Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Патогенетические механизмы формирования острого и хронического гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта

На правах рукописи

ХАРЛАМОВ АЛЕКСЕЙ ИВАНОВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОВ У ВОЕННОСЛУЖАЩИХ, ПРОХОДЯЩИХ СЛУЖБУ В ЗОНЕ РЕГИОНАЛЬНОГО ВООРУЖЕННОГО КОНФЛИКТА

14 00 36 - аллергология и иммунология 14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007 г

003062209

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители-

доктор медицинских наук, профессор Сизякина Людмила Петровна доктор медицинских наук Багмет Александр Данилович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, с н.с. Беловолова Розалия Александровна доктор медицинских наук, профессор Белков Сергей Александрович

Ведущая организация. ГНЦ-Институт Иммунологии ФМБА России.

Защита состоится 30.03.2007 г. в 11 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_

2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Кузина Т Н

Актуальность проблемы.

Гломерулонефрит занимает значительное место среди приобретенных нефропатий как наиболее тяжелое и часто встречающееся поражение почек, протекающее с нарушением функций различных систем и всех видов обмена, и обуславливающее раннюю инвалидиза-цию из-за развития хронической почечной недостаточности

Гломерулонефрит развивается при участии иммунных механизмов (Ройт А 1991, Берман РЕ, Воган В К, 1993, Korbet SM, Schwartz М М , Levis Е J , 1991, Muller G A , Muller С А , 2005)

По мнению F Р Schena (1985), F Scolari (1999), R Nair (2001), ведущее значение в развитии гломерулонефрита принадлежит нарушениям в гуморальном звене иммунной системы, так как в основе гломерулярных повреждений лежит активация B-лимфоцитов и синтез аутоантител Однако, объяснить многообразие морфологических и клинических форм гломерулонефрита только «антительной» теорией не представляется возможным (Шилов ЕМ и соавт 1986, Hamburger J., 2005) Наряду с этим существует предположение о том, что развитие гломерулонефрита происходит на фоне дефицита Т-супрессоров, обладающих специфичностью к собственным антигенам, и показана недостаточность Т-супрессоров при хроническом гломерулонефрите (Allison А С , 1973, Cunningham A J , 1986, Matsu-moto К et al, 1999, Herrod HG et al, 2004) Но точная интерпретация этих данных была затруднительна из-за возможного блокирования иммунными комплексами Fc-рецепторов на Т-супрессорах (Wauds J R et al, 2005), и, кроме того, низкое содержание Т-супрессоров на периферии еще не свидетельствует о низком содержании их в лимфо-идных органах или снижении их функциональной активности

Прорывом в понимании важности клеточного звена иммунной системы в формировании гломерулонефрита стало применение моно-клональных антител, сначала в исследовании лимфоцитов крови, а затем и в ткани почек, как в экспериментальных нефритах, так и в биоптатах (Eddy А et al, 1994, Schena Р Р et al, 1997, Carvalho E, Fana M S , 2006)

При этом результаты исследований субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток крови, по-прежнему, остаются достаточно разноречивыми Так, в работах В В Жестковой с соавт (1995) показано снижение количества зрелых Т-лимфоцитов и Т-супрессоров у детей, больных острым гломерулонефритом, которое

усиливалось с развитием нефротического синдрома При оценке иммунного статуса у взрослых больных в исследованиях С И Рябова и соавт (1998) количество Т-лимфоцитов не превышало разброс значений в группе здоровых доноров Другие исследования (Вга1езси А е1 а1, 2001, Црта К е1 а1, 2005) также не выявили резких изменений в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов

Таким образом, до настоящего времени нет единого мнения по иммунопатогенезу острого и хронического гломерулонефритов, недостаточно данных по комплексному изучению взаимоотношений иммунокомпетентных клеток при этих нозологических формах При этом надо отметить, что основная масса проводимых исследований основана на изучении гломерулонефритов, развившихся у детей, а изучению данной патологии у военнослужащих посвящены лишь единичные работы, которые базируются на изучении клинико-морфологических данных

В связи с этим представляло интерес комплексное исследование процессов активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток и влияния этих процессов на иммунопатогенез и клиническое течение острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих

Цель работы.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологических особенностей острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта Задачи:

1 Выявить особенности иммунопатогенеза и клинического течения острого гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта

2 Оценить особенности иммунопатогенеза и клинического течения хронического гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта

3. Исследовать соотношение процессов активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при остром и хроническом гломерулонефритах у военнослужащих

4 Изучить возможные корреляционные связи между отдельными иммунологическими маркерами и клиническими проявлениями

острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта

Научная новизна работы.

У военнослужащих, больных острым и хроническим гломеруло-нефритами, впервые выявлены нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, оценены процессы поздней активации и готовность к апоптозу, зарегистрированы нарушения в фагоцитарном звене иммунной системы

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом (ОГН) без нефротического синдрома заболевание протекало со снижением клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. В иммунном статусе больных ОГН без нефротического синдрома отмечались формирование иммунной недостаточности по Т-типу, инверсия иммунорегуля-торного индекса, усиление цитотоксического потенциала Усиление синтеза иммуноглобулинов класса в, активация процессов спонтанного фагоцитоза со снижением адаптационных резервов нейтрофи-лов

2 У больных ОГН, сопровождавшимся развитием нефротического синдрома, отмечалось снижение клубочковой фильтрации и увеличение ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими При этом регистрировалась выраженная протеинурия (в среднем 5,8 г/сутки), увеличение содержания холестерина и снижение концентрации альбумина в сыворотке крови В иммунном статусе больных ОГН с нефротическим синдромом цитотоксический потенциал лимфоцитов уменьшался, снижалась активность В-лимфоцитов, что приводило к уменьшению синтеза но при этом сохранялись инверсия иммунорегуляторного индекса и низкие адаптационные резервы нейтрофилов

3 У военнослужащих проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, страдающих хроническим гломерулонефритом (ХГН) без нефротического синдрома заболевание протекало со снижением клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими У пациентов с ХГН без нефротического синдрома не было выявлено артериальной гипертензии, хотя показатели артериального давления в этой группе

были достоверно выше показателей здоровых военнослужащих В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина по сравнению с показателями контрольной группы В иммунном статусе больных ХГН без нефротического синдрома было снижено количество зрелых Т-лимфоцитов и нарушены процессы их дифференцировки в сторону преобладания иммунного ответа по ТЬ2-типу Иммунорегу-ляторный индекс был инверсирован, цитотоксический потенциал им-мунокомпетентных клеток выражен незначительно Выявлена активация процессов спонтанного фагоцитоза со снижением адаптационных резервов нейтрофилов

4 У военнослужащих с хроническим гломерулонефритом, сопровождавшимся развитием нефротического синдрома клиническая картина не имела каких либо отличий от классического варианта В этой группе больных наблюдались значительно выраженные и распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина В иммунном статусе больных ХГН с нефротическим синдромом наблюдалось снижение числа зрелых Т-лимфоцитов, редукция цито-токсического потенциала, нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов, с наметившейся тенденцией к снижению интенсивности иммунного ответа по ТЬ2-типу. Выявлены усиление поздней актива-ционной способности лимфоцитов и тенденция к увеличению их готовности к апоптозу Число В-лимфоцитов было повышено, однако функциональная активность их низкая, что привело к угнетению синтеза 1§С. Процессы спонтанного фагоцитоза и адаптационные резервы нейтрофилов были снижены

5 У больных как острым, так и хроническим гломерулонеф-ритами документировалось снижение процессов поздней активации, в то время как готовность к апоптозу не отличалась от физиологически значимого уровня

6 Корреляционный анализ выявил следующие закономерности

• чем активнее была аутоагрессия у военнослужащих, больных острым гломерулонефритом, тем более выраженной была потеря белка с мочой, чем больше были нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выраженным было нарушение элиминаци-

онной функции, тем выше были лабораторные показатели остроты патологического процесса, чем выше была готовность к апоптозу, тем острее был выражен гематурический компонент, чем ниже был цито-токсический потенциал лимфоцитов, тем более выраженной была суточная потеря белка, чем выше была суточная протеинурия, тем меньше было содержание IgG в сыворотке крови

• чем меньше было содержание гемоглобина и альбумина в крови у военнослужащих, тем более интенсивными были процессы поздней активации, в то же время, чем интенсивнее были процессы поздней активации, тем более выражена была лейкоцитурия, чем более выражена была лейкоцитурия, тем меньше был цитотоксический потенциал

Практическая значимость работы:

1 Полученные результаты позволяют рекомендовать исследование иммунного статуса у больных острым и хроническим гломе-рулонефритами для выбора правильной тактики лечения

2 Выявленные закономерности в иммунном статусе военнослужащих проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных как ОГН, так и ХГН являются основанием для присоединения к стандартной терапии иммунотропных препаратов, нормализующих процессы активации, пролиферации и апоптоза им-мунокомпетентных клеток.

