Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Почечная дисфункция у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста: клинико-патогенетические взаимосвязи с факторами риска и поражением сердца и сосудов

На правах рукописи

КОЖЕВНИКОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

ПОЧЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА:

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ С ФАКТОРАМИ РИСКА И ПОРАЖЕНИЕМ СЕРДЦА И СОСУДОВ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Иркутск-2009

003485084

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель - заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Дзизинский Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Орлова Галина Михайловна;

доктор медицинских наук Шурыгин Михаил Геннадьевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

оо

Защита состоится « 9 » декабря 2009 года в ¿^часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « -^Т _2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АО является одной из наиболее значимых проблем современной медицины, обусловливая высокий уровень осложнений и смертности от сердечно-сосудистых завоеваний. Распространенность АГ неуклонно увеличивается с возрастом, остигая уровня 75,4 % у лиц старше 65 лет [Баланова А.Д., 2005].

Основной причиной осложнений АГ являются морфофункциональные изменения (ремоделирование) органов-мишеней: сердца, сосудов, почек, головного мозга. Таким образом, ключевая стратегия снижения сердечно-осудистого риска при АГ заключается в лучшем понимании механизмов развития, профилактике и ранней диагностике поражения органов-мишеней.

Роль АГ как важнейшего фактора поражения почек и прогрессирова-ния почечной недостаточности в настоящее время не вызывает сомнений. кГ наряду с сахарным диабетом прочно занимают первые позиции в структуре причин хронической болезни почек (ХБП) [Collins А., 2009; На-roun N.K., 2003].

Кардиоренальные взаимодействия в последние годы привлекают все ббльшее внимание клиницистов. К настоящему времени выполнен ряд крупных контролируемых исследований, в которых оценивалась связь степени тяжести ХБП с риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [Go A.S., 2004; Brugts J.J., 2006]. Результаты данных работ убедительно доказывают, что даже легкая дисфункция почек у больных с ранними стадиями ХБП способна увеличивать риск развития ИБС, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений, заметно ухудшая качество и прогноз жизни таких пациентов.

Неуклонный рост частоты АГ и ХБП в пожилом и старческом возрасте обусловливает необходимость своевременной и точной оценки функционального состояния почек у данной категории больных [Борисов И.А., 2000]. Особенно это касается легкой почечной дисфункции, во многом определяющей прогноз сердечно-сосудистых осложнений и смертности, который также становится максимальным в старших возрастных группах.

Особенности патогенеза гипертонической нефропатии у пожилых изучены в ряде экспериментальных и клинических исследований [Фомин В.В., 2007; Dukkipati R. et al., 2008; Ishikawa J., 2008]. Однако многие аспекты данной проблемы требуют дальнейшего рассмотрения. Так, отсутствуют точные данные о распространенности ХБП среди лиц с АГ пожилого и старческого возраста. Не разработаны единые методические подходы к оценке почечной функции у пожилых, особенно с использованием расчетных способов. До сих пор неизвестно, какое АД (систолическое, диастоли-ческое или пульсовое) в большей степени влияет на развитие гипертонической нефропатии у пожилых. При этом мало исследованы особенности

почечной дисфункции при наиболее частом гемодинамическом варианте АГ в старших возрастных подгруппах - изолированной систолической АГ.

Значимость признаков почечной дисфункции как маркеров неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза в старческом возрасте сохраняется [Dukkipati R. et al., 2008]. Однако клинико-патогенетические взаимосвязи гипертонической нефропатии с факторами риска и состоянием других органов-мишеней у пожилых больных АГ изучены недостаточно. Не определены методы исследования и параметры почечной функции, наиболее тесно ассоциированные с сердечно-сосудистым риском. Практически не исследованы взаимоотношения почечной функции и вариабельности сердечного ритма - самостоятельного предиктора неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза [Huikuri H.V., 2001]. Окончательно не установлена патогенетическая роль повышенной сосудистой жесткости в поражении почек при АГ.

Таким образом, несмотря на интенсивные изыскания последних лет, проблема диагностики и прогноза гипертонической нефропатии во взаимосвязи с состоянием сердечно-сосудистой системы в пожилом и старческом возрасте остается до конца нерешенной. Это определило цель и задачи данной работы.

Цель исследования: изучить характер и закономерности прогресси-рования почечной дисфункции во взаимной связи с состоянием сердечнососудистой системы у больных АГ пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту обнаружения различных вариантов легкой почечной дисфункции у больных АГ пожилого и старческого возраста.

2. Сопоставить характер и выраженность почечной дисфункции при изолированной систолической и систоло-диастолической артериальной гипертонии.

3. Исследовать взаимосвязи параметров почечной функции с факторами риска неблагоприятного прогноза АГ, показателями суточного монито-рирования АД и вариабельности сердечного ритма.

4. Оценить значимость признаков поражения почек как маркеров пораже ния сердца и сосудов при АГ.

5. Исследовать закономерности динамики почечной функции и выявит факторы риска гипертонической нефропатии при амбулаторном не блюдении.

Научная новизна. Изучены закономерности распределения больны гипертонической нефропатией пожилого и старческого возраста в завис!» мости от длительности АГ, на основе чего обоснованы принципы дифф« ренцированного подхода к диагностике почечной дисфункции на разны этапах течения заболевания.

Осуществлен сравнительный анализ функции почек у пожилых больных изолированной систолической и систоло-диастолической АГ. Показано, что при изолированной систолической АГ тяжесть гипертонической нефропатии по клиренсу креатинина преобладает.

Выявлен ряд новых существенных закономерностей, раскрывающих взаимосвязи почечных параметров с показателями суточного мониториро-вания АД и вегетативной регуляции сердечного ритма. Тяжесть почечной дисфункции по клиренсу креатинина нарастала при избыточном снижении диастолического АД, по мере уменьшения вариабельности ритма сердца и циркадного индекса частоты сердечных сокращений.

Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы во взаимной связи с функциональными почечными показателями.

Получены новые данные о долгосрочной динамике почечной функции в услових амбулаторного наблюдения и установлены факторы риска ее ухудшения. Рост креатинина сыворотки до пороговых значений обусловлен отсутствием контроля за уровнем систолического и диастолического АД, высоким пульсовым АД, возрастом старше 70 лет и мужским полом.

Практическая значимость. Проведенное исследование показало, что пациенты с АГ пожилого и старческого возраста, особенно с изолированным повышением систолического АД, являются первоочередным объектом внимания терапевтов, нефрологов и кардиологов в силу высокого риска формирования гипертонической нефропатии.

Полученные данные позволяют прогнозировать риск развития гипер-креатининемии по предложенным клиническим критериям.

Результаты работы могут быть использованы для дифференцированного подхода к выбору методов оценки почечной функции в зависимости от возраста пациента и длительности АГ.

Выявлены маркеры гипертонического поражения сердца и сосудов, доступные в широкой клинической практике, позволяющие выделять пациентов с высокой вероятностью поражения почек в виде микроальбуминурии.

Предложено использовать данные суточного мониторирования АД и холтеровского мониторирования ЭКГ о выраженности гипотензии по диа-столическому АД, вариабельности и суточным ритме частоты сердечных сокращений для дополнительной оценки риска поражения почек в пожилом и старческом возрасте.

Обосновано, с точки зрения силы взаимосвязи параметров почечной функции с сердечно-сосудистым риском, считать оптимальным определение у больных АГ степени альбуминурии и клиренса креатинина по формуле СоскгоЛ-СаиИ на 1,73 м2 поверхности тела.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе терапевтических и кардиологических отделений, кабинетов артериальной гипертонии, участковых врачей-терапевтов, кардиологов лечебно-профилактически учреждений и учреждений социальной защиты населения г. Иркутска (НУ Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», МУЗ Госпиталь ветерано войн, Марковский геронтологический центр, Ново-Ленинский дом-интерна для престарелых и инвалидов).

