Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Плейотропные эффекты карведилола в профилактике реперфузионных осложнений при остром инфаркте миокарда

На правах рукописи

МАМОНОВА Татьяна Юрьевна

ПЛЕИОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ КАРВЕДИЛОЛА В ПРОФИЛАКТИКЕ РЕПЕРФУЗИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОСТРОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 — кардиология

2 6 НОЯ 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск —2009

003485023

Работа выполнена в Учреждениях Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН, НИИ кардиологии СО РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Удут Владимир Васильевич

доктор медицинских наук,

профессор Марков Валентин Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Гриднева Татьяна Дмитриевна

доктор медицинских наук,

профессор Ворожцова Ирина Николаевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « »_2009 г. в_ на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН по адресу. 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН.

Автореферат разослан « 09ъ ксшУи&тт.

Ученый секретарь диссертационного совета л ,

доктор биологических наук —-Амосова Е,Н.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение острого инфаркта миокарда (ИМ) является одной из самых актуальных задач современной кардиологии. Основным патогенетическим методом лечения ИМ является восстановление антеградного кровотока по инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА), в частности, путем проведения тромболитической терапии (TJIT). Однако сама по себе реперфузия ИСКА, вызывая так называемое реперфузионное повреждение (РПП) миокарда, может негативно влиять на восстановление его функции. Одним из клинических проявлений РПП являются структурные и функциональные нарушения микроциркуляции в зоне восстановленного кровотока по крупной ИСКА, имеющие многофакторный патогенез, которые принято обозначать термином «no-reñow» [Биленко М.В., 1989; Бобров В.А., 1993; Пархоменко А.Н., 2007; Sutherland G., 2005]. При этом сам феномен «по-reflow» потенциально обратим, однако последствия его на миокардиальном уровне могут сохраняться, приводя в последующем к развитию раннего ремоделирования сердца с дилатацией левого желудочка [Galiutano L. et al., 2003]. При этом ремоделирование левого желудочка обусловливает развитие сердечной недостаточности, которая наряду с желудочковыми тахиаритмиями и развитием повторного ИМ является одной из основных причин смерти больных в течение первого полугода после перенесенного ИМ [Флоря В.Г., 1997; Sutton M.J. St. John, 2000].

На процесс патологического ремоделирования у больных ИМ благоприятное влияние оказывают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и бета-блокаторы. При этом положительное влиятние ИАПФ на реперфузионный синдром пока не подтверждено, а у части больных имеются противопоказания к их назначению. Не вполне решенными остаются и вопросы выбора конкретного бета-блокатора, а также применения их у отдельных категорий больных.

Ключевые звенья патогенеза РПП (и феномена «no-reñow» в частности) — это активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ); избыточное поступление ионов кальция внутрь кардиомиоцитов; механическое их повреждение при восстановлении кровотока; активация адренергических рецепторов и др. Кроме того, отдельные исследователи показали, что феномен «no-reflow» чаще развивается при ТЛТ по сравнению с интервенционными эндоваскулярными методами [Galiutano L. et al., 2003; Sutherland G., 2005].

Карведилол — неселективный бета-блокатор без внутренней симпатомиметической активности — обладает дополнительными уникальными свойствами, имеющими важное клиническое значение: способностью блокировать также и альфа1-адренорецепторы, кардио- и вазопротективными эффектами, не зависящими от блокады альфа- и бета-адренорецепторов. У препарата имеются свойства антиоксиданта [Yue T.L. et al., 1992; Ruffolo P.R. Jr. et al., 1992]. В связи с этим предполагалось положительное влияние карведилола на клиническое течение ИМ, в частности, на уменьшение

выраженности РПП миокарда. Однако влияние карведилола на клиническое течение ИМ изучено недостаточно, в частности, практически не оценивалось влияние карведилола при раннем назначении на реперфузионный синдром и феномен «по-гейо\у» при применении ТЛТ.

Цель работы. Оценить клинические эффекты неоадъювантного приема карведилола при ферментном системном тромболизисе у больных острым инфарктом миокарда с зубцом О.

Задачи исследования: Оценить влияние карведилола, назначаемого на фоне тромболитической терапии и после реперфузии:

1. На клиническое течение инфаркта миокарда в госпитальный период и в течение последующих 6 месяцев, на постинфарктную стенокардию, частоту повторного инфаркта миокарда, размер инфаркта миокарда, исход заболевания.

2. На частоту, тяжесть и продолжительность острой левожелудочковой недостаточности и хронической сердечной недостаточности

3. На выраженность реперфузионного синдрома (частоту и характер реперфузионных аритмий, активность перекисного оксиления липидов).

Научная новизна. В результате комплексного анализа полученных данных впервые изучено влияние неоадъювантного применения карведилола на клиническое течение инфаркта миокарда с зубцом О при применении системного ферментного тромболизиса. Показано, что данный режим назначениия карведилола эффективно предупреждает развитие реперфузионного повреждения миокарда, уменьшает окончательный размер ИМ, оцениваемого по площади под кривой уровня КФК, что сопровождалось улучшением ряда показателей течения сердечной недостаточности. Продемонстрирована тесная корреляционная связь уровня креатинфосфокиназы (КФК) с данными электрокардиографического мониторирования объема поражения миокарда, что свидетельствует о клинической реализации вазодилатирующих и антиоксидантных свойств лекарственного средства при ИМ. На фоне лечения карведилолом достигнуто снижение совокупности конечных критериев (летальность + рецидив). В исследовании впервые изучена безопасность неоадъювантного сублингвального приема карведилола в дозе 6,25 мг (у больных моложе 60 лет с признаками гиперкинетического синдрома 12,5 мг) при проведении тромболитической терапии ИМ.

Практическая значимость. Продемонстрирован ряд нюансов действия карведилола, которые необходимо учитывать, планируя алгоритм лечения больных инфарктом миокарда при применении реперфузионной терапии. Результаты работы позволяют рекомендовать применение карведилола в дозе 6,25 мг (у больных моложе 60 лет с признаками гиперкинетического синдрома - 12,5 мг) с последующим плановым приемом и титрованием дозы для

коррекции реперфузионного повреждения миокарда, рецидива ИМ и лечения острой левожелудочковой недостаточности у больных острым ИМ с зубцом С? при проведении системного ферментного тромболизиса.

Реализация результатов исследования. Метод профилактики реперфузионного повреждения миокарда, рецидива ИМ и лечения острой левожелудочковой недостаточности внедрен в практику работы отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» (Томск, 2001), научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2001), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической кардиологии» (Новокузнецк, 2001), ежегодной конференции специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности» (Москва, 2001), конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2002), VII Сибирской научно-практический конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2002), конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2007), VI международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007), Третьем съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2008), Российской конференции "Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения" (Новосибирск, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008 г.), Втором съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа Барнаул, 2009). Апробация работы состоялась 25 сентября 2009 г. на заседании Ученого Совета НИИ фармакологии СО РАМН. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах, содержит 19 таблиц, 4 рисунка, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Список литературы содержит 232 работы отечественных и зарубежных авторов.