Апробация работы:

Результаты работы доложены на

• II научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуно-опосредованных и аллергических заболеваний», Пятигорск, 2004 год

• Научно-практической конференции ГВКГ имени Н Н Бурденко «Актуальные вопросы организации терапевтической помощи в локальных военных конфликтах (вопросы диагностики, клиники и лечении)», Москва, 2005 год

• XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006 год.

• III научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуно-опосредованных и аллергических заболеваний», Пятигорск, 2006 год

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ (из них 4 в центральной печати)

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации включены в лекции и практические занятия кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также используются в лечебно-диагностическом процессе в 1602 окружном военном клиническом госпитале Северо-Кавказского военного округа, в Краснодарском и Волгоградском военных госпиталях Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, иллюстрирована 17 рисунками Состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 74 работы отечественных и 137 работ зарубежных авторов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Решение поставленных задач потребовало применения комплекса адекватных современных методов клинического и иммунологического исследования, которые позволили бы наиболее всесторонне оценить выраженность клинических проявлений и изменений в иммунном статусе у военнослужащих, страдающих различными формами гломерулонефрита

Работа основана на результатах обследования 112 военнослужащих, которые были направлены на стационарное лечение в 1602 окружной военный клинический госпиталь Северо-Кавказского военного округа из зоны регионарного вооруженного конфликта Средний возраст больных составил 19±0,8 лет

Контрольную группу составили 27 здоровых военнослужащих, сопоставимых с основной группой по возрасту и полу

В результате проведенного обследования у 43 (38,4%) военнослужащих был диагностирован острый, а у 69 (61,6%) - хронический гломерулонефриты.

Диагнозы острого и хронического гломерулонефритов были подтверждены гистологическим исследованием биоптата почки При этом прицельная пункционная биопсия мозгового вещества почки выполнялась через 9,2±2,5 дней от момента поступления больного в стационар и через 24,7±4,8 дня от момента появления первых симптомов заболевания

В группе больных острым гломерулонефритом у 19 (44,2%) военнослужащих заболевание протекало с нефротическим синдромом, а в группе больных хроническим гломерулонефритом нефротический синдром был выявлен у 27 (39,1%) военнослужащих

В работе были использованы следующие методы: Решение поставленных задач потребовало применения комплекса адекватных современных методов исследования

Клиническое обследование больных проводилось по специально разработанной карте, в которой отражались данные иммунологического анамнеза, учитывались динамика клинических и лабораторных показателей, особенности начала и течения заболевания, результаты инструментальных методов исследования

Сбор жалоб, анамнеза, исследование объективного статуса больных проводились в день поступления в стационар Лабораторно-инструментальные исследования выполнялись в течение первых 3-5 дней от поступления больного

Лабораторное исследование включало выполнение общего анализа крови, общего анализа мочи, анализа мочи на суточную протеи-нурию, проведение проб Зимницкого и Реберга (данные пробы выполнялись после купирования отечного синдрома и отмены мочегонных средств) Биохимическое исследование крови, включавшее исследование показателей мочевины, креатинина, холестерина, натрия, калия, фибриногена, общего белка и белковых фракций

Инструментальные методы представлены ультразвуковым исследованием почек, а также электрокардиографией, флюорографией органов грудной клетки

Иммунологическое обследование проводили до начала активной иммуносупрессивной терапии Состояние клеточного звена иммунной системы оценивали на основании результатов определения относительного и абсолютного содержания СВЗ+, С04+, С08+, С016+, СБ20+

Кроме того, определяли субпопуляции Т-хелперов (Th0, Thi, Th2), экспрессию маркеров поздней активации (CDHLA-DR+) и апоп-тоза (CD95+) Определение фенотипа лимфоцитов проводили по методу А В Филатова с соавт (1990) с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием мышиных моноклональ-ных антител, содержание Th¡ и Th2 определяли при исследовании внутриклеточных цитокинов INF-y и IL-4 Результаты учитывали на проточном цитометре EPICS-XT, фирмы COULTER, методом муль-типараметрической двуцветной цитофлюорометрии

Гуморальное звено иммунной системы оценивали по содержанию В-лимфоцитов и концентрации в сыворотке крови иммуноглобулинов основных классов G, М и А (по методу Manchini G , Carbo-rana А , Heremens S , 1965)

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6 ООО (Serva, ФРГ) согласно рекомендациям Гриневич Ю А и соавт (1981)

Функциональная активность нейтрофилов оценивалась в НСТ-тесте согласно методическим рекомендациям Ковальчук Л В , Чаре-деев АН. (Москва, 1984) Учитывали спонтанный, стимулированный фагоцитоз и коэффициент стимуляции фагоцитов (КСФ)

Иммунологическое исследование проводилось на базе НУПК «Клиническая иммунология» Ростовского государственного медицинского университета

Прицельная пункционная биопсия мозгового вещества почки проводилась только с согласия пациента и выполнялась по стандартной методике Материал, полученный при биопсии почки, делили на части для светооптического исследования и иммуногистохимии, для выявления иммуноглобулинов прямым методом Кунса, для трансмиссионной электронной микроскопии Гистологическое исследование биоптата позволяло провести морфологическую верификацию острого и хронического гломерулонефритов

Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем определения выборочной средней (М) и средней квадра-тической ошибки (±ш) Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным р=0,05 Достоверность различий оценивалась с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни-Вилкоксона Обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с по-

мощью пакета программ Microsoft Office 2003 и дополнительной программы с набором функций для Excell, реализующих непараметрические методы проверки статистических гипотез

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-иммунологическая характеристика острого гломеруло-иефрита (ОГН) без иефротического синдрома (НС) у военнослужащих - участников регионального вооруженного конфликта.

При изучении анамнеза было установлено, что у всех больных ОГН без НС заболевание дебютировало отеками, которые сопровождались головной болью и одышкой при физической нагрузке, что и служило поводом для обращения за медицинской помощью

При этом все военнослужащие указывали на то, что отеки и головная боль, связанная с повышением артериального давления возникли у них впервые

Появлению отеков, со слов пациентов, предшествовали

• острые респираторные заболевания - 9 случаев (37,5%),

• пиодермии - 12 случаев (50%),

• переохлаждение - 3 случая (12,5%)

Отеки наблюдались у всех обследованных и чаще возникали на лице (15 пациентов, 62,5% случаев), у 9 военнослужащих (37,5%) наблюдались отеки нижних конечностей

Показатели артериального давления у больных ОГН без НС (систолическое АД - 149,1±10,2 мм рт ст., диастолическое АД -93,5±7,6 мм рт ст ) статистически достоверно (р<0,05) превышали показатели контрольной группы (систолическое АД - 119,7±6,5 мм рт ст , диастолическое АД - 74,3±7,1 мм рт ст )

Степень выраженности нарушений состава мочи зависела от сочетания различных симптомов и характеризовалась следующими изменениями у всех больных наблюдалась гематурия, протеинурия была зарегистрирована у 10 (83,3%) пациентов, а цилиндрурия и лейко-цитурия у 7 (58,3%) и 6 (50%) больных соответственно

Суточная протеинурия у больных ОГН без НС в среднем составила 1,64±0,4 г/сутки

При оценке функционального состояния почек было установлено, что имеет место статистически достоверное (р<0,05) снижение показателей клубочковой фильтрации и увеличение ночного диуреза

