Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Плазмаферез в комплексе неоадъювантной полихимиотерапии у больных распространенным раком яичников IIIC - IV стадии

На правах рукописи

у^/

Мкртчян Элина Тамазиевна

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В КОМПЛЕКСЕ НЕОАДЪЮВАНТНОИ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ШС-1У СТАДИИ

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 МАЙ 2015

005568568

Ростов-на-Дону - 2015

005568568

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: член-корр. РАН, доктор медицинских наук,

профессор

Неродо Галина Андреевна

Официальные оппоненты:Урманчеева Адель Феттеховна - доктор

медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник онкогинекологического отделения

Порханова Наталья Владимировна — доктор медицинских наук, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Министерства здравоохранения Краснодарского края, заведующая отделением оперативной

онкогинекологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства

здравоохранения Российский Федерации.

Защита диссертации состоится "23 " июня 2015 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mioi.ru ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан " 2015 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций, ____ ,

доктор медицинских наук, профессор , /^Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время лечение рака яичников продолжает оставаться актуальной проблемой в онкогинекологии. В России рак яичников занимает 4-е место в структуре заболеваемости среди опухолей женской репродуктивной системы и 1-е - в структуре смертности. Это обусловлено тем, что у 70% женщин заболевание диагностируется в запущенных стадиях, в связи с этим отдаленные результаты лечения таких больных являются неудовлетворительными, и пятилетняя выживаемость при IIIC-IV стадии составляет лишь 5% (Баринов В.В., Блюменберг А.Г., Богатырев В.Н., 2007; Урманчеева А.Ф., Тюляндин С.А., 2008; Чиссов В.И. и соавт., 2013; Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2014; Мерабишвили В.М. и соавт., 2014).

Учитывая, что злокачественные опухоли яичников обладают высокой чувствительностью к цитостатикам, химиотерапия занимает важное место в их лечении (Переводчикова Н.И., Горбунова В.А., 2013).

По данным литературы при распространенном опухолевом процессе больные зачастую не операбельны, лечение в таких случаях рекомендуется и необходимо начинать с неоадъювантной химиотерапии (Бохман Я.В., 2002; Косенко И.А., 2003; Новикова Е.Г., Корнеева И.А., 2003; Винокуров В.Л., 2004; Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2007; Баринов В.В., Блюменберг А.Г., Богатырев В.Н., 2007; Моисеенко В.М., 2013; Айрапетян Л.Г. и соавт., 2014).

Развитие онкологического процесса сопровождается формированием синдрома эндогенной интоксикации и вторичной иммунной недостаточности. Эндотоксикоз - сложный, многокомпонентный процесс, который обусловлен накоплением в тканях и биологических жидкостях эндотоксических субстанций в условиях снижения физиологических процессов детоксикации. Проведение при этом химиотерапии способствует дальнейшему нарастанию эндогенной интоксикации, угнетению иммунокомпетентности организма, что осложняет течение основного онкологического заболевания, а иногда, при развитии органных и системных нарушений, ограничивает возможности для проведения адекватного курса противоопухолевого лечения (Калинин H.H., 2009; Воинов В.А., 2010; Bambauer R., Latza R., Schiel R., 2013).

Для повышения возможности проведения своевременной химиотерапии большое значение придается методам, приводящим к снижению эндогенной интоксикации (Бондарь Г.В. и соавт., 2007; Мориков Д.Д., 2010; Черенков В.Г. и соавт., 2012).

Применение плазмафереза в комплексном лечении онкологических больных с наличием опухолевой интоксикации должно рассматриваться как один из ведущих методов детоксикации, основываясь на механизмах и эффектах его воздействия на организм. Детоксикационный эффект плазмафереза заключается не только в непосредственном удалении из кровотока токсинов, ксенобиотиков, биологически активных веществ и других различных патологических субстанций, а также в активном дренирующем воздействии на межклеточное пространство, деблокировании клеточных рецепторов органов и систем физиологической детоксикации, которые приводят к усилению механизмов элиминации токсинов (Бондарь Г.В. и соавт., 2007; Воинов В.А., 2010).

Таким образом, актуальностью нашего исследования явилось изучение значения применения предварительного плазмафереза в комплексном лечении больных раком яичников с эндогенной интоксикацией с целью обеспечения возможности для проведения своевременной химиотерапии.

Цель исследования

Оптимизировать метод комплексного лечения больных распространенным раком яичников ШС-1У стадии заболевания с наличием эндогенной интоксикации путем применения плазмафереза перед проведением неоадъювант-ной полихимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод комплексного лечения больных распространенным раком яичников ШС-1У стадии с эндогенной интоксикацией путем предварительного проведения лечебного плазмафереза перед неоадъювантной полихимиотерапией и оценить его влияние на изменения показателей интоксикации.

2. Проанализировать показатели непосредственных и ближайших результатов лечения больных раком яичников ШС-1У стадии с эндогенной ин-

токсикацией с применением плазмафереза перед неоадъювантной полихимиотерапией и без него.

3. Провести сравнительные исследования уровня эндотоксемии, окислительного метаболизма в крови, а также структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у больных раком яичников ШС-1У стадии на этапах лечения в двух группах: с применением плазмафереза перед неоадъювантной полихимиотерапией и без него.

4. Изучить динамику некоторых показателей состояния иммунной системы у больных распространенным раком яичников на этапах лечения.