Основные положения и выводы диссертации включены в учебны материалы, предназначенные для слушателей кафедры терапии и кар диологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствс вания врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальном развитию».

Положение диссертации, выносимые на защиту:

1. Хроническая болезнь почек у больных АГ пожилого и старческог возраста при использовании расчетных способов оценки скорости клубо» ковой фильтрации и клиренса креатинина встречается, соответственно, 61,3 % и 67,3 % случаев и характеризуется, как правило, легким бессил птомным течением.

2. Тяжесть почечной дисфункции зависит от возраста пациента длительности и гемодинамического варианта АГ, средних значений ди< столического АД по результатам суточного мониторирования, вариабел! ности ритма сердца, циркадианного ритма частоты сердечных сокращ( ний, тяжести дислипидемии и интенсивности курения.

3. Гипертоническая нефропатия в пожилом и старческом возраст ассоциирована с признаками поражения сердца и сосудов: гипертрофие систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, сниже! ной толерантностью к физической нагрузке, наличием в анамнезе инфар та миокарда, атеросклерозом сосудов нижних конечностей и повышение жесткостью аорты.

4. Развитие почечной дисфункции в виде гиперкреатининемии > 1С мкмоль/л у мужчин и > 124 мкмоль/л у женщин при длительном наблюд нии и лечении АГ в условиях городской поликлиники связано с отсутств ем должного контроля над уровнем АД за весь период наблюдения, во растом 70 лет и старше, высоким систолическим, диастолическим и пул совым АД на момент начала наблюдения.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на ме; региональной научно-практической конференции молодых ученых «Акт альные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутс 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них - 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения. Работа проиллюстрирована 12 рисунками и 28 таблицами. Указатель литературы содержит 51 работу отечественных и 132 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Всего обследовано 276 больных АГ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 60 лет с АГ I-III стадии, диагностированной в соответствии с Рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии [ВНОК, 2008]. Мужчин было 108, женщин - 168. Средний возраст составил 75,0 (68-79) лет, средняя длительность АГ - 11,5 (5-23) лет. Диагноз ИСАГ (п = 156) устанавливали при офисном САД > 140 мм рт. ст. при ДАД < 90 мм рт. ст. СДАГ (п=120) при офисном САД/ДАД £ 140/90 мм рт. ст. В исследование не включались больные симптоматической АГ, обменной и воспалительной нефропати-ей, уровнями креатинина сыворотки s 177 мкмоль/л (2мг/дл), сахарным диабетом, острым инфарктом миокарда и мозговым инсультом в предшествующие 6 месяцев, нестабильной стенокардией, мерцательной аритмией в анамнезе, ХСН II б и III стадии, дисфункцией щитовидной железы, онкологическими заболеваниями.

Пациенты ИСАГ и СДАГ были сопоставимы по возрасту (76,0 (71-80) лет и 72,5 (66,5-78) лет, р=0,06, соответственно), полу (мужчин/женщин 67/89 и 41/79, р=0,14, соответственно).

Контрольную группу, сопоставимую по возрасту (в среднем 74,5 (6877)) и полу (мужчин/женщин 14/16) составили 30 человек с уровнем АД < 140/90 мм рт. ст., у которых отсутствовали указания на АГ или прием гипотензивных средств в анамнезе.

У всех обследуемых изучали параметры почечной функции во взаимосвязи с факторами риска АГ, ее длительностью, возрастом пациентов, гемодинамическими вариантами АГ (ИСАГ и СДАГ), морфо- функциональным состоянием сосудов и сердца, параметрами суточного мониторирова-ния АД (СМАД) и ЭКГ (ХМ ЭКГ). Определяли совокупность независимых признаков, наиболее тесно ассоциированных с гипертонической нефропа-тией. Проводили ретроспективный анализ динамики функции почек.

Исследование функционального состояния почек

Креатинин сыворотки крови и мочи (в утренней порции) определяли по методу Яффе в модификации Поппера на биохимическом анализаторе «Synchron EL-ISE» («Beckman/Coulter», США).

Функциональный почечный резерв (ФПР) оценивали методом острой пероральной белковой нагрузки из расчета 5 г отварной говядины на 1 кг массы тела в условиях адекватного водного режима [Мухин И.И.,1990]. ФПР считался сохраненным при приросте СКФ на фоне пробы более! чем на 10 %, сниженным или истощенным при величине i 10%.

Содержание альбумина в утренней порции мочи исследовали нефело-метрическим методом при помощи анализатора специфических белков «Array-360» («Beckman/Coulter», США). Вычисляли отношение альбумин/ креатинин мочи (мг/ммоль). Значения последнего в пределах 2,5-25,0 мг/ммоль для мужчин или 3,5-25,0 мг/ммоль для женщин расценивали как микроальбуминурию (МАУ). Критерием МАУ низких градаций считали уровень альбуминурии выше 1,5 мг/ммоль без учета пола [Смирнов В.А., 2008].

Скорость кпубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле MDRD, клиренс креатинина (ККр) рассчитывали по формуле Cocroft-Gault, приводили данный показатель к стандартной площади поверхности тела 1,73 м2 [Функциональное состояние почек и прогноз сердечно-сосудистого риска, ВНОК. 2008].

За критерии гипертонической нефропатии (поражения почки как органа-мишени АГ) принимали: уровень креатинина сыворотки крови 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин (минимальная ги-перкреатининемия); уровни креатинина сыворотки > 133 мкмоль/л у мужчин и > 124 мкмоль/л у женщин (почечная недостаточность); значение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2; значение ККр < 60 мл/мин/1,73 м2.

Для оценки тяжести ХБП использовали классификацию K/DOQI в модификации NKF/KDOQI [Смирнов В.А., 2008].

Стадии ХБП индексировали в зависимости от выраженности альбуминурии. Для этого в каждой стадии ХБП выделяли подстадии с нормо- и микроальбуминурией. ХБП у больных АГ диагностировали при уровне кпубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2, а также при бблыиих ее значениях, если присутствовали другие признаки поражения почек (например, МАУ или гиперкреатининемия).

Анализ суточных записей АД и ЭКГ

СМ АД проводили в амбулаторных условиях по стандартной методике с использованием бифункциональных мониторов CardioTens-01 («Meditech», Венгрия). Изучали общепринятые параметры СМАД: средние значения АД и ЧСС, показатели суточного ритма АД, его вариабельности, гипертонические и гипотонические нагрузочные индексы.

Одновременно со СМАД осуществляли холтеровское мониторирова-ние ЭКГ (ХМ ЭКГ). Для оценки тонуса отделов вегетативной нервной сис-

8

темы (ВНС) использовался временной и спектральный анализ сердечного ритма в соответствии с рекомендациями ESC/NASPE(1996). Оценивали показатели ВРС в частотной (LF (мс2) - низкочастотный компонент спектра мощности, показатель активности симпатического отдела ВНС (СНС); HF (мс2) - высокочастотный компонент, характеризующий активность парасимпатического отдела ВНС (ПНС); LF/HF - коэффициент вагосимпати-ческого баланса; Total (мс2) - общая мощность спектра, отражающая суммарный эффект воздействия на сердечный ритм всех уровней регуляции) и временной области (SDANN (мс) - стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, используемое для оценки низкочастотного компонента вариабельности; RMSSD (мс) - квадратный корень суммы разностей последовательных R-R интервалов, отражающих высокочастотный компонент вариабельности; SDNN (мс) - стандартное отклонение всех R-R интервалов, интегральный показатель для оценки суммарного влияния на синусовый узел СНС и ПНС. Циркадный профиль ритма сердца оценивали на основании расчета циркадного индекса (ЦИ).

