Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности карведилола в комплексном лечении больных острым коронарным синдромом

На правах рукописи

МАКСЮТОВА АЛЬФИЯ ФАГИМОВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КАРВЕДИЛОЛА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург - 2004

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Мингазетдинова Лира Набиулловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Либис Роман Аронович доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Рустам Ильхамович

Ведущая организация

Московский государственный медико ■ стоматологический университет

Защита диссертации состоится «_»_

_2004 года в_

на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460000, г.Оренбург, ул.Советская, 6. Зал заседаний диссертационного совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.Н.Тиньков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Острый коронарный синдром (ОКС), включающий в себя развивающийся инфаркт миокарда с подъемом или без подъема сегмента ST (ИМБП ST) и нестабильную стенокардию (НС), является одной из главных причин госпитализаций по поводу обострения ишемической болезни сердца во всем мире (Simoons M.L., 1999; Голиков А.П., 1997; Росс. рек. ВНОК, 2001). Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST - острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда (Довгалев-ский П.Я., 2002). Нестабильная стенокардия - наиболее тяжелый период обострения ишемической болезни сердца, угрожающий развитием ИМ или внезапной смертью (de Winter R.J., 1999; Braunwald E., 1994; Моисеев B.C., 1998). Бе-та-адреноблокаторы являются доказано эффективными препаратами ле-

чения ишемической болезни сердца, раннее назначение которых способствует снижению смертности, уменьшает развитие осложнений, частоту реинфарктов, смертельных нарушений ритма, случаи разрыва сердца (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1996,2000; Марцевич С.Ю., 2002; Шалаев СВ., 2001; Чазов Е.И., 2002; Franciosa J.A., 1999). Но нет доказательств того, что какой-то конкретный - блокатор более эффективен при остром коронарном синдроме (Росс.рек. ВНОК, 2001;Староверов И.И., 2002).

Карведилол сочетает в себе свойства адреноблокатора, обладает

кардио - и вазопротективными эффектами, а также антипролиферативными свойствами (Noduchi N., 2000; Wang G.B., 2002; Ruííolo R., 1997; Wendy M., 2002; Feuerstein G., 1998; Yue T.L., 1998). Карведилол является нейрогормо-нальным модулятором, способным снижать активность симпатико-адреналовой (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и системы эндотелина (Ruííolo R., 1998; Беленков Ю.Н., 2001). Многочисленные экспериментальные исследования in vitro показали, что карведилол и его метаболиты обладают выраженными антиоксидантными свойствами (Christopher Т.А., 1998; Brunvand Н., 1998; Gao F., 2000; Santos D.S., Moreno A.S., 2001; Lysko P.G., 2000). Карве-дилол эффективнее других - блокаторов замедляет апоптоз кардиомиоцитов (Dun Y., Zhi J.M., Sun H.Y., 2002; Yue T.L., 1998; Romeo F., 2000; Feuerstien G., 1998). Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным исследование

влияния карведилола на течение и прогноз ОКС, на основные показатели центральной, легочной, внутрисердечной гемодинамики, частоту безболевой и болевой ишемии миокарда, а также изучение его действия на перекисное окисление липидов и систему антиоксидантной защиты, что будет способствовать конкретизации представлений об адаптационно-компенсаторных процессах, развивающихся в сердечной мышце. Нам показалось интересным оценить эффективность использования р1-р2-(Х1 - адреноблокатора карведилола в сравнении с кардиоселективным блокатором - метопрололом в комплексной терапии ОКС.

Цель исследования; Изучить действие карведилола в сравнительной оценке с метопрололом на показатели центральной, внутрисердечной и легочной гемодинамики, выраженность ишемии миокарда, состояние системы пере-кисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных острым коронарным синдромом.

Задачи исследования:

1. Определить влияние карведилола на клиническое течение острого коронарного синдрома у больных в процессе лечения.

2. Оценить действие карведилола на основные гемодинамические показатели у больных острым коронарным синдромом.

3. Исследовать параметры легочной гемодинамики у больных острым коронарным синдромом до и после лечения карведилолом.

4. Изучить влияние карведилола на динамику выраженности ишемии миокарда у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST в процессе лечения.

5. Исследовать уровни липидов сыворотки крови, продукты перекис-ного окисления липидов и активность показателей антиоксидантной защиты у больных острым коронарным синдромом в процессе лечения карведилолом.

6. Проанализировать влияние карведилола на толерантность к физической нагрузке у больных острым коронарным синдромом после 3-х месяцев лечения.

Научная новизна. В настоящей работе впервые изучено действие РгРг-а,- адреноблокатора карведилола в комплексной терапии ОКС с оценкой показателей центральной, внутрисердечной и легочной гемодинамики. Установлено благоприятное влияние карведилола на клиническое течение НС и ИМБП ST. Выявлено уменьшение объемов дилатированного левого желудочка, увеличение фракции выброса и скорости циркуляторного укорочения волокон, улучшение параметров трансмитрального кровотока, снижение системного периферического сопротивления сосудов под воздействием карведилола у больных ОКС. В результате лечения карведилолом впервые выявлено, что у больных ИМБП ST улучшается кровоток по легочным артериям, снижается тонус, легочное сопротивление в артериальной части малого круга кровообращения и систолическое давление в легочной артерии. Включение карведилола в состав комплексной терапии больных ОКС способствует уменьшению частоты и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке, снижает функциональный класс сердечной недостаточности у больных НС и ИМБП ST. Впервые изучено влияние карведилола на параметры ПОЛ у больных ОКС и выявлено уменьшение первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ, а также формирование высокой степени антиоксидантной защиты.

Научно-практическая ценность. В результате проведенных исследований научно обосновано использование адреноблокатора карведилола в комплексной терапии больных ОКС. Определено антиишемическое действие препарата, повышение толерантности к физической нагрузке у больных НС и ИМБП ST, лучшая сохранность систолической и диастолической функций левого желудочка по сравнению с метопрололом. Получены новые сведения о влиянии карведилола на процессы перекисного окисления липидов и показано наличие у него антиоксидантных свойств, что положительно влияет на патогенетическое звено развития обострения коронарной болезни сердца, профилактику атеросклероза и улучшение прогноза при ОКС.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты используются в практической работе для лечения больных ОКС в кардиореанимационном отделении и кардиологических отделениях городской больницы № 13 г.Уфы, палате интенсивной терапии Кли-

ники БГМУ. Основные теоретические положения диссертации используются в процессе обучения студентов лечебного факультета на кафедрах госпитальной терапии № 1, факультетской терапии и фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии и кафедры поликлинической терапии ИПО БГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Включение карведилола в комплексную терапию больных ОКС с первых дней заболевания способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функции левого желудочка с улучшением параметров внутри-сердечной, центральной и периферической, а также легочной гемодинамики, уменьшает проявления сердечной недостаточности и увеличивает толерантность к физической нагрузке.