5. Оценить влияние плазмафереза на характер изменений структуры интегральных адаптационных реакций организма у больных раком яичников ШС-1У стадии на этапах лечения.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• Разработан и клинически апробирован метод комплексного лечения больных распространенным раком яичников ШС-1У стадии с наличием опухолевой интоксикации путем применения плазмафереза до неоадъювантной полихимиотерапии.

• Изучено влияние плазмафереза, проводимого до начала неоадъювантной полихимиотерапии, на характер изменений основных показателей эндотоксического синдрома у больных раком яичников ШС-1У стадии на этапах лечения.

• Проведен сравнительный анализ непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения больных распространенным раком яичников с применением плазмафереза и без него.

• Изучены иммунологические и биохимические показатели крови больных раком яичников ШС-1У стадии с наличием эндогенной интоксикации с применением плазмафереза и без на этапах лечения.

• Изучено влияние плазмафереза на характер изменений структуры интегральных адаптационных реакций организма у больных распространенным раком яичников.

Практическая значимость

Разработанный метод лечения больных раком яичников ШС-1У стадии с эндогенной интоксикацией путем применения лечебного плазмафереза до начала неоадьювантной полихимиотерапии позволяет снять клинико-лабораторные признаки опухолевой интоксикации, дает возможность провести адекватную и своевременную химиотерапию, снизить токсичность проводимого противоопухолевого лекарственного лечения, повысить операбельность больных, улучшить непосредственные результаты лечения и увеличить 18-месячную выживаемость больных.

Внедрение результатов исследования

Метод плазмафереза, с целью снижения проявлений опухолевой интоксикации у больных распространенным раком яичников, до начала проведения неоадьювантной полихимиотерапии внедрен и применяется в отделении гинекологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение лечебного плазмафереза в комплексе с неоадьювантной полихимиотерапией больным распространенным раком яичников 111С-1У стадии с наличием эндогенной интоксикации улучшает непосредственные результаты лечения, дает возможность провести адекватную и своевременную химиотерапию и снизить ее токсичность, повышает операбельность больных и увеличивает их выживаемость.

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 9 октября 2014 года на заседании Ученого Совета при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 6 (внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цито-статиков, гормонов, биологически активных препаратов) области исследования.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4 в рецензируемых ВАК журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 192 отечественных и 66 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 52 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

С целью выяснения наличия эндогенной интоксикации (ЭИ) и обоснованности применения плазмафереза (ПА) проведено ретроспективное обсервационное поперечное исследование, основанное на анализе данных историй болезни 325 женщин с первично выявленным распространенным раком яичников ШС-1У стадии (РЯ), проходивших лечение в отделении гинекологии РНИОИ в 2010-2013 гг. Всем больным до начала противоопухолевой терапии по данным гемограммы были рассчитаны интегральные индексы интоксикации - лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), индекс резистентности организма (ИРО), реактивный ответ нейтрофилов (РОН). Выявлено, что у 245 из 325 больных (75,4% случаев) клиническая картина интоксикационного синдрома сопровождалась изменением лабораторных показателей, характеризующих развитие эндогенной интоксикации преимущественно за счет аутолиза, угнетение общей реактивности организма, неадекватной компенсации ЭИ физиологическими системами детоксикации, нестабильность гомеостаза. Проведение в этих условиях противоопухолевой полихимиотерапии (ПХТ) сопряжено с высоким риском дальнейшей дестабилизации гомеостаза, развития органных и системных нарушений. Исходя из этого, проведено проспективное контролируемое слепое рандомизированное исследование.

Клиническим материалом для настоящего исследования послужили данные о 62 больных распространенным раком яичников ШС-1У стадии, течение заболевания у которых сопровождалось клинико-лабораторными признаками эндогенной интоксикации, проходивших лечение в отделении гинекологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 2012 по 2014 годы.

В зависимости от варианта лечения, больные разделены на 2 группы: основная - 32 больные первичным распространенным раком яичников ШС-1У стадии с клинико-лабораторными признаками эндогенной интоксикации, в комплекс подготовки к полихимиотерапии которым был включен плазмаферез, и контрольная - 30 больных первичным распространенным раком яичников ШС-1У стадии также с клинико-лабораторными признаками эндогенной интоксикации, в комплекс подготовки к полихимиотерапии которым применяли дез-интоксикационную фармакологическую терапию.

По возрастному составу больные были в пределах от 44 до 74 лет. Наибольшее число больных отмечалось в возрастной группе 50-59 лет (в основной группе - 43,7%, в контроле - 50%) и 60-69 лет - (25,0 и 23,3%) затем 40-49лет (21,9 и 20%), а 70 и более лет составило лишь 9,4 и 6,7%, таким образом, 78,1 и 80% женщин соответственно были старше 50 лет.

У 21 женщины (65,6%) основной группы и у 19 (63,3%) - контрольной установлена ШС стадия заболевания, а IV — у 11 больных в каждой группе (34,4 и 36,4% соответственно).

Общее состояние больных оценивалось по шкале Карновского и ЕСОв-\УНО (Переводчикова Н.И., 2013). Таким образом, у большинства больных -22 женщины в основной группе (68,7%) и 20 (66,7%) в контроле - общее состояние было оценено по шкале ЕСОО^НО в 2 балла, т.е. больше 50% дневного времени больная проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа, что соответствует 60-70 баллам по шкале Карновского и является неблагоприятным прогностическим критерием.

