Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Пути улучшения результатов хирургических операций при распространенных формах рака яичников

Шпенкова Алла Анатольевна

Пути улучшения результатов хирургических операций при распространенных формах рака яичников

14.01.17 хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 т 2010

Великий Новгород 2010

004618620

Работа выполнена в Институте медицинского образования Новгородского Государственного университета им. Ярослава Мудрого, Новгородском научном центре СЗО РАМН и Новгородском областном клиническом онкологическом диспансере.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор В.Г.Черенков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Урманчеева Адель Федоровна

доктор медицинских наук,

профессор Уханов Александр Павлович

Ведущее учреждение: ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий» г. Санкт-Петербург

Защита состоится «14» декабря 2010г. в _14_ часов на заседании

диссертационного совета Д.212.168.10 при Новгородском государственном университете имени Ярослава Мудрого по адресу: Великий Новгород, ул. Державина, д.6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института медицинского образования Новгородского Государственного университета им. Ярослава Мудрого

Автореферат разослан « » 2010г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета: Кандидат медицинских наук, доцент

М.Н. Копина

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В большинстве стран мира рак яичников (РЯ) имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных РЯ в течение первого года после взятия на учет превышает 35%. По сводным данным раковых регистров (1АС11 Sci.Publ.Lyon, 1999г.) стран Европы одногодичная выживаемость больных РЯ составляет 63%, 3-х летняя выживаемость - 41%, 5-летняя - 35%. Пятилетняя выживаемость больных РЯ III стадии колеблется от 15 до 20%, а при IV стадии до 5% и менее. За десятилетие платиновая химиотерапия в лечении распространенных форм РЯ позволила повысить 5-летнюю выживаемость после оптимальных циторедуктивных операций лишь на 3% (с 32 до 35% - Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2004г.). Использование таксанов (ТР) в комбинированной химиотерапии РЯ после циторедуктивной операции по данным ряда исследователей существенно «не улучшило основные непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с широко применяемыми схемами СР и САР» (Винокуров В.Л. с соавт., 2001г.)

Хирургический метод остается ведущим при лечении большинства злокачественных новообразований, в т.ч. - при лечении рака яичников (Беришвилин А.И., Кузнецов В.В., Блюменберг А.Г., 2001г.). Общепринятым объемом хирургического вмешательства при РЯ до последнего времени является «надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками и «оментэктомия» на уровне поперечной ободочной кишки, даже при визуально неизмененном сальнике» (Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., 2001г.), поскольку по данным Нечаевой И.Д. (1987г.) и Бохмана Я.В. (1989г.) до 16% в неизмененном большом сальнике удается обнаружить микрометастазы РЯ.

Быстрый рост и преимущественно имплантационное метастазирование РЯ приводят к блокированию лакун (стомат) париетальной и висцеральной брюшины опухолевыми клетками и, как следствие, нарушению ее дренажной функции и развитию асцита. Несмотря на большое число работ, посвященных анатомии и физиологии брюшины, роль и значение отдельных зон брюшины и разных участков БС в патогенезе и этапности развитии перитонеального канцероматоза освещены недостаточно.

Безусловно, от массы остаточной опухоли зависит эффективность последующей полихимиотерапии и прогноз заболевания, однако удаление большого сальника в полном объеме в повседневной клинической практике не стало реальностью для гинекологов.

В настоящее время клиника Вашингтонского института рака предлагает при перитонеальном канцероматозе разных форм ЗН выполнять полное удаление не только БС, но и малого, а также проводить перитонэктомию. На большом материале показано, что при выполнении полной хирургической

циторедукции с перитонеальным канцероматозом и саркоматозом низкой степени злокачественности возможен благоприятный прогноз с длительной продолжительностью жизни и, наоборот, с высокой степенью злокачественности агрессивное лечение не приводит к улучшению прогноза и увеличению продолжительности жизни [Sugarbaker Р.Н., 1998].

Клиника РОНЦ им. Н.Н.Блохина также является активным сторонником расширенных и комбинированных операций при РЯ. По данным Кузнецова В.В., Блюменберг А.Г. (2001г.) частота 5-летней выживаемости III-IV стадий РЯ при оптимальной (без видимой остаточной опухоли) циторедуктивной операции оказалось равной 80%, при остаточной опухоли до 2 см - 62,5%, а при остаточной опухоли более 2 см выживаемость снижалась до 27%. Авторы считают целесообразным проведение комбинированных операций (резекций кишки, мочеточника, мочевого пузыря, резекция диафрагмы и др. органов), забрюшинной лимфаденэктомии, если абдоминальный этап хирургического вмешательства приводит к полной резектабильности ее брюшных метастазов.

Таким образом,- диапазон объема хирургических вмешательств при РЯ по данным литературы колеблется в широких пределах. Выгода от активной хирургической тактики очевидна, но это часто приводит к переоценке возможностей чисто хирургического метода и осложнениям [от 10,9 до 12% -Мельников O.P., Максимов С.Я. и др., 2001г.; Титова с соавт., 2009г.].

Согласно гипотетической модели клеточной мутации Goldie-Goldman (1978), чем больше остается опухолевых клеток, и чем дальше откладывается химиотерапия, тем больше шанс появления устойчивого клона клеток, поскольку большие по объему опухоли имеют большую пропорцию клеток в фазе покоя. Эти клетки и являются потенциально устойчивы к ПХТ. Уменьшение объема опухоли ведет к переходу «дремавших» клеток в активную фазу клеточного цикла, которые становятся чувствительными к химиотерапевтическому воздействию.

Вместе с тем, после каждой операции по поводу распространенного РЯ, даже выполненной в оптимальном объеме, сохраняется риск развития рецидива опухоли в связи с появлением агрессивного клона клеток. Можно предположить, что прогрессированию заболевания после хирургического вмешательства способствуют множество мелких метастатических компонентов опухоли, которые не удается устранить во всех анатомических зонах хирургическим путем.

С 70-х гг. в брюшную полость стали вводить высокие концентрации цитостатиков в больших объемах с целью их проникновения во все отделы брюшной полости. Вместе с тем показано, что внутрибрюшное лечение может иметь преимущества перед внутривенным введением только при остаточных опухолях размером до 0,5см или при наличии микроскопических очагов заболевания (1А, 1В,1С, ПА стадиях - FIGO, Харитонова Т.В., 2001г.).

Выше изложенное ставит необходимость дальнейшего поиска интраоперационных подходов устранения условий для появления агрессивного клона клеток. Одним из путей решения этих задач являются методы, основанные на химиомодификации и различии физико-химической

чувствительности опухолевых и нормальных клеток к интраперитонеальной гипероксигенации, гипертермии в сочетании с перфузией брюшной полости. Вместе с тем, четких данных объективной эффективности указанных методов, а главное безопасности проведения и отсутствия осложнений при РЯ получить не удалось.

Не изучены возможности применения фотодинамической диагностики (ФДД) и фотодинамической терапии (ФДТ) для повышения эффективности циторедуктивных операций и улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения асцитных форм РЯ.

Несмотря на наличие специализированных лечебных учреждений, остается высоким уровень выполнения хирургических вмешательств больных РЯ в гинекологических и хирургических отделениях общего профиля, где объемы операций при анализе ситуации оказываются ниже клинического минимума. Имеются проблемы взаимодействия со специалистами при оценке распространенности процесса и полноты циторедукций. Существующие категории оценки распространенного РЯ по системе TNM не позволяют проводить оценку общей площади и объемов интраперитонеального канцероматоза с целью прогноза и сравнения эффективности методов лечения однородных групп. При одной и той же стадии, в частности при III стадии метастазы вне малого таза могут быть единичными до 2см (Шв) или более 2см в одной зоне (111с стадия), но могут быть множественными до 2см или более 2см и даже инвазивными (также стадируемые как Шв или соответственно Шс стадия), при которых возможности оптимальной циторедукции и результаты лечения являются различными, что связано не только с техническими трудностями максимального удаления опухолевых масс, но и разной степенью интоксикации организма пациенток.

Таким образом, лечение больных РЯ III-IV стадий с разной категорией распространенности опухолевого процесса и интоксикации остается во многих аспектах не решенной проблемой. Требуется поиск не только эффективной противоопухолевой терапии, но и препаратов, направленных на снижение токсических проявлений (Новикова Е.Г. и др., 2001г.; Винокуров B.JI. с соавт., 2001г.; Черенков В.Г, Чистякова Л.А., 2001г.). Предложенные Esquivel J., Sugarbaker Р. (1998) категории расчета индекса перитонеального канцероматоза при ЗН органов брюшной полости не отражают особенностей имплантационного метастазирования РЯ, требуется их переоценка и адаптация к новым задачам.

Цель исследования - поиск путей оптимизации циторедуктивных операций, улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения

Задачи исследования:

1. Изучить особенности заболеваемости и смертности больных от рака яичников в Новгородской области.

2. Изучить частоту, характер и объемы поражения висцеральной и париетальной брюшины, разработать систему градаций перитонеального канцероматоза при раке яичников, исходя из размеров, локализации и формы опухолевого роста.

3. Установить целесообразность и пути снижения побочных действий полихимиотерапии РЯ ПНУ стадий в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза.

4. Разработать методику и показания для применения интраоперационной ФДЦ и ФДТ, радиоволновой перитонеодисекции и вапоризации РЯ Ш-1У стадий.

5. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения РЯ распространенных форм в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза и полноты циторедукции.

Научная новизна:

1. Разработана система градаций и патогенетические варианты перитонеального канцероматоза при раке яичников, исходя из размеров, локализации и формы опухолевого роста.

2. Определены пути снижения побочных действий полихимиотерапии РЯ Ш-1У стадий в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза.

3. Предложена методика ФДТ перитонеального канцероматоза, резидуальных и рецидивных опухолей при РЯ.

Практическая ценность и внедрение

Комплексные подходы оценки перитонеального канцероматоза, методы дезинтоксикационной терапии тяжелой категории больных РЯ Ш-1У стадий, позволяющие снизить побочные действия хирургического лечения и ПХТ, оптимизировать качество жизни пациентов и снизить экономические затраты на их лечение внедрены в отделениях Новгородского областного клинического онкологического диспансера.

Полученные результаты исследований, разработанная методика проведения хирургического лечения в сочетании с ФДТ в плане комбинированного и комплексного лечения рекомендованы для

внедрения в других онкологических диспансерах. Предложенный алгоритм выявления злокачественных опухолей яичников внедрен в

муниципальных больницах Новгородской области и в учебный процесс ИМО НовГУ. Последние с минимальными затратами могут быть внедрены в других регионах.

По результатам работы будут опубликованы статьи, даны методические рекомендации на научно-практических конференциях.

Положения выносимые на защиту

1. Удельный вес запущенных случаев злокачественных опухолей яичников прямо связан с субъективным фактором профиля врачебной специальности, ограничивающий в большинстве случаев постановку диагноза наличием сопутствующих заболеваний без системного обследования. На защиту выносится разработанный алгоритм лечебно-диагностической тактики при обследовании женщин с абдоминальным синдромом на основе практической значимости каждого из методов и последовательности их применения.

2. ЗН яичников сопровождаются не только обширной диссеминацией по брюшине, но и инвазией мышечного слоя и других структур за пределами малого таза при Illb -Шс стадиях, которые являются менее благоприятными для прогноза и хирургического удаления. Критерии объема распространенности и инвазии брюшины при РЯ никак не предусмотрены в классификации по TNM. На обсуждение выносится разработанная формула индексации и патогенетические варианты перитонеального канцероматоза (IPC) брюшины при РЯ, которые коррелируют с показателями эффективности лечения.

3. Для больных с распространенными формами РЯ характерна высокая интоксикация и частота рецидивов заболевания. В зависимости от патогенетического варианта и IPC предложены хирургические подходы (зональная перитонеодисекция, вапоризация, ФДТ) и детоксикации с применением 1,5% раствора реамберина в комплексной терапии, позволяющие повысить непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены:

на XVII Всероссийской научно-практической конференции, Великий Новгород-Калуга (ноябрь, 2009г.);

на научно-практической конференции, посвященной 15-летию клинических кафедр ИМО НовГУ 26 июня 2009г.;

на межкафедральном заседании ИМО НовГУ 27 июня 2010г.; регионарной научно-практической конференции СЗФО РФ с международным участием (17-18 сентября 2010г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на ^страницих текста компьютерного набора, состоит из введения (актуальности темы), 6 глав (обзора литературы, описания материалов и собственных исследований, 3 глава посвящена «Динамике заболеваемости и смертности больных от рака яичников в Новгородской области, особенности распространения и причины несвоевременной диагностики»; в 4 главе изложены методика оценки и результаты интраоперационных исследований распространенности перитонеального канцероматоза рака яичников, непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения РЯ III-IV стадий в зависимости от индекса полноты циторедукции; в 5 главе представлены пути снижения опухолевой интоксикации и побочных действий полихимиотерапии РЯ III-IV стадий и 6 глава посвящена хирургическим подходам минимизации метастатических компонентов брюшины и поиску субстрата рецидива «маркерного роста»). Отдельный подраздел содержит результаты применения интраперитонеальной фотодинамической диагностики и терапии (ФДД и ФДТ) при асцитной форме РЯ и рецидиве заболевания. Работа заканчивается обсуждением результатов и выводами.

Личный вклад автора. Весь материал обработан и проанализирован лично автором.

Диссертантом самостоятельно выполнены циторедуктивные операции более чем у 90% больных исследуемой группы. Интраперитонеальная ФДТ выполнялась непосредственно соискателем в составе бригады врачей. Лично автором оценены клинические и лабораторные данные, инструментальные и интраоперационные параметры перитонеального канцероматоза, изучены непосредственные и отдаленные результаты в сравнении с контрольной группой.

Материал и методы исследования. Изучены амбулаторные карты (ф. № 0/25у-04), истории болезни (ф.№003-у) 621 больной РЯ (2000 - 2008гг.), поступивших в областной клинический онкологический диспансер в соответствии с базой данных Популяционного ракового регистра, преимущественно в возрасте старше 60 лет. Средний возраст больных на момент регистрации составил - 62,7 (±8,6) года с колебаниями от 38 до 93 лет.

В каждом конкретном случае изучали анамнез заболевания и маршрут обращения за медицинской помощью независимо от жалоб больного. Обследование выполняли в соответствие с принятым алгоритмом, которые вошли в приказ № 264-д Комитета по охране здоровья населения Новгородской области «Стандарты объемов оказания онкологической помощи населению в лечебно-профилактических учреждениях» от 17.12.04г., включающих:

а) обязательные диагностические процедуры:

• Гинекологический осмотр (визуальный осмотр, пальпация, осмотр с применением зеркал вульвы, уретры, влагалища, шейки матки, поскольку нередки случаи синхронных опухолей, бимануальное или ректовагинальное исследование);

• Определение уровня сывороточного маркера Са-125;

• Раздельное диагностическое выскабливание матки;

• УЗИ органов брюшной полости и малого таза;

• Рентгенологическое исследование органов грудной полости;

• ФГС и колоноскопия;

• Цитологическое исследование пунктата заднего свода и/или выпотного плеврита;

• Компьютерная томография (для уточнения распространения болезни и другие методы по показаниям);

• Интраоперационно при отсутствии видимых метастазов по брюшине для целей стадирования выполняли мазки и инцизионную биопсию брюшины малого таза и боковых карманов, ревизию и биопсию забрюшинных лимфатических узлов;

• Окончательным моментом ревизии и операции являлось определение индекса перитонеального канцероматоза и полноты циторедукции.

Диспансерное наблюдение и обследование:

• Клиническое обследование;

• Гинекологическое исследование;

• Взятие мазков с культи влагалища или шейки матки для цитологического исследования;

• Лабораторное исследование, включая С А-125;

• Пальпация пахово-бедренной зоны;

• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (1 раз в

год);

• УЗИ органов брюшной полости и малого таза.

По показаниям: КТ, колоноскопия, внутривенная урография.

Оценка распространенности и индексация зон перитонеального канцероматоза РЯ выполнена у 112 больных с эпителиальными формами РЯ IIIB-IIIC (ТЗв-Тс No-1), подвергнутых хирургическому вмешательству в НОКОД. У всех больных включенных в исследование была асцитная форма РЯ.

Измерения пораженных участков брюшины выполняли в определенной последовательности (Рис.1) с применением металлической линейки и вносили в специально разработанный протокол. Для оценки распространенности перитонеального канцероматоза (ПК) нами взяты 13 зон с учетом закономерностей метастазирования РЯ в отличии от зон, принятых для оценки перитонеальной мезотелиомы и др. опухолей, путем суммирования условных величин.

Расчет индекса перитонеального канцероматоза (IPC) выполняли по специальной формуле:

IPC = £[(Z1 Lsl-4)+ (Z2 Lsl-4) + ...Z13 Ls 1-4)] + (Zn In x2),

где:

£ - сумма индексов максимальных размеров опухоли пораженных зон;

Z - зоны брюшины, поражаемые при раке яичников;

Ls (Lesion size) - индекс размера опухолевого поражения (1-Определяются микро- или макроскопически;

МТС до 1см; 2 - до 2см; 3 - максимальный размер до 5см; 4 - размер опухолей по брюшине 5см и более);

ZIn - зона с опухолевой инвазией мышечного или других слоев (индекс зоны х 2).

Максимально возможным может быть индекс без инвазии (13x4) = 52, а с инвазией (52x2) = 104 (последний может быть округлен и максимальный индекс принят условно за 100%).

1 Дугласово пространство.

2 Пузырно-маточная складка.

3 Зона илеоцекального угла.

4 Брюшина ректо-сигмовидного отдела.

5 Тонкая кишка и ее брыжейка

6 Брюшина левого бокового кармана.

7 Правого бокового кармана.

8 Печеночно-диафрагмального

9 Зона селезенки и диафрагмального синуса.

10 Диет, отдел большого сальника.

11 Проке, отдел большого сальника.

12 Малый сальник, сумка.

13 Перед.бр.стенка, пупочное кольцо.

Рисунок 1 - Индексация зон брюшины, подлежащих интраоперационной оценке при раке яичников ТЗа - ТЗс.

Таблица 1 - Общие данные индекса перитонеального канцероматоза (IPC) в зависимости от стадии РЯ__________

Критерии оценки Число б-х IPC

Группа А до 13 Группа Б до 25 Группа С до 60 Группа Д до 80 Группа Е более 80

ШБ 37 19 20 19 2 -

IIIC 52 - 13 20 12 7

Всего 112 19 33 39 14 7

Помимо стандартного объема циторедуктивных операций при РЯ Ш-1У стадий выполняли дополнительные хирургические манипуляции и ФДТ, которые представлены в таблице 2.