у военнослужащих, страдающих ОГН без НС (клубочковая фильтрация - 96,7±3,9 мл/мин, ночной диурез - 655,3±33,9 мл) по сравнению с контрольной группой (клубочковая фильтрация - 111,8±4,6 мл/мин, ночной диурез - 472,6±29,8 мл). При этом показатели клубочковой фильтрации не вышли за рамки принятых нормативных значений, а ночной диурез не преобладал над дневным (дневной диурез -884,7±95,5 мл)

В общем анализе крови больных ОГН без НС были зарегистрированы статистически достоверное (р<0,05) повышение СОЭ до 19,5±5,1 мм/ч и снижение числа лимфоцитов (24,4±2,1 %) по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы (СОЭ -6,2±2,1 мм/ч, лимфоциты - 28,6±2,9%)

Биохимическое исследование крови выявило статистически достоверное (р<0,05) повышение концентрации мочевины (8,4±1,9 ммоль/л) по сравнению с контрольной группой (5,1±1,3 ммоль/л)

Суммируя вышеизложенное можно сказать, что ОГН без НС у военнослужащих характеризовался классическими проявлениями развивался после перенесенной инфекции и протекал, сочетая три основных синдрома - отечный, мочевой и синдром артериальной ги-пертензии При этом ОГН без НС не приводил к клинически значимым нарушениям функции почек

Проведенный анализ показателей иммунного статуса больных острым гломерулонефритом без нефротического синдрома выявил статистически достоверное снижение содержания зрелых Т-лимфоцитов (СЭЗ+ в группе больных - 53,6±1,9%, в контрольной группе - 65,9±3,7%, р<0,05) При этом было зарегистрировано измененное соотношение их субпопуляций, заключавшееся в достоверном увеличении числа С08+ лимфоцитов (больные - 26,6±1,7%, контрольная группа - 19,4±1,2%, р<0,05) и СЭ16+ лимфоцитов (больные - 12,5±0,95%, контрольная группа - 9,8±0,4%, р<0,05), в то время как количество клеток с хелперно-индукторными свойствами (СБ4+) практически не отличалось от нормы (больные - 37,8±2,1%, контрольная группа - 39,8±1,8%) Кроме того, следует отметить существенное, статистически достоверное, увеличение количества Т-хелперов второго порядка (ТЬ2) у больных ОГН без НС ( больные -9,5±1,4%, контрольная группа - 3,2±0,8%, р<0,05), что свидетельствовало о переключении иммунного ответа по ТЬ2-типу

Анализируя активационные функции лимфоцитов (по экспрессии HLA-DR+ рецептора) следует отметить достоверное снижение процессов поздней активации (больные - 14,6±4,6%, контрольная группа - 22,5±1,2%, р<0,05), в то время как их готовность к апоптозу, документируемая по экспрессии CD95+ рецептора практически не отличалась от контроля (больные - 2,9±0,9%, контрольная группа -3,2±0,7%)

Изменения в клеточном звене иммунной системы больных ОГН без НС отразились на показателях гуморального звена Так, было установлено, что относительное и абсолютное число В-лимфоцитов (CD 20+) в группе больных не отличалось от аналогичных показателей контрольной группы (больные — 10,1±4,3% и 0,16±0,08х109/л; контрольная группа - 10,2±0,9% и 0,17±0,08х109/л) При этом регистрировалось статистически достоверное увеличение IgG (больные -12,2±0,6 г/л, контрольная группа 10,7±0,8 г/л р<0,05) и циркулирующих иммунных комплексов (больные - 97,1±3,6 у е, контрольная группа - 38,6±4,6 у е , р<0,05)

В фагоцитарном звене иммунной системы больных ОГН без НС была отмечена активация процессов спонтанного фагоцитоза (спонтанный НСТ-тест у больных - 122,4±2,5 у е , контрольная группа -96,7±2,7 у е , р<0,05) Данное обстоятельство приводило к снижению адаптационных резервов нейтрофилов, о чем свидетельствовало статистически достоверное снижение коэффициента стимуляции (больные - 1,4±0,1, контрольная группа - 1,9±0,1, р<0,05)

Таким образом в наших исследованиях было показано, что у больных ОГН без НС имело место формирование иммунной недостаточности по Т-типу Иммунорегуляторный индекс был инверсирован из-за существенного нарастания числа CD8+ клеток Цитотоксиче-ский потенциал иммунокомпетентных клеток был повышен Регистрировалось переключение иммунного ответа на ТЬ2-тип, усиление синтеза IgG и нарушение элиминационной способности, что приводило к нарастанию числа циркулирующих иммунных комплексов Клинико-иммунологическая характеристика острого гломеруло-нефрита (ОГН) с нефротическим синдромом (НС) у военнослужащих-участников регионального вооруженного конфликта.

В анамнезе больных ОГН с НС каких либо особенностей по сравнению с группой больных ОГН без НС не выявлено Как и в группе больных ОГН без НС заболевание дебютировало отеками, ко-

торые сопровождались головной болью и одышкой при физической нагрузке, что и служило поводом для обращения за медицинской помощью При этом проявления отечного синдрома были более выраженными у 12 пациентов (63,2%) регистрировались отеки нижних конечностей и лица, а у 7 (36,8%) отечный синдром сопровождался развитием гидроторакса

Так же, как и в группе больных ОГН без НС, все военнослужащие указывали на то, что отеки и головная боль, связанная с повышением артериального давления, возникли у них впервые

Показатели артериального давления у больных ОГН с НС (систолическое АД - 157,1 ±7,9 мм рт ст , диастолическое АД - 102,9±9,1 мм рт ст ) статистически достоверно (р<0,05) превышали показатели контрольной группы (систолическое АД - 119,7±6,5 мм рт ст, диастолическое АД - 74,3±7,1 мм рт ст) При этом артериальное давление у больных ОГН с НС было выше, чем у больных ОГН без НС (систолическое АД - 149,1±10,2 мм рт ст, диастолическое АД -93,5±7,6 мм рт ст), хотя и не имело статистически достоверных различий

При исследовании общего анализа мочи у всех больных наблюдалась гематурия и протеинурия

Суточная протеинурия у больных ОГН с НС была более значимой и в среднем составила 5,8±2,3 г/сутки, статистически достоверно (р<0,05) превышая аналогичный показатель группы ОГН без НС (1,64±0,4 г/сутки)

Оценка функционального состояния почек больных ОГН с НС не выявила значимых различий по сравнению с группой ОГН без НС По-прежнему регистрировалось статистически достоверное (р<0,05) снижение показателей клубочковой фильтрации и увеличение ночного диуреза у военнослужащих, страдающих ОГН с НС (клубочковая фильтрация - 93,3±3,9 мл/мин, ночной диурез - 765,3±29,8 мл) по сравнению с контрольной группой (клубочковая фильтрация -111,8±4,6 мл/мин, ночной диурез - 472,6±29,8 мл) При этом показатели клубочковой фильтрации сохранялись в рамках принятых нормативных значений, а ночной диурез не преобладал над дневным (дневной диурез - 924,7±83,7 мл)

Скорость оседания эритроцитов (21,3±6,2 мм/ч) и относительное число лимфоцитов (25,2±2,1%), определяемые в общем анализе крови больных ОГН с НС имели статистически достоверные различия

(р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы (СОЭ - 6,2±2,1 мм/ч, лимфоциты - 28,6±2,9%), но значимо не отличались от группы больных ОГН без НС (СОЭ - 19,5±5,1 мм/ч, лимфоциты - 24,4±2,1%)

Биохимическое исследование крови выявило статистически достоверное (р<0,05) повышение концентрации холестерина (6,5±1,5 ммоль/л) и снижение содержания альбумина (43,2±3,6 г/л) как по сравнению с группой больных ОГН без НС (холестерин - 4,3±1,2 ммоль/л, альбумин - 52,6±4,3 г/л), так и с аналогичными показателями контрольной группы (холестерин - 4,4±0,9 ммоль/л, альбумин -55,3±2,2 г/л) Показатель концентрации мочевины больных ОГН с НС (8,7±3,4 ммоль/л) имел статистически достоверное (р<0,05) различие лишь с контрольной группой (5,1±1,3 ммоль/л)