Наиболее частыми жалобами, которые предъявляли больные основной и контрольной групп при поступлении были: увеличение живота в размерах и расстройство мочеиспускания (по 100%), боль внизу живота (75 и 76,6%) и в эпигастрии (81,25 и 83,3%), общая слабость (78,1 и 80,0%), потеря массы тела (84,1 и 86,6%), отсутствие аппетита (65,6 и 66,6%) и нарушение сна (71,9 и 73,3%), соответственно.

Всем больным проводили ректо-вагинальное исследование, при котором были обнаружены следующие данные локального статуса: в основном встречались опухоли размерами от 5 до 10 см (46,8 и 43,3%) и более 10 см

(37,5 и 36,6%), опухоли небольших размеров до 5 см отмечены у 15,6 и 20,0% больных соответственно, неподвижные и ограниченно подвижные опухоли отмечены у 78,1 и 80,0%, а метастазы в задний свод определялись у 71,8 и 73,3%, бугристые опухоли с нечеткими контурами отмечены у 46,9 и 53,3% больных, в основной группе у 59,3% и 66,7% в контроле были метастазы в большой сальник.

Больные основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, распространенности злокачественного процесса, жалобам, локальному статусу, общему состоянию по шкале ЕССЮ-\УНО.

После обследования и подтверждения диагноза больным обеих групп планировали проведение неоадъювантной полихимиотерапии по схеме «САР» препаратами: цисплатин — 75 мг/м2, циклофосфан — 400 мг/м2, доксорубицин — 40 мг/м2.

Перед неоадъювантной полихимиотерапией проведена оценка изменений основных показателей эндогенной интоксикации (в среднем ЛИИ -3,31±0,29 у.е., ИРО - 40,52±4,23 у.е., РОН - 29,65±3,68 у.е.). Анализ полученных данных показал, что у всех больных в обеих группах исследования уже до начала противоопухолевого лечения на основании гемограммы регистрировали признаки эндогенной интоксикации, протекающей на фоне снижения общей реактивности организма и нарушения стабильности гомеостаза. Так же у больных имелось повышенное содержание уровня креатинина (160±2,9 мкмоль/л) и мочевины (15,2±0,98 ммоль/л) в крови, что препятствовало началу химиотерапии.

Перед проведением неоадъювантной полихимиотерпии 32 больным основной группы был проведен лечебный плазмаферез. Процедуру проводили аппаратом для аферезного лечения МСБ+ фирмы «Наетопе^сз» с использованием программы РРР (получение плазмы, обедненной клетками). Объем плазмоэкстракции составлял от 600 до 1200 мл. Замещение проводили коллоидными, кристаллоидными растворами и 20% альбумином в режиме 50% предилюции.

В результате уменьшения признаков опухолевой интоксикации, подтвержденной лабораторно, проводили адекватный курс неоадъювантной ПХТ.

После процедуры плазмафереза нормализация клинико-лабораторных показателей наблюдалась через 1—2 дня. У больных контрольной группы применение дезинтоксикационной медикаментозной терапии требовало более длительного времени для снятия проявлений эндогенной интоксикации, а именно 10-14 дней, что препятствовало своевременному проведению ПХТ и увеличивало время пребывания больной в стационаре.

Больным исходно и в процессе лечения проводились следующие исследования:

- общий анализ и биохимический анализ крови, определение типов общих адаптационных реакций, а также дополнительные биохимические исследования (ОКА, ЭКА, ССА, КИ, МСМ254нм и МСМ28оНм, МДА, СОД, каталаза, ГПО, СРБ, церулоплазмин, исследование структурно-функциональных показателей мембран эритроцитов), которые выполнялись до начала лечения, после ПА, на 2-е сутки после ПХТ и через 1 месяц после ПХТ.

- иммунологический статус определяли до и через 1 месяц после лечения (неоадъювантной ПХТ), уровень про- и противовоспалительных цитокинов -до лечения, после ПА, после ПХТ и через 1 месяц после ПХТ.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета программ STATISTICA 6.0. Для расчета достоверности между показателями использовали критерий достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие с вероятностью безошибочного прогноза не менее 95%, то есть при р<0,05 (Боровиков В., 2001), угловой преобразователь Фишера (Платонов А.Е., 2000). Выживаемость рассчитывали методом Каплана-Мейера (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985; Иванов O.A. и соавт., 1997).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализируя динамику интегральных показателей интоксикации, у больных основной группы на следующие сутки после проведения плазмафереза наблюдали нормализацию их значений. Выявили снижение уровня ЛИИ почти в 1,5 раза (с 3,31±0,29 до 2,28±0,27 у.е.), РОН в 1,7 раза (с 29,65±3,68 до 17,11±1,45 у.е.), указывающих на уменьшение степени выраженности эндотоксикоза. Одновременно наблюдали увеличение в 1,5 раза значений ИРО

(с 40,52±4,23 до 58,66±5,96 у.е.), косвенно характеризующее оптимизацию функциональной способности физиологических защитных систем гомеостаза (р<0,05). Уровень креатинина снизился в 1,6 раза (с 160±2,9 мкмоль/л до 98,84±1,8), мочевины в 2 раза (с 15,2±0,98 до 6,7±0,2 ммоль/л) (таблица 1).