Выявление и оценка факторов риска АГ

Офисное АД измеряли по методу Н.С. Короткова. Учитывали интенсивность курения (пачка-лет). Уровни липидов сыворотки крови - общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой (ХС ЛПНП) и высокой плотности (ХС ЛПВП), а также триглицеридов (ТГ) - определяли ферментативным методом. Абдоминальное ожирение диагностировали при объеме талии у мужчин £ 102 см и у женщин > 88 см.

Исследование морфо-функционального состояния сердца

Использовали методы эхокардиографии (ЭхоКГ) («LogiqBook ХР», «General Electrics», США) и ЭКГ («Schiller АТ-10 Plus», «Schiller», Швейцария). По общепринятым методикам определяли следующие параметры: индексы массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по Penn-convention, относительной толщины стенок и сферичности ЛЖ, ударный и минутный объемы сердца, фракции выброса (ФВ) и укорочения волокон ЛЖ (FS), отношение пиковых скоростей раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ, время замедления пиковой скорости раннего наполнения (DT), время изо-волюмического расслабления ЛЖ (IVRT), размер левого предсердия, вольтажный индекс Соколова-Лайона и Корнелльское произведение. За ЭхоКГ критерии ГЛЖ принимали значения индекса 2 125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин, за ЭКГ-критерии - индекс Соколова-Лайона > 38 мм, а Корнелльское произведение > 2440 ммхмс. Определяли типы ремо-делирования ЛЖ по A. Ganau (1992): концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование ЛЖ.

При постановке диагноза хронической сердечной недостаточности (ХСН) использовали критерии Национальных рекомендаций ВНОК и ОССН

по диагностике и лечению ХСН (2006). Функциональный статус ХСН определяли при помощи теста 6-минутной ходьбы.

Ишемическую болезнь сердца (ИБС) устанавливали на основании клинических и инструментальных данных. Диагноз верифицировали при ХМ ЭКГ и/или велоэргометрии. При постановке диагноза ИБС учитывали наличие документированного инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, подтвержденного методами ЭКГ или ЭхоКГ.

Исследование морфо-функционального состояния сосудов

Ультразвуковым способом определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (линейный датчик 7,5-8,5 МГц, «Lo-giqBook ХР», «General Electrics», США). Признаками атеросклеротического поражения считали ТИМ > 0,9 мм или наличие бляшки (ТИМ >1,3 мм).

Жесткость сосудов эластического и мышечно-эластического типа оценивали по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), соответственно, на каротидно-феморальном (cf) и каротидно-радиальном (сг) сегментах («PulseTrace PWV», «MicroMedical», Великобритания). Применяли методику R.G. Asmar (1995). За критерий повышенной жесткости аорты принимали значение CPnBcf > 12,0.

Функцию эндотелия изучали с помощью вазодилатационной пробы с манжеточной окклюзией по D.S. Celermajer (1992). Также исследовали эн-дотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) по динамике просвета плечевой артерии до и через 5 минут после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина. Если прирост диаметра сосуда в пробах был < 10 % или наблюдалась вазоконстрикция, то диагностировали эндотелиальную дисфункцию (ЭД).

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) определяли по общепринятой методике (Fowkes F., 2006). Значение ЛПИ < 0,9 расценивали как показатель клинически значимого атеросклероза сосудов нижних конечностей.

Цереброваскулярную болезнь (ЦВБ) диагностировали при указаниях в анамнезе на острые или преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Ретроспективный анализ динамики параметров почечной функции

Проанализировано 143 амбулаторные карты пациентов, включенных в основную группу. Началом наблюдения считали 1995 г., окончанием -2007 г. При отборе документов учитывалось наличие данных об уровне сывороточного креатинина, причем в начале наблюдения не выше пороговых значений 106 мкмоль/л у женщин и 114 мк/мольл у мужчин, величины клиренса креатинина не ниже 60 мл/мин, записи об уровне офисного АД не менее двух раз в течение года, статус курения, длительность АГ к моменту наблюдения, концентрации ОХС, ИМТ, назначаемое врачом гипотензивное лекарственное лечение. Окончанием анализируемого периода считали момент достижения конечной точки, то есть регистрации как минимум

дважды в последовательных измерениях, уровня креатинина выше пороговых значений или его клиренса < 60 мл/мин. При отсутствии ухудшения почечной функции наблюдение продолжалось до момента включения в основную группу для проведения инструментальных и лабораторных исследований (2005-2007 гг.).

Методы статистической обработки

Так как распределение признаков отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде Me (ИИ), где Me - медиана, ИИ - интерквартиль-ный интервал. Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну-Уитни и Краскелу-Уоллесу (для трех и более групп), зависимых - по Вилкоксону и Фридмену (для трех и более групп). Относительные величины отображали в %. Для сравнения двух и более групп по качественному признаку изучали распределение абсолютного числа объектов исследования по двум признакам - группирующему и анализируемому. Составляли двумерные таблицы сопряженности. Меру сопряженности признаков оценивали с помощью критерия %2 по Пирсону. Для установления наличия и силы взаимосвязи двух признаков осуществляли корреляционный анализ по Спирмену. Применяли пакеты прикладных программ «Statistica 7.0» («Statsoft», США) и SPSS 17.0 («SPSS Inc.», США).

Результаты работы и их обсуждение

Характеристика функционального состояния почек у больных АГ пожилого и старческого возраста

Клиренс креатинина у больных АГ был достоверно ниже, чем у лиц без АГ. Отмечена тенденция к снижению уровня СКФ, увеличению креатинина и выраженности альбуминурии в основной группе (табл. 1).

Таблица 1

Параметры почечной функции у больных АГ

АГ (п=276) Контроль(п=30) Р

Me ИИ Me ИИ

Кр, мкмоль/л 91,4 77,7 104,0 89,0 85,0 93,0 0,19

СКФ, мл/мин/1,73м2 62,6 53,7 74,1 70,9 57,2 77,9 0,06

ККр, мл/мин 57,8* 47,8 71,0 62,1 56,1 76,1 0,031

ККр, мл/мин/1,73 м2 56,0* 48,5 66,4 61,6 53,7 69,8 0,049

А/Кр, мг/ммоль 0,9 0,2 2,4 0,60 0,2 1,9 0,74

Примечание: Кр - креатинин сыворотки крови; К/Кр - клиренс креатинина; А/Кр - отношение апьбумин/креатинин утренней порции мочи; * - р < 0,001 для различий между СКФ и ККр.

В целом по исследуемой группе больных АГ МАУ была обнаружена у 41 (18,9 %), МАУ низких градаций - у 79 (36,4 %), минимальная гиперкреа-тининемия - у 37 (17,8 %), ККр < 60мл/мин/1,73м2 - 170 (61,4 %), СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 - у 120 (43,5 %), средняя величина ФПР 18 % (4,5-34,5), его снижение или истощение у 13 из 39 (33,3 %). Повышение креатинина сыворотки > 133 у мужчин и >124 мкмоль/л у женщин, соответствующее критерию почечной недостаточности, встречалось редко у 12 пациентов (4,4 %). Ни у одного из обследованных не выявлено протеинурии > ЗООмг/сутки.

На рисунке 1 представлена сравнительная характеристика частоты выявления почечной дисфункции у больных АГ, по сравнению с контрольной группой.

70

.О 60 о4

§ ?о э £

| 40

й 30

1 20 н

I 10

о

Р=0,12

р=0.67

р=0,015

МАУ

МАУ низких градаций

КЖр<б0 СКФ-'бО Т креатинина мп''мш1,73 м2

39,1

р=о,ог

Примечание: левые столбики - данные контрольной группы, правые данные группы АГ; Т креатинина сыворотки > 106 у женщин и > 114мкмоль/л у мужчин.

