Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Пневмонии у больных с онкогематологической патологией: клинико-морфологические особенности, прогнозирование возникновения и исходов

На правах рукописи

лиходий

Вячеслав Иванович

ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОИ ПАТОЛОГИЕЙ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ИСХОДОВ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

ПОТЕХИН Николай Павлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

АЛЕКСЕЕВ Владимир Григорьевич РУКАВИЦЫН Олег Анатольевич

доктор медицинских наук

Ведущая организация: 3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. Вишневского Министерства обороны Российской Федерации.

Защита состоится «26» мая 2004 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.

Автореферат разослан преля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук_

iiuriv-

Александров А. С.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Проблема пневмоний до настоящего времени не утратила своей актуальности, что связано с трудностью их этиологической верификации, сложностями ранней диагностики, особенно у тяжелых больных, разнообразием причин увеличения частоты тяжелых осложнений и летальных исходов [Сильвестров В.П., 2000; American Thoracic Sosiety, 1996]. В России ежегодно 1,5 млн человек лечатся по поводу пневмонии, более 20% из них госпитализируются [Синопальников А.И., 1999; Стра-чунский Л. С. и др., 2002].

Особое внимание исследователей за рубежом и в России привлекает изучение внутрибольничных пневмоний (ВП), что связано с тяжестью их течения, частым присоединением тяжелых осложнений, как бронхо-легочных, так и генерализованных, высокой частотой летальных исходов и значительным увеличением стоимости лечения [Campbell G.D. et al., 1996; Fagon J.Y. et al., 1996; John D. Bruchhaus et al. 1998].

ВП занимает первое место среди нозокомиальных инфекций по частоте летальных исходов, несмотря на использование современных антибактериальных средств [Козлов Р.С., 2000]. ВП в 37,1% случаев развивается у госпитализированных больных гемобластозами и более чем в 60% случаев приводит к летальному исходу. У больных, получающих высокодозную терапию, пневмония встречается в 5 раз чаще, чем на фоне поддерживающей терапии [Bruchhaus et al., 1998; Kollef M.H., 1993]. По данным патологоанатомических вскрытий правильный клинический диагноз (ВП) у больных, умерших в течение первой недели госпитализации, устанавливается лишь в 40% случаев [Дворецкий Л.И., 1997; Нико-лаенко Э.М., 1997; Kollef M.H., 1993].

Таким образом, вопросы особенностей клинического течения, подходов к диагностике и лечению ВП, оценка вероятности присоединения ВП в процессе стационарного лечения по поводу онкогематологического заболевания, прогнозирования влияния на исходы являются существенным для клиницистов, работающих с данной категорией пациентов. В связи с чем практическая важность данной проблемы определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: в интересах совершенствования подходов к профилактике и лечению пневмоний, осложняющих течение онкогемато-логических заболеваний, изучить их клинико-морфологические особенности, факторы риска возникновения и неблагоприятного исхода.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска развития пневмоний, осложняющих онкогематологические заболевания в период стационарного пребывания больных.

2. Изучить влияние клинических проявлений онкогематологиче-ских заболеваний и специфической противоопухолевой терапии на течение и исходы пневмоний.

3. На основании методов математической обработки полученных исходных данных разработать критерии вероятности развития пневмоний и их исходов у онкогематологических больных (ОГБ).

4. Изучить клинико-морфологические особенности пневмонии, осложняющей течение онкогематологических заболеваний.

Научная новизна исследования

Осуществлен комплексный анализ висцеральных изменений у ОГБ в период их стационарного лечения, возникающих в случае присоединения ВП. На основе методов статистического анализа изучена динамика клинических и лабораторных признаков у данной категории больных в период от начала госпитализации до развития ВП, что позволило выбрать наиболее значимые критерии вероятности присоединения ВП и ее исхода.

Доказано прямое влияние на вероятность развития ВП как выраженности основных клинических проявлений онкогематологического заболевания (выраженности бластемии и степени бластоза костного мозга, выраженности коагулогических нарушений и геморрагического синдрома), так и препаратов, используемых в ходе комплексного лечения гемобластозов (глюкокортикостероидов (ГКС) и противоопухолевых антибиотиков). Обосновано значение развития дозозависимой ан-трациклиновой миокардиодистрофии как одного из факторов развития ВП и неблагоприятного ее исхода.

Показана связь сопутствующей висцеральной патологии, приводящей к нарушению защитной функции слизистых оболочек, с вероятностью развития ВП.

Доказано, что возможность присоединения ВП и ее неблагоприятного исхода у онкогематологических больных напрямую зависит от степени выраженности миелодепрессии, наличия проявлений полиорганной недостаточности и предшествующей развитию данного осложнения антибактериальной терапии.

Показано, что особенности морфологии пневмоний при онкогема-тологической патологии на фоне миелодепрессии характеризуются зна-

чительным снижением клеточной реакции в зоне воспаления с преобладанием процессов экссудации.

Практическая значимость работы

Обоснована необходимость комплексного, целенаправленного и непрерывного обследования ОГБ для выявления сопутствующих заболеваний и состояний, имеющих прогностическое значение в развитии ВП и ее неблагоприятного исхода.

Показано, что у больных с субфебрилитетом и геморрагическим синдромом различной степени выраженности вероятность развития ВП значительно выше, чем у больных без описанных проявлений. В комплексе профилактики ВП обоснованы проведение мероприятий, направленных на коррекцию нарушений в тромбоцитарном звене гемостаза, значимость циторедуктивных мероприятий (воздействие на бластемию и бластоз костного мозга) и влияние на их исход.

Доказано, что схемы полихимиотерапии (ПХТ), включающие ГКС и антрациклиновые антибиотики являются фактором риска присоединения ВП, в связи с чем при назначении их необходимо дополнительно назначать антибиотики широкого спектра действия.

В связи с тем, что ВП развиваются на исходно более тяжелом соматическом фоне, необходимо проводить мероприятия, направленные на лечение сопутствующей патологии и профилактику обострений хронических заболеваний.

При развитии ВП необходимо прежде всего ориентироваться на клинические (температура тела, появление хрипов в легких), а не на рентгенологические данные, так как они предвосхищают развитие рентгенологической картины воспаления легких.

Положения, выносимые на защиту

1. На возможность развития пневмонии у больных с онкогемато-логической патологией влияет как выраженность ведущих клинических синдромов основного заболевания (бластоз костного мозга, бластемия, геморрагический синдром), так и препараты, используемые при его лечении, прежде всего ГКС и противоопухолевые антибиотики.

2. Прогноз пациентов с онкогематологической патологией, течение основного заболевания у которых осложнилось присоединением ВП, зависит от предшествующей осложнению антибактериальной терапии, периода заболевания в котором данное осложнение развилось, глубины миелодепрессии, наличия проявлений полиорганной недостаточности.

3. Особенности морфологии пневмонии на фоне онкогематологи-ческой патологии определяются особенностями клиники онкогематоло-

гических заболеваний и заключаются в меньшей выраженности изменений в бронхах, отсутствии перефокального гранулоцитарного вала, вовлечении в процесс патологически измененных клеток миелоидного ростка, развитии пневмонии в зоне внутрилегочных кровоизлияний.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на Всероссийском симпозиуме терапевтов (Саратов, 1998); научно-практических конференциях ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва, 1999 - 2003); V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2002).

По материалам исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе одна в рецензируемом журнале.

Реализация работы

Разработанные на основании проведенного исследования рекомендации по диагностике и лечению ВП у ОГБ применяются в работе отделений гематологического центра Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко, 9 Лечебно-диагностического центра МО РФ, используются в преподавании на кафедрах терапии и военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 238 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 237 источников (118 отечественных и 119 зарубежных авторов) и приложения. Работа иллюстрирована 38 таблицами, 19 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач проанализировано 169 случаев госпитализации ОГБ в гематологический центр ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Особенности течения ВП у исследуемых больных изучались независимо от фазы основного заболевания.

Для выделения факторов риска развития ВП у ОГБ и для ее прогнозирования (первый этап исследования) рассмотрено 40 случаев, осложненных ВП в период госпитализации (вторая группа) и 43 случая госпитализации, протекавших без данного осложнения (первая группа, группа сравнения).

Вторым этапом исследования являлось выделение факторов риска и прогнозирование летального исхода у ОГБ при развитии ВП, для чего выделены случаи с благоприятным исходом (40 случаев — третья группа) и закончившиеся летально (46 случаев - четвертая группа).

На заключительном этапе проводился сравнительный анализ результатов аутопсий умерших ОГБ с прижизненно диагностированной ВП с теми, у кого пневмония не подтверждалась морфологически, но была прижизненно обоснована клинико-инструментальными методами исследования. Это позволило выявить особенности морфологии ВП у ОГБ.