Таблица 1

Динамика интегральных показателей эндогенной интоксикации и средних показателей уровня креатинина и мочевины при проведении неоадъювантпой полихимиотерапии у больных основной (п=32) и контрольной (п=30) групп исследования на этапах лечения

Показатель Значения показателей в группах больных на этапах исследования (М±т)

Контрольная группа Основная группа

исход 3-й сутки после ПХТ исход 3-й сутки (1-е сутки после ПА) после ПХТ

ЛИИ, у. е. 3,35±0,54 3,31±0,50 3,37±0,45 3,31 ±0,29 2,28±0,27* 2,27±0,21 *#

ПРО, у. е. 40,29±5,23 37,1±4,22 37,2±4,41 40,52±4,23 58,66±5,96* 57,11±4,22

РОН, у. е. 28,24±4,61 30,30±4,21 35,21±3,11* 29,65±3,68 17,11±1,45* 16,10±1,64 *и

Креатинин мкмоль/л 165,3±1,5 148±1,7 131±1,4 160,0±2,9 98,84±1,8* 105±1,6

Мочевина ммоль/л 14,1±1,3 11,2±0,4 9,6±0,7 15,2±0,98 6,7±0,2* 7,2±0,3

Примечание. * - достоверность отличий в сравнении с исходом (р<0,05); # - достоверность отличий в сравнении с контрольной группой (р<0,05)

А у больных контрольной группы на этом этапе исследования каких-либо статистически значимых изменений описываемых показателей эндогенной интоксикации выявлено не было (таблица 1).

В результате сравнения общего состояния больных до и после проведения полихимиотерапии в сочетании с плазмаферезом было отмечено, что число больных, пребывающих в удовлетворительном состоянии, значительно возросло - на 62,5% (с 9,4 до 71, 9%) (р<0,05), в то время как в контрольной группе этот показатель возрос (с 13,3 до 46,7%) всего на 33,4%. Что касается тех пациентов, которые при поступлении пребывали в состоянии средней тяжести, стоит отметить, что их число в основной группе сократилось более чем в 2,5 раза, с 68,7 до 25,0% (р<0,05) (таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика изменения общего состояния больных основной и контрольной групп по шкале ЕСОвЛУНО и но шкале Карновского, абс. ч. (%)

Шкала (оценка в баллах) Основная группа (п=32) Контрольная группа (п=30)

ЕСОвЛУНО Карновского до лечения после лечения до лечения после лечения

0 100 - - - -

1 90-80 3 (9,4±5,1) 23 (71,9±7,9)* 4 (13,3±6,1) 14 (46,7±9,1)*

2 60-70 22 (68,7±8,4) 8 (25,0±7,6)* 20 (66,7±8,6) 13 (43,3±8,2)

3 40-50 7 (21,9±7,3) 1 (3,1±3,0)* 6 (20,0±7,3) 3 (10,0±5,4)

4 20-30 - - - -

Примечание. * - статистически достоверные различия по сравнению с данными до лечения (р<0,05)

После проведения ПХТ у больных основной группы динамика интегральных показателей эндогенной интоксикации существенных изменений относительно результатов, полученных после проведения лечебного плазмафереза, не претерпевала, что характеризовало стабильность общей реактивности организма на фоне имеющейся опухолевой интоксикации в условиях компенсации последней физиологическими системами детоксикации. А у пациенток контрольной группы состояние гомеостаза после проведения ПХТ сохраняло нестабильность, регистрируемую до начала противоопухолевого лечения. Следует подчеркнуть, что рост показателей РОН почти в 1,3 раза (с 28,24 до 35,21 у.е., р<0,05) после завершения ПХТ у этих больных косвенно указывает на рост степени выраженности эндогенной интоксикации, связанного, вероятно, с токсическим влиянием химиотерапевтического воздействия на гомеостаз.

После проведения сравнительного анализа изменения локального статуса больных на фоне химиотерапии установлено, что у больных после ПХТ с предварительным плазмаферезом значительно ниже процент тех женщин, у которых размер опухоли более 10 см, всего 6,25%, в контрольной группе данный показатель составляет 26,6% (р=0,023). Соответственно, процент больных, размер опухоли которых до 10 см, в основной группе выше (93,7 против 80%) (р<0,05). У больных, которым проводился плазмаферез с последующей неоадъювантной ПХТ, было отмечено существенное увеличение подвижности опухоли, с 21,9 до

56,25%, у той группы пациентов, которым была проведена стандартная ПХТ показатель подвижности опухоли увеличился не столь значительно, с 20 до 30% (р=0,036).

Неподвижными в основной группе остались опухоли у 12,5% больных, в контрольной - у 23,3%. Отметим также, что число пациенток из основной группы с ограниченно подвижными опухолями значительно снизилось, с 17 до 10 человек (с 53,1 до 31,25%), чего нельзя сказать о больных из группы контроля, где этот показатель снизился всего на 3,4%. Метастатические узлы в заднем своде сохранились всего у 18,75% больных основной группы и у 43,3% контрольной (р=0,033). Метастазы в большой сальник после стандартной полихимиотерапии остались у 36,7% женщин, тогда как после плазмафереза с последующей полихимиотерапией, они сохранились лишь у 12,5% (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика изменения локального статуса больных раком яичников в исследуемых группах до и после лечения, абс. ч. (%)

Локальный статус Основная группа (п=32) Контрольная группа (п=30)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Размер опухоли яичников до 5 см 5 (15,6±6,4) 14 (43,75±8,7)* 6 (20,0±7,3) 9 (30,0±8,3)

от 5 до 10 см 15 (46,8±8,8) 16 (50±8,8) 13 (43,3±9,0) 15 (50,0±9,1)

более 10 см 12 (37,5±8,5) 2 (6,25±4,1)* 11 (36,6±8,8) 8 (26,6±8,1)

Подвижность опухоли неподвижные 8 (25,0±7,6) 4 (12,5±5,7) 9 (30,0±8,3) 7 (23,3±7,1)

