ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Ломова, Наталья Анатольевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ломова, Наталья Анатольевна Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

На правах рукописи

ЛОМОВА Наталья Анатольевна

ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЁННОГО ИММУНИТЕТА

14.01.01. - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

31 лне т

005048934

Работа выполнена в акушерском обсервационном отделении Федерального бюджетного государственного учреждения «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Кан Наталья Енкыновна

доктор медицинских наук, профессор Ванько Людмила Викторовна

Официальные оппоненты:

Мурашко Людмила Евгеньевна - доктор медицинских наук, профессор, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, консультант 1-го акушерского отделения патологии беременности

Кира Евгений Фёдорович - доктор медицинских наук, профессор, Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья института усовершенствования врачей

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «19» февраля 2013 г. в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

Автореферат разослан «/¿^>> января 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

На сегодняшний день плацентарная недостаточность (ПН), осложняющая течение беременности, остаётся одной из ведущих проблем акушерства, приводя к увеличению таких грозных осложнений, как анте - и интранатальная гибель плода, младенческая заболеваемость и смертность, неблагоприятным отдалённым последствиям для ребёнка (К. Gibbons, 2011; А.Н. Стрижаков, 2012). Проблема же плацентарной недостаточности у беременных с неблагополучным инфекционно-воспалительным фоном и с последующей реализацией внутриутробной инфекции мало изучена, хотя именно при данном сочетании прогноз для плода и новорожденного является наиболее неблагоприятным (Х.Н. Tomai, 2011; М. Bolton, 2012).

Хроническая персистирующая инфекция в организме матери способствует постоянному поддержанию уровня внутрисосудистых гранулоцитов и моноцитов в активном состоянии (G. Sacks, 2010). Активация нейтрофилов, являющаяся одним из ключевых моментов в развитии воспалительного процесса, приводит к продукции цитокинов, множества цитотоксических молекул и угнетению процесса апоптоза. Цитотоксический потенциал нейтрофилов, которые наиболее быстро мобилизуются при развитии воспалительного ответа, в значительной степени обеспечивается активными формами кислорода (АФК). Привлекаемые цитокинами в инфицированные ткани циркулирующие нейтрофилы активируются при встрече с микроорганизмами, захватывают их в фагосомы, где последние подвергаются воздействию высоких концентраций АФК, а также антимикробных пептидов и ферментов.

инфекционно-воспалительных заболеваниях (A.C. Симбирцев, 2005; М.М. Würfel et al., 2005; C.S. Parry, B.R. Brooks, 2008). Наиболее продуктивными в этом плане являются экспериментальные исследования различий реакции иммунной системы у особей с преобладанием ТЫ или ТЬ2-типа иммунного ответа, который, во многом, определяет клинико-морфологические и иммунологические особенности воспалительного процесса (В. Spellberg, J. Edwards, 2001; D.B. Tse, 2012). Уровень продукции различных цитокинов и чувствительность к иммунотропной терапии характеризуются выраженной индивидуальной вариабельностью, что может быть обусловлено генетической предрасположенностью и, в частности, функциональным аллельным полиморфизмом генов цитокинов.

В современной научной литературе имеются единичные исследования, посвященные изучению клеточных и молекулярных механизмов в развитии ПН. Несмотря на большое количество работ, посвященных данной проблеме, до настоящего времени нет чётких клинико-лабораторных критериев диагностики внутриутробной инфекции у данного контингента пациенток. Также недостаточно изучена роль противоинфекционной защиты в реализации внутриутробной инфекции. Этим объясняется актуальность поиска новых критериев диагностики внутриутробной инфекции у пациенток с плацентарной недостаточностью, основанного на изучении клеточных и молекулярно-генетических основ врождённого иммунитета.

Цель исследования Разработка критериев прогнозирования развития внутриутробной инфекции у новорожденных на основании комплексного клинико-иммунологического обследования беременных с плацентарной недостаточностью.

Задачи исследования 1. Выявить особенности соматического и акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток с плацентарной недостаточностью для определения факторов риска развития внутриутробной инфекции.

2. Изучить особенности течения беременности и родов у пациенток с плацентарной недостаточностью, в зависимости от реализации внутриутробной инфекции у новорожденных.

3. Изучить параметры клеточного звена врождённого иммунитета у беременных с плацентарной недостаточностью и реализацией внутриутробной инфекции.

4. Изучить уровни про- и противовоспалительных цитокинов в крови у пациенток с плацентарной недостаточностью.

5. Исследовать прогностическую значимость полиморфизма генов цитокинов для выявления беременных высокого риска реализации задержки развития плода и внутриутробной инфекции.

6. Изучить морфологические и иммунногистохимические особенности последов пациенток с плацентарной недостаточностью с определением содержания ТЬЯв и рецепторов цитокинов.

7. Разработать алгоритм диагностики внутриутробной инфекции у беременных с плацентарной недостаточностью с учётом особенностей врождённого иммунитета.

Научная новизна

Показано, что к факторам риска развития внутриутробной инфекции у пациенток с плацентарной недостаточностью следует относить: хронические заболевания мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит и цистит) и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, ИЦН и многоводие во время данной беременности.