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проведено в отделении неотложной кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН (руководитель отделения - д.м.н., профессор Марков В.А.). В исследование были включены больные острым ИМ, поступившие в отделение не позднее 6 часов от начала ангинозного статуса, без ограничений по возрасту. Диагноз ИМ на момент поступления устанавливался на основании общепринятых критериев ВОЗ: типичная клиника ангинозного статуса и элевация сегмента 5Т более 0,2 мВ в двух и более отведениях ЭКГ. Все пациенты подписывали Форму информированного согласия до включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими

принципами Хельсинкской Декларации и Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации, было одобрено местной этической комиссией.

Критериями исключения из исследования были:

1. ИМ в анамнезе;

2. продолжительность болевого синдрома более 6 часов;

3. кардиогенный шок;

4. синоатриальная и атриоветрикулярная блокада II-I11 степени;

5. артериальная шпотензия с САД < 100 мм рт. ст.;

6. синусовая брадикардия менее 50/минуту;

7. синдром слабости синусового узла;

8. замедление внутрижелудочковой проводимости (QRS > 0,11 сек);

9. бронхиальная астма и другие бронхообструктивные заболевания; Ю.развитие ИМ без зубца Q;

11.сохраняющаяся окклюзия ИСКА после проведения TJIT по данным коронарографии, выполненной не позднее 3 часов после введения тромболитика, или по косвенным признакам; 12.отсутствие согласия пациента на проведение предусмотренных протоколом

процедур. 13.противопоказания к TJIT.

Противопоказания к TJIT и КВГ были общепринятыми [Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению ИМ с подъемом сегмента ST электрокардиограммы, 2007]. Эффективность ТЛТ оценивали по общепринятым косвенным критериям: снижение элевации сегмента ST на 50% и более в течение 180 минут от начала ТЛТ, купирование болевого синдрома, наличие реперфузионных аритмий.

Всего в исследование было включено 52 больных с крупноочаговым и трансмуральным ИМ. Проведено рандомизированное (методом "конвертов"), открытое, проспективное (6 месяцев) параллельное исследование эффективности альфа- и бета-блокатора с антиоксидантными свойствами карведилола. 1 группа (основная): 27 больных получали системную ТЛТ стрептокиназой 750000 ЕД, до введения тромболитика им назначался сублингвальный прием карведилола (препарат Дилатренд фирмы ROCHE) в дозе 6,25 мг (больным моложе 60 лет с признаками гиперкинетического синдрома - 12,5 мг). При хорошей переносимости препарата через 12 часов назначали прием еще 6,25 мг перорально, а у больных старше 60 лет, исходно имеющих признаки острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) 1П класса по Killip - 3,125 мг. В дальнейшем доза титровалась: на вторые сутки препарат назначался по 6,25 мг 2 раза в день; пациентам старше 60 лет, исходно имеющим признаки признаки III кл. ОЛЖН по Killip — по 3,125 мг 2 раза в день. С третьих суток доза титровалась с учетом ЧСС и АД, а также следующих принципов:

1) при отсутствии стенокардии, брадикардии, нарастания тяжести сердечной недостаточности, стабильном АД - увеличение дозы в 2 раза через 1-2 недели;

2) при нормальных АД и ЧСС, отсутствии нарастания тяжести СН, но наличии постинфарктной стенокардии - увеличение дозы в 1,5 раза (до переносимой);

3) при наличии постинфарктной стенокардии и нарастании тяжести СН -дополнительное назначение нитратов и диуретиков, доза карведилола прежняя.

В среднем доза карведилола к концу госпитализации составляла 18,75 мг/сут, максимальная - 50 мг/сут, минимальная - 6,25 мг/сут.

2 группа (контрольная): 25 больных получали системную ТЛТ, но без предварительного и последующего приема бета-адреноблокатора и/или антиоксидантов.

После проведения тромболизиса всем больным назначался гепарин (внутривенная инфузия), аспирин, при наличии постинфарктной стенокардии — изосорбида динитрат, отдельным больным - антагонисты кальция (амлодипин или верапамил). При отрицательной динамике СН пациентам назначались ИАПФ, диуретики и сердечные гликозиды. Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев. Конечными точками являлись: летальный исход, рецидив ИМ, операция коронарного шунтирования, окончание срока исследования; кроме того, для пациентов основной группы - отмена карведилола, а для пациентов контрольной группы - потребность в назначении бета-блокатора. По всем клиническим показателям до начала исследования (возраст, пол, локализация ИМ, коронарный стаж, сопутствующая гипертоническая болезнь, лечение в анамнезе, исходный размер очага некроза по QRS-индексу по J.Selvester, наличие зон гипо-, дис- и акинезии по данным рентгеноконтрастной вентрикулографии, степень резидуального стеноза ИСКА) группы были сопоставимы.

Степень выраженности острой левожелудочковой недостаточности определяли по классификации T.Killip [Альперт Дж., 1994]. Рентгенографию органов грудной клетки проводили при поступлении и на 21 сутки всем больным. При оценке ЧСС и АД в течение первых 3 часов регистрация проводилась в момент записи ЭКГ, а в последующем учитывались средние значения из 3-х определенных в течение суток.

Для оценки размера очага некроза миокарда использовались: данные ЭКГ (метод подсчета QRS-индекса в стандартных 12 отведениях ЭКГ по Selvester code [Wagner G.S. et al., 1982]), динамика уровня общей КФК сыворотки крови (амплитуда пика активности КФК и время его наступления, площадь под кривой уровня КФК), ЭхоКС (балльная оценка индекса нарушений локальной сократимости).

Оценку выраженности РПП проводили тремя методами: регистрация реперфузионных аритмий (РПА) по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, исследование концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке

крови количества радикалпродуцирующих лейкоцитов (РПЛ) в периферической крови. Количество РПЛ определяли в Г/л по формуле: РПЛ=(100%-Лф)*Лейк/100%, где Лф% — процентное содержание лимфоцитов, Лейк - количество лейкоцитов периферической крови в Г/л.