ограниченно подвижные 17 (53,1±8,8) 10 (31,25±8,1) 15 (50,0±9,1) 14 (46,6±9,0)

подвижные 7 (21,9±7,3) 18 (56,25±8,7)* 6 (20,0±7,3) 9 (30,0±8,3)

Метастазы в задний свод 23 (71,8±7,9) 6 (18,75±6,9)* 22 (73,3±8,1) 13 (43,3±9,0)"

Метастазы в большой сальник 19 (59,3±8,6) 4 (12,5±5,7)* 20 (66,6±8,5) 11 (36,7±8,8)*

Асцит 32(100,0) 7(21,9±7,3)* 30(100,0) 12 (40,0±8,9)*

Примечание. * - статистически достоверные различия по сравнению с данными до лечения (р<0,05) и отличиями основной и контрольной групп

Сравнивая эти два варианта лечения по степени токсического воздействия химиотерапии на организм, стоит отметить развитие в обоих случаях анемии. В основной группе анемия I степени наблюдалась у 10 больных (20,8%), в то время как в контрольной группе анемия 1-П степени выявлялась

у 17 больных (56,0%) (р<0,05). Лейкопения проявлялась намного чаще при стандартном варианте предоперационной химиотерапии. Так, у больных основной группы лейкопения I степени отмечалась лишь у 5 больных (15,6%), тогда как у пациентов контрольной группы лейкопения I степени наблюдалась у 14 женщин (46,7%), лейкопения II степени - у 3 женщин (10%) и у 1 больной проявилась III степень этого вида осложнения. Тромбоцитопения была выявлена лишь у одной больной основной группы (3,1%) и у пяти из группы контроля (16,7%) (р<0,05).

Помимо гематологической токсичности проводили оценку и негематологической токсичности после проведения ПХТ. Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта в группе больных, где лечение проводилось с применением плазмафереза, были выявлены у 56,2% женщин, но стоит отметить, что среди них преобладала гастроэнтеральная токсичность I степени, тогда как в группе больных, прощедших лечение стандартным методом наблюдались осложнения в форме II и III степеней токсичности у 80% женщин, которые сопровождались отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой (р<0,05). Нефроток-сичность среди пациенток основной группы не была выявлена, тогда как в контрольной группе она отмечалась у 7 больных (23,3%). Им была проведена дез-интоксикационная фармакологическая терапия для нормализации уровня креа-тинина, который после стандартной химиотерапии повышался до 175 мкмоль/л. Еще одним симптомом, вызывающим тревогу у наших пациенток, является развитие алопеции после проведенной неоадъювантной химиотерапии. Выраженное или полное выпадение волос (алопеция II-III степени) у больных с применением плазмафереза до полихимиотерапии наблюдалась у 18,75%, а в контрольной группе 76,7% (р<0,05).

Анализируя непосредственные результаты лечения, мы обнаружили, что в основной группе общий положительный эффект лечения, который включал в себя полную и частичную регрессию опухоли, составлял 75±7,6%, тогда как в контрольной этот показатель равен 46,7±9,1% (р=0,049). Также процент полной регрессии опухоли у больных, прошедших ПХТ с плазмаферезом вдвое выше, чем у пациентов, в отношении которых была применена стандартная ПХТ (21,9 против 10,0%). Частичная регрессия в основной группе зафиксирована в 53,1%

случаев, а в контрольной - в 36,7%. В контрольной группе отмечено прогресси-рование процесса у 6,6%, а в основной группе женщин с прогрессией заболевания не наблюдалось вовсе.

53,1

полная частичная стабилизация прогрессирование

Рис. 1. Оценка непосредственных результатов неоадъювантной полихимиотерапии в основной и контрольной группах

Что касается сравнения больных в исследуемых группах по такому критерию, как характер выполненных оперативных вмешательств, то более высокий процент больных, которым был проведен полный объем операции наблюдался в основной группе - 84,4% против 60% (р=0,028). Неполный объем операции в основной группе проводился лишь у 5 человек (15,6%), в группе контроля - у 11 (36,7%). Пробная лапаротомия у больных основной группы отсутствовала, а в контрольной группе ей была подвержена одна больная.

При оценке общей выживаемости в основной группе данные были значительно выше, чем у больных, контрольной группы. Так, 18-месячная общая выживаемость больных раком яичников ШС-1У стадии, в комплекс подготовки к неоадъювантной полихимиотерапии которым применялся плазмаферез, составила 85,4±6,8%, а в группе контроля - 65,2±11,5% (р=0,0502).

Таким образом, анализ 18-месячной общей выживаемости больных распространенным раком яичников с эндогенной интоксикацией позволяет сделать вывод, что проведение неоадъювантной полихимиотерапии больным, в комплекс подготовки которым применялась дезинтоксикационная фармакологическая терапия, менее эффективно, чем использование плазмафереза.

До начала лечения в плазме крови больных как основной, так и контрольной групп нами было выявлено высокое содержание веществ средней молекулярной массы, в среднем превышавшее норму на 58% для МСМ254 и на 70% для МСМ28о. Общая, эффективная концентрация альбумина и его связывающая способность были снижены, что нашло отражение в резком возрастании коэффициента интоксикации - в среднем в 3 раза. Состояние окислительного метаболизма характеризовалось интенсификацией процессов ПОЛ как в плазме крови, так и в эритроцитах, на фоне несбалансированного функционирования антиок-сидантных ферментов: снижения активности СОД и каталазы, на фоне усиления работы ГПО в эритроцитах, а также повышенной активности каталазы и церулоплазмина в плазме крови. Значения всех показателей, характеризующих структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов, достоверно превышали норму в обеих группах больных, что свидетельствовало о дестабилизации мембран красных клеток крови у больных РЯ (рис. 2).