Впервые получены данные о высокой функциональной активности гранулоцитов у беременных с плацентарной недостаточностью и высоким инфекционным риском, свидетельствующей о системной активации врожденного иммунитета, при сниженной функции клеток пуповинной крови у новорожденных. Противоположная направленность изменений уровня индуцированной продукции фагоцитами активных форм кислорода у матери и плода может служить одним из предикторов внутриутробной инфекции.

Впервые установлена прогностическая значимость полиморфизма генов цитокинов (IL8: -251 А>Т и ILIO: -592 А>С) для выявления беременных с предрасположенностью к пониженной активации иммунной системы при воздействии инфекционных агентов.

На основании комплексного клинико-иммунологического и молекулярно-генетического исследований получены новые данные об ассоциации факторов врожденного иммунитета матери с развитием дыхательных нарушений у новорожденных.

Полученные данные расширяют представления о роли механизмов врождённого иммунитета в патогенезе плацентарной недостаточности.

Практическая значимость В результате проведенного исследования, был разработан алгоритм ведения пациенток, основанный на поэтапном клинико-лабораторном обследовании. Применение современных методов диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности позволит с ранних сроков гестации осуществлять тщательный клинико-лабораторный контроль за состоянием будущей матери и плода для своевременного выявления данной патологии. Обоснована целесообразность превентивного молекулярно-генетического обследования пациенток с плацентарной недостаточностью для оценки риска внутриутробной инфекции. Предложен индивидуальный подход к ведению пациенток с плацентарной недостаточностью, в зависимости от степени риска внутриутробной инфекции. Внедрение алгоритма диагностики данной патологии в практику акушерских стационаров и перинатальных центров позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальной заболеваемости и смертности.

Положения, выносимые на защиту 1. К факторам риска развития внутриутробной инфекции у пациенток с плацентарной недостаточностью следует относить: хронические заболевания мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит и цистит) и

самопроизвольные выкидыши в анамнезе, ИЦН и многоводие во время данной беременности.

2. При плацентарной недостаточности в 62,9 % случаев наблюдается активация механизмов врожденной иммунной системы. О высоком инфекционном риске для плода свидетельствует сочетание повышенной концентрации интерлейкина-8, высокого уровня индуцированной продукции активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови матери и сниженная функциональная активность клеток пуповинной крови, характеризующая слабый противоинфекционный иммунитет ребенка.

3. Молекулярно-генетическими предикторами реализации ВУИ у новорожденных является наличие генотипа Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т у матери. Наличие генотипа А/А полиморфизма гена ILIO: -592 А>С у ребенка ассоциируется с повышением вероятности ВУИ при ПН, клиническим выражением которой является ЗРП, хроническая гипоксия плода.

Личный вклад автора Автор принимала непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, в сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 — «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Основные положения работы представлены на конференциях: IV Международной конференция по иммунотерапии (Москва, 2008г.),

Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика — платформа женского здоровья» (Москва, 2009), Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2010), 4-ой Всероссийской конференции «Иммунология репродукции», (Пермь, 2010), 15-ой Международной Пущинской школы-конференции молодых учёных (Пущино, 2011), 13-ом Международном конгрессе по репродуктивной иммунологии (Варна, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников акушерского обсервационного отделения (28 сентября 2012 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (1 ноября 2012 года, протокол №15).

Внедрение результатов работы Результаты проведённого исследования внедрены в практическую деятельность акушерского обсервационного отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По результатам исследования опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.

Структура и объём диссертации Диссертационная работа изложена на 142 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 164 работы, в том числе — 27 отечественных и 137 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 19 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Для решения поставленных задач проведено обследование 287 пар мать-новорождённый. В I группу были включены 98 беременных с ПН, во II - 189 беременных без ПН.

Критерии включения: в I группу - наличие плацентарной недостаточности, установленной по данным клинического обследования, результатам функциональных методов исследования (нарушение маточно-и/или фетоплацентарного кровотоков и/или усиление кровотока в среднемозговой артерии по данным допплерометрии, ЗРП по данным УЗИ); во II группу - отсутствие плацентарной недостаточности по данным клинического обследования, результатам функциональных методов исследования.

Критерии исключения: тяжелая экстрагенитальная патология, многоплодная беременность, пороки развития плода.

После родоразрешения, в зависимости от исхода беременности, пациентки I и II групп были разделены на подгруппы.

ВРЕМЯ_

НАПРАВЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис. 1. Распределение беременных и новорождённых по группам.

В подгруппы 1А и 2А вошли пациентки с ВУИ у новорожденных, развившейся в раннем неонатальном периоде и подтвержденной при клинико-лабораторном обследовании. В подгруппы 1Б и 2Б — без реализации ВУИ у новорожденного. Диагноз ВУИ у новорожденного устанавливался на основании методических рекомендаций, разработанных в «НЦ АГиП им.

В.И. Кулакова» и «Протоколов диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей», принятых ассоциацией перинатологов. К легкой форме ВУИ относили гнойный конъюктивит, везикулопустулез, к тяжелой - пневмонию, сепсис.

У беременных всех групп были исследованы сыворотка и цельная кровь, пуповинная кровь их новорожденных, морфологическое и иммуногистохимическое исследование последов.