Среди обследованных пациентов преобладали лица мужского пола (мужчины - 78,7%, женщины — 21,3%) в возрасте 47,58+18,36 лет. Более 40% больных — лица старше 50 лет. Пациенты пожилого и старческого возраста составили почти треть (28,4%) лечившихся.

При анализе структуры основной патологии отмечено, что во всех четырех группах более трети случаев приходилось на лимфопролифера-тивные заболевания.

Все больные получали стандартные схемы ПХТ. Высокодозная ПХТ проводилась в стерильных боксах. В случае развития глубокой аплазии кроветворения пациенты переводились в отделение интенсивной терапии гематологического центра, им проводилась заместительная терапия компонентами крови (тромбоцитная и эритроцитная масса, свежезамороженная плазма).

Во всех случаях изучались жалобы, оценивалось общее состояние, собирался подробный анамнез с акцентом на длительность основного заболевания, наличие сопутствующей патологии, схем ранее применяемой ПХТ, сроки развития инфекционных осложнений и метод их анти-

бактериальной терапии. Осуществлялся контроль веса, уровня АД. У больных, находившихся в отделении интенсивной терапии, контролировались ЦВД и баланс жидкости в течение суток. Трофологический статус пациентов оценивался с помощью индекса массы тела (ИМТ) [Белобородое В.Б., 2002; Галстян Г.М. и др. 2000; Гершанович М.Л. с соавт. 1986]. Клинические анализы крови выполнялись как на автоматическом гематологическом аппарате «System 9000» (Baker, США), так и при подсчете в камере Горяева. Биохимические исследования проводились на автоматическом биохимическом анализаторе «Tehnicon» (США) и биохимическом лабораторном аппарате «Spektrum» (Abbot, США). Кислотно-щелочное состояние и газы крови определялись на аппарате ABL-300 (Radiometer, Дания). Коагулогические тесты включали развернутую коагулограмму с определением фибриногена (сульфатным методом Рамплинга в модификации ГВКГ), ПТИ (метод Квика), АЧТВ [Проктор Р. и др., 1961], этанолового и протаминсуль-фатного тестов (метод Н.С. Годаля). Проводилось микробиологическое исследование мазков из ротоглотки, мокроты по методу Dixon-Miller (в модификации Л.Г. Селиной), выполнялась ФБС с забором материала с помощью стерильных катетеров и щеток. Для исключения бактериемии выполнялись повторные посевы крови, осуществлялись исследование мокроты, идентификация микроорганизмов по стандартным методикам и с применением коммерческих тест-систем. УЗИ включало оценку эхо- структуры щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза, периферической лимфатической системы, состояние плевральных полостей. Исследования проводились на аппаратах Ultramark-9 (ALT, США), SSA-340 («Toshiba», Япония). Рентгенография органов грудной клетки выполнялась на аппаратах Digiskan 2T и Siregraph CF («Siemens», Германия). Более чем у половины пациентов выполнялась КТ органов грудной клетки и брюшной полости на спиральных томографах Somatom + 4 («Siemens», Германия) и PQ-2000 («Picker», США). У ряда больных выполнялись эндоскопические исследования (гастроскопия, колоноскопия, бронхоскопия). Функциональное состояние ССС (сердечно-сосудистая система) оценивалось с помощью ЭКГ-исследования, проводимого по стандартной методике с регистрацией 12 отведений, в ряде случаев выполнялась эхокардиография на аппаратах фирмы «Acuson» (США), Acuson-128/ xp -10 и Sequoia-512.

Для статистической обработки нами разработана формализованная история болезни, включающая 26 анамнестических, 11 физикаль-ных, 68 лабораторных и 21 инструментальный признак.

Описание математического метода решения задачи

В качестве пакета прикладных программ для решения задачи использовался инструментальный комплекс STATISTICA 5.5.

Для решения представленной задачи использовался метод множественной регрессии с предположением о нормальном распределении множества значений каждого из исследуемых параметров.

Решение подзадач осуществляется по единой технологии, включающей в себя следующие этапы:

1) формирование обучающей выборки в виде матрицы размерностью MxN ^ — количество случаев, N - количество переменных);

2) логарифмирование интервальных и относительных переменных, для которых наблюдается большой разброс значений (LN — натуральный логарифм);

3) вычисление основных статистических показателей (функция «Основные статистики и таблицы») на обучающей выборке и формирование групповых статистических показателей по подзадачам;

4) вычисление основных статистических показателей (функция «Основные статистики и таблицы») внутри групп обучающей выборки и формирование внутригрупповых статистических показателей по подзадачам;

5) фиксирование параметров, для которых внутригрупповые статистические показатели имеют значение р<05;

6) использование метода множественной регрессии (функция «Множественная регрессия») для выявления закономерности между значениями независимых и зависимой переменных;

7) проверка полученных гипотез, представленных в виде прогностических уравнений, путем анализа остатков.

Наиболее значимые признаки, отобранные в ходе математической обработки исходных данных и вошедшие в регрессионные уравнения, представлены в табл. 1 и 2.

Полученные закономерности представлены в виде уравнений регрессии (прогностические уравнения). В правую часть уравнения вошли независимые переменные, которые имеют уровень значимости р<05, а в левую - исследуемая зависимая переменная.

Таблица 1

Признаки, вошедшие в уравнение вероятности развития пневмонии R=l,000, R2=l,000, F(55,27)=1282E5; р<0,000

Признаки В Признаки В

Intercept 34,52763 Антиметаболиты 0,00214

Бласты _LN периферической крови 0,04928 Калий сыворотки 2,86504

Креатннин _LN крови -0,01662 0,02893

Палочкоядерные неГпрофнлы _LN 0,00531 Хроническим холецистит 0,77074

Сегментоядерные нейтрофилы _LK -0,25404 Диффузный пневмосклероз -0,07229

Изменения поджелудочной железы -0,03661 Хронический гепатит -0,12239

Эозинофилы _LN 0,01044 ИБС 0,06243

Бласты в костном M03re_LN+l 0,06331 Ферментные препараты 0,14565

Прогивоои>лолевые антибиотики 0,22192 5аЮ2 0.01530

Общий белок _LN -2,28036 Мочекаменная болезнь 0,17986

Белок в моче -0,46777 Глюкоза _ЬЫ 0,28018

Плотность мочи -4,64124 -0,02441

Тромбиновое время _LN -0,47158 Геморрагический синдром -0,21948

Лимфоциты _LN -0,11048 Гипертоническая болезнь -0,10269

Хронический гастрод) аденит 0,25770 Кол. лейкоцитов в п.з 0,00841

МДС -0,58567 Хронический пиелонефрит -0,37958

Гемоглобин _LN -1,99724 Блок, правой ножки п. Гиса 0,23425

Гематокрит _LN 1,33171 Фибриноген _Ш -0,37192

АВ — блокада -0,40570 Хрипы 0,36963

Общий билирубин _LN 0,07516 Азот мочевины 0,03757

Мерцательная аршмия -1,17042 Ллкилпру юпше 0,27756

Протаминсульфатный тест 0,45680 Экстрасистол ия -0,62715

Застойные изменения в легких -1,12544 Изменения в печени 0,18190

Натрий 0,01352 Хронический бронхит 0,75028

Пол 0,40731 Вес 1,09608

Этаноловый тест -0,03156 Размеры селезенки -1,69351

Диастолическое давление _LN -0,17088' Температура тела -0,44435

Блокада левой ножки п. Гиса 0,49366 ПТИ_ЬЫ -0,48251

Таким образом, регрессионное уравнение имеет вид: Вероятность развития пневмонии = 34,52763 + 0,04928xLN (Бласты) + ... - 0,4825^ LN (ПТИ).

Таблица 2

Признаки, вошедшие в прогностическое уравнение исхода R=l,0000, R2=l,0000, F(40,45)=4736E7; р<0,000

Примаки В Признаки В

Intercept -5,66819 HCV -0,00047

Геморрагический синдром -0,36953 SatC>2_LN . 0,00402

Азот мочевины LN -0,54681 Плевральный выпот 0,00224

Блокада левой ножки п. Гиса -0,70244 Ами ногли козиды -0,00725

Ферментные препараты 1,01410 QT -0,12492

Задняя стенка глотки: Str. viridans -0,29003 Гемоглобин LN > -0,07816

Амплитуда S в V2_LN -0,13248 Калий _LN сыворотки -0,12794

Общий белок LN 1,08576 АВ - блокада -0,01033

Хрипы 0,04813 Общий билирубин _LN 0,01429

Палочкоядерные нейтрофилы _LN 0,02219 АЛТ LN -0,06119

Растительные препараты -0,29186 AST LN -0,23493

Сроки развития пневмонии _ LN -0,16332 мдс -0,08991

■Противоопухолевые антибиотики 0,26326 ' Лимфоаденопатия 0,24565

Полисегментарная инфильтрация -0,02846 Пол 0,17210

Мокрота: Enterobacter aerogenes 0,06456 Вес _LN -0,22237

Плотность мочи 6,84542 САД_Ш -0,23295

Внутрижелудочковая блокада -0,25567 C03_LN -0,09350

Гликопептиды -0,24845 ГКС 0,07611

Экстрасистолия -0,26446 Шум трения плевры -0,10164

Эозинофилы _LN -0,05426 ДАД_ЬЫ -0,37461

Сегментоядерные нейтрофилы LN -0,00861

Таким образом, регрессионное уравнение имеет вид: Исход = -5,66819 - 0,36953 x Геморрагический синдром -0,54681 х LN (Азот мочевины) + ... - 0,37461 х LN ДА Д.

