПФР в острой пробе с каптоприлом отмечался лишь у тех больных, у которых базальный уровень СКФ в ответ на введение каптоприла (СКФ,,) снижался по сравнению с исходным базальным уровнем СКФ (СКФ,) ( СКФ,, < СКФ, - таблица 7.) Создается впечатление, что такое снижение СКФ может служить ориентировочным показателем последующего возрастания ПФР. Неблагоприятное воздействие каптоприла на внутрипочечную гемодинамику отмечено у 4 больных, из них у 2 с исходно сохранным ПФР. Исчезновение исходно имевшегося ПФР сопровождалось парадоксальным ростом базальной СКФ (СКФ,Х) в ответ на введение каптоприла (СКФ,„ > СКФ,) . Такую динамику СКФ можно рассматривать как ориентировочный маркер снижения ПФР и развития гиперфильтрации. Механизм ухудшения внутриклубочковой гемодинамики под влиянием АПФ-ингибиторов не ясен и, по-видимому, может быть связан с мобильностью систем ауторегуляции почечного кровотока и клубочковой фильтрации. В физиологических условиях в ответ на острое расширение выносящей артериолы и связанное с этим снижение СКФ, в организме в целом и локально в почках быстро активируются гормональные системы (простагландин, калликреин-кининовая система), усиливается продукция глюкагона, серотонина, что в конечном итоге приводит к компенсаторному увеличению почечного кровотока, возрастанию внутриклубочкового давления и повышению СКФ (Вгиппег Н.Е. и соавторы) . По-видимому, у больных ХГН с исходно сохранной внутрипочечной гемодинамикой реакция на каптоприл в виде острого расширения выносящей артериолы и компенсаторного быстрого расширения приносящей артериолы развивается по тому же пути.

Длительная фармакологическая блокада ангиотензина-п каптоприлом у . из 9 больных, восстановивших исходно отсутствующий ПРФ в острой пробе с каптоприлом, сопровождалась сохранностью ПФР и почечных функций в теченж года последующего наблюдения, что может быть расценено как устранение гемодинамического фактора прогрессирования заболевания.

Таким образом результаты острой пробы с каптоприлом показали возможность восстановления исходно истощенного ПФР под влиянием ингибитор АПФ - препаратов, снижающих внутриклубочковую гипертензшо. Восстановлен исходно отсутствующего ПФР под влиянием каптоприла не только демонстрирует способность ингибиторов АПФ коррегировать нарушения внутрипочечной гемодинамики, но и подтверждает значение отсутствующего ПФР как клинического маркера внутриклубочковой гипертензии.

ВЫВОДЫ

1. Снижение почечного функционального резерва (ПФР < 5%) является ранним клиническим маркером нарушений внутрипочечной гемодинамики -внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. На ранних стадиях почечно патологии снижение ПФР является обратимым процессом. На стадии почечной недостаточности снижение ПФР обусловлено нарушением фильтрационной фунт почек и не зависит от причины его вызывающей.

2. Наиболее физиологичным, легко выполнимым, доступным методом определения ПФР в клинической практике является метод острой белковой нагрузки. Метод инфузии малых доз допамина дает сопоставимые результаты.

3. Основными факторами, способствующими снижению ПФР являются артериальная гипертензия, снижение фильтрационной способности почек и у час больных - гипоонкия.

. Снижение и отсутствие ПФР, встречается при всех клинических вариантах ХГН. 1аще всего внутриклубочковая гнпертензня встречается при ХГН с выраженным ючевым синдромом и артериальной гипертензией. Снижение и отсутствие ПФР стречается при всех морфологических формах ХГН. Наиболее часто нутрнклубочковая гипертензня наблюдается при склерозируюишх формах ломерулонефрнт» - фнбропластическом ХГН и фокально-сегментарном . ломерулосклерозе.

У части больных ХГН различных вариантов течения АПФ-ннгибнтор каптоприл «ожет восстановливатъ ПФР, как в острой пробе, так при длительном лечении, что овор1гг о нормализации внутрнпочечной гемодинамики и может способствовать амедленню скорости наступления почечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ I. В клинической практике для определения ПФР может быть использован метод шелковой нагрузки (с использованием в качестве стимулирующего вещества мяса из расчета 5 г вареной говядины, сваренной без соли / кг веса) или метод нагрузки юпамином (с использованием в качестве стимулирующего вещества допамин со коростью инфуэии 1 мкг/кг веса)

!. Группами риска по наличию внутриклубочковой гнпертензин и возможности фогрессировання по ненммунному механизму считаются больные больные ХГН 1ефротического типа с уровнем креатнннна сыворотки более 1.4 мг», больные <ГН с выраженным мочевым синдромом и артериальной гнпертензией, больные * (ГН с морфологическими изменениями почечной ткани по типу ¡шбратистнческого гломерулонефрита или фокально-сегментарного ломерулогиалиноза.