Анализ частоты поражений БС и раздельное измерение массы и площади удаленных опухолевых образований большого сальника выше уровня поперечной ободочной кишки и в дистальном отделе нами проведен у 152 больных при РЯ ПНУ стадий.

Таблица 2 - Общие сведения о дополнительных хирургических манипуляциях после ЭМП при РЯ Ш-1У стадий__

Хирургическая циторедукция Число б-х Опти- мальная( СС-0) Субоптимальная (СС) Неоптимальная (СС)

1а 16 2а 26 2с

1.Удаление БС, в т.ч.: 152 21 26 55 30 18 12

а)дистального отдела 152 21 26 55 30 18 12

б)проксимального отдела 152 21 26 55 30 18 12

2.Резекция органов: 54 4 27 11 3 б 3

а)аппендектомия 16 1 12 1 1 - -

б)толстой кишки 10 1 3 6 - 4 1

в)тонкой кишки 17 2 4 2 2 1 2

г)мочевого пузыря 6 2 2 1 - - -

д)мочеточника 3 - 2 - - - -

е)желчного пузыря 3 - 2 1 - - -

ж)удаление селезенки 4 - 2 - - 1 -

3.Зональная лимфодисекция 38 4 28 6 - - -

4.Перитонодиссекция,в т.ч. 60 13 16 14 7 6 4

а)круглой и серповидной

связки, 11 - - 5 2 - -

б)электроэксцизия поверхности

печени, 12 2 6 1 2 - 1

в)боковых карманов

г)печеночно-диафрагмалыюго 43 4 22 13 1 2 1

синуса 18 - 8 4 5 1 -

д)передней брюшной стенки

24 5 8 4 2 3 2

3.Очаговая вапоризация 112 6 76 25 5 - -

4.ФДД и ФДТ 34 3 21 6 3 1 -

Циторедуктивная операция заканчивалась установлением дренажа для эвакуации в первые сутки оставшихся после операции промывных вод (раствора фурациллина до 2-3 л с добавлением 10 мл 3% Н202 на каждый литр) и введения в послеоперационном периоде на 3-4 сутки от 75 до 90 мг/м2 цисплатина.

В послеоперационном периоде через 2-3 недели всем пациенткам проводилась полихимиотерапия по схеме САР (92 женщины) или СР (20 пациенток). Перед каждым четным курсом ПХТ оценивался уровень опухолевого маркера CA 125 в динамике, гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, изменение оценки субъективного статуса и качества ее жизни.

В плане поиска препаратов, направленных на снижение токсических проявлений противоопухолевой терапии изучена эффективность применения реамберина, оказывающего прямое действие на окислительные процессы в цикле Кребса для снятия интоксикации, тканевой гипоксии у 89 больных асцитным РЯ III-IV стадий по классификации FIGO перед циторедуктивной операцией и в процессе ПХТ. Все пациентки после завершения первичной комбинированной терапии находились под строгим динамическим наблюдением, общие сроки которого с момента начала лечения, составили от 12 месяцев до 5 лет.

Результаты исследования обрабатывались с использованием методов статистики. Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента и таблицам вероятности. Для оценки влияния изучаемых факторов на прогноз заболевания у больных использовались показатели безрецидивной выживаемости, определение которых выполнялось с помощью интервального

метода, путем построения таблиц дожития «Life table», рекомендованных Международным противораковым союзом (UICC) и ВОЗ (1979). Кроме того, оценивались показатели одногодичной летальности и смертности от РЯ женщин Новгородской области, связанных с проводимым подходом в лечении. Для оценки токсичности лечения использовались критерии NCIC-CTG, рекомендованные ВОЗ.

Результаты собственных исследований

Изучение показателей заболеваемости и смертности женщин от РЯ в Новгородской области за последние 9 лет свидетельствуют, что несмотря на определенные колебания и тенденцию к росту в 2003-2006гг., за последние годы стандартизованные показатели заболеваемости и смертности составили в среднем 10,18±0,9 и 5,25±0,5 на 100 тыс. женского населения соответственно. Соотношение смертности к заболеваемости или «груз болезни» колебался за исследуемый 9-летний период от 0,56±0,2 до 0,39±0,1. Снижение уровня одногодичной летальности (с 2000 по 2008гг.) составила - 24,1%, с в сравнении с 1999г. на 39,1%, что определенно свидетельствует не столько об улучшении диагностики, сколько о качественном совершенствовании онкохирургической и химиотерапевтической помощи больным РЯ в последние годы (Рис. 2 и 3).

2000 2001 2002 2003 2004 2005 200S 2007 200В Годы

Рисунок 2 - Стандартизованные показатели (на ЮОтыс. жен. населения) заболеваемости РЯ в Новгородской области (2000-2008гг.)

Рисунок 3 - Динамика одногодичной летальности больных РЯ (20002008гг.)

Развитие злокачественных новообразований яичников (эпителиалных и неэпителиальных) констатировано во всех возрастных группах с наибольшим пиком заболеваемости на 5 декаде жизни (Рис. 4).

Рисунок 4 - Показатели заболеваемости РЯ (на ЮОтыс.нас.) по возрастным группам.

Анализ частоты поражений БС и брюшины у 152 больных при РЯ I11-IV стадий (серозная аденокарцинома - у 103 больных, эндометриоидная аденокарцинома — у 26, муцинозная — у 17 и светлоклеточная — у 6), что в 118 случаях (77,6±3,1%) показал наличие метастазов выше уровня поперечной ободочной кишки, в т.ч. в 68,3±4,6% наблюдений при III стадии и в 97,9±2,1% при IV стадии заболевания.

Возрастная структура заболеваемости РЯ

До 29 лет 30-39 40-49 50-59 60-69 70 -79 80 и старше

Таблица 4 - Сравнительные данные массы и площади опухолевого поражения дистального и проксимального отделов большого сальника при РЯ HI- IV стадий_

Ста-дия Число б-х МТС диет. отдела большого сальника В т.ч. МТС проксим. отдела большого сальника

Масса (г) Площадь (см2) Число б-х Масса (г) Площадь (см2)

III 104 356,4 ±45,3 247,4 ±11,7 71 176,8 ±48,5 91,5 ±16,4

IV 48 391,5 ±54,7 258,6 ±16,8 47 184,7 ±53,6 96,6 ±18,2

всего 152 385,7 ±49,8 255,3 ±14,5 118 180,5± 50,4 93,2 ±17,3

Рисунок 5 - Этапы субтотальной резекции БС: а) наличие метастатических очагов в зоне желудочно-ободочной связки БС; б) рассечение листков брюшины по tenia omentalis; в) отсечение БС с сохранением желудочно-сальниковой артерии и вены (Б-я С., 57 лет. Д-з: Рак яичников IIIB).

Раздельное измерение массы и площади удаленных опухолевых образований БС выше уровня поперечной ободочной кишки и в дистальном отделе показало, что они составляют в среднем 180,5± 50,4 г и 93,2 ±17,3 см2, что сравнительно меньше, чем в дистальном отделе - 385,7 ± 65,8 г и 255,3 ±14,5 см2 соответственно.

Безусловно, от массы остаточной опухоли зависит эффективность последующей ПХТ и прогноз заболевания. Операция может быть названа оптимальной, если не осталось видимых образований.

Помимо типичного объема операции у 60 больных выполняли зональную перитонодиссекцию (рис 6) и у 112 больных электровапоризацию радиоволновым скальпелем очаговых компонентов, диссеминированных по париетальной и висцеральной брюшине от 2 до 5см и более в диаметре с целью

их минимизации на высокочастотном аппарате МВС 601 фирмы Soring (Германия).

Рисунок 6 - а)Вид опухолевого конгломерата папиллярно-кистозного строения при лапаротомии (б-я М.,47 лет. Д-з: Рак яичников ТЗсЫоМо); б)Вид малого таза после циторедуктивной операции, перитонодисекции и вапоризации очаговых образований по брюшине.

Рисунок 7 - Схема петлевой перитонеодисекции под иглой после введения ее под основание опухоли и 3-5мл. р-ра 0,25% новокаин (гидропрепаровка) с входом и выходом конца иглы на другой стороне очага (1 -шприц, 2 - петлевой ВЧ коагулятор).

Перитонеодисекцию выполняли электродом типа «клюшки» небольших очагов (до 2-2,5см.) или петлей в пределах заданного слоя при удалении метастатических очагов большего размера (до 5см), располагающихся на париетальной и висцеральной брюшине (серозного слоя) преимущественно боковых карманов вдоль ободочной кишки, пупка и серповидной связки путем гидропрепаровки брюшины по одной или двум иглам с входом и выходом у основания метастатической опухоли и набрасыванием коагуляционной петли на конец иглы (Рис.7) Затем по игле в заданном слое с помощью петли радиоволнового ВС- коагулятора выполняли электроэксцизию опухоли. У 43 больных (71,6±3,4%) перитонеодисекция позволила добиться оптимальной или субоптимальной циторедукции РЯ.