При подстановке в каждое из полученных прогностических уравнений конкретных значений того или иного признака в итоге получается результат от 0 до 1. В случае получения результата, равного 0,5, можно говорить о «неопределенном» прогнозе. При результате, стремящемся к 0, можно говорить о снижении вероятности развития ВП, а в случае прогнозирования вероятности исхода можно говорить об ухудшении прогноза. При «стремлении» же полученного результата к 1 меняется и направление прогноза.

Для проверки гипотезы (построенного прогностического уравнения), а также предположения о нормальном распределении значений пе-

ременных использовался метод исследования остатков.

Результаты исследования

По нашим данным, ВП у ОГБ занимает второе место среди всех нозокомиальных инфекций и первое среди локализованных ее форм, встречаясь в 20,3% случаев госпитализации в отделении высокодозной химиотерапии. Летальность при этом составляет 77,27%.

При сравнении исходного состояния групп лиц, заболевших в последующем ВП (вторая группа) с не заболевшими (первая группа), выявлено, что для пациентов второй группы в большей степени были характерны тахикардия и различные нарушения ритма, у них значительно чаще (р < 0,05) наблюдалась гипертермия, склонность к гипо- или ги-пертензивным реакциям.

Интересно, что среди пациентов второй группы проявления геморрагического синдрома встречались в 3 раза чаще, чем в первой (р<0,000), что может быть связано с прогрессированием неопластического процесса, присоединением ДВС или проведением агрессивной противоопухолевой терапии.

У больных второй группы исходно чаще встречался очаговый или диффузный пневмосклероз, что было не свойственно пациентам первой группы, т.е. исходные рентгенологические изменения в легких оказались в большей степени свойственны тем, кто в последующем заболел пневмонией.

Среднее количество лейкоцитов в крови у больных второй группы было достоверно выше. При распределении больных по степени лейкопении количество пациентов обеих групп уменьшалось.

У больных первой группы достоверно больше было сегментоя-дерных нейтрофилов (соответственно 4343,44±4249,81 и 3054,93±3692,76 р<0,05), что говорит о значении функциональной зрелости нейтрофилов в развитии пневмонии.

Нами отмечено достоверно большее (соответственно 3406,62±5197,56 и 1570,58±1721,34 р<0,05) количество лимфоцитов у больных второй группы. При этом оказалось, что по мере углубления лимфопении возрастает количество случаев пневмонии, что подчеркивает значение иммунокомпетентных клеток в развитии ВП у ОГБ.

У больных второй группы достоверно выше оказался уровень бла-стоза костного мозга (соотв. 33,47±36,26% и 9,07±23,59%, р<0,000) и бластемии (соответственно 16486,68±39986,37 и 5560,72±23219,31, р<0,000). Все это позволяет говорить о том, что чем больше опухолевая

масса, тем больше вероятность развития пневмонии в последующем, вероятно, за счет вытеснения опухолью здоровых клеток костного мозга. При оценке количества эозинофилов у больных второй группы наблюдался достоверно более низкий уровень последних (р<0,05), что косвенно может свидетельствовать о снижении иммунной реактивности организма.

Уровень гемоглобина у больных второй группы был ниже, чем в первой (соотв. 99,60±32,08 и 118,81±33,04 г/л; р<0,01). По мере нарастания анемии количество заболевших пневмонией резко возрастало. Та же закономерность выявлена при оценке величины гематокрита (р < 0,05).

Количество тромбоцитов у больных второй группы было достоверно ниже, чем в первой (113,03±69,91 и 177,58± 130,49х109/л (р<0,01) соответственно). По мере нарастания тромбоцитопении увеличивалась вероятность присоединения ВП.

Среди наших больных полиорганная недостаточность встречалась в 52,27% наблюдений, при этом проявления печеночной недостаточности у них отмечались в 31,82% случаев. Во второй группе чаще встречались цитолитический синдром и снижение белково-синтетической функции.

Признаки почечной недостаточности мы наблюдали у 31,82% ОГБ. Причем, более выраженными они были во второй группе. Так, если в первой группе креатинин составлял 65,09± 12,25 мкмоль/л, то во второй - 77,17±20,80 мкмоль/л, (р<0,001), азот мочевины - 5,21+1,41 ммоль/л и 6,29±1,93 ммоль/л соответственно (р<0,01). Преобладание уровня азота мочевины над показателями креатининемии заставляет говорить о выраженности катаболических процессов у лиц с повышенным риском развития ВП.

Для больных второй группы в большей степени было характерно нарушение углеводного обмена, средний уровень глюкозы у них был достоверно выше (р<0,01).

При оценке исходного состояния ССС мы установили, что у лиц, впоследствии заболевших ВП, чаще встречались нарушения ритма (р<0,03). Возможно, это связано отчасти с тем, что у пациентов второй группы достоверно чаще применялись противоопухолевые антибиотики (р<0,001) и ГКС(р<0,05).

Таким образом, сравнение двух анализируемых групп пациентов с гемобластозами показало, что исходно, до развития пневмонии, эти группы различались по целому ряду признаков, а именно: для тех, кто

впоследствии заболел пневмонией, исходно было характерно наличие фебрильной лихорадки и геморрагического синдрома с более выраженными нарушениями в тромбоцитарном звене гемостаза; у них отмечались значительно более выраженный бластоз костного мозга и бласте-мия; в этой же группе чаще использовались противоопухолевые антибиотики и ГКС. Важно, что в отношении цитостатиков (как алкилирую-щих, так и антиметаболитов) подобных различий в группах сравнения не установлено.

Результаты регрессионного анализа подтвердили эти выводы. Так, выявлена прямая зависимость между наличием очагов хронической инфекции - хронического холецистита, о чем говорит весовой показатель признака В (В=0,77074), хронического гастродуоденита (В=0,25770), хронического бронхита (В=0,75028), мочекаменной болезни (В=0,17986) - и вероятностью развития у него пневмонии.

Интересно, что именно пиелонефрит, ассоциированный с мочекаменной болезнью, в отличие от «бескаменного» пиелонефрита имел положительную корреляционную связь с развитием ВП (В= -0,37958).

Нами выявлена положительная зависимость между ИБС и вероятностью развития ВП (В=0,06243), особенно у лиц, получавших кардио-токсические химиопрепараты, что, вероятно, связано с нарастанием кардиотоксичности на фоне атеросклероза.

После обработки исходных данных нами выявлена статистически значимая (р<0,000) отрицательная зависимость между величиной ДАД и вероятностью развития ВП (В=-0,17088). Отсюда следует, что профилактика гипотонии у ОГБ на фоне проводимой противоопухолевой терапии может снижать риск развития ВП. Этому не противоречит и выявленная нами отрицательная связь ГБ с вероятностью развития ВП (В = -0,10269).

Отрицательная зависимость между наличием у больных МДС (В = -0,58567), хронических лейкозов, и вероятностью развития ВП скорее всего обусловлена менее агрессивными схемами применяемого лечения.

По результатам статистического анализа В для признака «вес» составила 1,09608 (р < 0,000), что позволяет говорить о том, что избыточная масса тела является фактором риска для развития ВП.

Нами выявлена обратная зависимость между величиной температуры тела (В=-0,44435) и вероятностью развития ВП, что вероятно связано с началом антибактериальной терапии при подозрении на присоединение инфекции, основанном на появлении гипертермии еще до

«клинической» локализации инфекционного очага.

Оказалось, что обнаружение при аускультации легких хрипов независимо от их характеристики и локализации напрямую связано с вероятностью выявления в дальнейшем ВП (В=0,36963). Возможно, это связано с нарушением дренажной функции бронхов, показателем чего является наличие хрипов, отсюда следует, что применение методик и препаратов, восстанавливающих бронхиальную проходимость, должно способствовать снижению риска развития пневмонии.