I. Показания к применению АПФ-ингибиторов у больных ХГН без артериальной нпертензии и с нормальной почечной функцией должны основываться на исходном

состоянии внутрипочечной гемодинамики и ее изменениях в остром тесте с каптоприлом.

- По предварительным данным, каптоприл показан при исходно сниженном н отсутствующем ПФР, так как способен, у этих больных, корригировать внутрипочечную гемодинамику.

- Каптоприл должен назначаться с осторожностью при сохранном ПФР, так как может вызывать нарушения внутрипочечной гемодинамики.

Список научных работ, опубликовании* по теме диссертации

1. Функциональный резерв почек при нефротнческом синдроме. Тер.арх., 1990, н б, с. 55-58 (в соавторстве с В. А. Роговым, U.M. Кутырнной, U.E. Тареевой)

2. Почечные системы регуляции водно-электролитного баланса при нефротическо синдроме. Тер.арх., 1991, и б, с. 26-30 (в соавторстве с В. А. Роговым, U.M. Кутырнной)

3 . Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек Тер.арх. , 1992, II б, с. ю-15 (в соавторстве с И.М. Кутырнной, В.А. Роговым, М.В. Шестаковой)

4. Влияние белковой нагрузочной пробы на фибринолитическую систему у больны хроническим гломерулонефритом и амилондозом Печ.Тер.арх., 1992, Кб, с. 19-21. (в соавторствес Л.Р. Полянцевой, И.Д. Бумблнте, Г.В. Андреенко.Л.В. Подорольской)

5. Острая фармакологическая блокада ренин-ангиотензиновой системы у больных хроническим гломерулонефритом. Тер.арх., 1993, К 6, С. 19-23 (в соавторстве с В. А. Роговым,, И.М. Кутырнной, И.Е. Тареевой}

6. АмТипротеинурнчсскос действие ингибиторов ангиотензнн-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии.

«

Тер.арх., 1994, н б, с.19-23 (в соавторстве с И.М. Кутыриной, И.Е. Тареевой, О.И. Герасименко, М.В. Шестаковой)

7. Acute Capoten test predicts renal functional reserve (RFR) restoration under prolonged ACE inhibition in chronic glomerulonephritis patients. 11th DanubeSymposiuon on Nephrology, Austria Vienna, 1992, Abstract N 23 (в соавторстве с В. А. Роговым, И.М. Кутыриной, И.Е. Тареевой)

8. Glomerular filtration reserve in patients with hyperglycemia and hyperuricemia 11th Danube Symposion on Nephrology, Austria Vienna,1992, AbstractN20 (в соавторстве с H. А. Мухиным, Н.И. Неверовым, М.В. Шестаковой, Д.Ю. Окуневым, К.Г. Головым)

9. Glomerular filtration rate and its reserve in patients with hyperglycemia, hyperuricemia and hyperlipoproteinemia IV Zjazd Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego PTN'92, Katowice, 1992, Abstract N 72 (в соавторстве с H. А. Мухиным, Н.И. Неверовым, М.В. Шестаковой, Д.Ю. Окуневым, К.Г. Головым)

10. Acute Capoten test can serve as an indication for prolonged Capoten treatment in chronic glomerulonephritis XII Int. Congr. Nephrol., Israel, Jerusalem, 1993, P.82 (в соавторстве с И.М. Кутыриной, И.Е. Тареевой)

Список сокращений '

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АДс - систолическое артериальное давление АДд - диастолическое артериальное давление АПФ - ангиотензин-конвертирующий фермент ЛТ - латентного типа МС - мочевой синдром НС - нефротический синдром

НС-1 - непрерывнорецидивирующий нефротический синдром

НС-2 - рецидивирующий нефротический синдром

МКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит

МПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

НС - нефротический синдром

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СКФ1 - базальная скорость клубочковой фильтрации •

СКФ2 - стимулированная скорость клубочковой фильтрации

СКФ^ - базальная скорость клубочковой фильтрации на каптоприле

СКФ2к - стимулированная скорость клубочковой фильтрации на

каптоприле

ПФР - почечный функциональный резерв

ФПТ - диффузный фибропластический гломерулонефрит

ФСГС - фокальный сегментарный гломерулосклероз

ХГН - хроническй гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечноая недостаточность