Электровапоризация была применена у 112 больных для удаления мелких метастатических очагов (от 0,6 до Зсм) игольчатым или пуговчатым электродом также на высокочастотном аппарате МВС 601 в режиме коагуляции и «Брге]»

1!11|1Ш|||М|Ш1||11Г11!|И

Узел в печеночно-диафрагмально/л углу

Большой сальник

Аппендикс

Узлы в брюшной полости

Правый яичник

Левый яичник

Матка

сканирующими движениями путем выпаривания и получения когуляционнои пленки.

Обычно у одной больной таких вапоризаций выполняли от 5 до 30 очагов с целью минимизации опухолевых компонентов по брюшине, позволивших у 97,54±4,4% женщин добиться оптимальной или субоптимальной циторедукции РЯ.

Рисунок 8 - Послеоперационный препарат (б-я М.,47 лет. Д-з: Рак яичников ТЗсЫоМо) представлен маткой с придатками в опухолевом конгломерате. Отдельно БС в полном объеме (площадь поражения дистального отдела БС - 225см2, проксимального отдела - 120см2), узлы печеночно-дифрагмальной зоны (22,95см2), бокового канала (17,28см2). Общая масса удаленных опухолей - 1529г.

У 54 из 152 больных (35,5±3,7%) циторедуктивная операция была комбинированной (с резекцией органов или их структур), а у 38 женщин (25,0±2,1 %) расширенной (в сочетании с зональной лимфодиссекцией).

По данным О.Р.Мельникова, С.Я. Максимова и др. (2001) после комбинированных и расширенных операций летальность статистически достоверно увеличивает риск послеоперационных осложнений (степень влияния фактора увеличения объема операции колеблется от 16,19% до 39,98%). По сведениям авторов он составляет - от 10,9% до 12%. (Титова A.A. с соавт., 2009г.).

По нашему материалу летальность в течение месяца наблюдалась у 11 больных (7,2±2,3%). Характер послеоперационных осложнений был следующий: тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) у 3 больных, у двух пневмония, несостоятельность швов анастомоза - у 2 женщин, у 3 больных

сформировался тонкокишечный свищ. Все эти случаи, осложнившиеся перитонитом, как правило, лечились хирургически, привели к летальному исходу. В 6 наблюдениях в процессе начатой ГТХТ возникла ТЭ мелких ветвей JIA. У 2 больных консервативная терапия закончилась летальным исходом. У 4 женщин эндоваскулярная имплантация кава-фильтров (КФ) в комплексной терапии оказалась эффективной. Больные выздоровели. Тонкокишечная непроходимость, причиной которой были спаечная болезнь или фиксация петли тонкой кишки к зоне оперативного вмешательства возникли у 3 больных. Лечение было хирургическим, после лапаротомии было рассечение спаек, декомпрессионная интубация тонкой кишки, санация и дренирование. В 1 случае возникшие осложнения привели к летальному исходу.

Исследование индекса перитонеального канцероматоза (IPC) у 112 больных с эпителиальными формами РЯ IIIB-IIIC (ТЗв-Тс No-1), показало, что выполнение полноты циторедукции и безрецидивной выживаемости находится в прямой зависимости от уровня IPC.

Таблица 5 - Сравнительные данные полноты циторедукции, регрессии опухолевых компонентов и безрецидивной выживаемости больных РЯ РЯ IIIB-ШС в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза (IPC)__

Стадия и критерии оценки Число б-х IPC

Группа А до 13 Группа Б до'25 Группа С до 60 Группа Д до 80 Группа Е более 80

ШБ 60 19 20 19 2 -

ШС 52 - 13 20 12 7

Всего 112 19 33 39 14 7

Полнота циторедукции (абс.ч./%), в т.ч.

СС-0 28 19(100) 5(15,1) 4(10,3) - -

СС 1а СС 16 28 36 - 13(39,4) 15(45,5) 13(33,3) 20(51,4) 2(14,3) 1(7,1) -

СС 2а СС 26 СС 2с 3 8 9 - - 2(5,1) 3(21,4) 4(28,6) 4(28,6) 2(28,6) 5(71,4)

Регрессия опухолевых компонентов после проведения ПХТ, в т.ч.

Полная 57 | 19 24 12 2 -

Более 50% 40 - 9 21 7 3

Менее 50% 15 - - 6 5 J 4

Безрецидивная выживаемость (абс.ч./%), в т.ч.

Отсутствие ремиссии 36 - - 17(43,6) 12(85,7) 7(100,0)

Ремиссия 3 мес 17 - - 15(38,5) 2(14,3) -

Ремиссия 6 мес 11 - 3 (9,1) 7(17,9) -

Ремиссия 9 мес 8 2 (10,5) 6(18,2) - - -

Ремиссия 12 мес. 15 3 (15,7) 12(36,36) - - -

Ремиссия до 24 мес. 15 7(36,8) 8(24,2) - - -

Ремиссия до 36 мес. 9 5(26,3) 4(12,1) - - -

Более 36 мес. 2 2(10,5) - - - -

При IPC до 25 (группа А и Б) циторедуктивные операции носили оптимальный и субоптимальный характер, среди которых у 78,8% (±6,5) была безрецидивная выживаемость более 12 месяцев. У больных с наличием инвазивного канцероматоза ремиссия была не более 6-9 месяцев.

В группе пациенток с IPC до 60 с массивным и/или инвазивным опухолевым канцероматозом только у 56,4% наблюдениях удалось получить ремиссию в течение 3-6 месяцев, а у 43,6% ремиссии после 6 курсов ПХТ не получено, несмотря на то, что после 2 курсов по схеме САР больные переведены на другую схему химиотерапии (карбаплатин+паклитаксел).

В группах Д и Е опухолевый канцероматоз представлял собой несмещаемый опухолевый конгломерат с инфильтративным и инвазивным ростом. IPC превышал 60 и 80ед., при которых у 85,7 и 100% в соответствующих группах больных. Выполнялись поэтапно хирургическое вмешательство и ПХТ. После 3-4-х курсов выполнялась промежуточная циторедутивная операция, однако существенных результатов безрецидивной выживаемости добиться не удалось.

Исследования показали, что в отличие от метастатических очагов в паренхиматозных органах (печени, легких), прогрессирующих в трехмерном пространстве, опухолевые имплантаты при РЯ на первых этапах прогрессируют на поверхности брюшины (горизонтальная фаза), затем утолщаются, сливаются между собой, лишь в последующем наступает фаза (вертикального) инвазивного роста. В зависимости от гистотипа РЯ и фазы развития нами выделено 4 основных патогенетических варианта перитонеального канцероматоза:

1) сосочковидный (папилламато'зно-кистозный) вариант - по нашему материалу констатирован у16,9±4,7% женщин. Данный вариант встречается уже на первых этапах метастазирования первичного РЯ или прорастания капсулы (кистомы) вторичного рака. Округлые очаги на поверхности брюшины имеют сферическую форму, солидного строения. IPC не превышал 25. Асцит незначительный или умеренно выраженный;

2) очагово-сливной вариант (составил 31,3±7,2%) -характеризуется полиморфизмом очагов тесно прилегающих и моделирующих друг друга, нередко наслаивающихся, с разным радиусом сферических поверхностей и форм. Нередко прослеживаются кистозные компоненты РЯ. IPC варьировал от 25 до 60. Асцит умеренный или напряженный.

3) массивный (инфильтративный) вариант - при лапаротомии БС представляет собой сплошной опухолевый инфильтрат, как «панцирь» прикрывающий петли кишечника, нередко спаиваясь с опухолями яичников, передней брюшной стенкой и/или петлями кишечника. IPC варьировал от 40 до 80. При попытке вывести в рану БС хрупкий, легко кровоточащий. Брыжейка кишечника обычно становиться ригидной, петли кишечника подвздуты за счет множества сливающихся между собой очаговых образований - у 31 больного (27,7±6,9%);

4) инвазивный (обструктивный) вариант - представляет один вышеизложенных вариантов перитонеального канцероматоза с инвазией,

частичной или полной обструкцией на одном или нескольких участках полого органа (у 23,2±5,2% больных, величина IPC варьировала от 30 до 80). Обычно это касается низкодифференцированных, агрессивных форм РЯ.

Оценка индекса перитонеального канцероматоза и выделение 4-х вариантов его клинического течения позволяет объективизировать ситуацию и проводить более адекватную сравнительную оценку эффективности проводимого лечения, которые можно рекомендовать для внедрения в клиническую практику.

Современный этап хирургии РЯ характеризуется применением новых технологий и других специальных хирургических манипуляций с избирательным интраперитонеальным радио- и химиомодифицирующим действием, направленных на минимизацию опухолевых диссеминатов и снижение рецидива заболевания.

Удаление метастатических компонентов, диссеминированных по париетальной и висцеральной брюшине от 2 до 5 и более см в диаметре, проводили путем зональной перитонодиссекции и/или электровапоризации радиоволновым скальпелем на высокочастотном аппарате МВС 601 фирмы Soring (Германия). Зональная перитонодиссекция позволила минимизировать метастатические компоненты преимущественно по париетальной брюшине до субоптимально-оптимального уровня у 48,3±2,1% женщин из 60, в т.ч. у 16,9±1,6% добиться оптимальной циторедукции. Очаговая вапоризация использована преимущественно при 1-м и 2-м патогенетическом (сосочковидном и очагово-сливном) варианте перитонеального канцероматоза. У 97,54±4,4% пациенток удалось добиться оптимальной или субоптимальной циторедукции РЯ в сочетании с другими методами в т.ч. у 5,3±0,9% больных операция была оптимальной. В доступной литературе мы не нашли работ по использованию ФДТ при РЯ, В качестве фотосенсибилизатора нами использован препарат второго поколения - фотодитазин.