При анализе исходных результатов рентгенологического исследования легких отмечена отрицательная зависимость между наличием застойных изменений (В=-1,12544), диффузным пневмосклерозом (В=-0,07229) и вероятностью присоединения ВП, однако эта зависимость незначительна. Она свидетельствует скорее о меньшей роли статических показателей (рентгенограмма) по сравнению с динамическими (физикальное обследование) в ранней диагностике пневмонии у ОГБ.

Оказалось, что ультразвуковые признаки диффузных или очаговых изменений печени напрямую связаны с вероятностью развития пневмонии (В=0,181900).

Нами установлена обратная зависимость между размерами селезенки и вероятностью развития ВП (В=-1,69351). Не исключено, что гиперплазия селезенки у ОГБ отчасти является отражением ее реакции на уже присутствующую в организме инфекцию.

В ходе регрессионного исследования нами подтверждена обратная зависимость между количеством гемоглобина и вероятностью развития пневмонии (В=-1,99724), что подтверждает значение коррекции показателей «красной крови» в профилактике пневмонии у ОГБ.

При анализе показателей «белой крови» подтверждена прямая зависимость между вероятностью развития ВП и количеством палочкоя-дерных нейтрофилов (В=0,00531), эозинофилов (В=0,01044), выраженностью бластемии (В=0,04928), бластоза костного мозга (В=0,06331). В то же время между количеством сегментоядерных нейтрофилов (В=-0,25404), лимфоцитов (В=-0,11048) и вероятностью развития ВП связь оказалась отрицательной.

Анализируя показатели, характеризующие функциональное состояние печени, мы выявили прямую зависимость между степенью би-лирубинемии (В=0,07516) и обратную между содержанием общего белка крови (В=-2,28036), количеством фибриногена (В=-0,37192) и вероятностью развития ВП. Таким образом, оказалось, что нарастание проявлений холестатического синдрома и снижение белковосинтетической

функции печени так же способствует присоединению инфекционных осложнений.

Регрессионный анализ подтвердил и значение состояния функции почек в развитии ВП. Так, установлена положительная зависимость между выраженностью лейкоцитурии (В = 0,00841), отрицательная - между плотностью мочи (В = -0,64124) и выраженностью протеинурии (В = -0,46777). Это доказывает роль активной мочевой инфекции в развитии вторичных пневмоний, а значит и необходимость санации внеле-гочных очагов инфекции. С этим тесно связано значение функциональной недостаточности почек, так как в результате проведения регрессионного анализа выявлена положительная зависимость между вероятностью развития ВП и количеством натрия (В = 0,01352), калия (В = 2,86504) плазмы крови, азота мочевины (В = 0,03757) и креатининемии (В = 0,01662).

Регрессионный анализ подтвердил роль в развитии ВП коагулоги-ческих нарушений: показана отрицательная взаимосвязь между вероятностью развития ее с наличием этанолового теста (В = -0,03156), количеством фибриногена (В = -0,37192), величиной тромбинового времени (В = -0,47158) и протромбинового индекса (В = -0,48251).

Оказалось, что на вероятность развития пневмонии влияла величина рСО2(В = 0,02893) и НЬО2(В = 0,01530). Вероятно, это связано с гиперкапнией в ответ на развитие метаболического ацидоза при снижении альвеолярно-капиллярной диффузии. Теоретически проведение в этом случае оксигенотерапии без применения мер, направленных на коррекцию альвеолярной гиповентиляции, не способствует улучшению показателей газового состава крови, но быстро сдвигает КОС в сторону дыхательного алкалоза. В связи с этим становится понятным тот факт, что повышение насыщения гемоглобина кислородом в условиях альвеолярной гиповентиляции не только не способствует улучшению тканевого дыхания, но и повышает риск развития ВП.

При изучении вероятности развития ВП и характера медикаментозной терапии основного заболевания отмечена положительная зависимость между частотой применения химиопрепаратов из группы антиметаболитов (В = 0,00214), ферментных препаратов (В = 0,14565), противоопухолевых антибиотиков (В = 0,22192), алкилирующих веществ (В = 0,27756).

Таким образом, метод множественных регрессий позволил уточнить целый ряд позиций, способствующих присоединению ВП у ОГБ. Так, подтверждена роль таких внелегочных очагов хронической инфек-

ции, как хронический холецистит, активно протекающий пиелонефрит, особенно на фоне мочекаменной болезни, хронический бронхит. Показана большая информативность в отношении прогноза развития ВП данных физикального обследования органов дыхания, нежели результатов рентгенологического исследования. Обоснована связь выраженности бластемии и бластоза костного мозга с вероятностью осложнения пневмонией течения основного заболевания. Доказано прогностическое значение почечно-печеночной недостаточности и «поломок» в системе гемостаза. Полученные результаты определяют ведущие направления в профилактике пневмоний у ОГБ, заключающиеся в своевременном выявлении и санации очагов хронической инфекции, предупреждении токсического поражения миокарда, предупреждении нарушения и своевременного восстановления дренажной функции бронхов, в коррекции анемии и нейтропении, изменений в системе свертывания крови, коррекции нарушений функции печени и почек, нормализации углеводного обмена.

Для решения очередной задачи - выявление причин, влияющих на летальность ОГБ при присоединении ВП, мы изучили данные следующие группы: с благоприятным исходом пневмонии (третья группа) и с летальным исходом при наличии данного осложнения (четвертая группа).

При физикальном обследовании выявлено, что у больных четвертой группы достоверно чаще выявлялась тахисистолия (р<0,001), причем в динамике она нарастала. У этих же больных чаще наблюдалась прогрессирующая одышка с частотой дыхания больше 25 в минуту (р<0,001). По частоте случаев повышения температуры тела различий не было (р>0,05). Однако в четвертой группе в 2 раза чаще, чем в третьей, встречались больные с гипертермией более 38,5°С.

Между группами выявлены статистически значимые различия в уровне артериального давления, преимущественно за счет более высокого систолического (р<0,01) у больных с благоприятным исходом. Гипотония же в четвертой группе встречалась в 3 раза чаще, чем в третьей. В динамике заболевания снижалось систолическое давление. У больных четвертой группы значительно выше было ЦВД (р<0,05), что косвенно может говорить о влиянии на неблагоприятный исход волемии и слабости сердечной мышцы.

Проявления геморрагического синдрома среди больных с благоприятным исходом встречались в 50,0% случаев, в то время как лишь у

4,7% пациентов четвертой группы они отсутствовали (р<0,000). Таким образом, это осложнение имеет значение как в прогнозе развития, так и течения ВП.

При сравнении сроков развития пневмонии от момента госпитализации выявлена значимая разница между описываемыми группами (р<0,001). Среди пациентов третьей группы чаще встречались ранние ВП (35,0 %), в то время как среди пациентов четвертой группы практически все пневмонии можно отнести к поздним (91,3 %).

При анализе рентгенологических изменений в легких выявлено, что у больных третьей группы чаще встречалась сегментарная пневмония (р < 0,05), в то время как у больных четвертой группы в 47,2% наблюдалось поражение двух и более долей легкого (р < 0,001).

Особого внимания заслуживает анализ выявленных в группах исследования изменений гемограммы. Количество тромбоцитов у больных четвертой группы было достоверно ниже, чем в третьей. По нашим данным, в случае тяжелой тромбоцитопении количество неблагоприятных исходов увеличивается более чем в 2 раза. При анализе изменения количества тромбоцитов в период от поступления до развития пневмонии отмечается снижение их в четвертой группе почти в 3 раза по сравнению с исходными данными.

У больных с неблагоприятным исходом количество гемоглобина было достоверно ниже, чем у лиц третьей группы (77,78± 17,25 и 97,15+26,33 г/л (р<0,001) соответственно). Оказалось, что при нарастании выраженности анемии количество больных с летальным исходом увеличивается более чем в 5 раз. В четвертой группе больных по сравнению с третьей отмечался достоверно более низкий гематокрит (р<0,001). Параллелизм между наличием анемии и геморрагического синдрома у больных четвертой группы позволяет говорить в том числе и о постгеморрагическом генезе анемии у ОГБ. Все это позволяет сделать вывод о необходимости и обоснованности в комплексном лечении пневмонии у ОГБ заместительной терапии компонентами крови.

Нами выявлены значимые различие между третьей и четвертой группами в абсолютном количестве как сегментоядерных, так и палоч-коядерных нейтрофилов (р<0,05 и р<0,05 соответственно). Однако эти различия не подтвердились при логарифмировании данных показателей, что позволило исключить «спайки». Больные каждой из рассматриваемых групп равномерно распределяются в зависимости от степени нейтропении, эта закономерность прослеживается даже при критиче-

ском количестве нейтрофилов. Напрашивается вывод: нейтропения во многом способствует развитию пневмонии, но не определяет исход заболевания.