Таким образом, клиническая картина ОГН с НС не имела каких либо отличий от классического варианта В этой группе больных, по сравнению с группой ОГН без НС, отмечались значительно выраженные, распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией В крови регистрировалось снижение концентрации альбумина и повышение концентрации холестерина

Анализ показателей клеточного звена иммунной системы у больных острым гломерулонефритом с нефротическим синдромом выявил, что содержание зрелых Т-лимфоцитов (56,1±3,1%) практически не отличалось от показателей в группе больных ОГН без НС (53,6±1,9%), но было статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе (65,9±3,7%, р<0,05) Соотношение лимфоцитов с хелперно-индукторными свойствами (CD4+) во всех группах было примерно одинаково и не имело статистически значимых различий (больные ОГН с НС - 39,2±2,5%, больные ОГН без НС - 37,8±2,1%, контрольная группа - 39,8±1 8%) Отмечалась тенденция к повышению содержания клеток CD8+ (27,2±1,5%) по сравнению с группой больных ОГН без НС (26,6±1,7%), достигавшая статистически значимых различий при сравнении с контрольной группой (19,4±1,2%, р<0,05) Таким образом, инверсия иммунорегуляторного индекса у больных острым гломерулонефритом с нефротическим синдромом была выражена в большей степени, чем у больных, у которых острый гломерулонефрит протекал без нефротического синдрома

Обращало на себя внимание статистически достоверное (р<0,05) снижение числа клеток СБ16+ у больных ОГН с НС (7,2±0,2%) как при сравнении с группой больных ОГН без НС (12,5±0,95%), так и с контрольной группой (9,8±0,4%) Что же касается соотношения Т-хелперов первого и второго порядка, то выявленные закономерности их соотношения у больных ОГН без НС (ТЬ| - 11,0±1,3%, ТЬ2 -9,5±1,4%) практически не изменялись у больных, у которых острый гломерулонефрит протекал с нефротическим синдромом (ТЬ! -10,3±1,9%, ТЬ2 - 10,0±1,1%) Однако следует отметить усугубление переключения иммунного ответа по ТЬ2-типу, что подтверждалось тенденцией к дальнейшему увеличению относительного числа Т-хелперов второго порядка (ТЬ2) у больных ОГН с НС (10,0±1,1%) как при сравнении с группой больных ОГН без НС (9,5±1,4%), так и с контрольной группой (3,2±0,8%, р<0,05)

Анализируя активационную способность лимфоцитов, следует отметить, что если, по сравнению с контролем, у больных ОГН без НС происходило снижение процессов поздней активации (НЬА-011+ -14,6±2,6%, р<0,05), то у тех больных, у которых ОГН протекал с нефротическим синдромом, определялось постепенное нарастание этих процессов (НЬА-БЯ+ - 17,7±2,8%), хотя показатели поздней активации, в конечном итоге, и не достигали аналогичных значений контрольной группы (НЬА-ОЯ+ - 22,5±1,2%, р<0,05)

В гуморальном звене иммунной системы больных ОГН с НС регистрировалось статистически достоверное (р<0,05) увеличение числа В-лимфоцитов (14,1±0,7%) как при сравнении с больными ОГН без НС (10,1±1,3%), так и с контрольной группой (10,2±0,9%) При этом выявлялось статистически достоверное (р<0,05) снижение содержания (8,0±1,4 г/л) как при сравнении с группой больных ОГН без НС (12,2±0,6 г/л), так и при сравнении с контрольной группой (10,7±0,8 г/л) Отмечалось существенное нарастание числа циркулирующих иммунных комплексов (101,3±4,5 у е), которое не имело статистически значимых отличий от группы больных, у которых ОГН протекал без нефротического синдрома (97,1 ±3,6 у е), но было достоверно (р<0,05) выше аналогичного показателя контрольной группы (38,6±4,6 у е )

В фагоцитарном звене иммунной системы больных ОГН с НС существенных изменений по сравнению с больными острым гломе-рулонефритом без нефротического синдрома не происходило Спонтанная микробицидная активность нейтрофилов, по-прежнему, была

высокой (спонтанный НСТ-тест у больных ОГН с НС - 117,8±1,7 у е , больные ОГН без НС 122,4±2,5 у е , контрольная группа - 96,7±2,7 у е ; р<0,05), и в то же время, намечалась тенденция к дальнейшему снижению адаптационных резервов нейтрофилов, о чем свидетельствовало уменьшение коэффициента стимуляции (больные ОГН с НС -1,3±0,2, больные ОГН без НС - 1,4±0,1, контрольная группа -1,9±0,2)

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что у тех больных, у которых острый гломерулонефрит протекал с развитием нефротического синдрома, по-прежнему, сохранялась инверсия иммунорегуляторного индекса за счет дальнейшего увеличения (по сравнению с больными ОГН без НС) количества СЭ8+ клеток Однако цитотоксический потенциал иммунокомпетентных клеток был снижен Наблюдалось повышение числа В-лимфоцитов, но их функциональная активность была снижена, что документировалось уменьшением синтеза Содержание циркулирующих иммунных комплексов оставалось повышенным Имела место наметившаяся тенденция к усугублению недостаточности фагоцитарного звена в плане дальнейшего истощения адаптационных резервов нейтрофилов

Корреляционный анализ, проведенный между показателями иммунного статуса и лабораторными показателями активности острого гломерулонефрита, показал, что

• чем активнее аутоагрессия, тем выраженнее потеря белка с мочой (С020+/суточная протеинурия г=0,50),

• чем больше нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выражено нарушение элиминационной функции, тем выше лабораторные показатели остроты патологического процесса (ТЬо/СОЭ г=0,55, ТЬо/фибриноген г=0,53 ЦИК/СОЭ г=0,52,),-

• чем выше готовность к апоптозу, тем острее выражен гема-турический компонент (С095+/гематурия г=0,54),

• чем ниже цитотоксический потенциал лимфоцитов, тем более выражена суточная потеря белка (С016+/суточная протеинурия г=-0,73),

• чем выше суточная протеинурия, тем меньше содержание в сыворотке крови (суточная протеинурия/ г=-0,64)

Клинико-иммунологическая характеристика хронического гло-мерулонефрита (ХГН) без нефротического синдрома (НС) у военнослужащих - участников регионального вооруженного конфликта.

При изучении анамнеза было установлено, что у всех больных ХГН без НС, так же как и в группах ОГН без НС и ОГН с НС, заболевание дебютировало отеками, которые сопровождались повышением артериального давления, что стало поводом для обращения за медицинской помощью

При этом, по-прежнему, все военнослужащие указывали на то, что отеки и повышение артериального давления возникли у них впервые

Появлению отеков предшествовали

• острые респираторные заболевания - в 16 случаях (38,1%),

• пиодермии - в 22 случаях (52,4%),

• переохлаждение - в 4 случаях (9,5%).