Исходы родов для плода, течение раннего неонатального периода проанализировали у 287 новорожденных. В ходе работы были использованы общеклинические (клинико-анамнестические, лабораторные), специальные (УЗИ, допплерометрия, KTF), морфологические, иммуногистохимические, молекулярно-генетические и статистические методы исследования.

Для выполнения задачи исследования, включающей оценку параметров нейтрофильного звена врождённого иммунитета (функциональная активность, фенотипическая характеристика), из числа обследованных беременных было отобрано 118 пациенток, ознакомленных с целью и методами исследования и давших письменное согласие на их включение в научное исследование, в возрасте от 20 до 46 лет, родоразрешённые путём операции кесарева сечения, со сроком гестации 26 и более недель.

Статистическая обработка полученных результатов была проведена на персональном компьютере при помощи программного пакета "SPSS Statistics 17.0 for Windows". Для сравнения средних величин использовались следующие непараметрические тесты: тест Уайта для малых выборок; U тест по методу Манна-Уитни при сравнении 2-х независимых выборок; для определения связи (корреляции) между переменными рассчитывался ранговый коэффициент корреляции по Спирману. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок и достоверности выявленной корреляции рассчитывалась вероятность ошибки р. Для определения статистической значимости различий частот аллелей и генотипов в группах больных применялся критерий у2. Анализ

неравновесности сцепления проводился с помощью свободно-распространяемого продукта Нар1оу1е\у версии 4.2. Для определения статистической значимости различий применялись критерии Фишера и Манна-Уитни для несвязанных совокупностей.

Результаты исследования и обсуждение Все пациентки, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту и соматическому здоровью. Анализ массо-ростовых отношений у обследованных беременных отклонений от популяционных норм не выявил.

При изучении данных соматического и гинекологического анамнеза отмечалось превалирование хронического пиелонефрита (24,2%) и хронического цистита (30,6%) в 1А подгруппе пациенток (с ПН и реализацией ВУИ) (р<0,05). В 1Б подгруппе (пациентки с ПН без реализации ВУИ) отмечалось достоверное увеличение частоты хронических заболеваний ЛОР-органов (50,0%) и гипертонической болезни (8,3%) (р<0,05).

Достоверных различий в частоте других заболеваний выявлено не было, однако в 1А подгруппе несколько чаще встречалась патология щитовидной железы.

Подавляющее большинство пациенток в подгруппах ранее наблюдались и лечились по поводу различных гинекологических заболеваний. При изучении структуры которых была отмечена высокая частота хронического эндометрита (23%), доброкачественных новообразований яичников (16,1%), эндометриоза (8,1%), а также бесплодия в анамнезе у каждой третьей пациентки (27,4%) в 1А подгруппе (р<0,05).

Так как большинство пациенток, включенных в исследование, были повторнородящими, был проведен анализ акушерского анамнеза. В 1А подгруппе достоверно чаще, по сравнению с контролем, встречались самопроизвольные выкидыши (19,2%) и бесплодие (26,9%) (р<0,05). В 1Б подгруппе - интранатальная гибель плода (8,3%), прерывание беременности до 12 недель (33,3%) (р<0,05).

При анализе спектра микроорганизмов, выделенных при обследовании органов мочеполовой системы во время настоящей беременности в подгруппах пациенток с ПН отмечались хроническое носительство вируса простого герпеса (11,3 и 5,5%) и кандидозный вульвовагинит, тогда как при реализации ВУИ достоверно чаще выявляли уреаплазму (38,5%) (р<0,05).

Течение настоящей беременности у пациенток с ПН достоверно чаще осложнялось угрозой выкидыша (77,4 и 80,5%), ретрохориальной гематомой (по данным УЗИ) (22,0%), угрозой преждевременных родов (73,0 и 80,5%), анемией беременных (38,7 и 33,3%), ОРВИ (1,4 и 16,7%) (р<0,05).

Течение настоящей беременности в 1А подгруппе (с ПН и ВУИ) достоверно чаще осложнялось ИЦН (23,0%) и многоводием (19,4%) (р<0,05). Ряд авторов выделяют такие факторы риска ПН и ВУИ, как отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, патологическое течение беременности, заболевания мочеполовой системы у матери, инфекционные заболевания любых других органов и систем у матери, которые возникают во время беременности (G. Sacco и соавт., 2008; Ю.И. Тирская и соавт., 2011; В.В. Зубков и соавт., 2012; Farkash Е. и соавт., 2012). Однако С. Bose и соавт. (2009) указывает на отсутствие корреляции между воспалительными заболеваниями матери и развитием ВУИ и ЗРП. Вероятно это связано с необходимостью более детального отбора пациенток группы риска и проведением среди них углублённого диагностического поиска.

В 1А подгруппе 61,5% пациенток были родоразрешены путём операции кесарева сечения, из них по экстренным показаниям 38,5% (р<0,05). Более чем в половине случаев кесарево сечение выполнялось в связи с ухудшением состояния плода и нарастанием тяжести хронической гипоксии плода. В 1Б подгруппе 75% пациенток были родоразрешены путём операции кесарева сечения, из них по экстренным показаниям 37,5% (р<0,05). При этом у 12,5% пациенток 1Б подгруппы отмечалось ПИОВ (р<0,05). В 1А подгруппе средний гестационный срок, на котором пациентка

была родоразрешена, составил 33,6 недель, в 1Б подгруппе - 36,4 недели, тогда как в группе контроля 2Б - 39,3 недели.