От момента госпитализации до развития пневмонии мы отметили нарастание среднего количества эозинофилов при неблагоприятном исходе и снижение его в случае выздоровления. Тенденция изменения количества бластов в периферической крови за тот же период в обеих группах была однонаправленной (снижение), но более выраженной в группе с благоприятным исходом. Из вышесказанного можно заключить, что в четвертой группе чаще преобладали больные с опухолями, резистентными к проводимому лечению.

У больных четвертой группы достоверно выше были показатели АЛТ (81,17+130,02 и 31,35+16,98 мЕ/л; р<0,05), ЛДГ (1251,83+2495,61 и 403,12±408,18 мЕ/л; р<0,05), общего билирубина (25,33±29,56 и 11,28+5,68 мкмоль/л (р<0,001) соответственно). Нарастание цитолиза в динамике мы наблюдали лишь у пациентов четвертой группы. У пациентов третьей группы отмечалась постепенная нормализация показателей ACT и АЛТ в ходе выздоровления. Среднее количество общего белка плазмы в третьей группе было достоверно выше, чем в четвертой (соответственно 65,0+9,0 и 60,3±10,4 г/л; р<0,05). От момента поступления в стационар до момента диагностики пневмонии мы также отметили снижение общего белка в обеих группах, но в четвертой оно было более интенсивным. Это подтверждает значение нарушения функции печени, в том числе и белково-синтетической в развитии неблагоприятного исхода.

У больных четвертой группы был достоверно выше уровень глюкозы крови (р<0,01). При анализе в динамике у них отмечается значительное повышение уровня глюкозы, в то время как у пациентов третьей группы уровень гликемии не изменялся.

Анализ показателей системы свертывания в группах сравнения показал, что у больных четвертой группы протаминсульфатный тест был положительным достоверно чаще, чем в третьей (р<0,01), что является проявлением хронического ДВС.

У больных с неблагоприятным исходом достоверно чаще выявлялась протеинурия (р<0,001). У них же уровень креатинина (соответственно 111,31+67,93 и 80,15+31,44 мкмоль/л; р<0,01) и азота мочевины (соответственно 11,93+6,85 и 5,34+1,77 ммоль/л; р<0,000) был достоверно выше. Это же касалось содержания натрия плазмы

(р<0,05), хотя уровень калия был ниже (р < 0,05). Анализ динамики вышеназванных показателей в процессе лечения пневмоний показал, что в случае неблагоприятного исхода неуклонно нарастает концентрация креатинина и азота мочевины при снижении концентрации калия. Таким образом, можно сделать вывод, что неблагоприятный исход у ОГБ с пневмонией наступает при нарастании проявлений почечной недостаточности и выраженного катаболизма.

При анализе ЭКГ-данных у больных четвертой группы достоверно чаще наблюдались блокада левой ножки пучка Гиса (р<0,05) и внут-рижелудочковые блокады (р<0,05), снижалось время электрической систолы (р<0,05), что свидетельствует в пользу большей склонности больных этой группы к нарушениям ритма.

Анализ КЩС показал, что у больных четвертой группы был достоверно ниже уровень бикарбонатов (р<0,01) и более выраженный дефицит оснований (р<0,01).У этих же больных достоверно ниже был уровень рСО2 (р<0,05) и БаЮ., (р<0,05). У больных с неблагоприятным исходом эти показатели продолжали ухудшаться по мере прогрессиро-вания заболевания.

В лечении у больных четвертой группы чаще применялись антибиотики из группы карбапенемов (р<0,01), что, возможно, связано с более тяжелым состоянием больных, а в третьей - гликопептиды (р<0,01).

В группе лиц с неблагоприятным исходом для лечения основного заболевания чаще применялись противоопухолевые антибиотики (р<0,05).

Таким образом, пациенты с неблагоприятным исходом уже до развития пневмонии имели более тяжелый соматический фон, усугублявшийся после ее присоединения. В случае развития пневмонии при условии отсутствия прогрессирования основного заболевания, пневмония не являлась фатальной. Полученные результаты определяют основные направления профилактики неблагоприятного исхода ВП у ОГБ, заключающиеся в борьбе с коагуляционными нарушениями и анемией, профилактике миокардиодистрофии и печеночно-почечной недостаточности.

В ходе нашего исследования выявлено, что на фоне острых онко-гематологических заболеваний (как лимфопролиферативных, так и миелопролиферативных) повышается вероятность присоединения инфекционных осложнений, в том числе и со стороны легких.

Чаще положительные результаты посевов на микрофлору у боль-

ных четвертой группы удалось получить с задней стенки глотки, у больных третьей группы - из мокроты. Частота выделения гемокультуры в обеих группах приблизительно одинакова. Нами выявлена значимая положительная зависимость между колонизацией ротоглотки и повышением вероятности неблагоприятного исхода (Str. viridans В = -0,29003). Такая же зависимость выявлена и при высевании из мокроты грамотрица-тельной флоры кишечной группы и вероятностью неблагоприятного исхода (Enterobacter aerogenes В = -0,06456). Как уже отмечалось выше, выявленные закономерности находят отражение и в данных приводимых ведущими зарубежными клиниками [Blot F. et al., 2000; Carter A.B., Hornick D.B., 1999; Everts R.J. et al., 2000].

Интересен тот факт, что мужской пол, являясь фактором риска развития пневмонии, одновременно является и фактором более благоприятного ее течения (В=0,17210). Избыточный вес так же является фактором риска присоединения инфекционных осложнений. Однако тенденция к снижению массы тела за время лечения основного заболевания является фактором неблагоприятного прогноза (В=-0,22237).

У лиц с неблагоприятным исходом заболевания значимо чаще встречались случаи артериальной гипотонии. Выявлено отрицательное влияние на прогноз исхода заболевания снижения как диастолического (В=-0,37461), так и систолического (В=-0,23295) артериального давления. Таким образом, профилактика и своевременная коррекция артериальной гипотонии является методом не только профилактики инфекционных осложнений, но и методом предотвращения неблагоприятного их исхода.

Мы выявили, что у лиц, основное заболевание которых осложнилось пневмонией, благоприятный прогноз имел положительную связь с наличием периферической лимфоаденопатии, что, вероятно, не всегда обусловлено лишь прогрессированием неопластического процесса, но является одним из немногих оставшихся защитных механизмов у данной категории больных. В пользу высказанной гипотезы можно отнести положительное влияние на прогноз течения вторичной пневмонии наличия периферической лимфоаденопатии (В = 0,24565).

Нами показано, что сохранение хрипов у ОГБ с пневмонией может расцениваться как положительный прогностический признак, свидетельствующий о проходимости бронха, дренирующего пневмонический очаг. Об этом говорят результаты проведенного нами исследования (В = 0,04813).

У больных на фоне миелодепрессии в отсутствии механизмов фор-

мирования воспалительного клеточного вала распространение пневмонической инфильтрации ограничивается лишь анатомическими структурами, в частности междолевой плеврой. В связи с этим обнаружение шума трения плевры в ходе динамического наблюдения за данной категорией больных говорит о большей распространенности воспалительного процесса является отрицательным признаком при формировании представления О вероятности неблагоприятного исхода (В=-0,10164).

Это подтверждается и установленной, нами прямой зависимостью между распространенностью поражения легочной ткани, выявленной в результате рентгенологического исследования, и вероятностью неблагоприятного исхода (В=-0,02846). Наличие: плеврального выпота также является признаком, усугубляющим неблагоприятный прогноз течения пневмонии (В=-0,00224).

В результате исследования мы доказали, что длительность пребывания больных в стационаре неизбежно сказывается на вероятности присоединения инфекционных осложнений (в том числе и пневмонии). Это согласуется с результатами исследований во всех крупнейших клиниках мира. Оказалось, что развитие пневмонии на поздних сроках госпитализации является значимым фактором неблагоприятного прогноза (В = -0,16332).

Как было отмечено выше, геморрагические проявления являются фактором риска развития пневмонии. На фоне уже развившейся пневмонии нарастание проявлений геморрагического синдрома резко ухудшает прогноз (В = -0,36953).

Практически все больные в анализируемых группах второго этапа исследования находились в той или иной степени нейтропении. Восстановление нейтрофильных гранулоцитов после перенесенной миело-депрессии происходит постепенно, от молодых форм к более зрелым. По количеству молодых форм можно косвенно судить о возможности костного мозга к регенерации. В этой связи логичным является тот факт, что увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов явилось значимым фактором благоприятного прогноза (В=0,02219). При исследовании показателей «красной крови» нами отмечено, что по мере углубления степени анемии не только возрастала вероятность развития пневмонии, но и резко ухудшался прогноз ее исхода (В=-0,07816). Нами показано, что увеличение СОЭ является признаком неблагоприятного прогноза исхода пневмонии у онкогематологических больных (В=-0,09350).