Рис. 1. Частота выявления ХБП у больных АГ и здоровых лиц.

Как видно, при АГ преобладала распространенность МАУ и гипер-креатининемии. В то же время частота выявления МАУ низких градаций, сниженного ККр и СКФ в исследуемых выборках не различалась. Анализируя структуру ХБП по уровню клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле СоскгоА-СаиК (СКФ по ККр) и МОРЮ (СКФ), оказалось, что в подавляющем большинстве случаев у пациентов имелась 3 стадия ХБП или снижение клубочковой фильтрации в диапазоне 60-89 мл/мин/1,73м2. Причем при расчете СКФ по ККр доля пациентов с 3 и 4 стадиями ХБП была достоверно большей (р < 0,05).

Все зарегистрированные случаи гиперкреатининемии приходились на 3 и 4 стадию ХБП. При расчете СКФ по ККр, МАУ не была выявлена у пациентов при СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2; выявлялась у 12 (16,2 %) со СКФ в диапазоне 60-89 мл/мин/1,73м2; при 3 стадии ХБП у 27 (45,5 %), при 4 ста-

дии у 2 (40 %) пациентов. При оценке СКФ по МОРЮ соотношение было следующим: 1 (6,7 %) - 17 (16,7 %) - 23 (66,4 %) - 0 (0 %). Анализ взаимоотношений микроальбуминурии и кпубочковой фильтрации показал, что МАУ наиболее часто сопутствует 3 стадии ХБП. С учетом обоих критериев почечной дисфункции - уровня клубочковой фильтрации и степени альбуминурии - ХБП выявлена у 67,3 % больных исследуемой группы при использовании ККр и у 61,3 % - при использовании СКФ. Таким образом, более чем у половины пациентов АГ старшего возраста имеется хроническая болезнь почек.

На рисунке 2 отражена частота обнаружения различных вариантов почечной дисфункции в трех возрастных подгруппах: 60-69 (29,7 %), 70-79 (46,4%) и > 80 (23,9 %) лет.

Примечание: МАУ - альбумин/креатинин мочи в пределах 2,5-25,0 мг/моль у мужчин и 3,5-25,0 мг/моль у женщин: МАУ 2 - альбумин/креатинин >1,5 мг/моль.

Рис. 2. Частота обнаружения гипертонической нефропатии в зависимости от возраста.

Как видно, в более молодом возрасте (60-69) чаще регистрировались сниженный ФПР (66,7 %) и МАУ (22,5 %). По мере старения нарастала доля больных с гиперкреатининемией и сниженным ККр. При этом количественные значения А/Кр и ККр достоверно коррелировали с возрастом (г= -0,17 и -0,52, соответственно).

На рисунке 3 изображена частота обнаружения различных вариантов почечной дисфункции в зависимости от длительности АГ.

Снижение функционального почечного резерва чаще наблюдалось в относительно ранние сроки течения АГ. Напротив, частота обнаружения МАУ увеличивалась по мере удлинения «стажа» АГ. Распространенность гиперкреатининемии, сниженной СКФ и ККр длительное время оставалась практически неизменной и скачкообразно возрастала через 20 лет от мо-

Воэрастные подгруппы

ФПР МАУ 2 МАУ

60-69

70-79

>=80

Возрастные подгруппы (лет)

ККр<бО

иЛ'ЫНН'1.73 «-

СКФ 60

мч'ына'1.73 'Г креяпшлна

мента выявления АГ. Уровень креатинина, СКФ, ККр и А/Кр достоверно коррелировали с длительностью АГ (коэффициенты корреляции г составляли, соответственно, +0,16; -0,23; -0,19 и -0,18 при р < 0,05). Удельный вес ХБП по СКФ и ККр скачкообразно возрастал у пациентов со стажем АГ > 20 лет, т. е. в этой подгруппе максимальное количество больных приходилось на 3 стадию ХБП.

Длительность ЯГ лет

ФПР

МАУ 2 МАУ

СКФ<60

мл>'мин.'1.73 м2 Ткрелшшма

Примечание: МАУ - альбумин/креатинин мочи в пределах 2,5-25,0 мг/ммоль у мужчин и 3,5-25,0 мг/ммоль у женщин; МАУ 2 - альбумин/креатинин мочи >1,5 мг/ммоль.

Рис. 3. Частота обнаружения гипертонической нефропатии в зависимости

от длительности АГ.

Почечная дисфункция у больных ИСАГ и СДАГ

При сравнительном анализе средних величин параметров почечной функции у больных с различными гемодинамическими вариантами АГ, при ИСАГ ККр был достоверно ниже, чем при СДАГ (54,5 (47,1-65,5) и 63,4 (50,979,4) р < 0,05). В структуре ХБП 3 и 4 стадии при ИСАГ регистрировались у 68 %, при СДАГ у 52,9 % (при оценке СКФ по клиренсу креатинина).

Почечная дисфункция и факторы риска неблагоприятного прогноза АГ

В исследуемой группе пожилых больных АГ частота выявления факторов риска неблагоприятного прогноза АГ была следующей: абдоминальное ожирение - 59,1 % (п=152), активное курение - 17,4 % (п=45), гипер-холестеринемия > 5,0 ммоль/л - 72,0 % (п=198), высокий уровень ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л - 77,0 % (п=184), низкий уровень ХС ЛПВП - 10,5 % (п=25). Средний индекс пачко-лет у активных курильщиков составил 30 (15,3-50,0).

По результатам корреляционного анализа, между параметрами почечной функции и факторами риска АГ оказалось, что степень микроальбуминурии нарастала по мере увеличения ОХ и ХС ЛПНП (г=0,20, р=0,004

и г=0,16, р=0,017, соответственно), уровень креатинина был выше при увеличением интенсивности курения (г=0,31; р < 0,001) и, напротив, снижался при увеличении ХС ЛПВП (г = -0,28, р < 0,001).

Почечная дисфункция и параметры суточного мониторирования АД и ЭКГ

Параметры СМАД были связаны с величиной клиренса креатинина. По мере его снижения уменьшалось среднесуточное (г=0,19, р=0,003), дневное (г=0,20, р=0,002) и ночное (г=0,14, р=0,025) ДАД, урежалась дневная ЧСС (г=0,14, р=0,025), увеличивались суточные и дневные индексы гипотонии ДАД (г = -0,17, р=0,006 и г = -0,22, р < 0,001, соответственно). Найденные взаимосвязи подтвердились и при анализе средних величин. Риск развития ХБП по клиренсу креатинина по отношению шансов достоверно возрастал при среднесуточном ДАД < 80 мм рт. ст. (ОШ 2,73 95 % ДИ 1,40-5,33) и ГВИ ДАД - 24 г 30 % (ОШ 2,1 95 % ДИ 1,25-3,53). У пациентов с МАУ преобладали лица с патологическими кривыми ночного снижения ДАД, преимущественно за счет овер-дипперов (43,9 %).

При анализе вариабельности сердечного ритма нами выявлено, что при увеличении креатинина сыворотки снижалась мощность высокочастотного спектра НР (г = -0,15, р=0,0029) и функция концентрации ритма сердца гМЭЗР (г = -0,14, р=0,042), соответственно нарастал коэффициент симпато-вагального баланса 1.Р/НР (г=0,18, р=0,008). СКФ и ККр прямо коррелировали с показателями ВРС (БОШ) (г=0,16, р=0,018, г=0,18, р=0,007, соответственно) и циркадным индексом (г=0,21, р=0,001). В таблице 2 представлены медианы параметров вариабельности сердечного ритма при гипертонической нефропатии.