Послеродовый период у пациенток 1А подгруппы в 23,1% случаев протекал с осложнениями: диагностировали эндометрит (7,7%) и субинволюцию матки (15,4%) (р<0,05).

Результаты изучения исхода родов для плода и течения раннего неонатального периода у новорождённых показали, что у детей в подгруппах с ПН достоверно чаще диагностировалась асфиксия (53,2 и 33,3 %), а в подгруппе с ПН и реализацией ВУИ - неонатальная желтуха (23,0 %) (р<0,05). По данными Р. Мовсигга и соавт. (2011) ПН, осложняющая беременность, напрямую влияет на прогноз для новорожденного и может служить критерием для ранней диагностики хронической гипоксии плода и подробного мониторинга течения беременности.

Анализ структуры врождённой инфекции показал, что в подгруппе с ПН превалировали тяжёлые формы: врождённая пневмония (62,0%), сепсис (в 8% случаев). В то время как при отсутствии ПН регистрировали увеличение частоты малых форм ВУИ (таких как конъюнктивит и везикулёз) (44%) и отсутствие диагностированного сепсиса.

Таким образом, сочетание плацентарной недостаточности и ВУИ приводит к более неблагоприятному прогнозу для новорожденного.

1А подгруппа Конъюктивит/ Врожденный везикулез ■ Врождённая пневмония я Сепсис 8%__ 2А подгруппа Конъюктивит/ Врожденный везикулез ■ Врождённая пневмония Сепсис ^0%

\ 30% ■ 1 44%

62%

Рис. 2. Структура врождённой инфекции среди новорождённых 1А и 2А подгрупп (%).

Актуальным вопросом остается определение зависимости между инфекционно-воспалительными заболеваниями и функциональной активностью фагоцитов крови матери и их новорожденных. В связи с чем, была проведена оценка уровня продукции активных форм кислорода фагоцитами крови, являющейся критическим иммунным фактором защиты против микроорганизмов. Для этого было отобрано 118 беременных, родоразрешённых путём операции кесарева сечения до начала родовой деятельности.

При исследовании венозной крови матерей мы получили достоверное увеличение, индуцированной зимозаном, продукции АФК в 1А подгруппе, свидетельствующее о высокой активации нейтрофилов и напряжённости данного звена иммунного ответа. В образцах пуповинной крови новорожденных, индуцированной зимозаном, мы получили достоверное снижение уровня продукции АФК в 1А подгруппе, что свидетельствовало о функциональном или генетически обусловленном снижении способности новорожденных детей отвечать на инфекцию или воспаление. Полученные результаты частично согласуются с данными о более низкой экспрессии некоторых поверхностных маркеров и фагоцитарной активности фетальных гранулоцитов и моноцитов, по сравнению с клетками взрослых, с чем может быть связана большая чувствительность новорожденных к инфекции (Т. Strunk и соавт., 2004).

Таким образом, представленные результаты отображают разнонаправленный характер продукции АФК у матерей и новорождённых при ВУИ.

0.16 0.14 0.12

0.04 0.02 0.00

1А ПОДГРУППА 1Б ПОДГРУППА 2А ПОДГРУППА 2Б ПОДГРУППА

1А ПОДГРУППА 16 ПОДГРУППА 2А ПОДГРУППА 2Б ПОДГРУППА

Венозная крсаь «зтери

Венозная кссзь матеря

Рис. 3. Спонтанная (А) и индуцированная (Б) опсонизированным зимозаном продукция АФК фагоцитами в венозной крови матери.

0.16 0.14 0.12 0.10 0.08 -0,060.04 -0.02 0.00

1А ПОДГРУППА 1Б ПОДГРУППА 2А ПОДГРУППА 2Б ПОДГРУППА

Яа 1А ПОДГРУППА 1Б ПОДГРУППА Р^Н 2А ПОДГРУППА I-1 2Б ПОДГРУППА

Пуповинная кровь новорожденного

Пуповинная кровь нее орошен и ого

Рис. 4. Спонтанная (А) и индуцированная (Б) опсонизированным зимозаном продукция АФК фагоцитами пуповинной крови новорожденного.

В связи с чем, следующим этапом было проведение количественного определения уровня про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови беременных. Были получены данные о достоверном увеличении уровня интерлейкина-8 и интерлейкина-6 в сыворотке крови беременных, родивших детей с последующей реализацией ВУИ. При оценке уровня интерлейкина-10 было выявлено его достоверное увеличение в сыворотке крови беременных, родивших детей с последующей реализацией ВУИ, что

может косвенно свидетельствовать о длительности воспалительного процесса в организме у данной группы беременных.

Всем пациенткам, вошедшим в исследование, было проведено морфологическое исследование последов. Особый интерес представляло изучение последов у пациенток с ПН.