Отечный синдром имел разную выраженность у 17 (40,5%) больных отеки локализовались на лице, у 15 (35,7%) - на нижних конечностях, а 10 (23,8%) - отечными были и нижние конечности и лицо

У военнослужащих в группе больных ХГН без НС показатели артериального давления (систолическое АД - 128,4±7,9 мм рт ст , диастолическое АД - 82,9±7,4 мм рт ст ) были статистически достоверно (р<0,05) ниже, чем в группах ОГН с НС (систолическое АД -157,1±7,9 мм рт ст , диастолическое АД - 102,9±9,1 мм рт ст ) и ОГН без НС (систолическое АД - 149,1±10,2 мм рт ст , диастолическое АД - 93,5±7,6 мм рт ст), но выше показателей контрольной группы (систолическое АД - 119,7±6,5 мм рт ст, диастолическое АД -74,3±7,1 мм рт ст) и при этом не достигали показателей, наблюдаемых при синдроме артериальной гипертензии

Нарушения состава мочи характеризовались следующими изменениями у всех больных, как и в группах ОГН без НС, ОГН с НС, наблюдалась гематурия, протеинурия была зарегистрирована у 32 (83,3%) пациентов, а цилиндрурия и лейкоцитурия у 11 (26,2%) и 9 (21,4%) больных соответственно

Суточная протеинурия у больных ХГН без НС в среднем составила 1,8±0,6 г/сутки и не имела статистически достоверных различий с группой ОГН без НС (1,64±0,4 г/сутки)

Оценка функционального состояния почек больных ХГН без НС не выявила клинически значимых нарушений функции Однако, при сравнении показателей проб Реберга и Зимницкого регистрировались статистически достоверное (р<0,05) снижение показателей клубочко-вой фильтрации и увеличение ночного диуреза у военнослужащих, страдающих ХГН без НС (клубочковая фильтрация - 94,9±4,5 мл/мин, ночной диурез -656,8±85,9 мл) по сравнению с контрольной группой (клубочковая фильтрация - 111,8±4,6 мл/мин, ночной диурез - 472,6±29,8 мл)

В общем анализе крови больных ХГН без НС выявлялось статистически достоверное (р<0,05) снижение концентрации гемоглобина (121,4±6,9 г/л) по сравнению с аналогичными показателями как контрольной группы (гемоглобин - 142,3±5,2 г/л), так и с группами ОГН без НС (136,4±8,7) и ОГН с НС (135,7±7,2) Кроме этого сохранялось значимое увеличение СОЭ (13,8±7,4 мм/ч) по сравнению с контрольной группой (6,2±2,1 мм/ч)

Биохимическое исследование крови больных ХГН без НС не выявило статистически значимых различий при сравнении как с показателями больных ОГН без НС, так и с контрольной группой

Таким образом, обострение хронического гломерулонефрита без НС возникало у военнослужащих после перенесенной инфекции или переохлаждения При этом развитие ХГН без НС протекало без синдрома артериальной гипертензии и не достигало клинически значимых нарушений функции почек

При анализе показателей иммунного статуса больных ХГН без НС регистрировалось достоверное (р<0,05) снижение содержания Т-лимфоцитов (СОЗ+ - 53,4±2,9%) и повышенное содержание лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами (С04+ -44,4±2,8%), в то время как количество клеток с супрессорно-цитотоксическим потенциалом (СБ8+) оставалось на том же уровне (СЭ8+ - 22,1 ±2,9%), что и в контрольной группе (СОЗ+ - 65,9±3,7%, СЭ4+ - 39,8±1,8%, СЭ8+ - 19,4±1,2%) Иммунорегуляторный индекс был инверсирован в сторону преобладания лимфоцитов с хелперно-индукторным потенциалом Количество натуральных киллеров (11,7±0,53%), Т-хелперов «нулевого» порядка (25,2±0,9%), Т-

хелперов второго порядка (8,4±1,7%) у больных ХГН без НС было статистически достоверно (р<0,05) выше аналогичных показателей контрольной группы (СБ16+ - 9,8±0,4%, ТЬ0 - 19,1±0,7%, ТЬ2 -3,2±0,8%)

Анализ активизационной способности лимфоцитов выявил статистически достоверное (р<0,05) снижение экспрессии рецепторов поздней активации (НЬА-ВЯ+ - 10,3±3,7%), в то время как готовность к апоптозу (С095+ - 3,0±1,1%) не отличалась от показателей контрольной группы (НЬА-Б11+ - 22,5±1,2%, СЭ95+ - 3,2±0,7%)

В гуморальном звене иммунной системы содержание В-лимфоцитов практически не отличалось от показателей контрольной группы (больные ХГН без НС - 10,2±4,6%, контрольная группа -10,2±0,9%) Количество иммуноглобулинов трех основных классов (А, М и О у больных ХГН без НС (^А - 1,9±0,5 г/л, ^М - 1,2±0,5 г/л, - 10,6±0,4 г/л) так же не отличалось от контрольной группы (^А - 1,5±0,3 г/л, ^М - 1,2±0,1 г/л; ДО - 10,7±0,8 г/л), а число циркулирующих иммунных комплексов было статистически достоверно (р<0,05) выше по сравнению с контрольной группой (больные ХГН без НС - 98,4±4,9 у е , доноры - 38,6±4,6 у е )

В фагоцитарном звене иммунной системы больных ХГН без НС отмечалась статистически достоверная (р<0,05) активация процессов спонтанного фагоцитоза, что документировалось усилением их мик-робицидной активности (спонтанный НСТ-тест больные ХГН без НС - 122,1 ±2,1 у е , контрольная группа - 96,7±2,7 у е ) Это, в свою очередь, приводило к снижению адаптационных резервов нейтрофилов, о чем свидетельствовало достоверное (р<0,05) снижение коэффициента стимуляции в группе больных ХГН без НС (1,6±0,2) по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы (1,9±0,1)

Таким образом, характерными особенностями иммунного статуса больных хроническим гломерулонефритом без нефротического синдрома стали нарушение процессов дифференцировки лимфоцитов с увеличением «нулевых» Т-хелперов, уменьшение содержания зрелых Т-лимфоцитов, преобладание иммунного ответа по ТЬ2-типу Иммунорегуляторный индекс был инверсирован в сторону преобладания клеток с хелперным потенциалом Активация цитотоксическо-го потенциала была выражена незначительно Снижалась рецепция поздней активации и нарушались процессы элиминации На фоне по-

вышения процессов спонтанного фагоцитоза отмечалось снижение адаптационной функции нейтрофилов

Клинико-иммунологическая характеристика хронического гло-мерулонефрита (ХГН) с нефротическим синдромом (НС) у военнослужащих - участников регионального вооруженного конфликта.

Развитие ХГН с НС значимо не отличалось от группы больных ХГН без НС Первыми симптомами заболевания, по-прежнему, были отеки, которые сопровождались одышкой при физической активности, головная боль, связанная с повышением артериального давления Все это служило поводом для обращения за медицинской помощью Отечный синдром проявлялся более выражено, чем в группе больных ХГН без НС и не имел различий с группой больных ОГН с НС у 25 пациентов (92,6%) регистрировались отеки нижних конечностей и лица, а у 2 (7,4%) отечный синдром сопровождался развитием гидроторакса

При этом, как и в группах больных ОГН без НС, ОГН с НС и ХГН без НС все военнослужащие указывали на то, что отеки и головная боль, связанная с повышением артериального давления, возникли у них впервые

Показатели артериального давления у больных ХГН с НС (систолическое АД - 146,7±8,1 мм рт ст , диастолическое АД - 95,2±8,7 мм рт ст ) статистически достоверно (р<0,05) превышали показатели контрольной группы (систолическое АД - 119,7±6,5 мм рт ст , диастолическое АД - 74,3±7,1 мм рт ст) При этом артериальное давление у больных ХГН с НС было ниже, чем у больных ОГН с НС (систолическое АД - 157,1±7,9 мм рт ст , диастолическое АД - 102,9±9,1 мм рт ст), а статистическую достоверность (р<0,05) имели различия показателей систолического артериального давления

При исследовании общего анализа мочи у всех больных наблюдалась гематурия и протеинурия

Суточная протеинурия у больных ХГН с НС была выраженной и в среднем составила 7,5±2,8 г/сутки, статистически достоверно (р<0,05) превышая аналогичные показатели в группах ОГН без НС (1,64±0,4 г/сутки) и ХГН без НС (1,8±0,6 г/сутки), но значимо не отличалась от группы ОГН с НС (5,8±2,3 г/сутки)

Функциональное состояние почек больных ХГН с НС не отличалось от группы больных ХГН без НС и характеризовалось стати-

стически достоверным (р<0,05) снижением показателей клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза (клубочковая фильтрация - 92,9±4,7 мл/мин, ночной диурез - 598,6±75,9 мл) по сравнению с контрольной группой (клубочковая фильтрация - 111,8±4,6 мл/мин, ночной диурез - 472,6±29,8 мл)