При исследовании влияния на прогноз исхода заболевания лабо-

раторных показателей, характеризующих функцию печени, выявлено, что нарастание уровня АЛТ и ACT (B=-0,06119 и В=-0,23493 соответственно), нарушение белково-синтетической функции печени (В=-1,08576), увеличение уровня общего билирубина (В=-0,01429) являлись факторами риска ее неблагоприятного исхода.

Выявление антигенов вирусного гепатита, не влияя на вероятность развития пневмонии, увеличивает риск неблагоприятного исхода заболевания (В=-0,00047). Вышесказанное не противоречит данным литературы, свидетельствующим, что с увеличением сроков госпитализации в гематологических отделениях существенно возрастает количество случаев инфицирования пациентов вирусным гепатитом [Ивашкин В.Т. И др., 1994; Митерев Ю.Г., 1978; Рейзис A.M., Нурмухаметова ЕА, 1998]. Таким образом, профилактика посттрансфузионных вирусных гепатитов является одновременно профилактикой неблагоприятных исходов пневмоний.

Так как азот мочевины отчасти говорит о преобладании процессов распада белка в организме, то логичной оказалась связь этого показателя с вероятностью как развития инфекционных осложнений, так и наступления неблагоприятного их исхода (В = -0,54681).

Нарастание количества калия также явилось признаком неблагоприятного исхода (В = -0,12794). Обращает на себя внимание, что снижение концентрационной способности почек, проявляющееся в виде снижения относительной плотности мочи, имеет очень высокий «весовой» показатель (В = 6,84542). Таким образом, усиление процессов катаболизма и наличие признаков поражения почек усугубляют неблагоприятный прогноз исхода пневмонии.

Регрессионный анализ подтвердил прямую связь с неблагоприятным исходом наличия нарушений проводимости сердца (AV-блокада (В=-0,010ЗЗ), блокада левой ножки пучка Гиса (В=-0,70244), внутриже-лудочковая блокада (В=-0,25567)), очагов эктопической активности в миокарде (В=-0,26446).

На основании проведенного исследования, мы можем говорить об отрицательном влиянии предшествующей развитию пневмонии антибактериальной терапии на прогноз ее исхода у ОГБ. Предшествующее использование антибиотиков широкого спектра действия (карбопинемы, гликопептиды и т.д.) существенно утяжеляло прогноз исхода пневмонии (В = -0,24845). Не исключено, что отрицательное влияние на прогноз исхода пневмонии играет использование у данной категории больных аминогликозидов (В = -0,00725), что, возможно, объясняется исход-

но высокой резистентностью к ним даже внебольничной флоры.

На втором этапе исследования нами также отмечено сохранение отрицательного влияния на исход проводимого противоопухолевого лечения (растительные химиопрепараты - В = - 0,29186, противоопухолевые антибиотики - В = - 0,26326, ГКС -В = - 0,07611).

Итак, в результате проведенного исследования нами показана прямая связь между выраженностью процессов катаболизма и неблагоприятным исходом пневмонии у ОГБ. Состояние ССС является важным фактором в развитии неблагоприятного исхода. Подтверждено отрицательное влияние на прогноз артериальной гипотонии и нарушений бронхиальной проходимости. Доказано, что длительность пребывания пациентов в стационаре ухудшает прогноз в случае осложнения течения основного заболевания развитием инфекционных осложнений, в том числе и ВП. Большое значение в профилактике неблагоприятного исхода у рассмотренной категории больных играет коррекция коагуло-гических нарушений и анемии. Для недопущения неблагоприятного исхода необходимо проводить мероприятия, направленные на лечение полиорганной недостаточности. Сохраняется отрицательное влияние на прогноз токсического воздействия химиопрепаратов (растительных химиопрепаратов, противоопухолевых антибиотиков и ГКС). Нами отмечено отрицательное влияние на прогноз течения пневмонии предшествующей антибактериальной терапии.

Одной из задач, стоящих перед нами, было изучение морфологических особенностей ВП у ОГБ, для чего выделены группы больных с морфологическим подтверждением пневмонии (первая группа) и без морфологических признаков пневмонии (вторая группа).

При макроскопическом исследовании инфильтрация легочной ткани была выявлена в первой группе достоверно чаще, чем во второй (р<0,000). Диффузный пневмосклероз достоверно чаще выявлялся среди случаев, отнесенных ко второй группе (р<0,000). Во второй группе деструкция легочной ткани была обусловлена распадом опухоли. Проявления отека легочной ткани встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой. В первой группе чаще выявлялось наложение фибрина на плевре (в 14% случаев), геморрагические высыпания на ней (в 32% случаев против 26% во второй группе) и наличие плеврального выпота (в 20% случаев против 8,7% во второй). Статистически значимых различий в изменениях верхних дыхательных путей не выявлено ни в состоянии слизистой, ни в характере бронхиального содержимого. Однако в первой группе чаще выявлялся гнойный секрет

(в первой группе - в 24,0%, во второй - в 8,7% случаев), во второй - слизистый (91,3% - во второй и 72,1% - в первой). Все случаи обнаружения геморрагического секрета относились к первой группе.

По результатам микроскопии в первой группе достоверно чаще выявлялись утолщения межальвеолярных перегородок (р<0,05) и их деструкция (р<0,05), а во второй группе склеротические изменения паренхимы легких (р<0,05). В первой группе достоверно чаще выявлялся гнойный (р<0,05), фибринозный (р<0,01) и геморрагический (р<0,001) альвеолярный выпот, а во второй - серозный (р<0,000), что совпадает с данными макроскопического исследования. Разрастание мицелия в легочной ткани в обеих группах выявлялось с одинаковой частотой (около 4,3% случаев), при этом скопления микробов в альвеолярной ткани были обнаружены только в первой группе.

Из вышесказанного можно сделать вывод, что критериями для морфологического подтверждения пневмонии является гнойный и геморрагический характер бронхиального содержимого, наличие инфильтрации легочной ткани, проявления плеврита. Микроскопические критерии пневмонии - это утолщение межальвеолярных перегородок, их деструкция, наличие фибринозного, гнойного, геморрагического альвеолярного выпота или выпот серозного характера в сочетании с разрастанием мицелия грибов или колоний микробов.

Для лейкозной инфильтрации характерно диффузное распространение опухолевых элементов по межальвеолярным перегородкам без образования очаговых структур, что отличает процесс поражения легких при гемобластозах от метастатического поражения легких при других неопластических процессах, приводящих к формированию очагов метастазирования с продолжающейся пролиферацией опухолевых клеток в них.

Для микроскопической картины пневмонии на фоне миелодепрес-сии характерно отсутствие проявлений воспалительной клеточной реакции в легочной ткани, возможно, из-за резкого уменьшения в циркулирующей крови лейкоцитов с преобладанием экссудации, распространяющейся по межальвеолярным ходам, без формирования воспалительного вала. В этот период характерны долевые пневмонии. Лейкозные клетки, инфильтрируя межальвеолярные перегородки, не выходят в просвет альвеол.

На основании просмотра многих гистологических препаратов ткани легкого с пневмонией на фоне онкогематологической патологии у нас сложилось мнение, что лейкозные клетки сохраняют ограниченную

способность к хемотаксису в очаг воспаления, но из-за существенного генетического дефекта не могут выполнять функцию фагоцитоза микробных клеток.

В респираторном отделе легочной ткани наблюдается слущива-ние альвеолярного эпителия, что в еще большей степени усиливает экссудацию. В отсутствии нейтрофильных гранулоцитов на альвеолярные макрофаги приходится основная роль по очистке альвеол от патологического содержимого. Однако, перегружаясь продуктами распада, они сами разрушаются.

Проведенное морфологическое исследование показало отсутствие классической гистологической картины пневмонии у больных с миело-депрессией, что зачастую рассматривалось морфологами как отек легкого или кровоизлияние. Соотношение клинико-рентгенологической картины с данными гистологического исследования аутопсийного материала позволяет говорить об атипичном течении пневмонии на фоне миелодепрессии с формированием серозно-геморрагического и/или фибринозного экссудата в просвете альвеол.

Более частое выявление в группе с пневмонией морфологических признаков атрофии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (В=-0,369245; р<0,01) подтверждает большое значение барьерной функции слизистых в предотвращении инфекционных осложнений и отрицательное влияние хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта на вероятность развития пневмонии и ее исход.

Для пневмонии характерны более выраженные дистрофические изменения в кардиомиоцитах (В=0,225883, р<0,01), что подтверждает большое значение состояния сердечной мышцы в прогнозе развития и исхода ВП у онкогематологических больных.

Более частое выявление распространенного неопластического висцерального поражения (В=0,158573, р<0,01) подтверждает высказанное мнение о большей распространенности опухолевого процесса у больных в группе с ВП и резистентности ее к проводимому лечению.