В подгруппе с ПН отмечалось преимущественное изменение в виде развития синцитиальных узлов и высокого содержания клеток Лангханса, свидетельствующие о гипоксии в наиболее активных участках плаценты и позволяющие говорить о субкомпенсированной форме ПН. В ворсинчатом хорионе определялись умеренные деструктивные изменения. Воспалительные изменения носили в основном подострый и хронический характер: гематомы, очаги спадения ворсинок (ателектаз), распространённый фибриноид.

Реализация ВУИ у новорождённых в подгруппе с ПН характеризовалась более выраженными компенсаторно-приспособительными реакциями, сочетающимися с признаками воспаления, вплоть до явлений хориоамнионита. Значительные изменения ворсинчатого хориона с прогрессирующим течением виллузита, наличием в строме лимфоцитарной инфильтрации, выраженной фибробластической реакции, отмечались также склероз и гиалиноз ряда ворсин. В оболочках лимфогистиоцитарные инфильтраты, расположенные интрамурально в периваскулярной зоне, очаговые инфильтраты в периваскулярной ткани корневых ворсин. В инфильтратах лимфоидные элементы, плазмоциты и полиморфноядерные лейкоциты. Характерным было утолщение стенок как мелких, так и крупных сосудов ворсин с сужением и облитерацией их просветов, а также отложения фибрина в интервиллёзном пространстве.

Для оценки факторов врождённого иммунитета на тканевом уровне было проведено иммуногистохимическое исследование 74 плацент (подгруппы: 1А п=15, 1Б п=14, 2А п=21, 2Б п=24).

Была выявлена тенденция к снижению содержания TLR-9 в цито- и синцитиотрофобласте в подгруппе пациенток с ПН и реализацией ВУИ, в то время как при отсутствии ПН на фоне реализации ВУИ отмечалось увеличение содержания данных рецепторов в цитотрофобласте.

При оценке рецепторов к IL-10 было выявлено достоверное увеличение содержания рецепторов в цито- и синцитиотрофобласте при ПН, что возможно является основой для недостаточного воспалительного ответа.

Принимая во внимание результаты иммунологического исследования, было проведено изучение распределения однонуклеотидных генных полиморфизмов цитокинов.

У матерей с генотипом TT в -251 позиции промоторной области гена IL8 достоверно чаще рождались дети с последующей реализацией ВУИ. Учитывая данные исследования, свидетельствующие о повышении функциональной активности нейтрофилов и уровня интерлейкина-8 в крови матерей, с последующей реализацией ВУИ у их новорожденных, можно предполагать генетически обусловленную предрасположенность к увеличению продукции интерлейкина-8 у данного контингента пациенток. Таким образом, полученные нами данные позволяют использовать определение данного полиморфизма в качестве предиктора ВУИ.

Аналогичная тенденция наблюдалась по отношению к полиморфизму гена ESR.1: -351G>A (Xbal). При наличии у матери аллеля А у ребенка чаще развивался РДС (OR=l,85 (1,1-3,2), р=0,029), при этом статистически значимой ассоциации данного генотипа у ребенка с развитием РДС выявлено не было. Влияние материнского генотипа наблюдалось как у доношенных, так и у недоношенных детей.

Потенциальным генетическим маркером, ассоциированным с реализацией ВУИ у новорождённого являлся полиморфизм промоторной области гена ILIO. В ходе исследования выявлена тенденция к повышению риска ВУИ у детей с генотипом А/А (в -592 позиции). По данным литературы аллель А ассоциирован с повышенным уровнем спонтанной и

стимулированной продукции 1Ь-10 мононуклеарами крови, что может приводить с снижению воспалительного ответа (Е. В. Курганова с соавт., 2007; М. СЬаиЬап с соавт., 2008; А. 8сЬиигЬоГ с соавт., 2011). Описанная ассоциация не была статистически значимой, что могло быть обусловлено наличием дополнительных факторов риска. Однако в ходе работы была получена статистически значимая ассоциация реализации ВУИ у детей, рожденных от матерей с ПН и ЗРП, диагностированных во время беременности. На основании этого была проведена оценка зависимости частоты ВУИ при сочетании генетического и негенетического факторов риска.

При сочетании обоих факторов мы получили статистически значимое повышение вероятности реализации ВУИ у новорожденных. Учитывая данные иммунологического исследования, свидетельствующие о снижении функциональной активности нейтрофилов в пуповинной крови новорождённых, с последующей реализацией ВУИ, можно предполагать, что генетически обусловленное снижение воспалительного ответа является фактором риска ВУИ при ПН, связанной с инфекционными агентами.

зависимости от ЗРП и генотипа ILIO: 592 А/А.

Таким образом, на основании проведённого исследования были установлены наиболее значимые клинические факторы риска реализации ВУИ при ПН. Было показано, что развитие ПН ассоциировано с высокой частотой воспалительных заболеваний мочевыделительных путей и отягощенным акушерским анамнезом в виде самопроизвольных выкидышей, ИЦН и многоводия во время данной беременности.