2. Использование карведилола у больных с острым коронарным синдромом значительно уменьшает безболевую, а также болевую ишемию миокарда, уменьшает развитие нарушений ритма, что сопровождается более благоприятным течением заболевания.

3. Применение карведилола не оказывает отрицательного влияния на липиды крови, снижает интенсификацию процессов пероксидации, повышает уровень антиоксидантной защиты и, следовательно, увеличивает адаптивные возможности организма при ОКС.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на молодежных научных конференциях «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа 1998, 1999, 2002), VII, VIII, IX и X Российском национальном конгрессе « Человек и лекарство», (Москва, 2000,2001, 2002,2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2002, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях (Москва, 2001, 2002), ежегодных Всероссийских конференциях по сердечной недостаточности (Москва 2002, 2003), заседании городского кардиологического общества (Уфа, 2001,2002, 2003). Диссертация обсуждена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, факультетской терапии, поликлинической терапии, терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 341 источник, из них 144 отечественных и 197 зарубежных авторов, и приложения (20 страниц).

Работа содержит 23 таблицы, 22 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 110 пациентов (мужчины в возрасте от 35 до 65 лет (средний возраст - 51,5+4,28 лет) с ОКС, поступивших через 12-48 ч от начала болевого приступа и проходивших лечение в кардиореанимационном и 1, 2 кардиологических отделениях городской клинической больницы № 13 г. Уфы в 2000-2003 г. Диагноз той или иной формы ОКС был выставлен на оснований данных биохимических, клинических и инструментальных методов исследования. После обследования в момент поступления исключались больные женского пола, с постинфарктным кардиосклерозом, а также больные с выраженными сопутствующими заболеваниями печени, почек, легких с наличием бронхообструктивного синдрома, эндокринной патологией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) IV функционального класса (ФК) по классификации КУНА, брадикардией (ЧСС менее 55 в минуту), нарушениями проводимости.

Все больные были рандомизированы но клинико-инструментальным и анамнестическим признакам и разделены на две группы методом случайной выборки. В основную группу был включен 61 больной ОКС, которым была назначена комплексная терапия с добавлением карведилола (Дилатренд, фирма Ф.Хоффманн Ла Рош, Швейцария) с момента поступления в индивидуально подбираемой дозе. Начальная доза карведилола составила 6,25мг 2 раза в сутки внутрь. Под контролем самочувствия больных и мониторинга АД дозу постепенно увеличивали до 12,5-25 мг 2 раза в сутки в период стационарного лечения и в течение 3 месяцев после выписки из стационара. Группу сравнения составили 49 пациентов, которым в стационаре проводилась традиционная терапия с включением рг адреноблокатора - Метопролол (Эгилок, фирма Эгис,

Венгрия), в дозе 25-100мг в сутки в 2 приема. Контрольную группу составили 24 практически здоровых лица. В качестве базисной терапии всем больным проводилось лечение антикоагулянтами (гепарин, фраксипарин по общепринятой методике), дезагрегантами (аспирин в дозе 125-325 мг в сутки), нитратами пролонгированного действия. Группы больных были сопоставимы по возрасту и тяжести течения заболевания и разделены на больных с НС 1 класса В, у которых отсутствовали биомаркеры некроза миокарда - 55 человек (1 группа); 2 группа - больные с ИМБП ST - 55 человек, у которых сохранялись изменения конечной части желудочкового комплекса и высота зубца R на серийно снятых ЭКГ более 12 часов, определялись повышенный уровень кардиоспецифических ферментов и положительный тропониновый тест.

Эффективность лечения оценивалась по динамике клинических проявлений (общее самочувствие, частота возникновения, продолжительность и тяжесть ангинозных приступов с определением необходимых лечебных мероприятий для их купирования), а также по данным инструментальных, биохимических методов исследования и определения толерантности к физической нагрузке с помощью пробы 6-ти минутной ходьбы и велоэргометрии.

Изучение параметров внутрисердечной, центральной, легочной гемодинамики осуществлялось методами эхокардиографии (ЭХО-КГ) (аппарат "Ving-med" фирмы "General Electric") с цветным картированием на тканевом и энергетическом режимах, тетраполярной реографии и реопульмонографии (автоматизированная система "КРЕДО" на реографе РПГ-2-02 по методу W.L.Kubiceck (1970) в модификации Ю.Т.Пушкаря (1971) в первые три дня после поступления и перед выпиской больных из стационара. Определяли конечный систолический и конечный диастолический размер и объем (КСР, КДР, КСО, КДО соответственно), ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), фракцию систолического укорочения переднезаднего размера левого желудочка (ФС). Для оценки диастолической функции левого желудочка проводили допплеровское исследование трансмитрального кровотока с оценкой следующих параметров: максимальная скорость раннего пика диастолического наполнения (VE, см/с), максимальная скорость кровотока во время систолы левого предсердия (VA, см/с), отношения VE/VA, площади под кривыми раннего кровотока (Е) и фазы систолы предсердий (А) и их отношение (Е/А). Методом тетраполярной рео-

графии определяли ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), минутный объем крови (МОК), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), общее удельное периферическое сопротивление сосудов (ОУПСС), рабочий индекс левого желудочка (РИЛЖ). Методом реопульмоно-графии определяли интервал реографический систолический индекс

(РСИ), систолодиастолический показатель (СДП), период быстрого кровенаполнения (ПБК), период медленного кровенаполнения (ПМК), максимальную скорость быстрого кровенаполнения (Vi), среднюю скорость медленного кровенаполнения индекс периферического сопротивления (ИПС), показатель тонуса сосудов (ПТС), систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). Для более точного сопоставления полученных результатов также вычислялось среднее артериальное давление по формуле:

ДАД)/3. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) проводилось всем больным при поступлении в стационар, ежедневно в течение первых 7 дней и далее на этапах лечения в 12 общепринятых отведениях на электрокардиографе ЭКГ-1-ПФ. Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществлялось в первые 3 дня после поступления и перед выпиской больных с помощью портативных мониторов, анализ осуществлялся на автоматизированной системе "Икар" с использованием аудиовизуального контроля. Всем больным в процессе наблюдения для оценки функциональных возможностей под влиянием проводимого лечения проводились: тест шести минутной ходьбы (в метрах) по горизонтальной поверхности перед выпиской и через 3 месяца с анализом изменений САД, ЧСС до и после нагрузки; велоэргометрия с дозированной физической нагрузкой на заключительном этапе стационарного лечения, где учитывались мощность субмаксимальной нагрузки (кг/м), объем выполненной работы (ОВР) (кг/м*мин), время восстановления, двойное произведение (ДП), показатель экономичности работы сердца. Были определены ферменты аспартатаминотранс-фераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), креатинфосфокиназа (КФК), фракция МВ-КФК, тропонин Т, а также уровни общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. Оценка состояния оксидантно - антиоксидантных систем эритроцитов проводилась путем определения уровня активности супероксиддисмутазы (СОД) по методике

Терехиной Н.А и Петрович ЮА (1992) и каталазы по методу Короток МА с соавторами (1988), содержания продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида - МДА) по методу, описанному Карпищенко А.И. (1999), первичных (ДК), вторичных (СТ и КД) и конечных (ШО) продуктов ПОЛ по методу Волчегорского ИА с соавторами (1989)*.

Статистическая обработка цифрового материала производилась на IBM PC PIV с использованием стандартного пакета программ Statistica, Excel - 2000 Windows XP. При соответствии распределения признака закону нормального распределения использовались методы параметрической статистики: вычисление среднего значения (М), среднеквадратичного отклонения стандартной ошибки среднего (т) и t - тест Стьюдента (р) для оценки статистической значимости. За статистически значимые принимались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ жалоб, результатов объективного и инструментального методов обследования больных показали, что клиническое течение заболевания было более благоприятным в основной группе, чем в группе сравнения. Как показали наши исследования, практически все больные основной группы хорошо переносили проводимую терапию карведилолом. Ни у одного из обследованных больных при титрованном применении карведилола не развивалась выраженная артериальная гипотензия или брадикардия.

Частота приступов стенокардии в сутки в первые семь дней лечения кар-ведилолом снизилась при НС в 11,6 раз (р<0,001), при ИМБП ST - в 8,4 раза (р<0,001). Количество потребляемого нитроглицерина в первые семь дней лечения уменьшилось после приема карведилола при НС в 7,8 раз (р<0,001), при ИМБП ST - в 8,4 раза (р<0,001); после лечения метопрололом этот показатель снизился при НС в 5,1 раза (р<0,001), при ИМБП ST - в 6,1 раза (р<0,001). Таким образом, карведилол в комплексном лечении больных ОКС оказал благо* Выражаю благодарность и искреннюю признательность за помощь в работе зав. кафедрой биохимии и биоорганической химии БГМУ профессору д.м.н. Ф.Х. Камилову и профессору этой же кафедры д.м.н. ПШ. Галимову.

приятное влияние на течение стенокардии, способствовал уменьшению частоты возникновения ангинозных приступов, их тяжести и продолжительности.

У больных основной группы при НС на фоне лечения карведилолом отмечалась стабилизация ЧСС в покое и уменьшение ее по сравнению с исходной величиной на 31% (р<0,05). В группе сравнения при НС наблюдалось уменьшение ЧСС на 37,9% (р<0,05). У больных ИМБП 8Т, получавших карведилол, наблюдалось снижение ЧСС на 32,4% (р<0,05), а при лечении метопрололом происходило снижение ЧСС на 35,4% (р<0,05). Таким образом, у больных НС и ИМБП 8Т, получавших в комплексной терапии карведилол, отмечалось плавное снижение и стабилизация ЧСС. Действие карведилола на ЧСС при НС было на 6,9%, а при ИМБП 8Т - на 3% меньше, чем эффект метопролола (р>0,05). У пациентов обеих сравниваемых групп с первых дней от начала лечения острого коронарного синдрома наблюдалась нормализация АД при его повышенных показателях (подгруппы Б) и стабилизация (в подгруппах А) при нормальных значениях АД при лечении как карведилолом, так и метопрололом. Для достижения оптимального АД у больных Б подгруппы при НС и ИМБП 8Т, получающих карведилол, не понадобилось включать в традиционную терапию ОКС с сопутствующей ГБ дополнительных антигипертензивных средств. У больных, получавших лечение карведилолом, наступила стабилизация и нормализация показателей АД, не отличающаяся в обеих сравниваемых группах, и к моменту выписки из стационара величины уровней АД у всех больных были в пределах нормальных значений. Антигипертензивный эффект карведилола наступает уже с первых дней терапии и характеризуется стойким и длительным снижением как САД, так и ДАД без развития выраженной гипотонии и толерантности к препарату.

К завершению стационарного этапа ФК ХСН снизился на одну ступень у 17 (48,5%) больных основной группы и у 13 (37,1%) пациентов группы сравнения, то есть у больных, получавших карведилол, функциональные возможности увеличивались в 1,3 раза по сравнению с группой метопролола.

Отчетливый клинический эффект карведилола сочетался с улучшением основных показателей ЭХО-кардиографии (рис. 1). Анализ изменений показателей внутрисердечной гемодинамики показал благоприятное действие карве-дилола, проявляющееся в снижении объемных показателей дилатированногр

левого желудочка, при этом эффективность карведилола не уступала действию метопролола.

Рисунок 1. Динамика параметров внутрисердечной гемодинамики (конечно-систолического (КСО) и конечно- диастолического объема (КДО), I) и показателей сократительной способности миокарда (ФВ- фракции выброса и ФС-фракции систолического укорочения переднезаднего размера левого желудочка, II) у больных нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда без подъема сегмента 8Т (ИМБП 8Т) (*- при р<0,01, **- при р<0,05 между сравниваемыми группами).