Таблица 2

Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической

нефропатией

ККр < 60 мл/мин/1,73 I м2 ККр > 60 мл/мин/1,73 м2 р по Манну-Уитни

Ме ИИ Ме ИИ

БОШ, мс ЭОАЫЫ, мс ЦИ 137,0 129,0 1,17 116 163 104 154 1,1 1,2 153,5 143,5 1,22 127 178 120 172 1,1 1,3 0,003 0,003 <0,001

Примечание: ЦИ-циркадный индекс.

Отношение шансов развития ХБП по клиренсу креатинина достоверно увеличивалось при значении ЭйМ < 130 мс (ОШ 2,2 при 95 % ДИ 1,24,0) и ЦИ < 1,3 (ОШ 2,52 при 95 % ДИ 1,23-5,18).

Почечная дисфункция и поражение органов мишеней при АГ

Нами изучена частота выявления признаков поражения сердца и сосудов как органов мишеней при АГ. Гипертрофия ЛЖ по ЭКГ встречалась в

15

11,5 %, гипертрофия ЛЖ по ЭхоКГ в 35,4 %, ФВ < 50 % в 8,2 %, дилатация ЛЖ в 5,5 %, дилатация ЛП в 19,2%, эндотелиальная дисфункция по ЭЗВД в 86,4 %, эндотелиальная дисфункция по ЭНЗВД в 56,7 %, ТИМ > 0,09 см в 39,8 %, бляшка в общей сонной артерии в 51,2 %, СРПВс? > 12 м/с в 27,2 %, ИБС в виде стенокардии в 84,8 %, ИБС в виде ИМ в анамнезе в 19,9 %, ХСН в 20,9 %, атеросклероз сосудов нижних конечностей в 23,4 %, ЦВБ в 10,5 % случаев. В таблице 3 приводим результаты корреляционного анализа между параметрами функции почек и признаками поражения сердца.

Таблица 3

Корреляционные взаимосвязи между параметрами почечной функции и признаками поражения сердца

Параметр 1 Параметр 2 п г Спирмена* Р

Индекс Соколова-Лайона, мм 157 0,18 0,025

АЖр, мг/ммоль КДР, см ИММЛЖ, г/м2 202 205 0,14 0,24 0,045 0,001

ФВ, % 205 -0,42 <0,001

ОТ > 280 мс 86 0,35 0,003

КП, ммхмс 203 -0,15 0,036

СКФ, мл/мин/1,73 м2 ФВ 236 0,17 0,009

ДШХ, м 148 0,18 0,029

Е/А 193 0,18 0,01

ККр, мл/мин/1,73 м2 ДШХ, м ИМ в анамнезе 148 276 0,22 -0,14 0,006 0,02

ИБС, стенокардия 270 -0,14 0,025

КП, ммхмс 203 0,16 0,022

Креатинин, мкмоль/л КДР, мм ФВ, % 230 236 0,17 -0,22 0,012 0,001

ИМ в анамнезе 276 0,16 0,006

Примечание: 1} * - приводятся только достоверные коэффициенты корреляции;

2) КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ; ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ; КП - корнельское произведение; ФВ - фракция выброса; ОТ - время замедления пиковой скорости раннего наполнения; ДШХ -дистанция шестиминутной ходьбы; Е/А - отношение пиковых скоростей раннего наполнения ЛЖ; ИМ - инфаркт миокарда.

Как видно, наиболее тесные корреляционные взаимосвязи обнаружены между степенью альбуминурии и морфо-функциональными характеристиками ЛЖ. По мере повышения уровня почечной экскреции альбумина увеличивались масса и размер ЛЖ, нарастала его систолическая и диастолическая дисфункция. Рост концентрации сывороточного креатинина и, соответствен-

но, уменьшение клубочковой фильтрации сопровождались, помимо усиления процессов ремоделирования миокарда, увеличением частоты ИМ в анамнезе и снижением толерантности к физической нагрузке.

Тяжесть почечной дисфункции по ККр и уровню креатинина нарастала по мере снижения лодыжечно-плечевого индекса (г=0,25, р < 0,0001, г = -0,17, р=0,011, соответственно) и увеличения корригированной к САД скорости распространения пульсовой волны (г = -0,19, р=0,010, г=0,19, р=0,009, соответственно).

Ретроспективный анализ динамики показателей почечной дисфункции

у больных АГ

Проведен ретроспективный анализ динамики почечной функции у пожилых больных АГ, находящихся под амбулаторным наблюдением в условиях городской поликлиники. Результаты показали, что за пятилетний период наблюдения произошли значимые здвиги параметров почечной функции в сторону ее ухудшения: у 42,7 % больных сформировалась ХБП по клиренсу креатинина, у 18,1 % - гиперкреатининемия. Среднегодовой прирост креатинина сыворотки составил 2,0 (-1,0 + 4,8) мкмоль/л. Скорость снижения ККр была равной 1,9 (-4,6 + 0,8) мл/мин в год. Медиана длительности наблюдения до момента развития гиперкреатининемии составила 4,5 (3,0-7,0) года, клиренса креатинина < 60 мл/мин - 4,0 (3,0-7,0) года.

Регрессионный анализ с использованием модели пропорциональных интенсивностей Кокса позволил выделить независимые предикторы развития легкой почечной дисфункции. На развитие гиперкреатининемии повлияли: мужской пол (ОР 3,07 95 % ДИ 2,28-4,14), возраст 2 70 лет(ОР 1,68 95 % ДИ 1,22-2,32), уровни систолического АД 2 190 мм рт. ст. (ОР 1,72 95 % ДИ 1,0-2,96), диастолического АД > 95 мм рт. ст. (ОР 1,61 95 % ДИ 1,152,24) и пульсового АД > 70 мм рт. ст. (ОР 1,69 95 % ДИ 1,23-2,32).

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с АГ пожилого и старческого возраста частота обнаружения гиперкреатининемии составляла 17,8 %, микроальбуминурии -18,9 %, микроальбуминурии низких градаций - 36,4 %, сниженного функционального почечного резерва - 33,3 %, СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 - 43,5 %, клиренса креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 - 61,4 %. Хроническая болезнь почек с учетом СКФ и клиренса креатинина диагностирована, соответственно, у 61,3 % и 67,3 % обследованных.

2. Степень альбуминурии и клиренс креатинина обратно коррелируют с возрастом пациентов. По мере увеличения длительности АГ нарастает тяжесть почечной дисфункции в виде повышения сывороточной концентрации креатинина и почечной экскреции альбумина с мочой, уменьшения СКФ и клиренса креатинина. У пациентов с длительностью заболе-

вания более 20 лет преобладающей становится 3 стадия хронической болезни почек.

3. Изолированная систолическая АГ, по сравнению с систоло-диастолической АГ, характеризуется ббльшей выраженностью почечной дисфункции по клиренсу креатинина и частоте обнаружения 3 и 4 стадии хронической болезни почек (68 % и 52,9 %, соответственно).

4. У больных АГ пожилого и старческого возраста с хронической болезнью почек отмечается снижение среднесуточного диастолического АД и учащение эпизодов артериальной гипотензии по диастолическому АД, уменьшение вариабельности ритма сердца и циркадного индекса. Микроальбуминурия сопряжена с ббльшей частотой обнаружения избыточного ночного снижения диастолического АД.

5. Степень альбуминурии нарастает по мере увеличения концентрации общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, а также выраженности ремоделирования миокарда. У пациентов с повышенным уровнем креатинина более часто регистрируется инфаркт миокарда, выше интенсивность курения, ниже средний уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и сократительная способность миокарда. У больных с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м2 снижена толерантность к физической нагрузке, чаще обнаруживается атеросклероз сосудов нижних конечностей, более выражена жесткость сосудов эластического типа.