Ультразвуковое исследование сердца (ЭхоКС) проводилось на 1, 7, 21 сутки, а также через 3 и 6 месяцев. Исследование проводили на ультразвуковом аппарате «Acusón 128 ХР10» (США). Определяли конечно-диастолический объем (КДО) и конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка (ЛЖ) с использованием метода дисков Симпсона с рассчетом фракции выброса (ФВ). Для характеристики нарушений сократительной функции ЛЖ определяли также индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) ЛЖ по 16 сегментам в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии. Рассчитывали также следующие показатели: ударный объем (УО), минутный объем (МО), сердечный индекс (СИ), а также общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) по формулам [Нобель Дж., 2005]: УО = КДО-КСО (мл); МО = УО*ЧСС (мл/мин);

СИ = МО/ППТ (мл/м2*мин), где 1111Г - площадь поверхности тела по формуле Дюбуа;

ОПСС = АДср * 1332 *60 / МО, (дин х с х см-5), где АДср - АД среднее, 1332 -коэффициент перевода мм рт. ст. в дин * см-2 (формула Пуазейля).

Пациентам в возрасте до 60 лет в конце срока госпитализации проводилось исследование ТФН методом ступенчатой велоэргометрии по общепринятому протоколу, исследование повторяли через 3 и 6 месяцев. Степень хронической сердечной недостаточности при выписке, на 3 и 6 месяц оценивали по классификации NYHA клинически и при помощи теста с 6-минутной ходьбой [Крыжановский В.А., 1998]. У 26 пациентов из 52 (50,0%) проводили коронаровентрикулографию.

Качество жизни пациентов оценивалось с помощью Миннесотского опросника "Жизнь с сердечной недостаточностью" (MLHFQ) из 21 вопроса [Rector T.S. et al., 1987] через 3 и 6 месяцев наблюдения.

В соответствии с общепринятыми принципами организации клинических исследований вели регистрацию нежелательных реакций, в том числе непредвиденных и серьезных. Если нежелательная реакция требовала прекращения приема препарата, то больного исключали из исследования и наблюдали до ее разрешения.

Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 6.0 for Windows. Количественные показатели представлены в виде М±т, где М - среднее значение, am- стандартная ошибка среднего. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалась частота в процентах. Для оценки достоверности различий данных применяли U-критерий Манна-Уитни при сравнении независимых попарно несвязанных групп данных и W-критерий Вилкоксона при сравнении зависимых переменных. Достоверность различий качественных признаков в

ходе анализа частот проверяли при помощи точного теста Фишера и критерия у2 (с учетом присутствия в исследовании выборок малого объема). Различия считали достоверными при р<0,05. Для определения существования корреляций между параметрами вычисляли коэффициенты корреляций Е^ Спирмена, который считали достоверным при р<0,05 [Гланц С., 1999].

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

Конечные точки. В основной группе летальные исходы и рецидивы ИМ отсутствовали. В "контрольной группе имели место 2 летальных исхода в течение 1 месяца от начала заболевания (8%). Статистически значима была разница по числу рецидивов ИМ - 5 (20%) (р=0,020), и по сумме показателей "смерть" и "рецидив" - 0 случаев в основной группе против 7 (28%) в контроле (р=0,004). Операция АКШ была проведена у 1 больного (3,7%) основной группы и у 1 (4%) контрольной (р>0,05). При отсутствии рецидива ИМ в контрольной группе бета-адреноблокаторы были назначены 2 пациентам (8%): в связи с наличием частой желудочковой экстрасистолии и постинфарктной стенокардии при отсутствии эффекта от нитратов.

Показатели гемодинамики. Различий в исходных уровнях САД, ДАД и АДср в обеих группах не было. Частота применения верапамила, нитратов, вазопрессоров и атропина на догоспитальном этапе (ДГЭ) была практически идентична в обеих группах. Статистически значимых различий уровней САД, ДАД и АДср между группами при мониторировании АД не выявлено, хотя имелась тенденция к большему снижению этих показателей у больных основной группы. Однако по отношению к исходному уровню в основной группе было отмечено статистически значимое снижение САД и АДср уже с первого часа наблюдения (р<0,05), в контрольной же лишь на 2-м часу мониторинга было зарегистрировано снижение САД, а статистически значимое снижение АДср было определено только к концу 1 суток (таблица 1). При этом ИАПФ и антагонисты кальция больные контрольной группы получали статистически значимо чаще: ИАПФ - 9 пациентов (36%), в основной лишь 1 (3,7%), р=0,004; антагонисты кальция - 9 человек (36%), в основной группе -ни одного (р=0,001).

У больных с передним ИМ статистически значимое снижение АДср в основной группе, в сравнении с контрольной, имело место через 3 часа после проведения ТЛТ - р=0,028 (табл. 2). При заднем ИМ были определены более низкие значения АДср у больных основной группы в сравнении с контрольной в первые, вторые и третьи сутки (р=0,041, р=0,045 и р=0,025 соответственно) (табл. 3). При этом минимальное АД (как систолическое, так и диастолическое) при проведении ТЛТ статистически достоверно между группами не различалось вне зависимости от локализации ИМ, хотя у больных основной группы имелась тенденция к более низкому уровню этих показателей. Мезатон для коррекции гипотензивной реакции на введение тромболитика чаще применялся у больных основной группы: 8 (29,6%) против 3 (12%), р=0,09 — хотя дозы его во всех случаях не превышали 0,3 мл 1% раствора. (0,3 мг).

Таблица 1

Динамика мониторируемых параметров АД в сравниваемых группах на этапах _ наблюдения/лечения (М±т)_

Время АД, Основная группа Контрольная Уровень значимости

мм рт.ст. (п=27) группа (п=25) межгрупповых различий, р

САД 141,74+4,72 138,96±7,44 0,99

исх ДАД 88,44±2,40 86,13±3,11 0,47

АДср 106,21±2,99 104,30+4,20 0,74

САД 124,69±4,41*** 127,47+6,68 0,67

1 час ДАД 78,35±2,83 79,13±3,73 0,86

АДср 93,79±3,21*** 95,24±4,42 0,84

САД 115,69±5,80*** 127,89+4,86* 0,23

2 час ДАД 76,23+2,52 82,13±3,13 0,24

АДср 89,38±3,19*** 97,21 ±3,26 0,20

САД 113,56±5,20*** 124,78±4,47* 0,19

3 час ДАД 75,08±2,67 81,72+2,51 0,09

АДср 87,91+3,04*** 96,07±2,92 0,12

САД 116,52±3,79*** 120,17+3,96* 0,44

1 сут ДАД 74,52±2,17 77,09±2,03 0,32

АДср 88,52±2,55*** 91,45±2,47** 0,30

САД 113,30±2,69*** 119,87±4,65** 0,30

2 сут ДАД 72,37±2,20 77,48±2,53 0,17

АДср 86,01+2,11*** 91,61+3,12 0,17

САД 114,93+3,28*** 119,13+3,35** 0,44

3 сут ДАД 73,33+2,15 78,78+2,08 0,06

АДср 87,20±2,29*** 92,23+2,27* 0,12

САД 116,46+2,60*** 119,04±3,57** 0,68

1 нед ДАД 77,35+1,89 77,39±1,60 0,92

АДср 90,38±2,00*** 91,28±2,00** 0,67

САД 115,76±2,43*** 115,00+4,86** 0,77

2 нед ДАД 74,00±1,78 76,90+2,64 0,34

АДср 87,92+1,87*** 90,16+3,14** 0,46

САД 119,68±1,48*** 118,50+3,94** 0,66

3 нед ДАД 78,60+1,46 75,63±4,48 0,88

АДср 92,29+1,38*** 90,68+3,51** 0,89

САД 118,33±1,90*** 118,25±3,76** 0,56

4 нед ДАД 77,08+1,56 76,00±2,34 0,66

АДср 90,83±1,60*** 90,08±2,40** 0,76

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 по сравнению с исходными

показателями.