Фотодитазин отличается высокой фотодинамической активностью (максимум накопления в опухоли достигает 10-20 кратных различий по отношению к окружающим тканям через 1-2 часа после внитривенного введения. Путем квантовых воздействий лазерного луча и химических реакций происходит генерация атомарного (синглетного) кислорода. Бинарное воздействие позволяет не только приводить к гибели раковые клетки, но и активно влиять на репаративные процессы.

Изучение применения ФДЦ и ФДТ проведено у 35 больных (группа 1 -таблица 6) преимущественно при рецидивном РЯ (платинорезистентных), устойчивых к ПХТ (II-III линий) непосредственно во время операции. Фотосенсибилизатор вводился за 30 мин до операции внутривенно капельно в дозе 0,5 мг/кг веса тела в 400мл физиологического раствора. Лазерное воздействие проводили на аппарате «Аткус-2» после удаления основной массы опухолевых компонентов на расстоянии 1 - 2см от поверхности путем сканирования и рассеянным светом через физиологический раствор (Рис. 9 а и б). Мощность на выходе - 1 вт. Время воздействия 10 - 15мин. Плотность энергии 100- 150 Дж/см2.

Предварительно проводили ФДД и идентификацию оставшихся опухолевых компонентов на брюшине, которые на мониторе светились более

Рисунок 9 - а) Резидуальные компоненты на брюшине малого таза после выполнения основного этапа операции; б) Светящиеся резидуальные компоненты на брюшине малого таза.

Рисунок 10 - а) Вид ФДТ рассеянным светом через физиологический раствор; б) Уменьшение светящихся резидуальные компонентов на брюшине малого таза после сеанса ФДТ.

Эффективность интраперитонеальной ФДД и ФДТ оценивали по улучшению качества жизни (безрецидивной выживаемости, длительности безасцитного периода, уменьшение общей слабости, улучшение аппетита) в сравнению с аналогичной контрольной группой (группа 2) по стадии заболевания и возрасту

Таблица 6 - Сравнительная эффективность циторедукции в сочетании с ФДТ (1 группа) и без ФДТ (2 группа) в зависимости от величины остаточной опухоли (полноты СС) РЯ_

Состоя- Число б-х Полнота циторедукции

ние после (группа) СС-1а СС-1в СС-2а СС26

циторе- (резидуаль- (резидуальные (резидуальные (резидуаль-

дукции ные опухоли от 1 до опухоли от 2 до ные опухоли

РЯ опухоли до 2 см) Зсм) от Зсм и >)

1 см)

1 2 1 2 1 2 1 2 ! 2

III В 6 11 3 6 3 5 - - - -

III С 9 ¡3 4 5 3 4 I 4 I -

Рецидив 20 17 8 8 5 5 3 1 4 3

Всего 35 41 15 19 11 14 4 5 5 3

Регрессия опухолевых компонентов после проведения ФДТ и ПХТ (абс.ч./%), в т.ч.

Полная 29 82, 9 26 63,4 15 100, 0 18 94,7 11 100,0 8 57,2 3 75,0

Более 50% 4 11, 4 12 29,2 1 5,3 6 42,8 1 25,0 5 100,0 3 60,0

Менее 50% 2 5,7 3 7,3 - - - - - - 2 40,0 3 100,0

Безрецидивная выживаемость (абс.ч./%), в т.ч.

Отсутствие ремиссии 2 5,7 6 14,6 3 60,0 2 40,0 3 100,0

Ремиссия 3 мес 3 8,6 8 19,5 - 4 21,0 - 2 14,2 - 2 40,0 3 60,0 -

Ремиссия 6 мес 5 14, 2 9 21,9 5 26,3 3 27,3 4 28,5 2 50,0

Ремиссия 9 мес 10 28, 5 11 26,8 5 33,3 6 31,6 3 27,3 5 35,7 2 50,0

Ремиссия 12 мес 12 34, 2 7 17,0 8 53.3 4 21,0 4 36.4 3 21,4

Ремиссия до 24 мес 3 8,6 2 13,4 1 9,0

Опыт применения интраперитонеальной ФДЦ и ФДТ свидетельствует о перспективности использования нан отехнологий для снижения уровня устойчивого клона клеток РЯ, не поддающихся удалению хирургическим путем. В исследуемой группе больных, подвергнутых циторедукции в сочетании с ФДТ при рецидивном РЯ в подгруппах (CCI a, CCI б и СС2а), полная регрессия опухолевых компонентов по брюшине после ПХТ наступила у 82,9±4,6% больных, а безрецидивная выживаемость составила у 85,7% пациенток от 6 до 24 месяцев. Медиана безрецидивной выживаемости в 1 группе оказалась в 1,8 раза выше и составила 11,2±3,2 месяца в сравнении с контрольной группой (6,7±3,1 месяца). Разница статистически достоверна (р < 0,01) Следует подчеркнуть, что после циторедукции с ФДТ у 5 (14,2%) больных с остаточной опухолью более 3 см эффективность была кратковременной или отсутствовала, что, по-видимому, обусловлено проникающей способностью лазерного луча. Вместе с тем, у большинства больных(21 из 35 больных -60,0±3,7%) после оптимально-субоптимальной циторедукции с интраперитонеальных воздействием ФДТ позволила получить положительный

эффект на платиносодержащие схемы препаратов, к которым ранее констатирована резистентность. Возможно, ФДТ оказывает определенное фотомодулирующее влияние на химиочувствительность опухоли, связанное с блокированием факторов роста, что требует дальнейшего изучения и установления механизмов действия. Каких-либо осложнений в послеоперационном периоде, связанных с дополнительным воздействием ФДТ, за исключением температурных реакций в пределах 37,2 - 37,5° у 12 больных (34,3%) не наблюдалось. Снижение маркера (Ca - 125) отмечено у всех больных.

Вместе с тем, даже оптимально выполненная циторедуктивная операция не спасает от прогресса болезни, если не будет выполнена своевременно адъювантная ПХТ. В качестве стандарта 1-й линии ПХТ нами использованы препараты платины и циклофосфамида и/или доксорубицина (схемы СР и САР), которые, наряду с высокой эффективностью, являются нефро- и кардиотоксичные, что нельзя не учитывать.

В плане поиска не только эффективной противоопухолевой терапии, но и препаратов, направленных на снижение токсических проявлений была изучена эффективность применения реамберина, оказывающего прямое действие на окислительные процессы в цикле Кребса для снятия интоксикации, тканевой гипоксии у 89 больных асцитным РЯ III-IV стадий по классификации FIGO. Возраст пациенток - от 42 до 79 лет. 1,5% раствор реамберина вводился перед циторедуктивной операцией и в процессе ПХТ.

В группе больных, получавших реамберин тошнота и рвота 1-2-й степени была констатирована у 24 (26,9%) преимущественно отсроченная, в контрольной группе 2 и 3 степень - у 45 (59,2%) больных (в 2,2 раза выше), из них у 28 острая (в течение 24 часов после начала химиотерапии), несмотря на то, что за 30 мин до начала ХТ все больные получали в/венно антимиметики (ондасетрон 8мг или гранисетрон 1мг). После 2 курса ПХТ по схеме СР (циклофосфан+платина) или САР (циклофосфан + доксорубицин+платина) уровень CA-125 выше 100 ед/мл - в 1 группе составил у большинства (56,0%) больных, в контрольной группе - только у 21,5% женщин. После 4 курса в группе больных, получавших одновременно реамберин уровень маркера нормализовался (менее 35 ед/мл) у 38,2±2,4% женщин, .тогда как в контрольной группе он был ниже нормы только у 17,1±1,8% больных. Дисперсионный анализ (F-тест) показал, что эффекты различий снижения Ca -125 после 4 и 6 курса, значимые на уровнер<0,05.

Одним из наиболее объективных критериев оценки эффективности онкологической помощи являются показатели выживаемости с учетом всех причин смерти и даты установления диагноза [Мерабишвили В.М. с соавт., 2005, 2006].

Наблюдаемая выживаемость нами высчитывалась из отношения числа больных переживших контрольный срок к числу всех больных, подвергнутых лечению в исследуемой и контрольной группе (в % от даты взятия больных РЯ на учет). Этот показатель высчитывался с учетом всех причин смерти.

Расчет показателей скорректированной выживаемости проводился только с учетом случаев смерти от прогрессирования РЯ. Умершие от интеркуррентных заболеваний приравнивались к выбывшим из-под наблюдения.