выводы

1. Наличие очагов хронической инфекции (хронический пиелонефрит, хронический бронхит, хронический холецистит), степень выраженности анемии, нейтропении, гемокоагуляционных нарушений, бластемии и бластоза костного мозга, исходное состояние сердечно -сосудистой системы, проявления почечно-печеночной недостаточности достоверно увеличивают вероятность развития внутрибольничных пневмоний у онкогематологических больных. Проводимая противоопухолевая терапия основного заболевания значимо повышает риск присоединения ВП, особенно в случае использования препаратов из группы ан-трациклинов и глюкокортикостероидов.

2. Ведущее влияние на вероятность неблагоприятного исхода у пациентов с онкогематологической патологией, осложненной ВП, оказывают длительность пребывания в стационаре, предшествующее развитию пневмонии назначение антибиотиков, противоопухолевая терапия, наличие гемокоагуляционных нарушений, степень выраженности анемии, признаки полиорганной недостаточности, прежде всего сердечно-сосудистой системы, печени (снижение белково-синтетической функции) и почек (почечная недостаточность).

3. Предложенная на основании методов математического прогнозирования прогностическая формула, состоящая из 56 достоверных анамнестических, физикальных, лабораторных и инструментальных признаков, отражающих состояние больных с онкогематологической патологией, позволяет с высокой степенью достоверности (более 90%) выделить лиц с риском осложнения основного заболевания пневмонией.

4. Среди пациентов с онкогематологической патологией, течение которой осложнилось ВП, предложенная на основании методов математического прогнозирования формула, состоящая из 40 достоверных признаков, характеризующих их состояние, позволяет с высокой степенью достоверности (более 90%) выделить лиц с риском неблагоприятного исхода заболевания.

5. Клинические особенности ВП у ОГБ заключаются в отставании появления типичных рентгенологических изменений от физи-кальных признаков ВП. Морфологические особенности пневмонии у больных с онкогематологической патологией характеризуются преобладанием экссудативных процессов над пролиферативными, отсутствием или слабовыраженным лейкоцитарным валом в зоне воспаления, нередким развитием пневмонии в зоне внутрилегочного кровоизлияния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая значимое неблагоприятное влияние на вероятность развития ВП у ОГБ и исход анемии, геморрагического синдрома, бла-стемии, бластоза костного мозга и проявлений почечно-печеночной недостаточности больным с онкогематологической патологией показано, при выявлении вышеуказанных состояний, переливание компонентов крови (эритроцитарной массы, тромбовзвеси), свежезамороженной плазмы, белковых препаратов на фоне проведения специфической противоопухолевой терапии.

2. Так как доказана роль очагов хронической инфекции (хронический пиелонефрит, хронический холецистит, хронический бронхит) в развитии пневмонии у пациентов с онкогематологической патологией, то необходимо проводить целенаправленное обследование для их активного выявления и санации, что служит мерой профилактики ВП у ОГБ.

3. Для улучшения исходов заболевания при онкогематологиче-ской патологии, осложненной присоединением ВП, необходимо проводить мероприятия, направленные на предотвращение и лечение проявлений полиорганной недостаточности (назначение гепатопротекторов при наличии признаков печеночной недостаточности, аллопуринола при проведении химиотерапии для профилактики ОПН и форсированного диуреза при появлении признаков ОПН, кардиопротекторов при назначении антрациклиновых антибиотиков), так как доказана роль полиорганной недостаточности в формировании неблагоприятных исходов у больных ВП.

4. Для выявления больных с онкогематологической патологией, относящихся к группам повышенного риска развития ВП или неблагоприятного исхода при возникновении данного осложнения, целесообразно пользоваться предлагаемыми прогностическими формулами, что позволит своевременно корригировать терапию, направленную на улучшение результатов проводимого лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Острые инфильтративные процессы, в легких в КТ-изображении.// Морфологические проблемы пульмонологии: Матер. Всерос. симп.-Саратов, 1998. - С. 45-46. (соавт. Кондратов О.В., Кириллов М.М., Бриль Л.Д., Приезжаева В.Н.).

2. ОПЫТ применения флуимуцила для эндобронхиального ведения при острых и обострении хронических заболеваний бронхолегочной системы // Матер, науч-практ. конф. ГВКГ. - М.,1999 - С. 129-130 (соавт. Дуганов В.К., Дмитриев Ю.К., Яськов А.И., Филатова Е.Г., Фесенко О.В.).

3. Диагностика периферических новообразований легких в специализированном пульмонологическом отделении // Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований: Матер, науч-практ. конф. ГВКГ. - М., 2000. - С. 42 (соавт. Дмитриев Ю.К., Дуганов В.К., Безлепко А.В., Чубарова Т.С.).

4. Клинические особенности течения пневмоний у гематологических больных // Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения: Матер, науч-практ. конф. ГВКГ. - М., 2001. - С. 68 (соавт. Дмитриев Ю.К., Шаманский СВ., Корабельников Д.И.).

6. Влияние микрофлоры на течение и исход госпитальной пневмонии у онкогематологических больных. // Современные проблемы антимикробной химиотрепаии. Матер, науч-практ. конф. - М., 2002. - С. 40. (соавторы Потехин Н.П., Шаманский СВ., Дмитрием Ю.К.).

5. Фармакоэкономические аспекты диагностики и лечения пневмоний. // Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения. Матер, науч-практ. конф. ГВКГ. - М., 2001. - стр. 66. (соавт. Дмитриев Ю.К., Дуга-нов В.К., Филатова Е.Г.).

7. Морфологические изменения миокарда у больных госпитальной пневмонии на фоне онкогематологической патологии. // Специализированная медицинская помощь и проблемы сердечно -сосудистой патологии при заболеваниях, травмах, ранениях. Матер, на-уч-практ. конф. ГВКГ. - М., 2002. - С. 58. (соавторы Потехин Н.П., Шаманский СВ., Дмитриев Ю.К., Чубарова Т.С).

8. Состояние миокарда у онкогематологических больных как один из факторов риска развития госпитальной пневмонии // Специализиро-

ванная медицинская помощь и проблемы сердечно-сосудистой патологии при заболеваниях, травмах, ранениях. Матер, науч-практ. конф. ГВКГ. - М., 2002. - С. 59. (соавт. Потехин Н.П., Шаманский СВ., Дмитриев Ю.К., Абашина И.А.).

9. Клинико-морфологические особенности пневмоний у онкоге-матологических больных в период миелодепрессии. // Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения. Матер, науч-практ. конф. ГВКГ. - М., 2003. - С. 189. (соавт. Потехин Н.П., Дмитриев Ю.К., Шаманский СВ., Балдин Д.Г.).

10. Анализ морфологических особенностей пневмонии у больных с гемобластозами // Воен.-мед. журн. 2004.-№ 4, - С.74 (соавт. Потехин Н.П., Балдин Д.Г.).

лиходий

Вячеслав Иванович

ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ИСХОДОВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издано Научно-методическим центром ГВКГ им. академика Н.Н. Бурденко (Лицензия - серия ЛР, № 040846 от 23.09.97 г.) 105229, Москва, Госпитальная пл., 3

Подписано в печать 20.04.2004 г. Бумага "Kym Lux"/ Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 5

* - ß 2 2 9

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема пневмоний до настоящего времени не утратила своей актуальности, что связано с трудностью их этиологической верификации, сложностями ранней диагностики, особенно у тяжелых больных, разнообразием причин увеличения частоты тяжелых осложнений, и летальных исходов [100, 121]. В России ежегодно 1,5 миллиона человек лечатся по поводу пневмонии, боле 20% из них госпитализируются [121, 123].

Особое внимание исследователей за рубежом и в России привлекает изучение внутрибольничных пневмоний (ВП), что связано с тяжестью их течения, частым присоединением тяжелых осложнений как бронхо-легочных так и генерализованных, высокой частотой летальных исходов и значительным увеличением стоимости лечения. [140,159, 180].

ВП занимает первое место среди нозокомиальных инфекций по частоте летальных исходов, несмотря на использование современных антибактериальных средств [68]. ВП в 37,1% случаев развивается у госпитализированных больных гемобластозами, и более чем в 60% случаев приводит к летальному исходу. У больных, получающих, высокодозную терапию, пневмония встречается в 5 раз чаще, чем на фоне поддерживающей терапии [180, 183]. По данным патологоанатомических вскрытий правильный клинический диагноз внутрибольничной пневмонии (ВП) у больных умерших в течение первой недели госпитализации устанавливается лишь в 40% случаев [37, 81, 183].