Таблица 2

Динамика мониторируемых параметров АД в сравниваемых группах на этапах _наблюдения/лечения у пациентов с передним ИМ (М±ш)_

Показатель Основная группа (п=13) Контрольная группа (п=12) Уровень значимости межгрупповых различий, р

Минимальное САД на ТЛТ 76.75dt8.12 91,33±14,01 0,36

Минимальное ДАД на ТЛТ 54,38±8,48 68,00±б,30 0,19

АДср при поступлении 106,15±4,39 98,78±5,11 0,38

АДср через 1 ч после ТЛТ 94,26±5,04** 102,00+7,83 0,64

АДср через 2 ч после ТЛТ 91,53±4,80 95,81±4,5б 0,45

АДср через 3 ч после ТЛТ 82,42±5,57 99,05±3,86 0,028

АДср 1 сут 90,13±3,79** 87,15±2,68* 0,79

АДср 2 сут 84,79±2,44** 86,45±4,33* 0,82

АДср 3 сут 88,64±3,88* 89,15+3,40 0,98

АДср 1 нед 92,25±3,31 89,09±3,24 0,44

АДср 2 нед 88,00+3,31* 86,97+3,28* 0,92

АДср 3 неделя 92,73±2,49 86,30±5,62 0,48

АДср 4 неделя 91,17±2,41* 86,83±3,69* 0,40

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с исходными показателями.

Таблица 3

Динамика мониторируемых параметров АД в сравниваемых группах на этапах _наблюдения/лечения у пациентов с задним ИМ (М±ш)_

Показатель Основная группа (п=14) Контрольная группа (п=13) Уровень значимости межгрупповых различий, р

Минимальное САД на ТЛТ 88,33+9,75 94,25±12,00 0,72

Минимальное ДАД на ТЛТ 54,67+7,08 56,75±9,60 0,97

Адср при поступлении 108,31±3,75 110,33+6,55 0,87

АД ср через 1 ч после Т'ДТ 93,98+3,69** 93,56±5,19 0,80

АДср через 2 ч после ТЛТ 90,22+3,87** 98,15±4,80 0,52

АДср через 3 ч после ТЛТ 91,56+2,60** 94,18+4,14 0,82

АДср 1 сут 87,94±2,14** 95,39+1,79 0,041

АДср 2 сут 86,67±2,87** 96,33+2,17 0,045

АДср 3 сут 85,84±2,29** 95,06+2,93 0,025

АДср 1 нед 88,63+2,29* 93,28±2,43* 0,11

АДср 2 нед 88,17+2,11* 93,67+5,50* 0,22

АДср 3 нед 92,44+1,58* 95,56+3,64 0,56

АДср 4 нед 90,52+1,95* 93,33+2,90* 0,54

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с исходными показателями.

При исследовании ЧСС обнаружилось ожидаемое для фармакологического действия карведилола снижение ЧСС у больных основной группы. Имело место статистически значимое снижение ЧСС по отношению к исходному начиная с 1 часа, а со второго часа выявлялись статистически значимые различия между основной и контрольной группами, которые сохранялись весь период госпитального наблюдения (таблица 4).

Таблица 4

Динамика ЧСС в сравниваемых группах на этапах наблюдения/лечения (М+т)

ЧСС, мин1 Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=25) Уровень значимости межгрупповых различий, р

При поступлении 78,70±2,24 75,04+3,73 0,21

Через 1 час после ТЛТ 74,27±3,16* 77,53+4,52 0,54

Через 2 часа после ТЛТ 69,73±2,26** 81,13±3,58 0,019

Через 3 часа после ТЛТ 67,92±1,82*** 79,89±3,98 0,010

1 сутки 71,44±2,75*** 75,21+2,96 0,29

2 сутки 67,63±2,78*** 76,22+2,45 0,006

3 сутки 67,19±1,91*** 74,26±2,71 0,038

1 неделя 65,27+2,03*** 72,70±2,49 0,028

2 неделя 67,40±2,16*** 75,23±3,69 0,09

3 неделя 66,00±2,39*** 73,45±3,18 0,030

4 неделя 63,83±1,51*** 71,00±1,86 0,003

Примечание: * - р<0,05; *** - р<0,001 по сравнению с исходными показателями.

У больных контрольной группы с передним ИМ в первые часы после проведения ТЛТ отмечалось в какой-то степени ожидаемое, но статистически незначимое увеличение ЧСС. У больных основной группы с ПИМ этого не происходило, и ЧСС имела тенденцию к снижению. Через 2 часа от проведения ТЛТ разница между ЧСС у больных основной и контрольной групп достигала статистической значимости (р=0,041). Однако в последующем при выбранном режиме титрования дозы карведилола заметной разница в ЧСС между группами не отмечалось вплоть до 4 недели наблюдения (таблица 5).

У больных с задним ИМ влияние карведилола на ЧСС было выражено более явно: если у больных контрольной группы на втором часу после проведения ТЛТ отмечался небольшой прирост ЧСС, то у больных основной группы регистрировалось отчетливое снижение ЧСС. На 2 сутки наблюдения при сохранении указанной тенденции разница ЧСС у больных основной и контрольной групп достигала статистической значимости (р=0,002), сохраняясь таковой весь период госпитального наблюдения (таблица 6).