Таблица 7 - Показатели наблюдаемой (НВ) и скорректированной (СВ) выживаемости больных РЯIIIB-IIIC (ТЗв-Тс No-1) стадий в зависимости от IPC

Абс.ч. 6-х (п= 112) Группа А IPC до13 п=19 СС-0 Группа В IPC до 25 п=33 СС-1а (до 1 см) Значе те -£-Уайта Группа С IPC до 60 n=39 СС-16 (до 2 см) Группа D IPC до 80 п=14 СС-2а (от 2 до Зсм) Группа Е IPC > 80 n=7 СС-26-с (Более Зсм)

Период наблюд (мес.) нв св нв св нв св нв св IIB св

12 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0 82,0 84,2 71,4 76,9 28, 5 28,5

24 100, 0 100, 0 96,9 96,9 66,6 68,4 28,5 30,7 - -

36 94,7 100, 0 84,8 87,5 48,7 50,0 - - - -

48 84,2 88,8 51,5 53,1 • 25,6 26,3 - - - -

60 78,9 83,3 36,3 37,5 - - - - - -

Как видно из таблицы 7, в группе А с IPC до 13 (преимущественно IIIB стадии - 82,6% и 17,4% IIIC стадии) скорректированная 5-летняя выживаемость (с оптимальной полнотой циторедукции) и ПХТ составила 83,3%, что несколько выше, чем при оптимальных циторедуктивных операциях при РЯ III стадии в РОНЦ им Н.Н.Блохина [Аксель Е.М., 2006]

В группе В с IPC до 25 (стадия от HIB до IIIC с оптимальной и субоптимальной циторедукцией) путем повторных циторедукций, включающих хирургические манипуляции, ФДТ и ПХТ у 37,5% женщин удалось получить выживаемость до 5 лет. По данным Omura G.A. с соавт.(1991) 5-летняя выживаемость больных РЯ после субоптимальной циторедуктивной операции и платиносодержащей ПХТ не превышает 10%.

В группе С с IPC от 25 до 60 лишь у 26,3% женщин (с неоптимальной циторедукцией) выживаемость составила 48 месяцев, а при наличии инвазивного канцероматоза ремиссия была не более 6-9 месяцев. В группе D с IPC до 80 выживаемость превысила 24 месяца лишь у 30,7% женщин, а в группе Е большинство женщин погибли на втором году после взятия на учет.

По сводным данным раковых регистров (IACR Sci.Publ.Lyon, 1999) стран Европы летальность больных в течение года превышает 35%, а одногодичная выживаемость больных всех стадий составляет 63%, по данным наших исследований эти показатели составили соответственно 33,9±1,2% и 76,1 ±1,2%.

Таким образом, анализ результатов типовых и комбинированных циторедуктивных операций в сочетании с хирургической минимизацией метастатических компонентов путем зональной перитонеодисекции и очаговой вапоризации по брюшине с учетом разработанного IPC, интраперитонеальной ФДТ, применения 1,5% раствора реамберина для целей детоксикации и последующей ПХТ свидетельствует о перспективности путей улучшения результатов лечения распространенных форм РЯ.

Выводы

1. За последние 9 лет показатели заболеваемости и смертности от РЯ, несмотря на определенные колебания за последние годы имеют тенденцию к росту. Развитие ЗНЯ констатировано во всех возрастных группах с наибольшим пиком заболеваемости на 5 декаде жизни. За этот же период убыль одногодичной летальности составила - 24,1%, что свидетельствует не столько об улучшении диагностики, сколько о качественном совершенствовании онкохирургической и химиотерапевтической помощи больным РЯ за последние годы. Оценка IPC и выделение 4-х патогенетических вариантов позволяет объективизировать ситуацию и проводить адекватный выбор объема хирургических манипуляций в комплексном лечения РЯ и адекватную сравнительную оценку в пределах одной стадии.

2. Исследования БС выше уровня поперечной ободочной кишки и в дистальном отделе показало, что у 77,6±3,1% женщин имелись метастазы БС выше уровня поперечной ободочной кишки, в т.ч. в 68,3±4,6% наблюдений при III стадии и в 97,9±2,1% при IV стадии заболевания. В этой связи стандартным объемом операции при РЯ должно быть субтотальное (по сосудистой арке желудочно-сальниковой артерий) или тотальное удаление (по краю большой кривизны желудка) БС с учетом его поражения.

3. Зональная перитонодиссекция позволила минимизировать метастатические компоненты преимущественно по париетальной брюшине до субоптимально-оптимального уровня'у 48,3±2,1% женщин, в т.ч. у 16,9±1,6% добиться оптимальной циторедукции. Очаговая вапоризация показана при 1-м и 2-м патогенетическом (сосочковидном и очагово-сливном) варианте перитонеалыюго канцероматоза, которая у 97,54±4,4% пациенток позволила добиться оптимальной или субоптимальной циторедукции РЯ.

4. Применение 1,5% раствора реамберина до и после операции показало, что реамберин является универсальным препаратом для снижения интоксикации и побочных действий ПХТ РЯ без ослабления противоопухолевого эффекта. В группе больных, получавших реамберин тошнота и рвота была в 2,2 раза реже, чем в контрольной группе. Дисперсионный анализ (F-тест) показал, что эффекты различий снижения Са -125 после 4 и 6 курса, значимые на уровне р<0,05.

5. В группе больных, подвергнутых циторедукции с применением ФДТ полная регрессия опухолевых компонентов по брюшине после ПХТ наступила у 82,9±4,6% больных с величиной опухоли до 3 см, а безрецидивная выживаемость у 85,7% пациенток от 6 до 24 месяцев (медиана 11,2±3,2 мес., что в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе {р < 0,01). У 60,0±3,7% больных после оптимально-субоптимальной циторедукции с ФДТ получен положительный эффект на платинорезистентные схемы препаратов, возможно связанный с фотомодулирующим влиянием на чувствительность опухоли.

6. Наблюдаемая и скорректированная 5-летняя выживаемость РЯ IIIB и IIIC стадий находятся в прямой зависимости от IPC и полноты циторедуктивной операции, составив при СС-0 соответственно 78,9% и 83,3%. При IPC до 25 (с полнотой циторедукций СС-1а и 16) 5-летняя выживаемость

снижается до 36,3% и 31,5%. Одногодичная летальность больных РЯ Ш-ГУ стадий в течение года после взятия на учет в общей популяции исследуемых больных составила 33,9±1,2%, что ниже, чем по сводным данным раковых регистров стран Европы (более 35%).

Практические рекомендации

1. Пути снижения удельного веса запущенных случаев рака яичников в муниципальных учреждениях связаны с выработкой единых подходов организации (алгоритма) комплексного лечебно-диагностического процесса с акцентом на диагностику в ЛПУ общего профиля, а лечение и мониторинг в онкологическом центре. Указанный алгоритм выпущен в виде методических рекомендаций для районных онкологов, хирургов и гинекологов Новгородской области.

2. Правильная диагностика и адекватное стадирование крайне важны для планирования оптимального лечения. Разработанная методика оценки индекса перитонеального канцероматоза (IPC) и патогенетических его вариантов необходимы для оптимизации выбора адекватной лечебной тактики РЯ.

3. При рецидивном раке яичников и снижения риска его развития методом выбора является фотодинамическая терапия с применением фотодитазина - препарата нового поколения.

4. Для снижения побочных действий полихимиотерапии, тканевой гипоксии и непосредственно раковой интоксикации может быть рекомендовано применение 1,5% раствора реамберина, оказывающего прямое действие на окислительные процессы в цикле Кребса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Фотодинамическая терапия и диагностика дисплазий и опухолевых заболеваний.(соавт. В.Г. Черенков, Н.В.Аскерова, И.В.Александрова, А.А.Азизова.-// Клиническая медицина (Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения) т. 16. Великий Новгород-Алматы, 2008, с.257-261.

2. Наннотехнологии в диагностике и лечении дисплазий и опухолевых заболеваний, (соавт. В.Г. Черенков, Н.В.Аскерова, И.В.Александрова, А.А.Азизова) -// Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции, ноябрь, Великий Новгород-Калуга, 2009, с.35-37.

3. Интраоперационная оценка и индексация распространенности перитонеального канцероматоза при раке яичников, (соавт. В.Г. Черенков)-// Материалы XVII Всероссийской научно-практической конференции, ноябрь, Великий Новгород-Калуга, 2009, с.45-47.

4. Эволюция и перспективы развития хирургического лечения рака яичников.- соавт. В.Г. Черенков, В.В.Иванченко, А.А.Азизова -// Клиническая медицина (Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения) т. 17. Великий Новгород-Алматы, 2009, с.136-146.

5. Негативные последствия диагностической тактики и хирургических вмешательств при раке яичников в муниципальных и провинциальных больницах.- соавт. В.Г.Черенков-// Клиническая медицина (Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения) т. 17. Великий Новгород-Алматы, 2009, с.136-146.

6. К оценке диагностической тактики и хирургических вмешательств при раке яичников в муниципальных и провинциальных больницах.- A.A. Шпенкова, В.Г.Черенков-// «Состояние онкологической помощи в Новгородской области в 2008 году» (аналитический сборник. - В.Новгород., 2009, вып.7, с. 104-116.

7. Оценка и индексация распространенности перитонеального канцероматоза при раке яичников.- В.Г. Черенков, А.А.Шпенкова-// Методические рекомендации.-Великий Новгород, в приложении 2.- «Состояние онкологической помощи в Новгородской области в 2008 году» (аналитический сборник) - 2009.C. 117-120.

8. Эволюция хирургического лечения проблемных форм гинекологического рака.- В.Г. Черенков, А.А.Шпенкова, И.В.Александрова-//Сборник научных статей (научно-практическая конференция, посвященная 15-летию клинических кафедр ИМО НовГУ 27 июня 2009 г).Великий Новгород 2009, с.208-215.

9. Пути снижения опухолевой интоксикации и побочных действий полихимиотерапии рака яичников III-IV стадий- А.А.Шпенкова, В.Г. Черенков //Клиническая медицина (вопросы клиники,диагностики, профилактики и лечения). Межвузовский сборник. Великий Новгород-Алматы, 2010, с.128-132.