После применения ПА у больных основной группы отмечалась нормализация большинства исследованных показателей. Выявленное нами снижение эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности было, по всей видимости, обусловлено плазмаэкскрекцией.

На 2-е сутки после проведения ПХТ у больных основной группы, в отличие от пациенток контрольной группы не отмечалось усугубления эндотокси-коза, на что указывают значения содержания молекул средней массы и коэффициента интоксикации в среднем в 1,8 раза ниже, чем в контроле. Проведение процедуры ПА перед противоопухолевым лекарственным лечением способствовало меньшей интенсификации ПОЛ, сохранению сбалансированности в функционировании ферментов первой линии антиоксидантной защиты и не столь выраженной деструкции мембран по сравнению с больными контрольной группы.

Через 1 месяц после ПХТ у больных основной группы было выявлено снижение содержания молекул средней массы до нормативных значений и значительное улучшение функциональных возможностей альбумина, в отличие от пациенток контрольной группы, у которых значения показателей, отражающих уровень эндотоксикоза, существенно отличались от донорских величин (рис. 2).

До лечения Через 1 месяц после лечения

ОКА * ОКА

МДА . Мдд

Погруженность

Белок/лип слой 250 л 00 а

Лип слой Погруженность

Полярность ••• Доноры — — Контрольная

Белок/лип слой 250 .

Полярность

-Основная

Рис. 2. Биохимические показатели крови у больных раком яичников до лечения и через месяц после начала лечения, % (достоверность отличий по сравнению:*- с донорами; @ - с контрольной группой; # - с фоном до лечения)

В крови больных основной группы наблюдалась нормализация активности антиоксидантных ферментов и стабилизация процессов липопероксидации, а также восстановление структурно-функциональных параметров мембран эритроцитов, в то время как у пациенток контрольной группы на данном этапе исследования имело место истощение адаптационно-компенсаторных механизмов, на что указывает резкое падение в эритроцитах содержания МДА и активности каталазы, а также увеличение текучести мембран красных клеток крови (рис. 2).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что применение лечебного плазмафереза в комплексе неоадъвантной ПХТ имеет пролонгированный детоксикационный и мембранопротекторный эффект, а также оказывает выраженное положительное корригирующее влияние на параметры окислительного метаболизма крови больных распространенным раком яичников.

Нами изучена и динамика показателей иммунного статуса у больных раком яичников на этапах лечения у больных исследуемых групп.

Отмечено влияние примененного метода лечения на характеристики иммунного статуса больных раком яичников, статистически значимое преимущественно для абсолютных значений факторов клеточного иммунитета. В группах больных, получавших как плазмаферез с последующей неоадъювантной ПХТ, так и без него, наблюдалась позитивная динамика общего уровня лимфоцитов и Т-клеток: происходит повышение уровня СОЗ+ клеток с 0,975±0,09 до 1,35±0,09х109/л, СЭЗ+С04+ клеток с 0,565±0,05 до 0,79±0,08х109/л (р<0,05); при этом у больных, получавших ПА, повышение затрагивало обе из их основных Т-клеточных субпопуляций (хелперно-индукторную и цитотоксическую), а в контрольной группе - только последнюю. Следует также отметить сохранность В-клеточного звена иммунной системы у больных основной группы, в отличие от контрольной, так количество В-лимфоцитов после лечения с плаз-маферезом превышает данные без плазмафереза 0,20±0,07 и 0,104±0,01х109/л соответственно (р<0,05). У больных обеих групп наблюдалось незначительное, хотя и статистически достоверное повышение БЫ клеток, роль которого остается пока не проясненной. Исходные уровни цитокинов в крови у большинства

больных были невысоки и находились в пределах нормы; проведение ПА вызывало их транзиторное повышение, а затем они снижались до минимальных количеств вплоть до полного исчезновения. Такую динамику можно расценить как положительную, особенно в плане 1Ь-6, обладающем ростостимулирующи-ми свойствами и 1Ь-10, проявляющем иммуносупрессивную активность. Индивидуальные особенности динамики иммунологических показателей у ряда больных основной и контрольной групп были в соответствии с данными их клинического состояния в процессе лечения (рис. 3).

Рис. 3. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса основной и контрольной групп больных раком яичников в динамике лечения (*- статистически достоверные отличия от показателей до лечения, р<0,05; ** - различия между группами)

Для объективизации интегрального биоадаптивного влияния плазмафере-за была проведена идентификация типов общих адаптационных реакций, выделены кластеры одноименных реакций и определено их соотношение в основной и контрольной группах. Получено, что применение лечебного плазмафереза при неоадъювантной полихимиотерапии рака яичников II 1С—IV стадии оказы-

1 ПА

1,71

□ Основная до лечення и Основная после лечення

□ Контрольная до лечения ■ Контрольна» после лечении

вает выраженный биотропный эффект, который заключается в уменьшении частоты развития острого стресса до 23,1% против 69,3% в контроле (р<0,001), графически отражено достоверное снижение показателей соотношения острой и хронической форм стресса в 7,5 раз относительно контроля, увеличение в 3,8 раза соотношения антистрессорных и стрессорных реакций после ПХТ. Отмечено доминирование реакции тренировки и пролонгирование активационных типов реакций через месяц после окончания лечения (рис. 4).