Таблица 5

Динамика ЧСС в сравниваемых группах на этапах наблюдения/лечения у

ЧСС, мин1 Основная группа (п=13) Контрольная группа (п=12) Уровень значимости межгрупповых различий, р

При поступлении 79,08±3,87 73,08±4,06 0,62

Через 1 час 75,31±3,61 87,33±8,67 0,16

Через 2 часа после ТЛТ 71,92+3,21 81,80±3,23 0,041

Через 3 часа после ТЛТ 71,60±2,63 82,29+5,96 0,13

1 сутки 73,23+3,10 73,64+5,32 0,88

2 сутки 74,62+4,92 74,73±3,53 0,75

3 сутки 71,77+3,07 72,73±4,35 0,71

1 неделя 68,00+3,44 71,45+3,57 0,54

2 неделя 71,00+3,31 74,82+3,97 0,37

3 неделя 71,00+4,25 70,70±2,75 0,67

4 неделя 65,80+1,94 70,80+1,62 0,044

Таблица 6

Динамика ЧСС в сравниваемых группах на этапах наблюдения/лечения у _пациентов с задним ИМ (М±т)_

ЧСС, мин"1 Основная группа (п=14) Контрольная группа (п=13) Уровень значимости межгрупповых различий, р

При поступлении 80,53+2,92 77,00±2,41 0,15

Через 1 час после ТЛТ 75,19+4,92 75,08±5,13 0,89

Через 2 часа после ТЛТ 69,12±2,03 80,80±2,60 0,046

Через 3 часа после ТЛТ 66,88±2,35 78,36±1,46 0,038

1 сутки 71,06+3,87 76,54±3,29 0,13

2 сутки 63,18±1,90 77,58±3,51 0,002

3 сутки 64,24+2,01 75,67+3,47 0,007

1 неделя 63,19+2,11 73,83+3,59 0,016

2 неделя 65,06+2,39 75,64+6,44 0,15

3 неделя 63,13±2,13 76,20±5,78 0,035

4 неделя 62,75±1,91 71,20±2,79 0,016

У больных контрольной группы ОПСС статистически значимо снижалось лишь на 21 сутки (р<0,01), основной группы — уже на 7 сутки (р<0,01), при статистически значимой разнице между группами (р=0,033) (таблица 7). При этом больные контрольной группы чаще получали другие препараты, которые

влияют на ОПСС (ИАПФ и антагонисты кальция), которые в большинстве случаев назначали не ранее 2 недели заболевания.

Таблица 7

Динамика ОПСС (дин х с х см-5) в сравниваемых группах на этапах _наблюдения/лечения (М+т) _

Время Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=25) Уровень значимости межгрупповых различий, р

1 сут 2007,75± 132,66 2249,07+110,38 0,37

7 сут 1609,95±63,18** 1831,33±94,34 0,033

21 сут 1639,25±146,25** 1667,02±220,86** 0,85

3 мес 1534,12±121,94*** 1507,85±133,84*** 0,87

6 мес 1497,01156,53* * * 1535,57±160,47*** 0,60

Примечание: ** - р<0,01; *** - р<0,001 по сравнению с исходными показателями.

Реперфузионные аритмии. При невозможности детального мониторирования ЭКГ на ДГЭ оценка "исходных" нарушений ритма сердца главным образом основывалась на наличии угрожающих жизни аритмий (фибрилляции желудочков (ФЖ) и желудочковой тахикардии (ЖТ)), а также регистрации бессимптомных желудочковых экстрасистол (ЖЭС) высоких градаций на стандартной ЭКГ или при проведении холтеровского мониторирования в промежуток времени до наступления реканализации ИСКА. Из РПА прежде всего также учитывались жизнеугрожающие, которые всегда имеют клинические проявления (ФЖ, ЖТ с неэффективной гемодинамикой, тяжелые брадиаритмии), и сравнение проводилось преимущественно по ним. По исходным ("ишемическим") нарушениям ритма сердца (НРС) группы не различались. После проведения ТЛТ те или иные НРС были зафиксированы практически у всех больных. Однако тяжелые желудочковые аритмии (ФЖ и ЖТ) чаще наблюдались у больных контрольной группы - 3 случая (12%) при отсутствии в основной группе (р=0,09). В целом значимые желудочковые НРС (реперфузионные ФЖ, ЖТ и ЖЭС III-V класса по Ьо\уп) выявлены у 17,8% больных основной и 64% больных контрольной группы (р=0,001). Также у больных контрольной группы после реперфузии ИСКА несколько чаще развивались эпизоды ускоренного идиовентрикулярного ритма (р=0,26). При холтеровском мониторирования по таким показателям как максимальное количество ЖЭС в час, количество эпизодов ЖТ и их длительность, отмечены статистически значимые различия (таблица 8).

Таблица!

Ряд характеристик холтеровского мониторирования ЭКГ у больных

Показатель Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=25) Уровень значимости межгрупповых различий, р

Максимальное количество ЖЭС в час 108,00+9,99 122Д2±13Д1 0,047

Количество эпизодов ЖТ 7,29±2,29 9,87+2,54 0,044

Длительность эпизодов ЖТ 3,71±1,00 4,58±0,87 0,040

По реперфузионным АВ-блокадам и другие брадиаритмиям при выбранном режиме дозирования карведилола разница с группой контроля не достигала статистической значимости.

Размер очага некроза. При оценке ОКБ-индекса зарегистрирован статистически значимый прирост площади очага некроза б обеих группах ко второму часу после ТЛТ (р<0,001). При этом нарастание размера очага некроза в контроле сохраняется вплоть до 4 недели наблюдения, а в основной группе фактически отсутствует после 1 недели наблюдения (таблица 9). Однако статистически значимых различий между группами на этапах наблюдения не определено.

Таблица 9

Динамика площади очага некроза, оцениваемого по ОКБ-индексу,

в сравниваемых группах (М±т)

Площадь очага некроза, Основная группа Контрольная Уровень значимости

% (п=27) группа (п=25) межгрупповых различий, р

При поступлении 11,67+2,27 11,42+2,89 0,79

Через 1 час после ТЛТ 14,06±2,74* 13,82+4,01 0,95

Через 2 часа после ТЛТ 16,09+3,30*** 17,73+4,24*** 0,59

Через 3 часа после ТЛТ 16,08+2,92*** 17,68±3,42 0,65

1 сутки 16,46±2,76*** 18,24+2,18*** 0,41

2 сутки 16,02+2,92 19,02+2,18 0,17

3 сутки 14,85+2,62 17,29±2,00 0,30

1 неделя 16,48±2,54 20,98+3,11 0,32

2 неделя 16,42+3,10 21,32±3,11 0,21

3 неделя 14,71+2,52 20,15±2,32 0,10

4 неделя 15,69+2,97 20,15+2,33 0,16

Примечание: * - р<0,05; *** - р<0,001 по сравнению с исходными показателями.

При оценке динамики КФК в основной группе по сравнению с контролем отмечено более раннее достижение пика и снижение концентрации КФК (р=0,022). С 60 часа наблюдения выявляется статистически значимое превышение уровня КФК в контроле по отношению к основной группе (р=0,045) (таблица 10). Площадь под кривой концентрации КФК статистически значимо меньше у больных основной группы (р=0,035). Анализ динамики ИНЛС по ЭхоКС статистически значимых различий между группами не выявил.