10. Рак яичников: эффективность лечения в зависимости от градаций карциноматоза и нерешенные вопросы стадирования - Шпенкова A.A., Черенков В.Г./ Материалы научно-практической межрегиональной конференции СЗФО с Международным участием «Актуальные вопросы

профилактики, скрининга, диагностики и лечения опухолей репродуктивных органов» (17-18 сентября, Великий Новгород). 2010, с. 104- 115.

11. Ошибки диагностики и негативные последствия хирургических вмешательств при раке яичников в муниципальных больницах - Шпенкова А.АЛ Материалы научно-практической межрегиональной конференции СЗФО с Международным участием «Актуальные вопросы профилактики, скрининга, диагностики и лечения опухолей репродуктивных органов» (17-18 сентября, Великий Новгород). 2010, с.116 - 127.

12. Эффективность лечения рака яичников в зависимости от градаций канцероматоза или нерешенные вопросы стадирования- Шпенкова А.АЛ Вестник Новгородского государственного университета (серия: медицинские науки), №59,2010, с.116-120.

13. Эволюция и перспективы развития хирургического лечения рака яичников.- соавт. В.Г. Черенков // Вопросы онкологии, т.56,2010, №4,с.450-455.

Изд. лиц. ЛР № 020815 от 21.09.98. Подписано в печать 12.11.2010. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,8. Тираж 100 экз. Заказ № 13

Издательско-полиграфический центр Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. 173003, Великий Новгород, ул. Б. Санкт-Петербургская, 41.

Отпечатано в ИПЦ НовГУ. 173003, Великий Новгород, ул. Б. Санкт-Петербургская, 41.

В большинстве стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников в течение первого года после взятия на учет превышает 35%.

По сводным данным раковых регистров стран Европы [78] одногодичная выживаемость больных раком яичников составляет 63%, трехлетняя выживаемость - 41%, пятилетняя - 35%. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников III стадии колеблется от 15 до 20%, а при IV стадии снижается до 5%. За десятилетие платиновая химиотерапия в лечении распространенных форм рака яичников позволила повысить пятилетнюю выживаемость после оптимальных циторедуктивных операций лишь на 3% [39].

Использование таксанов (TP) в комбинированной химиотерапии рака яичников после циторедуктивных операций существенно «не улучшило основные непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с широко применяемыми схемами СР и САР» [6]. Клинические исследования последних лет идут по пути модификации уже известных схем, присоединении третьего компонента химиотерапии и активного использования хирургии на различных этапах лечения заболевания [42].

Хирургический метод остается ведущим в лечении рака яичников [4]. Общепринятым объемом хирургического вмешательства при раке яичников до последнего времени является надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками и «оментэктомия» на уровне поперечно - ободочной кишки, поскольку даже при визуально неизмененном сальнике в 16% удается обнаружить микрометастазы рака яичников [26, 28,38]

Быстрый рост и преимущественно имплантационное метастазирование рака яичников приводят к блокированию лакун (стомат) париетальной и висцеральной брюшины опухолевыми клетками и, как следствие, нарушению ее дренажной функции и развитию асцита. Несмотря на большое число работ, посвященных анатомии и физиологии брюшины, роль и значение отдельных зон брюшины и разных участков большого сальника в патогенезе и этапности развития перитонеального канцероматоза освещены недостаточно.

Работами В.Г.Черенкова с соавторами [45,46,48] показано, что при Ш-1У стадиях рака яичников у большинства больных имеется метастатическое поражение большого сальника выше уровня поперечно-ободочной кишки [44]. Безусловно, от массы остаточной опухоли зависит эффективность последующей полихимиотерапии и прогноз заболевания, однако удаление большого сальника в полном объеме в повседневной клинической практике не стало реальностью для хирургов и гинекологов.

В настоящее время клиника Вашингтонского института рака предлагает при перитонеальном канцероматозе разных форм злокачественных новообразований выполнять полное удаление не только большого сальника, но и малого, а также проводить перитонэктомию. На большом материале показано, что при выполнении полной хирургической циторедукции с перитонеальным канцероматозом низкой степени злокачественности возможен благоприятный прогноз с длительной продолжительностью жизни и, наоборот, с высокой степенью злокачественности агрессивное лечение не приводит к улучшению прогноза и увеличению продолжительности жизни [96,116].

Клиника РОНЦ им. Н.Н.Блохина также является активным сторонником расширенных и комбинированных операций при раке яичников. По данным ряда авторов [18] частота 5-летней выживаемости больных раком яичников III-IV стадий при оптимальной (без видимой остаточной опухоли) циторедуктивной операции оказалось равной 80%, при остаточной опухоли до 2см - 62,5%, а при остаточной опухоли более 2см выживаемость снижалась до 27%. Авторы считают целесообразным проведение комбинированных операций (резекций кишки, мочеточника, мочевого пузыря, резекции диафрагмы и других органов), забрюшинной лимфодиссекциии, если абдоминальный этап хирургического вмешательства приводит к минимизации объема резидуальной опухоли.

Таким образом, диапазон объема хирургических вмешательств при раке яичников, по данным литературы, колеблется в широких пределах. Выгода от активной хирургической тактики очевидна, но это часто приводит к переоценке возможностей чисто хирургического метода и осложнениям [23].

Согласно гипотетической модели самопроизвольной клеточной мутации [81], чем больше остается опухолевых клеток и чем дальше откладывается химиотерапия, тем больше шанс появления устойчивого клона клеток, поскольку большие по объему опухоли имеют большую пропорцию клеток в фазе покоя - являющиеся источником потенциально устойчивых к полихимиотерапии клеток. Уменьшение объема опухоли ведет к переходу «дремавших» клеток в активную фазу клеточного цикла. Эти клетки становятся чувствительными к химиотерапевтическому воздействию.

Вместе с тем, после каждой операции по поводу распространенного рака яичников, даже выполненной в оптимальном объеме, сохраняется риск развития рецидива опухоли в связи с появлением агрессивного клона клеток. Можно предположить, что прогрессированию заболевания после хирургического вмешательства способствуют множество мелких метастатических компонентов опухоли, которые не удается устранить во всех анатомических зонах хирургическим путем.

Концепция введения лекарственных препаратов непосредственно в брюшную полость с целью подавления опухолевого роста имеет давнюю историю. Методика внутрибрюшной химиотерапии при лечении больных с распространенным раком яичников менялась с учетом реализации различных эффектов действия.

В 50-е годы использовали препараты в основном направленные на получении адгезии и склероза. С 70-х годов в брюшную полость стали вводить высокие концентрации цитостатиков в больших объемах с целью их проникновения во все отделы брюшной полости. Вместе с тем показано, что внутрибрюшное лечение может иметь преимущества перед внутривенным введением только при остаточных опухолях в пределах 0,5см или при наличии микроскопических очагов заболевания [41].

Гинекологической онкологической группой (GOG) показано, что при интраперитонеальном введении паклитаксела максимальная выживаемость больных РЯ III - IV стадий составила ббмес., тогда как при системной химиотерапии цисплатином и паклитакселом равнялась 50 мес. [62]. Однако, вследствие токсических эффектов и проблем, связанных с впутриперитонеальным катетером провести все 6 курсов химиотерапии удается не у всех больных (42%).

Вышеизложенное ставит необходимость дальнейшего поиска интраоперационных подходов устранения условий для появления агрессивного клона клеток, снижения уровня факторов роста, развития рецидива заболевания или, хотя бы, разблокирования лакун брюшины для прекращения накопления асцита. Одним из путей решения этих задач являются методы, основанные на химиомодификации и различии физико-химической чувствительности опухолевых и нормальных клеток к интраперитонеальной гипероксигенации, гипертермии в сочетании с перфузией брюшной полости. Вместе с тем, интраперитонеальную перфузию и лаваж, хотя уже не относят к разряду экспериментальных методов, четких данных их объективной эффективности, а главное безопасности проведения получить не удалось.

Не изучены возможности применения фотодинамической диагностики (ФДД) и фотодинамической терапии (ФДТ) для повышения эффективности циторедуктивных операций и улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения асцитных форм РЯ.

Несмотря на наличие специализированных лечебных учреждений, остается высоким уровень выполнения хирургических вмешательств при опухолях яичников в гинекологических и хирургических отделениях общего профиля, где объемы операций оказываются ниже клинического минимума. Имеются проблемы взаимодействия со специалистами при оценке распространенности опухолевого процесса и полноты циторедукций.

Существующие категории оценки распространенности рака яичников по системе TNM не позволяют проводить оценку общей площади и объемов интраперитонеального канцероматоза с целью прогноза и сравнения эффективности методов лечения однородных групп. При одной и той же стадии, в частности при III стадии, метастазы вне малого таза могут быть единичными до 2см (Шв) или более 2см в одной зоне (111с стадия), но могут быть множественными до 2см или более 2см и даже инвазивными, что также стадируется как Шв или соответственно 111с стадия. Однако возможности оптимальной циторедукции и результаты лечения являются различными, что связано не только с техническими трудностями максимального удаления опухолевых масс, но и разной степенью интоксикации организма пациенток.