Так, к концу стационарного периода наблюдения в основной группе у больных НС отмечалось достоверное снижение КСР и КСО (на 6,2% и 13,5% соответственно), а у больных ИМБП 8Т - на 6,6% и 14,7% соответственно (р<0,05); наблюдалась тенденция к уменьшению КДР и КДО в группах, принимавших карведилол. При сравнении эффективности двух препаратов ФВ под влиянием карведилола повышалась достоверно как при НС на 7,6%, так и при ИМБП 8Т - на 13,7%, тогда как при приеме метопролола повышение уровня ФВ было недостоверным. Эффективность карведилола на показатель ФС при

НС была больше на 4,7%, а при ИМБП ST - на 11,6%, чем у метопролола (р>0,05). Гемодинамическая разгрузка миокарда у больных основной группы обеспечивалась также снижением ОПСС и ОУПСС при НС на 23,1% (р<0,05) и при ИМБП ST - на 23,8% (р<0,05). У больных в группе сравнения отмечалось недостоверное повышение ОПСС и ОУПСС. Была отмечена тенденция к повышению показателей насосной работы сердца: увеличение УИ на 22,7% (р>0,05) у больных НС и на 24,1% (р>0,05) у пациентов ИМБП ST в основной группе, тогда как в группе сравнения при НС УИ снизился на 3,1% и увеличился лишь на 6,4% у больных ИМБП ST (р>0,05). У больных НС, пролеченных карведилолом, отмечалась тенденция к снижению МОК и СИ на 13,1% и 12,5% соответственно (р>0,05), тогда как в группе сравнения уменьшение МОК и СИ было достоверным. Уменьшение СИ и МОК косвенно свидетельствует о снижении работы сердца на фоне применения препаратов. Карведилол меньше влиял на СИ и МОК (изменения были недостоверными), чем метопролол, при приеме которого уменьшение этих показателей было достоверным. Таким образом, карведилол меньше влиял на сердечный выброс, чем метопролол, и обеспечивал более шадяшую работу сердца в экстремальных условиях.

Изучение диастолической функции левого желудочка выявило ее нормализацию у больных ИМБП ST, получавших карведилол, так VE повысилась на 21,2% (р<0,05), то есть на 16,8% больше, чем в группе сравнения (р>0,05). Изменение VA имело тенденцию к снижению как в основной группе, так и в группе сравнения, однако у карведилола выявилась тенденция к большему снижению - при НС - на 5,8%, а при ИМБП ST - на 3,2%, чем у метопролола. Показательна динамика отношений VE/VA и Е/А, даюших интегративные представления о диастолической функции сердца. Карведилол вызвал увеличение отношения VE/VA при НС на 19%, а при ИМБП ST - на 26,9% (р<0,05), а также повышал отношение Е/А на 26,7% (р<0,05) у больных ИМБП ST.

Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ показали, что у больных ОКС карведилол был также эффективен по своему антиишемическому действию, как метопролол, однако препарат имел тенденцию к более выраженному снижению частоты эпизодов безболевой ишемии миокарда как при НС (на 15%), так и при ИМБП ST (на 13,3%), а также к уменьшению числа суточных безболевых эпизодов с элевацией сегмента ST у больных ИМБП ST да

15,4% и снижению числа суточных безболевых эпизодов депрессии сегмента 8Т более 2 мм на 14,6% у пациентов НС. Карведилол достоверно снижал суммарную продолжительность как безболевой, так и болевой ишемии миокарда у больных ОКС. Достоверных различий между антиишемической эффективностью карведилола и метопролола не отмечалось (рис. 2 и 3).

Рисунок 2. Суммарная продолжительность эпизодов депрессии сегмента 8Т у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения карведилолом, мин между показателями до и после лечения).

Рисунок 3. Суммарная продолжительность эпизодов депрессии сегмента 8Т у больных инфарктом миокарда без подъема сегмента 8Т на фоне лечения карведилолом, мин между показателями до и после лечения).

В результате проведенного лечения карведилолом наблюдались положительные изменения показателей реопульмонограммы. РСИ у больных НС под влиянием карведилола повысился на 11,8% (р<0,05), при ИМБП 8Т на 14,7% (р<0,05). Наблюдалась тенденция к увеличению ПБК на 20% при НС и повышению на 22,4% при ИМБП 8Т (р<0,05). У больных ИМБП 8Т уменьшалось время распространения пульсовой волны от сердца до легочной артерии и составило 0,101+0,005 сек (р<0,05), улучшался кровоток по магистральным артериям малого круга и, как следствие этого, снижалась максимальная скорость быстрого кровенаполнения на 15,4% (р<0,05). Снижение тонуса легочных сосу-

дов проявлялось у больных основной группы уменьшением ПТС при НС на 9,5% (р>0,05), при ИМБП 8Т на 25,8% (р<0,05). Изменения указанных параметров при лечении метопрололом были недостоверными. Следовательно, карве-дилол влиял более выражено на показатели тонуса легочных сосудов. Снижение СДЛА было в обеих группах достоверным, таким образом, карведилол снижал легочную гипертензию в одинаковой степени с метопрололом.

Для определения функциональных возможностей больных ОКС перед выпиской всем пациентам была проведена проба 6-ти минутной ходьбы, однако достоверной разницы между группами выявлено не было, но имелась тенденция к тому, что больные, получавшие карведилол, несколько быстрее начинали адаптироваться к физическим нагрузкам и обладали большими функциональными резервными возможностями. Дистанция, проходимая больными основной группы, при НС была больше на 5,4%, а при ИМБП 8Т - на 5,8% больше, чем дистанция, которую проходили пациенты группы сравнения.

' По данным ВЭМ со ступенчатой дозированной нагрузкой перед выпиской из стационара показатели толерантности к физической нагрузке не отличались между собой в сравниваемых группах. Мощность субмаксимальной нагрузки у больных основной группы при НС была на 4,5%, а при ИМБП 8Т - на 3,4% выше, чем в группе сравнения. Продолжительность нагрузки в основной • группе была больше при НС на 6,4%, при ИМБП 8Т - на 6,7%, чем в группе сравнения. Пациентам основной группы требовалось недостоверно меньше времени на восстановление, чем в сравниваемой группе (на 8,2% при НС и на 7,3% при ИМБП 8Т). Несмотря на более высокие показатели мощности, в основной группе имелась тенденция к меньшему увеличению ДП, то есть карве-дилол в большей степени уменьшал прирост ЧСС и АД во время нагрузки, чем метопролол. Этот факт свидетельствует о большей способности карведилола улучшать функциональный резерв миокарда путем уменьшения потребности миокарда в кислороде и, таким образом, поддерживать функцию сердца при выполнении физической нагрузки. Назначение карведилола больным ОКС способствует более благоприятному течению стационарного этапа реабилитации, при этом создаются условия для лучшего восстановления сердца после обострения коронарной болезни сердца.