Таблица 10

Динамика концентрации КФК в сравниваемых группах _на этапах наблюдения (М±ш)_

Время от момента Основная группа Контрольная Уровень значимости

проведения ТЛТ (п=27) группа (п=25) межгрупповых различий, р

Исходно, Е/л 245,52±75,69 270,20+58,67 0,27

3 часа, Е/л 445,95±198,80 373,78+75,31 0,62

6 часов, Е/л 1224,20±379,99 974,36+182,73 0,71

9 часов, Е/л 1998,18±395,59 1573,88±305,85 0,80

12 часов, Е/л 2304,21±425,39 2283,66±440,85 0,95

15 часов, Е/л 2309,44±443,71 2693,89±516,43 0,67

18 часов, Е/л 2210,06+395,66 2364,75±660,74 0,86

21 час, Е/л 1850,56+328,95 2606,38±609,68 0,45

24 часа, Е/л 1662,29+309,72 2308,11±519,93 0,36

28 часов, Е/л 1580,85±337,41 2224,38±556,27 0,59

32 часа, Е/л 1135,99+220,78 1885,39±495,26 0,31

36 часов, Е/л 915,76+202,81 1576,94±377,11 0,10

40 часов, Е/л 767,30±174,25 1070,52±237,06 0,14

44 часа, Е/л 695,10±175,75 835,781:134,77 0,17

48 часов, Е/л 549,84±103,15 926,81±264,46 0,27

54 часа, Е/л 464,92+115,08 662,63±106,96 0,06

60 часов, Е/л 329,59+82,49 538,21+68,23 0,045

66 часов, Е/л 228,46+46,68 655,14±190,25 0,003

72 часа, Е/л 264,41+62,69 411,14+84,39 0,042

Площадь под 72515,69+13177,90 98694,30+12334,25 0,035

кривой

концентрации КФК, Е*ч/л

Пик 13,20+1,10 16,02±1,24 0,022

концентрации КФК, часы

Исследование процессов ПОЛ. Динамика концентрации МДА сыворотки крови пациентов в сформированных группах демонстрирует специфические антиоксидантные эффекты комплексной терапии в основной группе и отсутствие таковых в контроле (таблица И).

Таблица 11

Динамика концентрации малонового диальдегида (мкМ/л) в сыворотке __крови (М±т)_

Срок измерения МДА от момента проведения ТЛТ Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=25) Уровень значимости межгрупповых различий, р

исходно 13,74±2,80 16,35+4,56 0,10

б часов 15,52±2,39 23,45+3,85 0,043

24 часа 21,23+2,83 27,10±2,59 0,038

48 часов 23,77±1,27 28,54±3,60 0,045

72 часа 13,57+2,90 30,95±3,32 0,026

6 сутки 20,69+3,73 29,80+2,31 0,035

15 сутки 15,05±2,67 29,95+2,13 0,015

21 сутки 20,50+2,19 28,89+2,03 0,025

Статистически значимых различий количества РПЛ периферической крови в сравниваемых группах не было выявлено, возможно, в силу их концентрационных разведений.

Острая левожелудочковая недостаточность. Основные различия были получены в отношении длительности периода, в течение которого наблюдались клинические признаки ОЛЖН, а также частоты назначения ИАПФ. В основной группе признаки ОЛЖН II класса по Киллипу сохранялись в течение =2,5 суток, а в группе контроля — на протяжении более 6 суток (р=0,041). При этом необходимость в применении ИАПФ в основной группе статистически значимо уступала контролю (р=0,004) (таблица 12). При оценке КДД ЛЖ по данным КВГ более значимая положительная динамика была зарегистрирована также в основной группе (таблица 13).

Таблица 12

Динамика показателей ОЛЖН в сравниваемых группах_

признак Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=25) Уровень значимости межгрупповых различий, р

Количество больных с ОЛЖН I класса по Киллипу, чел 6 (22,2%) 7 (28%) 0,31

Количество больных с ОЛЖН II класса по Киллипу, чел 19 (70,4%) 17 (68%) 0,31

Продолжение таблицы 12

Длительность ОЛЖН II класса по Киллипу, дни 2,3±0,91 6,26±1,13 0,041

Количество больных с ОЛЖН III класса по Киллипу, чел 2 (7,4%) 1 (4%) 0,53

Длительность ОЛЖН III класса по Киллипу, дни 3+3 3 -

Получали ИАПФ, чел 1 (3,7%) 9 (36%) 0,004

Таблица 13 Динамика КДД ЛЖ по данным вентрикулографии (М±ш)

Показатель Основная группа (п=27) Контрольная группа (п=25) Уровень значимости межгрупповых различий, р

КДД при поступлении, мм рт.ст 23,43±2,09 20,82+2,65 0,41

КДД на 3 неделе, мм рт. ст 18,88+2,20** 13,25±3,25* 0,35

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 по сравнению с исходными показателями.

Статистически значимых различий показателей КДО, КС,0, ФВ, УО и МО в сравниваемых группах на этапах наблюдения не выявлено.

Стенокардия, хроническая сердечная недостаточность и некоторые аспекты лечения. По частоте случаев постинфарктной стенокардии в госпитальный период группы были идентичны, но имели место различия в степени тяжести стенокардии и потребности в нитратах. Так, в Iю неделю наблюдения потребность в назначении пероральных нитратов возникла лишь у 4 (14,8%) больных основной группы и у 16 (64%) контрольной (р<0,001). Кроме того, у пациентов основной группы доза изосорбида динитрата не превысила 40 мг/сутки. В контрольной же группе 3 (12%) больным для достижения терапевтического эффекта потребовалась доза 60 мг/сутки. Те же различия сохранялись и на 2й неделе лечения: лишь 9 (33%) пациентов основной группы в этот период получали нитраты против 16 (64%) контрольной (р=0,026). На 3 и 4 неделе наблюдения различия между группами уже не достигали уровня статистической значимости, однако в этот период 9 (33,3%) пациентам контрольной группы потребовалось дополнительное назначение препаратов из группы антагонистов кальция (р=0,001). Результаты ВЭМ были статистически значимо лучше у пациентов основной группы: средняя ТФН составила в основной 84,44+9,11 Вт против 48,33±9,72 Вт в контрольной (р=0,023).

К моменту выписки в обеих группах преобладали пациенты с И функциональным классом хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации ОТНА (основная - 45,8%, контрольная - 52,9%). При этом

только в основной группе 7 пациентов были выписаны с 1 ФК ХСН. Число выписанных пациентов с III ФК ХСН было статистически недостоверно больше в контроле. При этом наблюдались статистически значимые различия между группами согласно критерию ~¿ (р=0,045). К 3 месяцу наблюдения различия между группами по данному критерию тяжести ХСН сохранялись (р=0,04) и стали более выраженными к 6 месяцу наблюдения (р=0,014).