Таким образом, лечение больных раком яичников III-IV стадий с разной категорией распространенности опухолевого процесса и интоксикации остается во многих аспектах не решенной проблемой. Требуется поиск не только эффективной противоопухолевой терапии, но и препаратов, направленных на снижение токсических проявлений [6,29, 49].

Предложенные Esquivel J., Sugarbaker Р. (1998) категории расчета индекса перитонеального канцероматоза при ЗН органов брюшной полости не отражают особенностей имплантационного метастазирования рака яичников, требуется их переоценка и адаптация к новым задачам.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Улучшение непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения в комплексной терапии распространенных форм рака яичников.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности заболеваемости и смертности больных раком яичников в Новгородской области.

2. Изучить частоту, характер и объемы поражения висцеральной и париетальной брюшины, разработать систему градаций перитонеального канцероматоза при раке яичников, исходя из размеров, локализации и формы опухолевого роста.

3. Разработать методику и показания для применения интраоперационной фотодинамической диагностики (ФДД) и фотодинамической терапии (ФДТ), радиоволновой перитонеодиссекции и ваповаризации при раке яичников 1И-1У стадий в зависимости от формы и индекса перитонеального канцероматоза.

4. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения распространенных форм рака яичников в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза и полноты циторедукции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Разработана система градаций и классификация патогенетических вариантов перитонеального канцероматоза при раке яичников, исходя из размеров, локализации и формы опухолевого роста.

2. Разработана методика минимизации резидуапьных опухолей при раке яичников III - IV стадий путем радиоволновой перитонеодиссекции и ваповаризации в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза.

3. Предложена методика фотодинамической терапии перитонеального канцероматоза, резидуальных и рецидивных опухолей при распространенных формах рака яичников.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Комплексные подходы оценки перитонеального канцероматоза, позволяющие адекватно планировать этапы комбинированного лечения больных раком яичников Ш-1У стадий, оптимизировать выполнение и оценку полноты циторедуктивных операций, прогнозировать течение и исход заболевания внедрены в отделениях Новгородского областного клинического онкологического диспансера.

Разработанная методика проведения хирургического лечения, включающая помимо выполнения стандартного объема операции тотальную или субтотальную оментэктомию, радиоволновую перитонеодиссекцию и ваповаризацию в сочетании с ФДТ внедрена в Новгородском областном клиническом онкологическом диспансере и рекомендована для внедрения в других онкологических диспансерах.

Расширитель-подъемник реберных дуг используется при выполнении комбинированных и расширенных операций в НОКОД.

Предложенный алгоритм выявления злокачественных опухолей яичников внедрен в муниципальных больницах Новгородской области и в учебный процесс ИМО НовГУ.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Удельный вес запущенных случаев злокачественных опухолей яичников прямо связан с субъективным фактором профиля врачебной специальности, ограничивающим в большинстве случаев своевременную постановку диагноза. На защиту выносится разработанный алгоритм диагностической тактики при обследовании женщин с абдоминальным симптомокомплексом.

2. Критерии распространенности канцероматоза и инвазии брюшины при раке яичников IIIB и IIIC стадий не предусмотрены в классификации по системе TNM, разработанной Международным противораковым союзом (1997). На обсуждение выносится разработанная формула расчета индекса перитонеального канцероматоза и патогенетические варианты перитонеального канцероматоза при раке яичников, которые позволяют объективизировать стадирование заболевания, планирование этапов комбинированного лечения, выполение оптимальной циторедуктивной операции, оценку результатов лечения и прогнозирование течения и исхода заболевания.

3. В зависимости от патогенетического варианта и индекса перитонеального канцероматоза (IPC) предложены хирургические методы минимизации метастатических опухолей: радиоволновая перитонеодиссекция и ваповаризация в сочетании с интраперитонеальной фотодинамической терапией, что позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения, выполняемого в стандартном объеме.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации представлены и обсуждены: на XVII Всероссийской научно-практической конференции, Великий Новгород-Калуга (ноябрь, 2009); на научно-практической конференции, посвященной 15-летию клинических кафедр ИМО НовГУ 26 июня 2009г.; на межкафедральном заседании ИМО НовГУ 27 июня 2010г.; регионарной научно-практической конференции СЗФО РФ с международным участием (17-18 сентября 2010г.).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Весь материал обработан и проанализирован лично автором.

Диссертантом самостоятельно выполнены циторедуктивные операции более чем у 90% больных исследуемой группы. Интраперитонеальная ФДТ выполнялась непосредственно соискателем в составе бригады врачей. Лично автором оценены клинические и лабораторные данные, инструментальные и интраоперационные параметры перитонеального канцероматоза, изучены непосредственные и отдаленные результаты в сравнении с контрольной группой.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций. Зарегистрирован 1 патент на изобретение.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования внедрены в практическую работу Новгородского областного клинического диспансера, Новгородской областной клинической больницы, Первой городской клинической больницы, Новгородской центральной городской клинической больницы.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры последипломного образования, кафедры общей и факультетской хирургии, кафедры госпитальной хирургии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация написана на 106 страницах текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 126 источник из них 54 отечественных и 72 иностранных. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 20 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. За последние 9 лет показатели заболеваемости и смертности от рака яичников, несмотря на определенные колебания за последние годы имеют тенденцию к росту. Развитие рака яичников констатировано во всех возрастных группах с наибольшим пиком заболеваемости на 5 декаде жизни. За этот же период убыль одногодичной летальности составила - 24,1%, что свидетельствует не столько об улучшении диагностики, сколько о качественном совершенствовании онкохирургической и химиотерапевтической помощи больным раком яичников за последние годы.

2. Оценка IPC и выделение 4-х патогенетических вариантов позволяет объективизировать ситуацию и проводить адекватный выбор объема хирургических манипуляций в комплексном лечения рака яичников и адекватную сравнительную оценку в пределах одной стадии.

3. Исследования большого сальникка выше уровня поперечной ободочной кишки и в дистальном отделе показало, что у 77,6±3,1% женщин имелись метастазы в большом сальнике выше уровня поперечно- ободочной кишки, в т.ч. в 68,3±4,6% наблюдений при III стадии и в 97,9±2,1% при IV стадии заболевания. В этой связи стандартным объемом операции при раке яичников должно быть субтотальное (по сосудистой арке желудочно-сальниковой артерий) или тотальное удаление (по краю большой кривизны желудка) большого сальника с учетом его поражения.

4. Зональная перитонеодиссекция позволила минимизировать метастатические компоненты преимущественно по париетальной брюшине до субоптимально-оптимального уровня у 48,3±2,1% женщин, в т.ч. у 16,9±1,6% добиться оптимальной циторедукции. Очаговая вапоризация показана при 1-м и 2-м патогенетическом (сосочковидном и очагово-сливном) варианте перитонеального канцероматоза, которая у 97,54±4,4% пациенток позволила добиться оптимальной или субоптимальной циторедукции.

5. Применение 1,5% раствора реамберина до и после операции показало, что реамберин является универсальным препаратом для снижения интоксикации и побочных действий ПХТ при лечении рака яичников без ослабления противоопухолевого эффекта. В группе больных, получавших реамберин тошнота и рвота была в 2,2 раза реже, чем в контрольной группе. Дисперсионный анализ (F-тест) показал, что эффекты различий снижения Ca -125 после 4 и 6 курса, значимые на уровне /?<0,05.

6. В группе больных, подвергнутых циторедукции с применением ФДТ полная регрессия опухолевых компонентов по брюшине после ПХТ наступила у 82,9±4,6% больных с величиной опухоли до 3 см, а безрецидивная выживаемость у 85,7% пациенток от 6 до 24 месяцев (медиана 11,2±3,2 мес., что в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе (р < 0,01). У 60,0±3,7% больных после оптимально-субоптимальной циторедукции с ФДТ получен положительный эффект на платинорезистентные схемы препаратов, возможно связанный с фотомодулирующим влиянием на чувствительность опухоли.

7. Наблюдаемая и скорректированная 5-летняя выживаемость больных раком яичников IIIB и IIIC стадий находятся в прямой зависимости от IPC и полноты циторедуктивной операции, составив при СС-0 соответственно 78,9% и 83,3%. При IPC до 25 (с полнотой циторедукций СС-1а и 16) 5-летняя выживаемость снижается до 36,3% и 37,5%. Одногодичная летальность больных РЯ III-IV сстадий в течение года после взятия на учет в общей популяции исследуемых больных составила 33,9±1,2%, что ниже, чем по сводным данным раковых регистров стран Европы (более 35%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пути снижения запущенности рака яичников связаны с выработкой алгоритма комплексного обследования женщин с абдоминальным симптомокомплексом. Причем акцент на диагностику должен быть сделан в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля, а лечение и мониторинг в онкологическом центре. Алгоритм обследования выпущен в виде методических рекомендаций для районных онкологов, хирургов и гинекологов Новгородской области.

2. Правильная диагностика и адекватное стадирование крайне важны для планирования оптимального хирургического лечения. Разработанная методика оценки индекса перитонеального канцероматоза (IPC) и патогенетических его вариантов необходимы для оптимизации выбора адекватной хирургической тактики при РЯ III - IV стадий.

3. Выполнение радиоволновой перитонеодиссекции и ваповаризации могут быть рекомендованы для применения с целью оптимизации циторедуктивных операций.

4. При лечении рецидивного рака яичников и снижения риска его развития методом выбора является фотодинамическая терапия с применением фотодитазина - препарата нового поколения.