В общем анализе крови больных ХГН с НС было выявлено дальнейшее, статистически достоверное (р<0,05) снижение концентрации гемоглобина (112,1±7,6 г/л) по сравнению с аналогичными показателями как контрольной группы (гемоглобин - 142,3±5,2 г/л), так и с группами ОГН без НС (136,4±8,7 г/л), ОГН с НС (135,7±7,2 г/л) и ХГН без НС (121,4±6,9 г/л) Кроме этого сохранялось значимое (р<0,05) увеличение СОЭ (13,0±5,2 мм/ч) по сравнению с контрольной группой (6,2±2,1 мм/ч)

Биохимическое исследование крови выявило статистически достоверное (р<0,05) повышение концентрации холестерина (6,3±1,1 ммоль/л) и снижение содержания альбумина (46,1±7,2 г/л) как по сравнению с группами больных ОГН без НС (холестерин - 4,3±1,2 ммоль/л, альбумин - 52,6±4,3 г/л), ХГН без НС (холестерин - 4,7±0,9 ммоль/л, альбумин - 56,7±5,2 г/л), так и с аналогичными показателями контрольной группы (холестерин - 4,4±0,9 ммоль/л, альбумин -55,3±2,2 г/л)

Таким образом, в группе больных ХГН с НС, по сравнению с группой больных ХГН без НС, отмечались значительно выраженные распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина

В клеточном звене иммунной системы больных хроническим гломерулонефритом с нефротическим синдромом были выявлены следующие изменения

Количество Т-лимфоцитов (55,3±4,8%) практически не отличалось от показателя больных ХГН без НС (53,4±2,9%), но было статистически достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе (65,9±3,7%) Число клеток СБ4+ (38,0±4,5%), обладающих хелперно-индукторным потенциалом, равно как, и содержание лимфоцитов с супрессорно-цитотоксическими эффектами (С08+ - 21,7±4,6%) так же не отличалось от аналогичных показателей контрольной группы

(СБ4+ - 39,8±1,8%, СЭ8+ - 19,4±1,2%), но, при этом, число клеток СБ4+ у больных ХГН с НС было достоверно (р<0,05) ниже, чем у больных ХГН без НС (44,4*2,8%)

У больных ХГН с НС регистрировалось выраженное снижение СБ16+ клеток (7,2±1,9%), а «нулевые» Т-хелперы оставались повышенными как в относительных показателях (23,5±0,8%, так и в абсолютных (0,48±0,17х109/л) по сравнению с контрольной группой (ТИ0 относительное число - 19,1±0,7%, абсолютное число -0,32±0,08х109/л), однако были достоверно (р<0,05) ниже числа ТЬ0 у больных хроническим гломерулонефритом без нефротического синдрома (25,2±0,9%) По-прежнему, среди Т-хелперов преобладали Т-хелперы второго порядка (больные - 7,4±1,9%, контрольная группа-3,2±0,8, р<0,05), хотя отмечалась отчетливая тенденция к их снижению по сравнению с больными ХГН без НС (8,4±1,7%)

При анализе активационных функций лимфоцитов у больных ХГН с НС отмечалось статистически достоверное (р<0,05) увеличение количества клеток экспрессирующих НЬА-ОЯ+ (15,5±3,4%) по сравнению с их содержанием у больных хроническим гломерулонефритом без НС (10,3±3,7%), однако, их значение так и не достигло величин контрольной группы (22,5±1,2%) и оставалось статистически достоверно (р<0,05) меньшим Была выявлена наметившаяся тенденция к увеличению готовности к апоптозу у больных ХГН с НС (СБ95+ - 4,1±1,8%) как по отношению к больным ХГН без НС (С095+ - 3,0±1,1%), так и к контрольной группе (СБ95+ - 3,2±0,7%)

В гуморальном звене иммунной системы у ХГН с НС отмечалось увеличение числа В-лимфоцитов (СЭ20 - 12,8±2,5%) как при сравнении с аналогичным показателем у больных с ХГН без НС (10,2±4,6%), так и с показателем контрольной группы 10,2±0,9%, при этом различия показателей С020+ среди группой больных ХГН с НС и контрольной группой были статистически достоверными (р<0,05)

Обращал на себя внимание тот факт, что содержание иммуноглобулинов классов А и М не отличалось между группами (^А больные ХГН с НС - 1,2±0,5 г/л, больные ХГН без НС - 1,9±0,5 г/л, контрольная группа - 1,5±0,3 г/л, 1§М больные ХГН с НС - 1,1±0,2 г/л, больные ХГН без НС - 1,2±0,5 г/л, контрольная группа - 1,2±0,1 г/л), в то время как содержание 1§0 у больных ХГН с НС было статистически достоверно (р<0,05) ниже (7,5±2,7 г/л), как по сравнению с группой больных ХГН без НС (10,6±0,4 г/л), так и с контрольной

группой (10,7±0,8 г/л) Количество циркулирующих иммунных комплексов у ХГН с НС (128,3±13,9 у е) существенно превышало аналогичный показатель как у больных ХГН без НС (98,4±4,9 у е), так и у больных контрольной группы (38,6±4,6 у е )

В фагоцитарном звене иммунной системы больных ХГН с НС отмечалось снижение активации процессов спонтанного фагоцитоза (105,5±3,1 у е) по сравнению с показателями больных ХГН без НС (122,1 ±2,1 у е), но, в то же время, этот показатель был достоверно (р<0,05) выше, чем в контрольной группе (96,7±2,7 у е ) При этом следует отметить, что динамика коэффициента стимуляции свидетельствовала о снижении адаптационных резервов нейтрофилов у больных ХГН с НС (1,7±0,1) по сравнению с показателем больных ХГН без НС (1,6±0,2) и была статистически достоверно (р<0,05) ниже, чем в контрольной группе (1,9±0,1)

Таким образом, у тех больных, у которых хронический гломеру-лонефрит протекал с нефротическим синдромом, содержание зрелых Т-лимфоцитов было достоверно ниже, чем в контрольной группе При этом регистрировалась дальнейшая редукция цитотоксического потенциала, сохранялись нарушения процессов дифференцировки Т-лимфоцитов, но при этом наметилась тенденция к снижению интенсивности иммунного ответа по ТЬ2-типу Документировались усиление поздней активационной способности лимфоцитов и тенденция к увеличению готовности к апоптозу Число В-лимфоцитов было повышено, однако, функциональная активность их на фоне нарастающего иммунодефицита, оставалась низкой Это приводило к угнетению синтеза Процессы спонтанного фагоцитоза и адаптационные резервы нейтрофилов были снижены

Корреляционный анализ, проведенный между показателями иммунного статуса и лабораторными показателями активности хронического гломерулонефрита, показал, что

• чем меньше содержание гемоглобина и альбумина в крови, тем выше процессы поздней активации (альбумин/СОНЬА-[Ж+ г=-0,52, гемоглобин/СОНЬА-БЯ+ г=-0,61),

• чем выше процессы поздней активации, тем более выражена лейкоцитурия (СЭНЬА-ОК+/лейкоцитурия г=0,56)

• чем более выражена лейкоцитурия, тем меньше цитотокси-ческий потенциал (СВ16+/лейкоцитурия г=0,52)

ВЫВОДЫ

1 У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом без нефротического синдрома клиническая картина сопровождалась развитием трех основных синдромов - отечным, мочевым и синдромом артериальной гипертензии При этом ОГН без НС не приводил к клинически значимым нарушениям функции почек В иммунном статусе сформировался иммунодефицит по Т-типу с инверсией иммуно-регуляторного индекса в сторону увеличения цитотоксического потенциала, переключением иммунного ответа на ТЬ2-тип и нарушением элиминационной способности нейтрофилов

2 У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, у которых острый гломерулонефрит протекал с нефротическим синдромом отмечались значительно выраженные, распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией В крови регистрировалось снижение концентрации альбумина и повышение концентрации холестерина В иммунном статусе отмечалось нарастание иммунной недостаточности Т-клеточного звена, снижение цитотоксического потенциала им-мунокомпетентных клеток, нарушение процессов межклеточной кооперации и элиминационной функции фагоцитов