Таким образом, вопросы особенностей клинического течения, подходов к диагностике и лечению ВП, оценка вероятности присоединения ВП в процессе стационарного лечения по поводу онкогематологического заболевания, прогнозирования влияния на исходы являются существенным для клиницистов, работающих с данной категорией пациентов. В связи с чем, практическая важность данной проблемы определяет актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: В интересах совершенствования подходов к профилактике и лечению пневмоний, осложняющих течение онкогематологических заболеваний, изучить их клинико-морфологические особенности, факторы риска возникновения и неблагоприятного исхода.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить факторы риска развития пневмоний, осложняющих онкогематологические заболевания в период стационарного пребывания больных.

2. Изучить влияние клинических проявлений онкогематологических заболеваний и специфической противоопухолевой терапии на течение и исходы пневмоний.

3. На основании методов математической обработки полученных исходных данных разработать критерии вероятности развития пневмоний, и их исходов у ОГБ.

4. Изучить клинико-морфологические особенности пневмонии, осложняющей течение онкогематологических заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Осуществлен комплексный анализ висцеральных изменений у онкогематологических больных (ОГБ) в период их стационарного лечения, возникающих в случае присоединения ВП. На основе методов статистического анализа изучена динамика клинических и лабораторных признаков у данной категории больных в период от начала госпитализации до развития ВП, что позволило выбрать наиболее значимые критерии вероятности присоединения ВГ и ее исхода.

Доказано прямое влияние на вероятность развития ВП как выраженности основных клинических проявлений онкогематологического заболевания (выраженности бластемии и степени бластоза костного мозга, выраженности коагулогических нарушений и геморрагического синдрома), так и препаратов, используемых в ходе комплексного лечения гемобластозов (глюкокортикостероидов (ГКС) и противоопухолевых антибиотиков). Обосновано значение развития дозозависимой антрациклиновой миокардиодистрофии как одного из факторов развития ВП и неблагоприятного ее исхода.

Показана связь сопутствующей висцеральной патологии, приводящей к нарушению защитной функции слизистых оболочек, с вероятностью развития ВП.

Доказано, что возможность присоединения ВП и ее неблагоприятного исхода у онкогематологических больных напрямую зависит от степени выраженности миелодепрессии, наличия проявлений полиорганной недостаточности и предшествующей развитию данного осложнения антибактериальной терапии.

Показано, что особенности морфологии пневмоний при онкогематологической патологии на фоне миелодепрессии характеризуется значительным снижением клеточной реакции в зоне воспаления с преобладанием процессов экссудации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Обоснована необходимость комплексного, целенаправленного и непрерывного обследования ОГБ с целью выявления сопутствующих заболеваний и состояний, имеющих прогностическое значение в развитии ВП и ее неблагоприятного исхода.

Показано, что у больных с субфебрилитетом и геморрагическим синдромом различной степени выраженности вероятность развития ВП значительно выше, чем у больных без описанных проявлений. В комплексе профилактики ВП обосновано проведение мероприятий, направленных на коррекцию нарушений в тромбоцитарном звене гемостаза. Обоснована значимость циторедуктивных мероприятний (воздействие на бластемию и бластоз костного мозга) в профилактике ВП и влиянии на их исход

Доказано, что схемы полихимиотерапии (ПХТ), включающие ГКС и антрациклиновые антибиотики являются фактором риска присоединения ВП, в связи с чем, при назначении их необходимо дополнительно назначать кардиопротекторы и антибиотики широкого спектра действия.

В связи с тем, что ВП развиваются на исходно более тяжелом соматическом фоне необходимо проводить мероприятия, направленные на лечение сопутствующей патологии и профилактику обострений хронических заболеваний.

При развитии ВП необходимо, прежде всего, ориентироваться на клинические (температура тела, появление хрипов в легких) а не на рентгенологические данные, так как они предвосхищают развитие рентгенологической картины воспаления легких.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. На возможность развития пневмонии у больных с онкогематологической патологией влияет как выраженность ведущих клинических синдромов основного заболевания (бластоз костного мозга, бластемия, геморрагический синдром), так и препараты, используемые при его лечении, прежде всего ГКС и противоопухолевые антибиотики.

2. Прогноз пациентов с онкогематологической патологией, течение основного заболевания у которых осложнилось присоединением ВП, зависит от предшествующей осложнению антибактериальной терапии, периода заболевания в котором данное осложнение развилось, глубины миелодепрессии, наличия проявлений полиорганной недостаточности.

3. Особенности морфологии пневмонии на фоне онкогематолоической патологии определяются особенностями клиники онкогематологических заболеваний и заключаются в меньшей выраженности изменений в бронхах, отсутствии перефокального гранулоцитарного вала, вовлечении в процесс патологически измененных клеток миелоидного ростка, развитии пневмонии в зоне внутрилегочных кровоизлияний.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы диссертации доложены на Всероссийском симпозиуме терапевтов (Саратов, 1998); научно-практических конференциях ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003); V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2002). По материалам исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе одна в лицензируемом журнале.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Разработанные на основании проведенного исследования рекомендации по диагностике и лечению ВП у ОГБ применяются в работе отделений гематологического центра Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко, 9 Лечебно-диагностического центра МО РФ, используются в преподавании на кафедрах терапии и военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа представлена на 238 страницах машинописного текста, включает 38 таблиц, 19 рисунков. В списке литературы приведено 237 источников, из них 118 отечественных и 119 зарубежных.

выводы

1. Наличие очагов хронической инфекции (хронический холецистит, хронический пиелонефрит, хронический бронхит), степень выраженности анемии, нейтропении, гемокоагуляционных нарушений, бластемии и бластоза костного мозга, исходное состояние сердечно-сосудистой системы, проявления почечно-печеночной недостаточности достоверно увеличивают вероятность развития ВП у ОГБ. Проводимая противоопухолевая терапия основного заболевания, значимо повышает риск присоединения ВП, особенно в случае использования препаратов из группы антрациклинов и ГКС.

2. Ведущее влияние на вероятность неблагоприятного исхода у пациентов с онкогематологической патологией, осложненной ВП, оказывают длительность пребывания в стационаре, предшествующее развитию пневмонии назначение антибиотиков, противоопухолевая терапия, наличие гемокоагуляционных нарушений, степень выраженности анемии, признаки полиорганной недостаточности, прежде всего сердечно-сосудистой системы, печени (снижение белково-синтетической функции) и почек (почечная недостаточность).

3. Предложенная, на основании методов математического прогнозирования прогностическая формула, состоящая из 56 достоверных анамнестических, физикальных, лабораторных и инструментальных признаков, отражающих состояние больных с онкогематологической патологией, позволяет с высокой степенью достоверности (более 90%) выделить лиц с риском осложнения основного заболевания пневмонией.

4. Среди пациентов с онкогематологической патологией, течение которой осложнилось ВП, предложенная на основании методов математического прогнозирования формула, состоящая из 40 достоверных признаков, характеризующих их состояние, позволяет с высокой степенью достоверности (более 90%) выделить лиц с риском неблагоприятного исхода заболевания. 5. Клинические особенности ВП у ОГБ заключаются в отставании появления типичных рентгенологических изменений от физикальных признаков ВП. Морфологические особенности пневмонии у больных с онкогематологической патологией характеризуются преобладанием экссудативных процессов над пролиферативными, отсутствием или слабо выраженным лейкоцитарным валом в зоне воспаления, нередким развитием пневмонии в зоне внутрилегочного кровоизлияния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая значимое неблагоприятное влияние на вероятность развития ВП у ОГБ и исход анемии, геморрагического синдрома, бластемии, бластоза костного мозга и проявлений почечно-печеночной недостаточности больным с онкогематологической патологией показано, при выявлении выше указанных состояний, переливание компонентов крови (эритроцитарной массы, тромбовзвеси), свежезамороженной плазмы, белковых препаратов на фоне проведения специфической противоопухолевой терапии.

2. Так как доказано роль очагов хронической инфекции (хронический пиелонефрит, хронический холецистит, хронический бронхит) в развитии пневмонии у пациентов с онкогематологической патологией, то необходимо проводить целенаправленное обследование для их активного выявления и санации, что служит мерой профилактики ВП у ОГБ.

3. Для улучшения исходов заболевания при онкогематологической патологии, осложненной присоединением ВП, необходимо проводить мероприятия направленные на предотвращение и лечение проявлений полиорганной недостаточности (назначение гепатопротекторов при наличии признаков печеночной недостаточности, аллопуринола при проведении химиотерапии для профилактики ОПН и форсированного диуреза при появлении признаков ОПН, кардиопротекторов при назначении антрациклиновых антибиотиков), так как доказана роль полиорганной недостаточности в формировании неблагоприятных исходов у больных ВП.

4. Для выявления больных с онкогематологической патологией, относящихся к группам повышенного риска развития ВП или неблагоприятного исхода при возникновении данного осложнения, целесообразно пользоваться предлагаемыми прогностическими формулами, что позволит своевременно коррегировать терапию, направленную на улучшение результатов проводимого лечения.