Наши исследования показали, что в результате проведенного лечения карведилолом наблюдалась тенденция к более позитивным изменениям липид-ного спектра сыворотки крови у больных ОКС по сравнению с метопрололом;: определялось достоверное уменьшение ТГ. Анализ показателей ПОЛ показал, что у больных НС и ИМБП ST лечение карведилолом приводило к снижению уровня МДА (р<0,001), являющегося маркером окислительного стресса, такое же действие оказывал и метопролол, тогда как уровень конечных продуктов ПОЛ (ШО) достоверно уменьшался лишь в основной группе при НС. Карведи-лол у больных ИМБП ST вызывал снижение первичных (ДК до 1,95+0,14 Е/мл, р<0,001), вторичных (СТ и КД до 0,44+0,05 Е/мл, р<0,001) и конечных продуктов (ШО до 0,24+0,04 Е/мл, р<0,001). Это свидетельствует о том, что карведи-лол снижает активацию ПОЛ и препятствует избыточному накоплению субстратов липопероксидации в плазме крови. Причем, влияние карведилола на липидные сдвиги, снижение ТГ и угнетение продуктов ПОЛ при ОКС были выражены значительнее, чем у метопролола, особенно это касается достоверно большего снижения вторичных и конечных продуктов ПОЛ при ИМБП ST. Изучение состояния системы АОЗ под влиянием лечения карведилолом выявило тенденцию к более выраженному повышению активности СОД эритроцитов при НС (на 33,1%) по сравнению с метопрололом, а при ИМБП ST терапия кар-ведилолом способствовала достоверному росту активности СОД эритроцитов, тогда как на фоне лечения метопрололом изменения уровня СОД эритроцитов были недостоверными (рис. 4).

Под влиянием карведилола у больных основной группы при НС и ИМБП ST уровень активности каталазы достоверно снижался, а в группе сравнения у всех больных уменьшение активности уровня данного фермента было недостоверным (рис. 5). Таким образом, применение карведилола у больных ОКС вызывает подавление активации процессов ПОЛ, повышает активность фермента антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы. Уровень каталазы, исходно повышенный у больных ОКС и характеризующий напряженность состояния антиоксидантной защиты, нормализуется под влиянием карведилола. Повышение активности супероксиддисмутазы и снижение уровня каталазы свидетельствуют о наличии достаточного противостояния подъему активности ПОЛ при применении карведилола.

Рисунок 5. Динамика содержания каталазы плазмы крови у больных острым коронарным синдромом до и после лечения карведилолом (*-р< 0,001).

Рисунок 4. Динамика содержания супероксиддисмутазы эритроцитов у больных острым коронарным синдромом до и после лечения карведи-лолом р<0,05).

Через 3 месяца после выписки из стационара было проведено клинико-гемодинамическое исследование 35 больных основной группы и 29 пациентов группы сравнения, которые продолжали принимать препараты. У больных, принимавших карведилол, реже возникали ангинозные приступы (на 13,3%), они употребляли меньшее количество таблеток нитроглицерина. У них более редко наблюдались эпизоды подъема АД и, соответственно, они не нуждались в дополнительном назначении антигипертензивных препаратов. В результате длительной терапии карведилол слабее урежал ЧСС, чем метопролол. По данным ЭХО - кардиографии сохранялись положительные изменения параметров внутрисердечной гемодинамики и сократительной способности миокарда у больных основной группы после этапа стационарного лечения. Следует констатировать тот факт, что не было отмечено различий в эхокардиографических показателях, касающихся объемных параметров и размеров левого желудочка у больных О КС, принимавших в течение длительного времени карведилол и ме-топролол. Однако карведилол оказывал достоверно большее влияние на степень увеличения ФВ и ФС, чем метопролол. Анализ признаков ХСН (по

КУНА) у больных, перенесших ОКС, позволил сделать вывод о том, что ХСН прогрессирует у больных, получавших лечение карведилолом почти в 1,5 раза меньше, чем в группе пациентов, пролеченных метопрололом. Проба 6-ти минутной ходьбы, которая проводилась больным наблюдаемых групп через 3 месяца после выписки из стационара, показала, что у пациентов, продолживших прием карведилола после перенесенного ОКС, была отмечена большая толерантность к физической нагрузке, проявляющаяся достоверным увеличением проходимой дистанции при сравнении ее результатов после стационарного этапа и через 3 месяца и, соответственно, ниже ФК ХСН, чем у пациентов группы сравнения.

ВЫВОДЫ

1. Лечение карведилолом в составе комплексной терапии больных острым коронарным синдромом оказывает благоприятное влияние на клиническое течение, уменьшает частоту и продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда и оказывает антиишемическое действие, сопоставимое с метопрололом.

2. Карведилол у больных острым коронарным синдромом уменьшает объемные показатели дилатированного левого желудочка, но в большей степени, чем метопролол, увеличивает фракцию выброса, скорость циркуляторного укорочения волокон левого желудочка и снижает тонус периферических сосудов.

3. Включение карведилола в комплексную терапию больных острым коронарным синдромом улучшает параметры раннего диастолического трансмитрального кровотока, способствует повышению и преобладанию максимальной скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка, нарастанию площади объема крови под кривыми раннего диастолического наполнения, в большей степени, чем метопролол, что свидетельствует об улучшении диасто-лической функции миокарда.

4. Карведилол у больных инфарктом миокарда без подъема сегмента 8Т уменьшает время распространения пульсовой волны от сердца до легочной артерии, улучшает кровоток по легочным артериям, снижает тонус и легочное сопротивление в артериальной части малого круга кровообращения в большей

степени, чем метопролол; снижает систолическое давление в легочной артерии одинаково с метопрололом.

5. Использование карведилола у больных острым коронарным синдромом подавляет активацию процессов перекисного окисления липидов, нормализует активность антиоксидантных ферментов и снижает содержание триглицеридов в крови.

6. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола выявили повышение толерантности к физической нагрузке у наблюдаемых пациентов, снижение функционального класса сердечной недостаточности, что свидетельствует о наличии у препарата кардиопротективных свойств и обосновывает применение карведилола в комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия карведилолом показана больным острым коронарным синдромом при наличии нарушений диастолической функции левого желудочка и эпизодов безболевой ишемии миокарда.