3 Хронический гломерулонефрит без нефротического синдрома у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, обострялся после перенесенной инфекции или переохлаждения Клиническая картина характеризовалась сочетанием двух синдромов - отечного и мочевого В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина по сравнению с показателями контрольной группы Артериальное давление было выше, чем в контрольной группе, но не достигало показателей артериальной гипертензии В иммунном статусе отмечалось нарушение процессов дифференцировки лимфоцитов, преобладание иммунного ответа по ТЬ2-типу, преобладание лимфоцитов с хелперно-индукторными свойствами, истощение адаптационных резервов нейтрофилов

4 У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, клиническая картина хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом не имела каких либо отличий от классического варианта В этой группе больных отмеча-

лись значительно выраженные и распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина В иммунном статусе наблюдалось нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с дальнейшей редукцией цитотоксических лимфоцитов, усиление процессов поздней активации, снижение синтеза и адаптационных резервов фагоцитов

5 У военнослужащих, больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами, выявлялось снижение процессов поздней активации, в то время как, готовность к апоптозу не отличалась от физиологически значимого уровня

6 Проведенный корреляционный анализ выявил следующие закономерности

• чем активнее была аутоагрессия у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом, тем более выраженной была потеря белка с мочой, чем больше были нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выраженным было нарушение элими-национной функции, тем более высокими были лабораторные показатели остроты патологического процесса, чем выше была готовность к апоптозу, тем острее был выражен гематурический компонент, чем ниже был цитотоксический потенциал лимфоцитов, тем более выраженной была суточная потеря белка, чем выше была суточная про-теинурия, тем меньше было содержание в сыворотке крови

• чем меньше было содержание гемоглобина и альбумина в крови у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных хроническим гломерулонефритом, тем выше были процессы поздней активации, в то же время, чем выше были процессы поздней активации, тем более выраженной была лейкоцитурия, чем более была выражена лейкоцитурия, тем меньше был цитотоксический потенциал

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основе результатов собственных исследований мы рекомендуем

1 В алгоритм дополнительного обследования больных острым и хроническим гломерулонефритами включить методы оценки иммунного статуса

2 Исходя из результатов оценки иммунного статуса больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами, проводить индивидуальный выбор иммунотропных препаратов, которые смогут дополнить стандартную терапию гломерулонефритов

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Багмет А Д , Харламов А И , Шестопал Н С , Мостовова О Н Морфологические изменения почек у больных артериальной ги-пертензией, участвовавших в боевых действиях на территории Чеченской республики // Тез Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике» - С -Пб , 2002 - С 28-29

2 Багмет А Д , Харламов А И , Зайцева Н С К вопросу об остром нефритическом синдроме у военнослужащих, проходящих военную службу по призыву // Военно-медицинский журнал - 2005 -№ 12 - С 42

3 Багмет А Д , Харламов А И , Зайцева Н С Морфологические изменения в почках у военнослужащих с впервые выявленным острым нефротическим синдромом // Тез докл XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , 2006 - С 60

4 Багмет А Д , Харламов А И , Зайцева Н С Изменения гуморального звена иммунитета у военнослужащих с впервые выявленным острым нефротическим синдромом // Тез. докл XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М , 2006 - С 60

5 Багмет А Д , Харламов А И , Костюченко А И , Зайцева Н С Клинико-иммунологическая характеристика острого гломеруло-нефрита у военнослужащих, проходящих военную службу в зоне регионального вооруженного конфликта // Военно-медицинский журнал - 2006 - № 5 - С 68 - 69

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,1 уч -изд -л Заказ №48 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность проблемы

Проблема гломерулонефрита занимает центральное место в нефрологии. Этому заболеванию в медицинской литературе посвящено больше внимания, чем всем остальным поражениям почек (65, 93). Актуальность этого заболевания определяется его распространенностью — гломерулонефрит диагностируется у 1/3 всех нефрологических больных, тяжестью прогноза - у значительной части больных заболевание сопровождается развитием быстропрогрессирующей хронической почечной недостаточности (ХПН), а также недостаточной эффективностью медикаментозной терапии.

Так, среди всей почечной патологии, составляющей около 166 случаев на 100 ООО населения, гломерулонефрит является наиболее частым заболеванием, доля которого по данным Б.И. Шулутко (1993), достигает 36,8%. В структуре общей заболеваемости в нашей стране больные ХГН составляют около 1% от всех терапевтических больных (70). Заболевание развивается, в основном, у лиц молодого и трудоспособного возраста (от 15 до 40 лет), давая высокий процент инвалидизации, приводит к формированию почечной недостаточности. ХГН служит причиной гибели значительной части больных в возрасте до 60 лет (65, 70).

Актуальность изучения гломерулонефритов у военнослужащих определяется значимым удельным весом данных нозологических форм в общей структуре терапевтической заболеваемости военнослужащих. Так, ежегодная заболеваемость составляет 1,8%о, а во время вооруженного конфликта возрастала до 3,1 %о. При этом около 97% военнослужащих, у которых диагностирован гломерулонефрит, по медицинским показаниям досрочно увольнялось из Вооруженных Сил из-за перехода острого гломерулонефрита в хронический, с развитием хронической почечной недостаточности.

В этиологии и патогенезе заболевания до сих пор много неясного, тем не менее, по современным представлениям гломерулонефрит — это заболевание, в развитии которого определяющими являются процессы иммунного воспаления, повреждающие основные структурные элементы почек — почечные клубочки.

По мнению одних авторов (19, 25, 37, 173, 181, 190), ведущее значение в развитии гломерулонефрита принадлежит нарушениям в гуморальном звене иммунной системы, так как в основе гломерулярных повреждений лежит активация В-лимфоцитов и синтез аутоантител. Однако, объяснить многообразие морфологических и клинических форм гломерулонефрита только «антительной» теорией не представляется возможным (66, 67, 124). Наряду с этим существует предположение о том, что развитие гломерулонефрита происходит на фоне дефицита Т-супрессоров, обладающих специфичностью к собственным антигенам, и показана недостаточность Т-супрессоров при хроническом гломерулонефрите (80, 100, 126, 154). Но точная интерпретация этих данных была затруднительна из-за возможного блокирования иммунными комплексами Fc-рецепторов на Т-супрессорах (202), и, кроме того, низкое содержание Т-супрессоров на периферии еще не свидетельствует о низком содержании их в лимфоидных органах или снижении их функциональной активности.

Результаты исследований субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток крови, по-прежнему, остаются достаточно разноречивыми. Так, в работах В.В. Жестковой с соавт. (1995) показано снижение количества зрелых Т-лимфоцитов и Т-супрессоров у детей, больных острым гломерулонефритом, которое усиливалось с развитием нефротического синдрома. При оценке иммунного статуса у взрослых больных в исследованиях С.И. Рябова и соавт. (1998) количество Т-лимфоцитов не превышало разброс значений в группе здоровых доноров. Другие исследования (82, 122) также не выявили резких изменений в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов.

Таким образом, до настоящего времени нет единого мнения по иммунопатогенезу острого и хронического гломерулонефритов, недостаточно данных по комплексному изучению взаимоотношений иммунокомпетентных клеток при этих нозологических формах. При этом надо отметить, что основная масса проводимых исследований основана на изучении гломерулонефритов, развившихся у детей, а изучению данной патологии у военнослужащих посвящены лишь единичные работы, которые базируются на изучении клинико-морфологических данных.

В связи с этим представляло интерес комплексное исследование процессов активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток и влияния этих процессов на иммунопатогенез и клиническое течение острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих.

Цель работы.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологических особенностей острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

Задачи:

1. Выявить особенности иммунопатогенеза и клинического течения острого гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

2. Оценить особенности иммунопатогенеза и клинического течения хронического гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

3. Исследовать соотношение процессов активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при остром и хроническом гломерулонефритах у военнослужащих.

4. Изучить возможные корреляционные связи между отдельными иммунологическими маркерами и клиническими проявлениями острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

Научная новизна работы.