В первые 3 месяца наблюдения между группами не наблюдалось достоверной разницы по частоте и тяжести стенокардии, частоте назначения диуретиков и сердечных гликозидов. Однако при этом больные контрольной группы чаще лечились антагонистами кальция (преимущественно амлодипином) (р=0,04) и ЙАПФ (р=0,007). Согласно критерию %2, достоверной была и разница между группами по приему нитратов (р=0,028), причем эти различия определялись в основном тем, что в основной группе было больше пациентов без потребности в нитратах (57,9% против 16,7% в контроле) и не было пациентов, получающих изосорбида динитрат более 60 мг/сутки (при 33,3% таковых в контроле). К 6 месяцу наблюдения сохранялась статистически значимые различия между группами по потребности в нитратах (р=0,043) и ИАЛФ (р=0,012), а также частоте случаев стенокардии напряжения (р=0,012). Различие самооценки качества жизни стало заметным к 6 месяцу наблюдения: средний балл в основной группе 10,33±4,13, в контрольной 44,20±5,22 (р=0,044).

4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Учитывая фармакокинетику карведилола, после сублингвального приема следовало ожидать снижения АД и замедления ЧСС уже в первый час наблюдения. Действительно, уже на первом часу мониторирования АД на фоне приема карведилола зарегистрировано статистически значимое снижение САД и АДср в сравнении с их исходными уровнями (но без статистически значимой разницы между группами). Разница между группами по ЧСС начинала регистрироваться раньше и достигала статистической значимости уже через 2 часа. На основании этих данных можно предположить, что в первые часы in vivo бета-адреноблокирующее действие карведилола при выбранном нами режиме дозирования преобладает над его альфа-блокирующим эффектом. Собственно вазодилатирующее действие начинает, по-видимому, проявляться несколько позже, однако, судя по динамике ОПСС, уже к концу первой недели достаточно выражено. Для развития антиоксидантного эффекта, как выяснилось при изучении динамики МДА, доза в целом также оказалась адекватной.

Корреляционный анализ выявил высокую степень сопряженности показателей оценки размера очага некроза по данным инструментальных методов: QRS-индекс на 1, 2 и 3 неделе коррелировал с ЙНЛС в 1, 7, 21 сутки и через 3 и 6 месяцев с коэффициентом Спирмена Rs от 0,47 (при р=0,028) до 0,96 (при р<0,001). Кроме того, QRS-индекс положительно коррелировал с временем от начала боли до достижения реканализации ИСКА (Rs=0,38 при

р=0,021). Таким образом, два этих инструментальных метода были достаточно чувствительны в отношении оценки размера очага ИМ. В основной и контрольной группах динамика очага некроза различалась. Так, в основной группе прирост ОКБ-индекса от исходного до такового, оцениваемого на 3 неделе, составил 20,7%, а в контрольной - 43,3%. Однако из-за достаточно большой стандартной ошибки среднего арифметического эта разница не была статистически значимой. Тем не менее, на наш взгляд, отмеченная тенденция свидетельствует в пользу того, что карведилол позитивно влияет в плане ограничения очага некроза миокарда.

Выявленные изменения динамики КФК указывают не только на сам факт уменьшения очага некроза. Корреляционный анализ продемонстрировал высокую степень сопряженности динамики активности КФК и ОЯБ-шщекса у больных основной группы. Она выявлялась начиная с 6 часов от проведения ТЛТ и сохранялась весь период мониторирования уровня фермента, при этом минимальный коэффициент составил 0,48 (при р=0,039), максимальный -0,82 (при р=0,001). Те же зависимости были выявлены при корреляционном анализе площади под кривой уровня КФК и ОИЯ-индекса в 1, 2, 3 сутки (1 сутки: Я8=0,57; р=0,010; 2 сутки: 1^=0,69; р=0,001; 3 сутки: Я5=0,7; р-0,001). Время достижения пика КФК положительно коррелировало с величиной СДО-индекса при поступлении (1^=0,49; р=0,029). Таким образом, активность КФК в периферической крови была сопряжена с размерами очага некроза по СЖ8-индексу.

У пациентов контрольной группы эта зависимость не была столь очевидной (рис. 3,4). Была выявлена положительная корреляция величины ОКБ-индекса через 3 часа от ТЛТ и КФК через 12 часов от ТЛТ (1^=0,99; р<0,001), через 15 часов от ТЛТ (К5=0,68; р=0,042) и через 44 часа (К8=0,93; р=0,008). Однако в более поздние сроки наблюдения происходила инверсия корреляционной связи на отрицательную — КФК от 60 ч и ОКБ-индекс от 3 суток имели отрицательный коэффициент корреляции Б^=-0,93 при р=0,003. Кроме того, в контрольной группе статистически значимые корреляции на этапах наблюдения между анализируемыми параметрами составили лишь 11% от таковых, выявленных в основной группе. Столь выраженные различия в числе и качестве зарегистрированных сопряженкостей по сравниваемым группам свидетельствуют в пользу прогредиентно нарастающего нарушения элиминации КФК из оцениваемого по (^Б-индексу очага повреждения миокарда в контрольной группе.

Результаты мониторинга уровней КФК и величин ОКБ-индекса по соответствию направленностей их динамики в ходе терапии и корреляционный анализ лишь в основной группе демонстрируют физиологически оптимальные и объяснимые процессы купирования патологического очага в ходе лечения. Зарегистрированные зависимости указывают на то, что "вымывание" фермента в периферический кровоток после ТЛТ с кардиопротекцией карведилолом происходит более плавно и полно — то есть выраженность реперфузионной блокады микроциркуляции (феномена по-геАо\у) уменьшается. Учитывая,

кроме того, данные анализа РПА и МДА, можно сделать вывод о том, что карведилол в выбранном режиме дозирования эффективно подавлял реперфузионное повреждение миокарда в клинических условиях и может использоваться с этой целью.

Побочные эффекты. В нашем исследовании побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, развились у 3 больных (11,1%) (2 случая бронхоспазма и 1 выраженной брадикардии). При этом в исследовании наблюдались в основной группе 8 пациентов с патологией периферических сосудов (атеросклероз, а у 1 пациента - эндартериит сосудов нижних конечностей), у 3 из них до включения в исследование были жалобы на перемежающуюся хромоту, вплоть до наличия ночных болей. Ни у одного больного на фоне приема карведилола мы не наблюдали ухудшения течения заболевания периферических сосудов, наоборот, пациенты отмечали исчезновение зябкости и болей в ногах. Это связано с вазодилатирующим (альфа1-блокирующим) эффектом препарата. Ни у одного больного при этом мы не наблюдали ни ортостатических коллапсов, ни рефлекторной тахикардии. Частота побочных эффектов в нашем исследовании не превышала таковой в больших рандомизированных исследованиях карведилола.