2. Лечение карведилолом у больных острым коронарным синдромом не приводит к значительному снижению системного АД и ЧСС, что безопасно у пациентов с исходно невысокими их уровнями, и не вызывает толерантности к терапии при длительном приеме.

3. Применение карведилола целесообразно у больных острым коронарным синдромом с проявлениями хронической сердечной недостаточности для увеличения толерантности к физической нагрузке и снижения функционального класса.

4. Использование карведилола рекомендуется при обострениях коронарной болезни сердца у пациентов с гипертриглицеридемией и активацией перекисно-го окисления липидов в качестве препарата, обладающего антиоксидантными свойствами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Максютова А.Ф. Анализ эффективности использования внутривенного введения бета-адреноблокаторов в комплексной терапии острого инфаркта миокарда / А.Ф. Максютова, ЮА Бурашникова // Материалы Респуб. молодеж. науч. конф. «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 1998. -С.59-60.

2. Влияние карведилола на клинико-гемодинамические показатели в ранних стадиях инфаркта миокарда / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, Л.А. Ва-леева и др. // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-Москва, 2000.- С.57.

3. Оценка влияния карведилола на основные показатели систоло-диастолической функции левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / Л.Н. Мингазетдинова, А.Ф. Максютова, ЛА Валеева и др. // Российский кардиологический журнал. - 2001.- №4.-С.50-56.

4. Максютова А.Ф. Изменения вариабельности ритма сердца при назначении карведилола у больных постинфарктной стенокардией и сердечной недостаточностью / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, В.Н. Голубкова и др. // «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» Российский национальный конгресс кардиологов. - Москва, 2001.-С.240.

5. Мингазетдинова Л.Н. Влияние карведилола на функциональное состояние почек у больных артериальной гипертензией / Л.Н. Мингазетдинова, А.Ф. Максютова, М.Е. Каншина, НА Власова // Матер. Всеросс. науч-практ. конф.: "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии". - Москва, 2001. - С. 154.

6. Максютова А.Ф. Влияние карведилола на липиды крови у больных ише-мической болезнью сердца / А.Ф. Максютова, М.Е Каншина, ЗА Стрижкова, НА Власова // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2001. - С.470.

7. Максютова А.Ф. Клиническая эффективность карведилола у больных с нестабильной стенокардией / А.Ф. Максютова, Н.А. Власова, О.В. Бурунова // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».- Москва, 2002.-С. 277.

8. Мингазетдинова Л. Н. Антиишемический и гемодинамический эффект ме-топролола у больных прогрессирующей стенокардией / Л.Н. Мингазетдинова, А.Ф. Максютова // «От исследований к клинической практике»: Российск. Нац. конгресс кардиологов.- СПб., 2002. - С.245-246.

9. Клиническая эффективность карведилола у больных острым коронарным синдромом / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, М.Е. Каншина и др. // «От исследований к клинической практике»: Российск. Нац. конгресс кардиологов.-СПб., 2002. - С.245.

Ю.Бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, В.Н. Голубкова и др. // Всеросс. конф. общества специалистов по сердечной недостаточности. - Москва, 2002. -С. 111-112.

11.Максютова А.Ф. Оценка эффективности карведилола у больных нестабильной стенокардией / А.Ф. Максютова, И.Л. Арсалия // Материалы 67-ой РеСпуб. молодеж. науч. конф. «Вопросы теоретической и практической медицины» посвящ. 70-летию БГМУ и 55-летию СНО БГМУ. - Уфа, 2002. - С.114.

12. Максютова А.Ф. Применение оликарда 40 ретард в лечении больных нестабильной стенокардией / А.Ф. Максютова, М.Д. Хлопина, К.И. Нигматуллина // Материалы 67-ой Респуб. молодеж. науч. конф. «Вопросы теоретической и практической медицины» посвящ. 70-летию БГМУи 55-летию СНО БГМУ. -Уфа, 2002.-С.117.

13.Комплексная терапия острого коронарного синдрома с применением карведилола / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, ГА Мухетдинова и др. // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2003.-С.259-260.

14.Максютова А.Ф. Безболевая ишемия миокарда и состояние левого желудочка у больных нестабильной стенокардией при лечении карведилолом / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, В.Н. Голубкова, Э.Г. Муталова // «От исследований к стандартам лечения»: Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2003. - С. 200.

15. Применение бета-адреноблокатороров при лечении хронической сердечной недостаточности у больных с обострением коронарной болезни сердца / А.Ф. Максютова, Л.Н. Мингазетдинова, Р.М. Фазлыева и др. // IV ежегодная

конференция «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности». -Москва, 2003. -С. 107-108.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АОЗ - антиоксидантная защита ГБ - гипертоническая болезнь

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ДАД, САД - диастолическое, систолическое артериальное давление

ДК - диеновые конъюгаты

ИМБП 8Т - инфаркт миокарда без подъема сегмента 8Т

МКК - малый круг кровообращения

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ПОЛ - перекисное окисление липидов

Росс. рек. - Российские рекомендации по лечению острого коронарного синдрома

СТ и КД - сопряженные триены и кетодиены ФК - функциональный класс сердечной недостаточности ХСН - хроническая сердечная недостаточность ШО - шиффовы основания

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 17.03.2004 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16 Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. 1,7. Тираж 150 экз. Заказ № 295.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет

I- 53 7 6

Актуальность темы. Высокая распространенность и тяжесть течения коронарной болезни, ее проявлении и осложнений, обуславливающих по данным ВОЗ до 39-56% случаев смертности, определяют актуальность научных исследований, направленных на углубленное изучение патогенеза, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе острого коронарного синдрома [42, 52, 82, 86, 94, 95, 99,105, 137, 147, 232, 234, 265, 270, 281,341].

Острый коронарный синдром, который включает нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST - это период обострения ишемической болезни сердца (ИБС), характеризующийся высоким риском развития крупноочагового инфаркта миокарда и внезапной смерти [39, 42, 82, 95, 103, 105, 147, 234, 265, 270, 281]. Понятие «острый коронарный синдром» получило широкое распространение после того, как была установлена общность морфологического субстрата нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда: надрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия и тромбоз коронарной артерии, дистальные тромбоэмболии [39, 40, 41, 42, 82, 101, 103, 120, 137, 144, 200, 201, 265, 292, 332].