6. По результатам ретроспективного анализа динамики почечной функции у больных АГ старшего возраста среднегодовой прирост креатинина сыворотки составил 2,0 (-1,0 + 0,8) мкмоль/л. Скорость снижения ККр была равной 1,9 (- 4,6 + 0,8) мл/мин в год. Факторами риска развития легкой почечной дисфункции являются: мужской пол, возраст г 70 лет, уровни систолического АД > 190 мм рт. ст., диастолического АД > 95 мм рт. ст. и пульсового АД > 70 мм рт. ст.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные АГ пожилого и старческого возраста относятся к группе высокого риска развития почечной дисфункции, частота обнаружения которой превышает 60 % и нарастает по мере старения и увеличения длительности заболевания. Риск развития гипертонической нефропатии значимо выше у мужчин, в возрасте > 70 лет, при уровнях систолического АД > 190 мм рт. ст., диастолического АД £ 95 мм рт. ст. и пульсового АД > 70 мм рт. ст.

2. Наиболее чувствительными критериями почечной дисфункции в возрасте до 70 лет являются снижение функционального почечного резерва < 10 % и микроальбуминурия низких градаций (> 1,5 мг/ммоль). В более старшем возрасте для своевременной диагностики гипертонической нефропатии целесообразнее определять клиренс креатинина на 1,73 м2 по-

верхности тела. При длительности АГ < 10 лет чаще нарушается функциональный почечный резерв. У пациентов с длительным «стажем» АГ (> 20 лет) следует прежде всего учитывать степень альбуминурии, СКФ и клиренс креатинина.

3. У больных АГ с гипертрофией левого желудочка, и, особенно, с ее концентрическим вариантом, фракцией выброса левого желудочка < 50 %, признаками диастолической дисфункции по времени замедления пиковой скорости раннего наполнения ОТ > 280 мс и утолщением комплекса интима-медиа общей сонной артерии в пределах 0,10 - 0,13 см рекомендуется определение уровня альбуминурии, так как имеется высокая вероятность обнаружения микроальбуминурии низких градаций.

4. Дополнительными маркерами поражения почек у больных АГ старших возрастных подгрупп могут явиться среднесуточное диастоличе-ское АД < 80 мм рт. ст., гипотонический временной индекс диастолическо-го АД й 30 %, чрезмерное (> 20 %) ночное снижение диастолического АД, низкий (< 1,3) циркадный индекс частоты сердечных сокращений и вариабельность сердечного ритма по критерию БОМ < 130 мс.

5. При оценке прогноза и выборе тактики лечения следует иметь в виду, что у больных изолированной систолической АГ тяжесть гипертонической нефропатии более выражена, по сравнению с систоло-диасто-лической АГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Протасов К.В., Дзизинский A.A., Кожевникова Е.Е. Маркеры почечной дисфункции у больных систолодиастолической и изолированной систолической артериальной гипертонией // Артериальная гипертония в практике врача-терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: материалы II всерос. науч.-практ. конф. М., 2006. С. 41.

2. Кожевникова Е.Е., Дзизинский A.A., Протасов К.В. Взаимосвязи ремодели-рования сосудов и почечной дисфункции у больных артериальной гипертонией старшей возрастной группы II Актуал. пробл. клин, и эксперимент, медицины: материалы межрегион, науч.-практ. конф. Иркутск, 2006. С. 5051.

3. Кожевникова Е.Е., Дзизинский A.A., Протасов К.В. и др. Маркеры почечной дисфункции и липидный спектр крови у больных изолированной систолической и систолодиастолической артериальной гипертонией //Сибир. мед. журн. 2006. Т. 21, №1 (прил.). С. 50.

4. Синкевич Д.А., Дзизинский A.A., Кожевникова Е.Е. и др. Взаимосвязь длительности артериальной гипертонии и морфо-функционального состояния сосудов эластического типа // Сибир. мед. журн. 2006. Т. 21, №1 (прил.). С.79.

5. Кожевникова Е.Е., Протасов К.В., Большакова Т.И. Анализ 10-летней динамики сердечно-сосудистого риска у больных гипертонической болезнью //Актуал. пробл. клин, и эксперимент, медицины: материалы межрегион, науч.- практ. конф. Иркутск, 2006. С. 16-17.

6. Кожевникова Е.Е., Дзизинский A.A., Протасов К.В. Почечная дисфункция при изолированной систолической артериальной гипертонии // Сибир. мед. журн. 2006. №9. С. 33-37.

7. Кожевникова Е.Е., Протасов К.В., Дзизинский A.A. и др. Прогрессирование гипертонической болезни по результатам 10-летнего наблюдения в условиях городской поликлиники II 9-й всерос. науч.-образов, форум «Кардиология 2007»: материалы. М., 2007. С. 129-130.

8. Кожевникова Е.Е., Дзизинский A.A., Протасов К.В. Функциональное состояние почек при изолированной систолической артериальной гипертонии //Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2007. Т.6, №5 (прил.1). С. 144.

9. Кожевникова Е.Е., Дзизинский A.A., Протасов К.В. и др. Нарушение функции почек и независимые предикторы поражения почек при изолированной систолической гипертонии //Актуал. пробл. клин, медицины: материалы XIII итог, науч.-практ. конф. ИГИУВа. Иркутск, 2008. С. 25.

10. Кожевникова Е.Е., Дзизинский A.A., Протасов К.В. и др. Взаимосвязь микроальбуминурии со среднесуточными показателями центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2008. Т.7, №6 (прил.1). С. 180.

11. Протасов К.В., Дзизинский A.A., Кожевникова Е.Е. и др. Пульсовое давление и состояние органов-мишеней убольных артериальной гипертонией //Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2009. Т. 8, №6 (прил.1). С. 293.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А/Кр - отношение альбумин/креатинин мочи.

АГ - артериальная гипертензия.

АД - артериальное давление.

АКС - ассоциированное с АГ клиническое состояние.

АСНК - атеросклероз сосудов нижних конечностей.

ВРС - вариабельность ритма сердца.

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка.

ДАД - диастолическое АД.

ИБС - ишемическая болезнь сердца.

ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ.

ИСАГ - изолированная систолическая АГ.

ККр - клиренс креатинина.

ЛЖ - левый желудочек сердца.

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс.

МАУ - микроальбуминурия.

ОР - относительный риск.

ОХС - общий холестерин сыворотки.

ош - отношение шансов.

пд - пульсовое АД.

САД - систолическое АД.

СДАГ - систоло-диастолическая АГ.

СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

СМАД - суточное мониторирование АД.

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны.

ТГ - триглицериды.

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа.

ФВ - фракция выброса левого желудочка.

ФПР - функциональный почечный резерв.

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ.

ХБП - хроническая болезнь почек.

хс лпвп - холестерин липопротеинов высокой плотности.

хс лпнп - холестерин липопротеинов низкой плотности.

хсн - хроническая сердечная недостаточность.

ЦВБ - церебро-васкулярная болезнь.

ци - циркадный индекс.

чсс - частота сердечных сокращений.

ЭД - эндотелиальная дисфункция.

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация.

ЭКГ - электрокардиография.

энзвд - эндотелийнезависимая вазодилатация.

ЭхоКГ - эхокардиография.

КОЖЕВНИКОВА ЕЛЕНА ЕВГЕНЬЕВНА

ПОЧЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА:

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ С ФАКТОРАМИ РИСКА И ПОРАЖЕНИЕМ СЕРДЦА И СОСУДОВ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Бумага 8уе1оСорк Усл. п. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 1/234.

Отпечатано в РИО ИГИУВа. 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302. Тел. 46-69-26 E-mail: igiuvpress@yandex.ru

Актуальность исследования

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых проблем современной медицины, обусловливая высокий уровень осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По данным эпидемиологических исследований 38,1% населения Российской Федерации имеют повышенное артериальное давление (АД). Распространенность АГ неуклонно увеличивается с возрастом, достигая уровня 75,4% у лиц старше 65 лет [40].