В то же время следует отметить, что наиболее перспективным является выделение лабораторных предикторов развития данной патологии. Так было установлено, что имеет место высокая активация нейтрофилов у матерей при одновременном снижении уровня продукции АФК у новорожденных. Это свидетельствовало о функциональном или генетически обусловленном снижении способности новорожденных детей отвечать на инфекцию или воспаление. Изменение содержания про- и противовоспалительных цитокинов, в том числе увеличение интерлейкина-10 в сыворотке крови беременных, родивших детей с последующей реализацией ВУИ, может косвенно свидетельствовать о длительности воспалительного процесса в организме у данной группы беременных. Проведение морфологического исследования не выявило диагностически значимых различий при разных формах ПН, в то же время проведение ИГХ установило изменение содержания ТЬЯб и рецепторов - 1Ь-б и ТЬ-10, отражающее недостаточный врожденный ответ у плода. Учитывая данные исследования, свидетельствующие о повышении функциональной активности нейтрофилов и уровня интерлейкина-8 в крови матерей, с последующей реализацией ВУИ у их новорожденных, можно предполагать генетически обусловленную предрасположенность к увеличению продукции интерлейкина-8 у данного контингента пациенток.

Таким образом, полученные нами данные позволяют использовать определение данного полиморфизма в качестве предиктора ВУИ.

выводы

1. Факторами риска развития внутриутробной инфекции при плацентарной недостаточности являются: наличие хронического пиелонефрита (24,2%, OR=6,4 (2,0-20,2), р=0,001), хронического цистита (30,6%, OR=3,5 (1,0-11,8), р=0,04) и самопроизвольных выкидышей в анамнезе (19,2%, OR=7,7 (2,2-27,3), р=0,0003), ИЦН (23,0%, OR=2,l (1,1-4,2), р=0,03) и многоводие (19,4%, OR=4,7 (1,2-18,1), р=0,02) во время данной беременности.

2. Беременность при плацентарной недостаточности сопровождается такими осложнениями, как формирование ретрохориальной гематомы (по данным УЗ И) (12,0%, OR=7,5 (1,4-39,3), р=0,036), угрозой прерывания в I и II триместрах беременности (76,5%, OR=2,3 (1,0-5,2), р=0,004) и угрозой преждевременных родов (76,0%, OR=2,9 (1,2-6,7), р=0,009), патологией околоплодных вод в виде многоводия (16,3%, OR=4,7 (1,2-18,1), р=0,019), а также ОРВИ (26%, OR=9,û (1,9-41,9), р=0,002).

3. Выявление высокого уровня индуцированной продукции активных форм кислорода в венозной крови матери и низкого в пуповинной крови новорождённого является предиктором внутриутробной инфекции.

4. Внутриутробная инфекция чаще развивается у детей, рожденных от матерей с генотипом Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т (OR=2,6 (1,2-5,8), р=0,022), что позволяет использовать определение данного полиморфизма в качестве предиктора внутриутробной инфекции.

5. Наличие генотипа А/А полиморфизма гена ILIO: -592 А>С у ребенка ассоциируется с повышением вероятности ВУИ при плацентарной недостаточности, хронической гипоксии и задержке развития плода во время беременности (OR=18.9 (1,7-215,2), р=0,031).

6. При сочетании плацентарной недостаточности и внутриутробной инфекции в цито-, синцитиотрофобласте и макрофагах отмечается выраженное повышение уровня экспрессии рецепторов IL-6 и IL-10 и снижение уровня экспрессии TLR-9.

7. На основании проведенного исследования разработан алгоритм ведения беременных с плацентарной недостаточностью, позволяющий верифицировать риск развития внутриутробной инфекции (Приложение).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным группы высокого риска по реализации внутриутробной инфекции при плацентарной недостаточности с наличием хронического пиелонефрита, хронического цистита и самопроизвольных выкидышей в анамнезе, ИЦН и многоводием во время данной беременности, показано проведение иммунологического исследования.

2. Беременным с плацентарной недостаточностью целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для определения генотипа Т/Т полиморфизма гена IL-8 -251 А>Т, при наличии которого беременная и её новорожденный должны быть внесены в группу высокого риска реализации ВУИ с последующим углублённым обследованием, санацией хронических очагов инфекции и своевременного проведения лечебных мероприятий беременной и новорожденному.

3. Дородовое определение уровня интерлейкина-8 и функциональной активности нейтрофилов в периферической крови матерей позволяет выделить группу риска по реализации внутриутробной инфекции у новорожденных, которым целесообразно последующее определение уровня продукции активных форм кислорода в пуповинной крови для углублённого обследования и своевременного проведения лечебных мероприятий.

4. Определение генотипа А/А полиморфизма гена ILIO: -592 А>С в пуповинной крови новорождённых позволяет сформировать группу риска осложнённого течения неонатального периода для динамического наблюдения.

5. Наличие у матерей аллеля А полиморфизма эстрогенового рецептора ESR1: -351G>A (Xbal) и генотипа Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т указывает на возможность наиболее тяжёлого течения внутриутробной

пневмонии у новорожденного, что обусловливает необходимость углублённого обследования и динамического наблюдения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика оксидазной активности фагоцитов крови у беременных женщин и их новорожденных детей при угрозе инфицирования / В.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, H.A. Ломова, Н.М. Касабулатов // Физиология и патология иммунной системы: материалы IV Международная конференция по иммунотерапии. М., 2008. С. 305.