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

■

/ N

-♦—основная группа -*■ контрольная 1рути

исходный после после ПХТ через 1 месяц

уровень плазмафереза после лечения

Рис. 4. Реципрокные отношения частоты развития острого и хронического стресса у больных раком яичников ШС—1Устадии с использованием плазмафереза при ПХТ (основная группа) и лечения без плазмафереза (контрольная группа)

Таким образом, исходя из вышеизложенного следует, что у больных раком яичников Ш-1У стадии асцитной формы с наличием эндогенной интоксикации применение плазмафереза в комплексе подготовки к неоадъювантной полихимиотерапии целесообразно, так как в короткие сроки снимает клинико-лабораторные признаки эндогенной интоксикации, обладает пролонгирующим детоксикационным действием, способствует проведению полноценной химиотерапии и лучшей ее переносимости, что в дальнейшем приводит к улучшению непосредственных и ближайших результатов лечения.

ВЫВОДЫ

1. Разработан и внедрен в клиническую практику метод комплексного лечения больных раком яичников ШС-1У стадии с наличием опухолевой интоксикации путем предварительного применения плазмафереза для снятия ее проявлений и нормализации лабораторных показателей: снижение лейкоцитарного индекса интоксикации с 3,31±0,29 до 2,28±0,27 у.е., реактивного ответа нейтрофилов с 29,65±3,68 до 17,11±1,45 у.е., одновременно повышение индекса резистентности организма с 40,52±4,23 у.е. до 58,66±5,96; снижение креатинина с 160±2,9 до 98,84±1,8 мкмоль/л., мочевины с 15,2±0,98 до 6,7±0,2ммоль/л относительно исходного уровня (р<0,05).

2. Применение плазмафереза с последующей неоадъювантной полихимиотерапией в комплексном лечении больных раком яичников ШС-1У стадии с эндогенной интоксикацией позволяет достичь регрессии опухоли у 75±7,6% по сравнению с 46,7±9,1% больных без плазмафереза, увеличить общую 18-месячную выживаемость с 65,2±11,5 до 85,4±6,8% (р=0,0502).

3. Включение плазмафереза в комплекс лечения перед неоадъювантной полихимиотерапией у больных распространенным раком яичников оказывает пролонгированное детоксикационное действие, о чем свидетельствует как снижение содержания молекул средней массы до нормы, так и снижение коэффициента интоксикации до 8,06±0,68 против 14,02±1,26 (р<0,001) в контроле через 1 месяц после комплексного лечения.

4. Использование лечебного плазмафереза оказывает выраженное корригирующее влияние на параметры окислительного метаболизма эритроцитов и структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов крови, что нашло отражение в нормализации содержания МДА (снижение с 610,5±43,5 до 380,2±34,8 нМ/мл 1% гемолизата), активности антиоксидантных ферментов (повышение активности СОД с 344,6±29,2 до 541,3±29,6 ед.актив./мг НЬ и нормализация активности ГПО с 385,65±27,2 до 256,6±18,8 МЕ/мг НЬ) и параметров, отражающих целостность мембран эритроцитов через 1 месяц после комплексного воздействия.

5. Применение плазмафереза с последующей неоадъювантной полихимиотерапией вызывает позитивную динамику факторов клеточного иммуни-

тета у больных раком яичников ШС-1У стадии: происходит повышение уровня СОЗ+ клеток с 0,975±0,09 до 1,35±0,09x10%, СОЗ+СБ4+ клеток с 0,565±0,05 до 0,79±0,08х109/л, а количество В-лимфоцитов после лечения с плазмаферезом превышает данные без плазмафереза 0,20±0,07 и 0,104±0,01х109/л соответственно (р<0,05).

6. Применение лечебного плазмафереза при неоадъювантной полихимиотерапии рака яичников ШС-1У стадии оказывает выраженный биотропный эффект, который заключается в уменьшении частоты развития острого стресса до 23,1% против 69,3% в контроле, достоверном снижении показателей соотношения острой и хронической форм стресса в 7,5 раз относительно контроля, увеличении в 3,8 раза соотношения антистрессорных и стрессорных реакций после полихимиотерапии (р<0,001), доминированием реакции тренировки и пролонгированием активационных типов реакций через месяц после окончания лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Представленные исследования позволяют рекомендовать проведение предварительного плазмафереза перед неоадъювантной полихимиотерапией у больных распространенным раком яичников с наличием эндогенной интоксикации с целью детоксикации и оптимизации комплексного лечения, так как в короткие сроки способствует снижению токсических проявлений, повышению эффективности и лучшей переносимости противоопухолевого лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Златник ЕЛО. Влияние плазмафереза на иммунный и цитоки-новый статус больных раком яичников / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, И.А. Новикова, Э.Т. Мкртчян, Г.И. Закора, А.Ю. Арджа, О.Н. Селютина, А.В. Бахтин // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, №3. -С.100-102.

2. Неродо Г.А. Возможность снижения опухолевой интоксикации у больных раком яичников III—IV стадий / Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, Э.Т. Мкртчян, А.П. Меньшенина // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 4. иЯЬ:НМр://лулулу.5с1епсе-ес1исаtion.ru/! 10-9710

3. Неродо Г.А. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III—IV стадии / Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, ILA. Горошинская, Э.Т. Мкртчян, А.П. Меныыенина // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2014. - №1 (179). - С. 98-102.