Основной причиной осложнений АГ являются морфофункциональ-ные изменения (ремоделирование) органов-мишеней: сердца, сосудов, почек, головного мозга. Таким образом, ключевая стратегия снижения сердечно-сосудистого риска при АГ заключается в лучшем понимании механизмов развития, профилактике и ранней диагностике поражения органов-мишеней.

Роль АГ как важнейшего фактора поражения почек и прогрессирова-ния почечной недостаточности в настоящее время не вызывает сомнений. При этом постоянный рост заболеваемости хронической болезнью почек (ХБП) на фоне высокого АД привел к резкому изменению этиологической структуры популяции больных, получающих заместительную почечную терапию: АГ наряду с сахарным диабетом прочно занимают первые позиции в структуре причин ХБП [82,162]. Высокая медико-социальная значимость проблемы ХБП обусловливает необходимость формирования единой стратегии профилактики и ранней диагностики заболевания, обоснования принципов и методов нефропротекции на всех этапах прогрессирования болезни. Для решения этой задачи в последние годы разработан целый ряд национальных и международных рекомендаций, в том числе и в Российской Федерации [49,128 , 41,88]. Особое внимание оценке функции почек как органа-мишени АГ уделяется в современных Европейских и отечественных рекомендациях по АГ [113,10].

Кардиоренальные взаимодействия в последние годы привлекают все большее внимание клиницистов. К настоящему времени выполнен ряд крупных контролируемых исследований, в которых оценивалась связь степени тяжести ХБП с риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [78,160]. Результаты данных работ убедительно доказывают, что даже легкая дисфункция почек у больных с ранними стадиями ХБП способна увеличивать риск развития ИБС, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений, заметно ухудшая качество и прогноз жизни таких пациентов. В итоге смертность нефрологических пациентов от сердечно-сосудистых причин более чем в четыре раза превышает число случаев смерти от всех болезней почек, включая терминальную почечную недостаточность [11].

Все это подчеркивает актуальность рассматриваемой проблемы, однако широкое внедрение положений рекомендаций в клиническую практику может быть затруднено в силу отсутствия унифицированных, простых и доступных методов оценки почечной функции. «Золотые стандарты» определения кпубочковой фильтрации в виде клиренс-методов с инулином и радиофармпрепаратами практически не доступны в настоящее время. Альтернативные методы с цистатином С, микроглобулинами мочи не имеют достаточной доказательной базы. Многочисленные расчетные способы, список которых постоянно пополняется [56], менее надежны и имеют ограничения при использовании в особых случаях (например, у пожилых, в случаях легкой почечной дисфункции) [128]. Окончательно не установлены количественные критерии микроальбуминурии. Различаются подходы к индексации стадий ХБП [128,88].

Неуклонный рост частоты АГ и ХБП в пожилом и старческом возрасте [40,29] обусловливает необходимость своевременной и точной оценки функционального состояния почек у данной категории больных. Особенно это касается легкой почечной дисфункции, во многом определяющей прогноз сердечно-сосудистых осложнений и смертности, который также становится максимальным в старших возрастных группах.

Особенности патогенеза гипертонической нефропатии у пожилых изучены в ряде экспериментальных и клинических исследований [74, 15,75]. Однако многие аспекты данной проблемы требуют дальнейшего рассмотрения. Так, отсутствуют точные данные о распространенности ХБП среди лиц с АГ пожилого и старческого возраста. Не разработаны единые методические подходы к оценке почечной функции у пожилых, особенно с использованием расчетных способов. До сих пор неизвестно, какое АД (систолическое, диастолическое или пульсовое) в большей степени влияет на развитие гипертонической нефропатии у пожилых. При этом мало исследованы особенности почечной дисфункции при наиболее частом гемодинамическом варианте АГ в старших возрастных подгруппах

- изолированной систолической АГ.

Значимость признаков почечной дисфункции как маркеров неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза в старческом возрасте сохраняется [74]. Однако клинико-патогенетические взаимосвязи гипертонической нефропатии с факторами риска и состоянием других органов-мишеней у пожилых больных АГ изучены недостаточно. Не определены методы исследования и параметры почечной функции, наиболее тесно ассоциированные с сердечно-сосудистым риском. Практически не исследованы взаимоотношения почечной функции и вариабельности сердечного ритма

- самостоятельного предиктора неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза [117]. Окончательно не установлена патогенетическая роль повышенной сосудистой жесткости в поражении почек при АГ. Не определены этапы и закономерности прогрессирования гипертонической нефропатии при длительном течении АГ, что позволило бы установить комплекс факторов риска, позволяющих прогнозировать развитие ХБП, обеспечить ее профилактику и своевременное лечение.

Таким образом, несмотря на интенсивные изыскания последних лет, проблема диагностики и прогноза гипертонической нефропатии во взаимосвязи с состоянием сердечно-сосудистой системы в пожилом и старческом возрасте остается до конца нерешенной. Это определило цель и задачи данной работы.

Цель исследования

Изучить характер и закономерности прогрессирования почечной дисфункции во взаимной связи с состоянием сердечно-сосудистой системы у больных АГ пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования

1. Изучить частоту обнаружения различных вариантов легкой почечной дисфункции у больных АГ пожилого и старческого возраста.

2. Сопоставить характер и выраженность почечной дисфункции при изолированной систолической и систоло-диастолической артериальной гипертонии.

3. Исследовать взаимосвязи параметров почечной функции с факторами риска неблагоприятного прогноза АГ, показателями суточного мони-торирования АД и вариабельности сердечного ритма.

4. Оценить значимость признаков поражения почек как маркеров поражения сердца и сосудов при АГ.

5. Исследовать закономерности динамики почечной функции и выявить факторы риска гипертонической нефропатии при длительном амбулаторном наблюдении.

Научная новизна исследования

В работе впервые исследованы закономерности распределения больных гипертонической нефропатией пожилого и старческого возраста в зависимости от длительности АГ, на основе чего обоснованы принципы дифференцированного подхода к диагностике почечной дисфункции на разных этапах течения заболевания.

Осуществлен сравнительный анализ функции почек у пожилых больных изолированной систолической и систоло-диастолической АГ. Показано, что при изолированной систолической АГ тяжесть гипертонической нефропатии по клиренсу креатинина преобладает.

Выявлен ряд новых существенных закономерностей, раскрывающих взаимосвязи почечных параметров с показателями суточного мониториро-вания АД и вегетативной регуляции сердечного ритма. Тяжесть почечной дисфункции по клиренсу креатинина нарастала при избыточном снижении диастолического АД, по мере уменьшения вариабельности ритма сердца и циркадного индекса частоты сердечных* сокращений.

Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы во взаимной связи с функциональными почечными показателями. Определена совокупность сердечно-сосудистых факторов, указывающих на высокую вероятность гипертонической нефропатии. Выполнен сравнительный анализ различных критериев почечной дисфункции по силе их ассоциации с факторами сердечно-сосудистого риска. Наиболее тесная взаимосвязь обнаружена при микроальбуминурии и низком клиренсе креатинина на 1,73 м площади поверхности тела.

Получены новые данные о долгосрочной динамике почечной функции в условиях амбулаторного наблюдения и установлены факторы риска ее ухудшения. Рост креатинина сыворотки до пороговых значений обусловлен отсутствием контроля за уровнем систолического и диастолического АД, высоким пульсовым АД, возрастом старше 70 лет и мужским полом.

Практическая значимость работы

Практическая ценность работы заключается в том, что ее результаты позволяют:

Считать пациентов с АГ пожилого и старческого возраста, особенно с изолированным повышением систолического АД, первоочередным объектом внимания терапевтов, нефрологов и кардиологов в силу высокого риска формирования гипертонической нефропатии.