2. Характеристика генерации активных форм кислорода у беременных высокого инфекционного риска и их новорожденных детей / H.A. Ломова, Н.К. Матвеева, В.Г. Сафронова, Н.М. Касабулатов // Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья: материалы всероссийской научно-практической конференции. М., 2009. С. 158.

3. Регуляция оксидазной активности гранулоцитов крови рецептор-опосредованными механизмами у беременных и их новорожденных детей /

B.Г. Сафронова, Н.К. Матвеева, H.A. Ломова, Л.В. Ванько // Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли: материалы международной научно-практической конференции. Казань, 2010. С. 53-56.

4. Оксидазная активность гранулоцитов крови у беременных и их новорожденных при высоком инфекционном риске / Н.К. Матвеева, В.Г. Сафронова, H.A. Ломова, Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Российский иммунологический журнал. 2010. Том 4 (13), №4. С. 422.

5. Оксидазная активность гранулоцитов крови у беременных и их новорожденных при высоком инфекционном риске / Н.К. Матвеева, В.Г. Сафронова, H.A. Ломова, Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих // Иммунология репродукции: материалы 4-й Всероссийской конференции. Пермь, 2010.

C.304.

6. Ломова H.A., Беляева A.C. Фагоцитарная активность и фенотип гранулоцитов у беременных с инфекционным риском и их новорожденных детей // Материалы 15-й Международной Пущинской школы-конференции молодых учёных. Пущино, 2010. С. 209.

7. Oxidase activity of blood granulocytes in pregnant women and their newborns with the threat of infection / N.K. Matveeva, V.G. Safronova, L.V. Vanko, N.A. Lomova, A.S. Belyaeva, G.T. Sukhih // 13th International Symposium for Immunology of Reproduction: abstracts. Varna, Bulgaria, 2012. P. 41-42.

8. Ломова H.A., Орджоникидзе H.B., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы) // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С. 23-27.

9. Функциональная активность гранулоцитов у беременных с высоким инфекционным риском и их новорожденных / Л.В. Ванько, Н.К. Матвеева, H.A. Ломова, A.C. Беляева, В.Г. Сафронова, Н.Е. Кан, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. 2012. №7. С.14-20.

10. Патогенетическая значимость полиморфизма генов цитокинов при инфекционно — воспалительных заболеваниях у новорождённых / В.В. Зубков, А.Е. Донников, И.И. Рюмина, H.A. Ломова, Н.Е. Кан // Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии: материалы V Всероссийского образовательного конгресса. М., 2012. С.150-151.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФК - активные формы кислорода ВУИ - внутриутробная инфекция ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЗРП - задержка развития плода ИГХ - иммуногистохимия ИЦН — истмико-цервикальная недостаточность КС - кесарево сечение КТГ - кардиотокография плода

ПН - плацентарная недостаточность ПЦР - полимеразная цепная реакция СМА - средняя мозговая артерия УЗИ - ультразвуковое исследование 1Ь (¡ШеНеикт) - интерлейкины ТЬЯв - Толл - подобные рецепторы

Приложение

Алгоритм прогнозирования реализации ВУИ у беременных с ПН и их

новорожденных

Подписано в печать: 15.01.2013 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 39 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495)363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Ломова, Наталья Анатольевна :: 2013 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Плацентарная недостаточнось и инфекция (обзор литературы).

1.1 Факторы врождённого иммунитета и инфекция при беременности.

1.2 Синдром системного воспалительного ответа и беременность.

1.3 То11-подобные рецепторы у беременных высокого инфекционного риска.

Глава 2 Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3 Общая клиническая характеристика обследованных беременных.

3.1. Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза пациенток, вошедших в исследование.

3.2. Акушерские и перинатальные исходы.

3.3. Перинатальные исходы.

Глава 4 Результаты исследования.

4.1 Иммунологические критерии диагностики и прогнозирования ВУИ.

4.2 Патогенетическая значимость полиморфизма генов цитокинов при инфекционно-воспалительных заболеваниях.

4.3 Морфологические и иммуногистохимические особенности последа.

4.3.1. Макроскопическая характеристика последов.

4.3.2. Морфометрическое исследование последов.

4.3.3. Иммуногистохимические особенности последа.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Ломова, Наталья Анатольевна, автореферат

В современных условиях резко возросла роль условно-патогенных микроорганизмов (грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, уреаплазм, микоплазм) и вирусов (Манухин И.Б., 2012, McGowin C.L., 2012). Значительный уровень (85-90%) хронических инфекционно-воспалительных заболеваний у пациенток фертильного возраста, исходное снижение неспецифической резистентности в период беременности, приводят к длительной персистенции возбудителей в организме женщин. При этом наиболее частым (до 60%) осложнением у беременных с бактериальной, вирусной и/или другой инфекцией является плацентарная недостаточность (ПН) (Кулаков В.И. и соавт., 2004).

Доказано, что плацентарная недостаточность сопровождается гипоксией и задержкой внутриутробного роста плода (Waugh J. 2006), является основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Байбарина E.H., Антонов А.Г., 2003, Barnett С.Р., Perlman М., Ekert P.G, 2005). Решение данной медико-социальной проблемы невозможно без научного поиска новых звеньев патогенеза.