В целом выбранный режим дозирования карведилола оказался эффективным и безопасным при раннем назначении перед ТЛТ, обеспечивая снижение летальности и рецидивирозания ИМ, количества осложнений, улучшение течения острого ИМ в госпитальный период и ХСН в течение 6 месяцев наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. Неоадъювантный прием карведилола в дозе 6,25 мг (у больных моложе 60 лет с признаками гиперкинетического синдрома 12,5 мг) при проведении тромболитической терапии не приводил к критическим изменениям гемодинамики и сердечного ритма.

2. Прием карведилола до и после проведения тромболитической терапии с титрованием дозы (от 6,25 мг до 50 мг в сутки) обеспечивал снижение случаев рецидивирования инфаркта миокарда, совокупности конечных критериев (летальность + рецидив), повышая качество жизни к 6 месяцу наблюдения и лечения.

3. Неоадъювантный и курсовой прием карведилола обеспечивал уменьшение окончательного размера инфаркта миокарда, оцениваемого по площади под кривой уровня креатинфосфокиназы (р=0,035), сопровождался статистически значимым (р=0,041) сокращением сроков разрешения II класса острой левожелудочковой недостаточности (по классификации Т.Киллипа) и уменьшением выраженности хронической сердечной недостаточности к 3-му (р=0,040) и 6-му месяцу наблюдения (р=0,014) при уменьшении потребности в ингибиторах АПФ (р=0,007 и р=0,011 соответственно).

4. Неоадъювантный и курсовой прием карведилола обеспечивал снижение потребности в нитратах на 1-ой (р<0,001) и 2-ой (р=0,026) неделе, а также к 3-му (р=0,028) и 6-му (р=0,043) месяцу наблюдения, снижение потребности в блокаторах кальциевых каналов в течение госпитального периода (р=0,001), к 3-му (р=0,040) и 6-му (р-0,003) месяцу наблюдения.

5. Неоадъювантный и курсовой прием карведилола уменьшал выраженность реперфузионного повреждения миокарда: частоты реперфузионных нарушений ритма сердца и выраженности окислительного стресса, оцениваемого по промежуточным продуктам перекисного окисления липидов.

6. Неоадъювантный и курсовой прием карведилола сопровождался более быстрым приростом и последующим снижением уровня креатинфосфокиназы при тесной корреляционной связи с данными электрокардиографического мониторирования объема поражения миокарда, что свидетельствует о клинической реализации вазодилатирующих и антиоксидантных свойств лекарственного средства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение карведилола для лечения больных острым инфарктом миокарда / Мамонова Т.Ю., Репин А.Н., Марков В.А // Материалы научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в кардиологии». - Санкт-Петербург, 2001. - С. 39-40.

2. Эффективность и безопасность карведилола для лечения больных острым инфарктом миокарда / Мамонова Т.Ю., Репин А.Н., Марков В.А // Материалы региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической кардиологии». - Новокузнецк, 2001. - С. 86-87.

3. Профилактика и лечение сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда ранним назначением карведилола / Мамонова Т.Ю., Репин А.Н., Марков В.А. // От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности: материалы ежегодной конференции специалистов по сердечной недостаточности - Москва, 2001. - С. 36-37.

4. Влияние карведилола на реперфузионные нарушения ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда / Мамонова Т.Ю., Репин А.Н., Столяров В.А., Марков В.А. // Тезисы докладов региональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий». - Томск, 2001. - С. 85 - 86.

5. Карведилол уменьшает частоту тяжелых реперфузионных аритмий у больных острым инфарктом миокарда / Мамонова Т.Ю., Репин А.Н., Столяров В.А., Марков В.А. // Сибирская кардиология: тезисы докладов VÍI Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии. - Красноярск, 2002. - С. 120 -121.

6. Опыт раннего назначения карведилола для лечения острой сердечной недостаточности при крупноочаговом инфаркте миокарда / Мамонова Т.Ю.,

Репин А.Н., Столяров В.А., Марков В.А. // Материалы конференции «Актуальные вопросы кардиологии». - Томск, 2002. - С. 34-35.

7. Влияние карведилола на реперфузионные нарушения ритма у больных острым инфарктом миокарда / Мамонова Т.Ю., Тарасова И.В. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: материалы конференции. - Томск, 2007. - С. 49-51.

8. Эффективность и безопасность карведилола при острой сердечной недостаточности на фоне крупноочагового инфаркта миокарда / Мамонова Т.Ю., Марков В.А., Удут В.В. // Материалы VI международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва, 2007. - С. 73-74.

9. Эффективность и безопасность карведилола при инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности / Мамонова Т.Ю., Марков В.А., Удут

B.В. II Материалы Третьего съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (24-26 сентября 2008 г., г. Красноярск) // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Л«3, выпуск 2. - С.163-164.

Ю.Карведилол при реперфузионных аритмиях у больных острым инфарктом миокарда / Мамонова Т.Ю., Марков В.А., Удут В.В. // Материалы Российской конференции "Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения": сборник тезисов докладов. -Новосибирск, 2008. - С. 125-126. 11.Эффективность и безопасность карведилола при лечении острого инфаркта миокарда / Мамонова Т.Ю., Марков В.А., Удут В.В. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2008). // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Кз.7, приложение 1. -

C. 233.

12.Фармакологическая коррекция реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда / Мамонова Т.Ю., Марков В.А., Удут В.В. // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия : материалы Второго съезда клинических фармакологов Сибирского Федерального округа с международным участием. - Барнаул, 2009. - С. 300-303.

13. Фармакологическая коррекция феномена «по-гейош» при инфаркте миокарда / Мамонова Т.Ю., Марков В.А., Удут В.В. // Бюллетень Сибирской медицины. - 2009. - №2. - С.118-122.

Список сокращений ДАД - диастолическое артериальное давление ДГЭ — догоспитальный этап ЖТ — желудочковая тахикардия ЖЭС — желудочковая экстрасистолия ИМ — инфаркт миокарда

ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИСКА — инфаркт-связанная коронарная артерия КФК — креатинфосфокиназа

КДЦ — конечно-диастолическое давление

КДО — конечно-диастолический объем

КСО — конечно-систолический объем

ЛЖ — левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

НРС — нарушения ритма сердца

ОЛЖН—острая левожелудочковая недостаточность

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление

ПОЛ — перекисное окисление липидов

РПА — реперфузионные аритмии

РПЛ -радикалпродуцирующие лейкоциты

РПП — реперфузионное повреждение

САД — систолическое артериальное давление

ТЛТ — тромболитическая терапия

ФВ — фракция выброса

ФЖ — фибрилляция желудочков

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

Отпечатано в ООО "Центр полиграфических работ" г. Томск, пр. Фрунзе, 115. ИНН 7019010894 Заказ 4399. Тираж 100.