У военнослужащих, больных острым и хроническим гломерулонефритами, впервые выявлены нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, оценены процессы поздней активации и готовность к апоптозу, зарегистрированы нарушения в фагоцитарном звене иммунной системы.

Практическая значимость работы:

1. Полученные результаты позволяют рекомендовать исследование иммунного статуса у больных острым и хроническим гломерулонефритами для выбора правильной тактики лечения.

2. Выявленные закономерности в иммунном статусе военнослужащих проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных как ОГН, так и ХГН являются основанием для присоединения к стандартной терапии иммунотропных препаратов, нормализующих процессы активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом (ОГН) без нефротического синдрома заболевание протекало со снижением клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. В иммунном статусе больных ОГН без нефротического синдрома отмечались формирование иммунной недостаточности по Т-типу, инверсия иммунорегуляторного индекса, усиление цитотоксического потенциала. Усиление синтеза иммуноглобулинов класса G, активация процессов спонтанного фагоцитоза со снижением адаптационных резервов нейтрофилов.

2. У больных ОГН, сопровождавшимся развитием нефротического синдрома, отмечалось снижение клубочковой фильтрации и увеличение ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. При этом регистрировалась выраженная протеинурия (в среднем 5,8 г/сутки), увеличение содержания холестерина и снижение концентрации альбумина в сыворотке крови. В иммунном статусе больных ОГН с нефротическим синдромом цитотоксический потенциал лимфоцитов уменьшался, снижалась активность В-лимфоцитов, что приводило к уменьшению синтеза IgG, но при этом сохранялись инверсия иммунорегуляторного индекса и низкие адаптационные резервы нейтрофилов.

3. У военнослужащих проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, страдающих хроническим гломерулонефритом (ХГН) без нефротического синдрома заболевание протекало со снижением клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. У пациентов с ХГН без нефротического синдрома не было выявлено артериальной гипертензии, хотя показатели артериального давления в этой группе были достоверно выше показателей здоровых военнослужащих. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина по сравнению с показателями контрольной группы. В иммунном статусе больных ХГН без нефротического синдрома было снижено количество зрелых Т-лимфоцитов и нарушены процессы их дифференцировки в сторону преобладания иммунного ответа по ТЪг-типу. Иммунорегуляторный индекс был инверсирован, цитотоксический потенциал иммунокомпетентных клеток выражен незначительно. Выявлена активация процессов спонтанного фагоцитоза со снижением адаптационных резервов нейтрофилов.

4. У военнослужащих с хроническим гломерулонефритом, сопровождавшимся развитием нефротического синдрома клиническая картина не имела каких либо отличий от классического варианта. В этой группе больных наблюдались значительно выраженные и распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина. В иммунном статусе больных ХГН с нефротическим синдромом наблюдалось снижение числа зрелых Т-лимфоцитов, редукция цитотоксического потенциала, нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов, с наметившейся тенденцией к снижению интенсивности иммунного ответа по ТЪ2-типу. Выявлены усиление поздней активационной способности лимфоцитов и тенденция к увеличению их готовности к апоптозу. Число В-лимфоцитов было повышено, однако функциональная активность их низкая, что привело к угнетению синтеза IgG. Процессы спонтанного фагоцитоза и адаптационные резервы нейтрофилов были снижены.

5. У больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами документировалось снижение процессов поздней активации, в то время как готовность к апоптозу не отличалась от физиологически значимого уровня.

6. Корреляционный анализ выявил следующие закономерности:

• чем активнее была аутоагрессия у военнослужащих, больных острым гломерулонефритом, тем более выраженной была потеря белка с мочой; чем больше были нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выраженным было нарушение элиминационной функции, тем выше были лабораторные показатели остроты патологического процесса; чем выше была готовность к апоптозу, тем острее был выражен гематурический компонент; чем ниже был цитотоксический потенциал лимфоцитов, тем более выраженной была суточная потеря белка; чем выше была суточная протеинурия, тем меньше было содержание IgG в сыворотке крови.

• чем меньше было содержание гемоглобина и альбумина в крови у военнослужащих, тем более интенсивными были процессы поздней активации; в то же время, чем интенсивнее были процессы поздней активации, тем более выражена была лейкоцитурия; чем более выражена была лейкоцитурия, тем меньше был цитотоксический потенциал.

Апробация работы:

Результаты работы доложены на:

• II научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний», Пятигорск, 2004 год.

• Научно-практической конференции ГВКГ имени Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы организации терапевтической помощи в локальных военных конфликтах (вопросы диагностики, клиники и лечении)», Москва, 2005 год.

• XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006 год.

• III научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний», Пятигорск, 2006 год.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ (из них 4 в центральной печати).

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации включены в лекции и практические занятия кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и IJLL1C Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, а также используются в лечебно-диагностическом процессе в 1602 окружном военном клиническом госпитале СевероКавказского военного округа, в Краснодарском и Волгоградском военных госпиталях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, иллюстрирована 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 74 работы отечественных и 137 работ зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом без нефротического синдрома клиническая картина сопровождалась развитием трех основных синдромов — отечным, мочевым и синдромом артериальной гипертензии. При этом ОГН без НС не приводил к клинически значимым нарушениям функции почек. В иммунном статусе сформировался иммунодефицит по Т-типу с инверсией иммунорегуляторного индекса в сторону' увеличения цитотоксического потенциала, переключением иммунного ответа на ТЬ2-тип и нарушением элиминационной способности нейтрофилов.

2. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, у которых острый гломерулонефрит протекал с нефротическим синдромом отмечались значительно выраженные, распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией. В крови регистрировалось снижение концентрации альбумина и повышение концентрации холестерина. В иммунном статусе отмечалось нарастание иммунной недостаточности Т-клеточного звена, снижение цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток, нарушение процессов межклеточной кооперации и элиминационной функции фагоцитов.

3. Хронический гломерулонефрит без нефротического синдрома у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, обострялся после перенесенной инфекции или переохлаждения. Клиническая картина характеризовалась сочетанием двух синдромов — отечного и мочевого. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина по сравнению с показателями контрольной группы. Артериальное давление было выше, чем в контрольной группе, но не достигало показателей артериальной гипертензии. В иммунном статусе отмечалось нарушение процессов дифференцировки лимфоцитов, преобладание иммунного ответа по ТЪ2-типу, преобладание лимфоцитов с хелперно-индукторными свойствами, истощение адаптационных резервов нейтрофилов.

4. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, клиническая картина хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом не имела каких либо отличий от классического варианта. В этой группе больных отмечались значительно выраженные и распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина. В иммунном статусе наблюдалось нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с дальнейшей редукцией цитотоксических лимфоцитов, усиление процессов поздней активации, снижение синтеза IgG и адаптационных резервов фагоцитов.

5. У военнослужащих, больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами, выявлялось снижение процессов поздней активации, в то время как, готовность к апоптозу не отличалась от физиологически значимого уровня.

6. Проведенный корреляционный анализ выявил следующие закономерности:

• чем активнее была аутоагрессия у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом, тем более выраженной былапотеря белка с мочой; чем больше были нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выраженным было нарушение элиминационной

Ill функции, тем более высокими были лабораторные показатели остроты патологического процесса; чем выше была готовность к апоптозу, тем острее был выражен гематурический компонент; чем ниже был цитотоксический потенциал лимфоцитов, тем более выраженной была суточная потеря белка; чем выше была суточная протеинурия, тем меньше было содержание IgG в сыворотке крови.

• чем меньше было содержание гемоглобина и альбумина в крови у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных хроническим гломерулонефритом, тем выше были процессы поздней активации; в то же время, чем выше были процессы поздней активации, тем более выраженной была лейкоцитурия; чем более была выражена лейкоцитурия, тем меньше был цитотоксический потенциал.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основе результатов собственных исследований мы рекомендуем:

1. В алгоритм дополнительного обследования больных острым и хроническим гломерулонефритами включить методы оценки иммунного статуса.

2. Исходя из результатов оценки иммунного статуса больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами, проводить индивидуальный выбор иммунотропных препаратов, которые смогут дополнить стандартную терапию гломерулонефритов.