Прогнозировать риск развития гиперкреатининемии по предложенным клиническим критериям.

Дифференцированно подходить к выбору методов оценки почечной функции в зависимости от возраста пациента и длительности АГ.

По инструментальным признакам гипертонического поражения сердца и сосудов, доступным в широкой клинической практике, выделять пациентов с высокой вероятностью поражения почек в виде микроальбуминурии.

Использовать данные суточного мониторирования АД и холтеров-ского мониторирования ЭКГ о выраженности гипотензии по диастоличе-скому АД, вариабельности и суточном ритме частоты сердечных сокращений для дополнительной оценки риска поражения почек в пожилом и старческом возрасте.

С точки зрения силы взаимосвязи параметров почечной функции с сердечно-сосудистым риском считать оптимальным определение у больных АГ степени альбуминурии и клиренса креатинина по формуле Соскгой-Оаик на 1,73 м поверхности тела.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе терапевтических и кардиологических отделений, кабинетов артериальной гипертонии, участковых врачей-терапевтов, кардиологов лечебно-профилактических учреждений и учреждений социальной защиты населения г. Иркутска (НУЗ Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», МУЗ Госпиталь ветеранов войн, Марковский геронтологиче-ский центр, Ново-Ленинский дом-интернат для престарелых и инвалидов).

Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, предназначенные для слушателей кафедры терапии и кардиологии ГОУ ДПО «Иркутского государственного института усовершенствования врачей Минздравсоцразвития РФ».

Положения, выносимые на защиту

1. Хроническая болезнь почек у больных АГ пожилого и старческого возраста при использовании расчетных способов оценки скорости клу-бочковой фильтрации и клиренса креатинина встречается, соответственно, в 61,3% и 67,3% случаев и характеризуется, как правило, легким бессимптомным течением.

2. Тяжесть почечной дисфункции зависит от возраста пациентов, длительности и гемодинамического варианта АГ, средних значений диа-столического АД по результатам суточного мониторирования, вариабельности ритма сердца, циркадианного ритма частоты сердечных сокращений, тяжести дислипдемии и интенсивности курения.

3. Гипертоническая нефропатия в пожилом и старческом возрасте ассоциирована с признаками поражения сердца и сосудов: гипертрофией, систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, сниженной толерантностью к физической нагрузке, наличием в анамнезе инфаркта миокарда, атеросклерозом сосудов нижних конечностей и повышенной жесткостью аорты.

4. Развитие почечной дисфункции в виде гиперкреатининемии >133 мкмоль/л у мужчин и >124 мкмоль/л у женщин при длительном наблюдении и лечении АГ в условиях городской поликлиники связано с отсутствием должного контроля над уровнем АД за весь период наблюдения, возрастом 70 лет и старше, высоким систолическим, диастолическим и пульсовым АД на момент начала наблюдения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них — 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения. Работа проиллюстрирована 12 рисунками и 28 таблицами. Указатель литературы содержит 51 работу отечественных и 132 - работы зарубежных авторов.

выводы

1. У пациентов с АГ пожилого и старческого возраста частота обнаружения гиперкреатининемии составляла 17,8%, микроальбуминурии -18,9%, микроальбуминурии низких градаций - 36,4%, сниженного функционального почечного резерва - 33,3%, СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 - 43,5%, клиренса креатинина<60 мл/мин/1,73 м2 - 61,4%. Хроническая болезнь почек с учетом СКФ и клиренса креатинина диагностирована, соответственно, у 61,3% и 67,3% обследованных.

2. Степень альбуминурии и клиренс креатинина обратно коррелируют с возрастом пациентов. По мере увеличения длительности АГ нарастает тяжесть почечной дисфункции в виде повышения сывороточной концентрации креатинина и почечной экскреции альбумина с мочой, уменьшения СКФ и клиренса креатинина. У пациентов с длительностью заболевания более 20 лет преобладающей становится 3 стадия хронической болезни почек.

3. Изолированная систолическая АГ, по сравнению с систоло-диастолической АГ, характеризуется большей выраженностью почечной дисфункции по клиренсу креатинина и частоте обнаружения 3 и 4 стадии хронической болезни почек (68% и 52,9%, соответственно).

4. У больных АГ пожилого и старческого возраста с хронической болезнью почек отмечается снижение среднесуточного диастолического АД и учащение эпизодов артериальной гипотензии по диастолическому АД, уменьшение вариабельности ритма сердца и циркадного индекса. Микроальбуминурия сопряжена с большей частотой обнаружения избыточного ночного снижения диастолического АД.

5. Степень альбуминурии нарастает по мере увеличения концентрации общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, а так же выраженности ремоделирования миокарда. У пациентов с повышенным уровнем креатинина более часто регистрируется инфаркт миокарда, выше интенсивность курения, ниже средний уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и сократительная способность миол карда. У больных с клиренсом креатинина<60 мл/мин/1,73 м снижена толерантность к физической нагрузке, чаще обнаруживается атеросклероз сосудов нижних конечностей, более выражена жесткость сосудов эластического типа.

6. По результатам ретроспективного анализа динамики почечной функции у больных АГ старшего возраста среднегодовой прирост креати-нина сыворотки составил 2,0 (-1,0 +4,8) мкмоль/л. Скорость снижения ККр была равной 1,9 (- 4,6 +0,8) мл/мин в год. Факторами риска развития легкой почечной дисфункции являются: мужской пол, возраст >70 лет, уровни систолического АД >190 мм рт. ст., диастолического АД >95 мм рт. ст. и пульсового АД >70 мм рт. ст.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные АГ пожилого и старческого возраста относятся к группе высокого риска развития почечной дисфункции, частота обнаружения которой превышает 60% и нарастает по мере старения и увеличения длительности заболевания. Риск развития гипертонической нефропатии значимо выше у мужчин, в возрасте >70 лет, при уровнях систолического АД >190 мм рт. ст., диастолического АД >95 мм рт. ст. и пульсового АД >70 мм рт. ст.

2. Наиболее чувствительными критериями почечной дисфункции в возрасте до 70 лет являются снижение функционального почечного резерва <10% и микроальбуминурия низких градаций (>1,5 мг/ммоль). В более старшем возрасте для своевременной диагностики гипертонической неф-ропатии целесообразнее определять клиренс креатинина на 1,73 м поверхности тела. При длительности АГ<10 лет чаще нарушается функциональный почечный резерв. У пациентов с длительным «стажем» АГ (>20 лет) следует прежде всего учитывать степень альбуминурии, СКФ и клиренс креатинина.

3. У больных АГ с гипертрофией левого желудочка, и, особенно, с ее концентрическим вариантом, фракцией выброса левого желудоч-ка<50%, признаками диастолической дисфункции по времени замедления пиковой скорости раннего наполнения ЭТ>280 мс и утолщением комплекса интима-медиа общей сонной артерии в пределах 0,10 — 0,13 см рекомендуется определение уровня альбуминурии, так как имеется высокая вероятность обнаружения микроальбуминурии низких градаций.

4. Дополнительными маркерами поражения почек у больных АГ старших возрастных подгрупп могут явиться среднесуточное диастоличе-ское АД <80 мм рт. ст., гипотонический временной индекс диастолического АД >30%, чрезмерное (>20%) ночное снижение диастолического АД, низкий (<1,3) циркадный индекс частоты сердечных сокращений и вариабельность сердечного ритма по критерию <130 мс.

5. При оценке прогноза и выборе тактики лечения следует иметь в виду, что у больных изолированной систолической АР тяжесть гипертонической нефропатии более выражена, по сравнению с систоло-диастолической АГ.