4. Ушакова Н.Д. Оценка эффективности плазмафереза в лечении больных раком яичников / Н.Д. Ушакова, Г.А. Неродо, И.А. Горошинская, Е.Ю. Златник, Э.Т. Мкртчян, А.П. Меныиенина // Российский медицинский журнал. - 2014. - № 3. - С. 21-26.

5. Златник Е.Ю. Факторы локального клеточного иммунитета у больных раком яичников / Е.Ю. Златник, A.B. Бахтин, Г.А. Неродо, А.Ю. Мордань, Э.Т. Мкртчян // Объединенный иммунологический форум (Нижний Новгород, апрель - сентябрь 2013). Российский иммунологический журнал. - 2013. -Т.7(16). - № 2-3. - С. 289.

6. Златник Е.Ю. Характеристика общего и локального клеточного иммунитета у больных раком яичника / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, A.B. Бахтин, И.А. Новикова, Э.Т. Мкртчян, А.Ю. Арджа // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - №1. - С. 72-75. URL: www.rae.ru/meo/?section-content&op=show article&article id=45!9

7. Zlatnik E. Factors of local cellular immunity in patients with ovarian cancer / E. Zlatnik, G. Nerodo, A. Mordan, E. Mkrtchyan // Abstract book. European Journal of Cancer (EJC). - 2013. - ECCO 17. - Vol. 49. - suppl. 2. - S. 733. -P. 3069.

8. Ушакова Н.Д. Влияние плазмафереза на показатели опухолевой интоксикации при неоадъювантной полихимиотерапии у больных распространенным раком яичников / Н.Д. Ушакова, Г.А. Неродо, А.П. Меньшенина, И.А. Горошинская, Э.Т. Мкртчян // Тезисы докладов 15-й всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва. 18-19 ноября 2013). - С. 105.

9. Неродо Г.А. Биоадаптивные эффекты плазмафереза при проведении полихимиотерапии больным раком яичников III—IV стадий / Г.А. Неродо, А.И. Шихлярова, Н.Д. Ушакова, Э.Т. Мкртчян // Международный журнал приклад-

ных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 8. - Ч. 3. - С. 57-61. URL: www.rae.ru/upfs/?section=content&op=show article&article id=5748

10. Мкртчян Э.Т. Клиническая и иммунологическая динамика у больных раком яичников при применении плазмафереза в комплексном лечении / Э.Т. Мкртчян, Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, Н.Д. Ушакова, И.А. Новикова, Г.И. Закора, А.Ю. Арджа, О.Н. Селютина, A.B. Бахтин // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 10. - Ч. 1. - С. 1821. URL: wwvv.rae.ru/upfs/7section—content&op—show article&article id—5919

11. Горошинская И.А. Влияние лечебного плазмафереза в комплексе неоаъювантной полихимиотерапии на окислительный метаболизм и состояние их мембран у больных распространенным раком яичников / И.А. Горошинская, Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, Э.Т. Мкртчян, Е.В. Шалашная, Е.И. Сурикова, Л.А. Немашкалова, П.С. Качесова, A.B. Леонова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 9. - Ч. 3. - С. 27-31. URL: www.rae.ru/upfs/?section=content&op=show article&article id=5861

12. Неродо Г.А. Влияние плазмафереза на характер изменений структуры интегральных адаптационных реакций организма у больных раком яичников III—IV стадий при полихимиотерапии / Г.А. Неродо, А.И. Шихлярова, Э.Т. Мкртчян, Н.Д. Ушакова // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань.16-18 ноября 2014). Евразийский онкологический журнал. -2014. - Т. II. - №3 (03). - С. 74.

13. Мкртчян Э.Т. Результаты лечения больных раком яичников III—IV стадии с применением плазмафереза / Э.Т. Мкртчян, Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, И.А. Горошинская // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань. 16-18 ноября 2014 г.). Евразийский онкологический журнал. -2014. - Т. II, №3 (03). - С. 65.

14. Мкртчян Э.Т. Влияние лечебного плазмафереза на состояние иммунной системы у больных раком яичников III—IV стадии с наличием эндогенной интоксикации / Э.Т. Мкртчян, Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, Н.Д. Ушакова, И.А. Новикова, Г.И. Закора, А.Ю. Арджа, О.Н. Селютина, A.B. Бахтин // Тезисы XVIII Российского онкологического конгресса (Москва. 11-13 ноября 2014 г.). Злокачественные опухоли. - 2014. -№ 3. - С. 250-251.

15. Златник ЕЛО. Локальные уровни факторов гуморального иммунитета в асцитической жидкости больных раком яичника / Е.Ю. Златник, А.П. Меньшенина, Г.И. Закора, Э.Т. Мкртчян // Труды межрегионального форума «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы» (Казань 25-27 сентября 2012 г). Российский аллергологический журнал. - 2012. - № 5. - Вып.1. - С. 95-96.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

гпо- глутатионпероксидаза

ИРО- индекс резистентности организма

ки- коэффициент интоксикации

лии- лейкоцитарный индекс интоксикации

мсм- молекулы средней массы

МДА - малоновый диальдегид

ОКА- общая концентрация альбумина

ПА- плазмаферез

ПОЛ- перекисное окисление липидов

ПХТ- полихимиотерапия

РОН- реактивный ответ нейтрофилов

РЯ- рак яичников

сод- супероксиддисмутаза

ССА- связывающая способность альбумина

цп- церулоплазмин

эи- эндогенная интоксикация

ЭКА- эффективная концентрация альбумина

1Ь- интерлейкин

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3906. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88