При инфаркте миокарда некроз заявляет о себе появлением в кровотоке биомаркеров. При НС выброс в кровоток биомаркеров некроза отсутствует [42, 147, 270]. Как показывают результаты проспективных наблюдений, больные с ОКС без подъема сегмента ST представляют довольно гетерогенную по прогнозу группу: у одних он может быть благоприятным, в то время как у ряда категорий больных показатели смертности в течение 1 года могут достигать 39% [137, 232, 292]. Характер лечебных вмешательств, целью которых служит профилактика обострений коронарной болезни сердца, определяется изысканием механизмов ослабления покрытия бляшек: ограничение накопления в бляшках липидов и их окисленных форм, предупреждение пусковых причин (триггеров) разрыва [42], поддержание компенсаторных механизмов [35]. Поскольку применение тромболитиков показано только при убедительных признаках полного прекращения перфузии и трансмуралыюго повреждения миокарда [35, 39, 137, 147, 270], представляется необходимым и важным изучение Pi-p2-oti - адреноблокатора - карведилола, который является многофункциональным нейрогормональным модулятором, при лечении обострения коронарной болезни сердца. Тем более, что у больных ОКС без подъема сегмента ST введение тканевых активаторов плазминогена не только практически не снижает летальность, но и в полтора раза повышает частоту развития нефаталыюго инфаркта миокарда [35, 120, 144, 323].

Доказана высокая эффективность раннего назначения бета - адреноб-локаторов у больных ОКС [89, 1 12, 1 13, 115, 132, 133, 137, 230,238]. Эти препараты уменьшают потребление кислорода миокардом (снижая частоту сердечных сокращений, артериальное давление, подавляя сократимость левого желудочка). Данные эффекты потенциально способны уменьшать вероятность возникновения триггеров разрыва бляшки [42].

Суммарные данные рандомизированных исследований, проведенных с участием более чем 20 ООО больных показали, что применение Р - блокаторов (окспренолол, пиндолол, алпреналол, пропранолол, атенолол, тнмолол и др.) во время острого инфаркта миокарда и после него способствует снижению смертности на 20%, частоты внезапной смерти на 30%, повторного инфаркта миокарда на 25% [85, 89, 162, 166]. На сегодняшний день нет доказательств того, что какой - то конкретный р - блокатор более эффективен при ОКС [82, 119].

В литературе достаточно полно представлены данные об эффективности карведилола при лечении хронической сердечной недостаточности, ише-мической болезни сердца, гипертонической болезни [1,7,9,45,62,68,96, 100, 115, 127, 128, 129, 140, 142, 173, 174, 188, 191, 192, 198, 202, 205, 212, 227, 228, 242, 249, 279, 280, 291, 298, 301, 313, 326, 333, 334]. Однако мы не встретили работ о применении карведилола при ОКС.

Карведилол сочетает в себе свойства Prp2-oti - адреноблокатора, обладает кардио - и вазопротективными эффектами, а также антипролиферативными свойствами [88, 179, 181, 182, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 288, 294, 309, 333, 335], способен улучшать гемореологшо и оказывать благоприятный эффект на обмен глюкозы [33, 203, 282]. В исследованиях [87, 159, 301] была оценена эффективность и переносимость карведилола у больных острым инфарктом миокарда и было установлено, что карведилол достоверно уменьшал частоту тяжелых осложнений со стороны сердца и способствовал лучшей сохранности систолической и диастолической функции сердца. При лечении сердечно-сосудистых заболеваний очень важны кардио и вазопротек-тивные эффекты карведилола, которые не зависят от альфа и бета-блокады и могут быть обусловлены наличием карбазольной группы в молекуле карведилола [184, 219]. Многочисленные экспериментальные исследования in vitro показали, что карведилол и его метаболиты обладают выраженными антиок-сидантными свойствами [145, 182, 195, 207, 210, 224, 312, 309, 310, 335] и могут как элиминировать свободные кислородные радикалы, так и подавлять высвобождение перекисей [185, 186, 221, 222], а также компенсируют токсический дефицит витамина Е [186, 219, 335].

Карведилол предохраняет функцию эндотелия [62, 141, 181, 182, 184, 185, 210, 219, 259, 273, 312, 333] и непосредственно уменьшает нейтрофиль-ную активацию и аккумуляцию в ишемизированно-реперфузируемой ткани миокарда [179, 180, 183], эффективнее других (3 - блокаторов замедляет апоп-тоз кардиомиоцитов [88, 148, 176, 185, 222, 294, 307, 335].

Эти эффекты карведилола могут быть важными в лечении больных ОКС. Во-первых, свободные кислородные радикалы - ключевое звено в развитии ишемического повреждения сердца [19, 46, 52, 81, 145, 290, 38], которое может быть опосредовано, помимо всего прочего, денатурацией ферментов и ПОЛ клеточной мембраны. Другим ключевым моментом является то, что, как известно, окисление ЛПНП играет важную роль в патогенезе атеросклероза и окклюзии кровеносных сосудов [41, 66, 71, 78, 79, 80, 81, 117, 130, 161,315,338].

Таким образом, исследование влияния карведилола на течение и прогноз острого коронарного синдрома, на основные показатели центральной, легочной, внутрисердечной гемодинамики, частоту безболевой и болевой ишемии миокарда, а также изучение его влияния на ПОЛ и систему антиок-сидантной защиты является актуальным и будет способствовать конкретизации представлений об адаптационно-компенсаторных процессах, развивающихся в сердечной мышце на фоне лечения. На основании наблюдения за больными острым коронарным синдромом в динамике и проспективном исследовании будет оценена эффективность использования Prfb-cxi - адреноб-локатора карведилола в сравнении с кардиоселективным pi-блокатором- ме-топрололом в комплексной терапии ОКС, в том числе для предупреждения осложнений.

Цель исследования. Изучить действие карведилола в сравнительной оценке с метопрололом на показатели центральной, внутрисердечной и легочной гемодинамики, выраженность ишемии миокарда, состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных острым коронарным синдромом.

Задачи исследования.

1. Определить влияние карведилола на клиническое течение острого коронарного синдрома у больных в процессе лечения.

2. Оценить действие карведилола на основные гемодинамические показатели у больных острым коронарным синдромом.

3. Исследовать параметры легочной гемодинамики у больных острым коронарным синдромом до и после лечения карведилолом.

4. Изучить влияние карведилола на динамику выраженности ишемии миокарда у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST в процессе лечения.

5. Исследовать уровни липидов сыворотки крови, продукты перекисного окисления липидов и активность показателей антиоксидантной защиты у больных острым коронарным синдромом в процессе лечения карве-дилолом.

6. Проанализировать влияние карведилола на толерантность к физической нагрузке у больных острым коронарным синдромом после 3-х месяцев лечения.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые изучено действие Pi-P^-cx.i- адреноблока-тора карведилола в комплексной терапии ОКС с оценкой показателей центральной, внутрисердечной и легочной гемодинамики. Установлено благоприятное влияние карведилола на клиническое течение НС и ИМБП ST. Выявлено уменьшение объемов дилатированного левого желудочка, увеличение фракции выброса и скорости циркуляторного укорочения волокон, улучшение параметров трансмитрального кровотока, снижение системного периферического сопротивления сосудов под воздействием карведилола у больных ОКС. В результате лечения карведилолом впервые выявлено, что у больных ИМБП ST улучшается кровоток по легочным артериям, снижается тонус, легочное сопротивление в артериальной части малого круга кровообращения и систолическое давление в легочной артерии. Включение карведилола в состав комплексной терапии больных ОКС способствует уменьшению частоты и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке, снижает функциональный класс сердечной недостаточности у больных НС и ИМБП ST. Впервые изучено влияние карведилола на параметры ПОЛ у больных ОКС и выявлено уменьшение первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ, а также формирование высокой степени антиоксидантной защиты.

Научно-практическая ценность.

В результате проведенных исследований научно обосновано использование РгРг-а.г адреноблокатора карведилола в комплексной терапии больных ОКС. Определено антиишемическое действие препарата, повышение толерантности к физической нагрузке у больных НС и ИМБП ST, лучшая сохранность систолической и диастолической функций левого желудочка по сравнению с метопрололом. Получены новые сведения о влиянии карведилола на процессы перекисного окисления лигшдов и показано наличие у него антиоксидантных свойств, что положительно влияет на патогенетическое звено развития обострения коронарной болезни сердца, профилактику атеросклероза и улучшение прогноза при ОКС.

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты используются в практической работе для лечения больных острым коронарным синдромом в кардиореанимационном отделении и кардиологических отделениях городской больницы № 13 г.Уфы, палате интенсивной терапии Клиники БГМУ. Основные теоретические положения диссертации используются в процессе обучения студентов лечебного факультета на кафедрах госпитальной терапии № 1, факультетской терапии и фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии и кафедры поликлинической терапии ИПО БГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение карведилола в комплексную терапию больных острым коронарным синдромом с первых дней заболевания способствует лучшей сохранности систолической и диастолической функции левого желудочка с улучшением параметров внутрисердечной, центральной и периферической, а также легочной гемодинамики, уменьшает проявления сердечной недостаточности и увеличивает толерантность к физической нагрузке.

2. Использование карведилола у больных с острым коронарным синдромом значительно уменьшает безболевую, а также болевую ишемию миокарда, уменьшает развитие нарушений ритма, что сопровождается более благоприятным течением заболевания.

3. Применение карведилола не оказывает отрицательного влияния на липиды крови, снижает интенсификацию процессов пероксидации, повышает уровень антиоксидантной защиты и, следовательно, увеличивает адаптивные возможности организма при ОКС.

Апробация работы.

Основные результаты работы доложены на молодежных научных конференциях «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа 1998, 1999,2002), VII, VIII, IX и X Российском национальном конгрессе « Человек и лекарство», (Москва, 2000,2001, 2002,2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2002, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях (Москва, 2001, 2002), ежегодных Всероссийских конференциях по сердечной недостаточности (Москва 2002,2003), заседании городского кардиологического общества (Уфа, 2001,2002,2003). Диссертация обсуждена на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, факультетской терапии, поликлинической терапии, терапии Института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета.^

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 341 источник, из них 144 отечественных и 197 зарубежных авторов, и приложения (20 страниц).

135 ВЫВОДЫ

1. Лечение карведилолом в составе комплексной терапии больных острым коронарным синдромом оказывает благоприятное влияние на клиническое течение, уменьшает частоту и продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда и оказывает антиишемическое действие, сопоставимое с метопрололом.

2. Карведилол у больных острым коронарным синдромом уменьшает объемные показатели дилатированного левого желудочка, но в большей степени, чем метопролол, увеличивает фракцию выброса, скорость циркулятор-ного укорочения волокон левого желудочка и снижает тонус периферических сосудов.

3. Включение карведилола в комплексную терапию больных острым коронарным синдромом улучшает параметры раннего диастолического трансмитрального кровотока, способствует повышению и преобладанию максимальной скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка, нарастанию площади объема крови под кривыми раннего диастолического наполнения, в большей степени, чем метопролол, что свидетельствует об улучшении диастолической функции миокарда.

4. Карведилол у больных инфарктом миокарда без подъема сегмента ST уменьшает время распространения пульсовой волны от сердца до легочной артерии, улучшает кровоток по легочным артериям, снижает тонус и легочное сопротивление в артериальной части малого круга кровообращения в большей степени, чем метопролол; снижает систолическое давление в легочной артерии одинаково с метопрололом.

5. Использование карведилола у больных острым коронарным синдромом подавляет активацию процессов перекисного окисления липидов, нормализует активность антиоксидантных ферментов и снижает содержание триглицеридов в крови.

6. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола выявили повышение толерантности к физической нагрузке у наблюдаемых пациентов, снижение функционального класса сердечной недостаточности, что свидетельствует о наличии у препарата кардиопротективных свойств и обосновывает применение карведилола в комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия карведилолом показана больным острым коронарным синдромом при наличии нарушений диастолической функции левого желудочка и эпизодов безболевой ишемии миокарда.

2. Лечение карведилолом у больных острым коронарным синдромом не приводит к значительному снижению системного АД и ЧСС, что безопасно у пациентов с исходно невысокими их уровнями, и не вызывает толерантности к терапии при длительном приеме.

3. Применение карведилола целесообразно у больных острым коронарным синдромом с проявлениями хронической сердечной недостаточности для увеличения толерантности к физической нагрузке и снижения функционального класса.

4. Использование карведилола рекомендуется при обострениях коронарной болезни сердца у пациентов с гипертриглицеридемией и активацией пе-рекисного окисления липидов в качестве препарата, обладающего антиокси-дантными свойствами.

137