Согласно современным представлениям, беременность развивается на фоне супрессии специфического иммунного ответа матери и компенсируется активацией неспецифической врождённой иммунной системы (Davis D., Kauffmann R. 1998; Vince G., Johnson P. 2000). В этих условиях проявление воздействия инфекционных агентов на организм матери зависит от его общего состояния и особенностей метаболизма, а также исходной иммунореактивности.

Хроническая персистирующая инфекция в организме матери способствует постоянному поддержанию уровня внутрисосудистых гранулоцитов и моноцитов в активном состоянии (Sacks G., 2010) посредством воздействия липополисахаридов, пептидогликанов и вирусных лигандов на Толл-рецепторный аппарат клеток системы врождённого иммунитета. Толл-подобные рецепторы (TLRs) обеспечивают интегрирующую и регулирующую роль в активации и реализации врождённого иммунного ответа на микробные патогены. TLRs распознают консервативные молекулярные образцы вирусов, бактерий и грибов. При взаимодействии этих рецепторов с лигандами активируются гены, кодирующие синтез цитокинов и их рецепторов. Результатом активации микроорганизмами макрофагов, гранулоцитов, лимфоцитов и естественных киллеров является запуск цитокинового каскада. Увеличивается локальный синтез цитокинов, простагландинов и хемокинов, запускается механизм реализации воспалительного ответа. Рядом исследователей было установлено, что в норме при доношенной беременности, плацентарная ткань экспрессирует TLR1-10 на уровне мРНК. A TLR 2 и 4 экспрессируются на уровне протеинов, клетками синцитиотрофобласта и промежуточного трофобласта (Abrahams V.M., 2005). Вероятно, клетки трофобласта взаимодействуют с микроорганизмами в зоне имплантации и способны к запуску иммунного ответа. В 2002г. Guleria I. и Pollard J.W. предположили возможность функционирования трофобласта, как активного участника системы врождённого иммунитета. Плацента, выступая в роли высокоспециализированного барьера, оберегает плод от инфекционной агрессии.

В связи с достижениями иммунологии и расширением представлений о механизмах врожденного и приобретенного иммунитета в последнее десятилетие всё больший интерес исследователей привлекает изучение генетической основы индивидуальных различий иммунного ответа при инфекционно-воспалительных заболеваниях (Симбирцев A.C., 2005; Würfel М.М. et al., 2005; Parry C.S., Brooks B.R., 2008). Наиболее продуктивными в этом плане являются исследования различий реакции иммунной системы у особей с преобладанием Thl или ТИ2-типа иммунного ответа, который, во многом, определяет клинико-морфологические и иммунологические особенности воспалительного процесса (Spellberg В., Edwards J., 2001). Уровень продукции различных цитокинов и чувствительность к иммунотропной терапии характеризуются выраженной индивидуальной вариабельностью, что может быть обусловлено генетической предрасположенностью и, в частности, функциональным аллельным полиморфизмом генов цитокинов.

В современной научной литературе имеются единичные исследования, посвященные изучению клеточных и молекулярных механизмов в развитии ПН. Учитывая неуклонный рост частоты ПН, проблемы прогнозирования и диагностики данной патологии актуальным представляется изучение особенностей функциональной активности нейтрофильного звена врождённого иммунитета, изменений уровня продукции цитокинов и определения полиморфизмов генов цитокинов. Цель исследования:

Разработать критерии прогнозирования развития внутриутробной инфекции у новорожденных на основании комплексного клинико-иммунологического обследования беременных с плацентарной недостаточностью. Задачи исследования:

Выявить особенности соматического и акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток с плацентарной недостаточностью для определения факторов риска развития внутриутробной инфекции.

2. Установить особенности течения беременности и родов у пациенток с плацентарной недостаточностью, в зависимости от реализации внутриутробной инфекции у новорожденных.

4. Определить уровни про- и противовоспалительных цитокинов в крови у пациенток с плацентарной недостаточностью.

5. Исследовать прогностическую значимость полиморфизма генов цитокинов для выявления беременных групп высокого риска реализации внутриутробной инфекции и задержки развития плода.

6. Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности последов пациенток с плацентарной недостаточностью с определением содержания ТЬЯб и рецепторов цитокинов.

7. Разработать алгоритм диагностики внутриутробной инфекции у беременных с плацентарной недостаточностью с учётом особенностей врождённого иммунитета. 8

II in III! I ■ III I I UM I I II

Научная новизна:

Впервые доказана высокая функциональная активность гранулоцитов у беременных с плацентарной недостаточностью и высоким инфекционным риском, свидетельствующая о системной активации врожденного иммунитета, при снижении функции клеток пуповинной крови у новорожденных. Противоположная направленность изменений уровня индуцированной продукции фагоцитами активных форм кислорода у матери и плода может служить одним из предикторов внутриутробной инфекции.

На основании комплексного клинико-иммунологического и молекулярно-генетического исследований выделены новые звенья патогенеза развития дыхательных нарушений у новорожденных

Практическая значимость:

В результате проведенного исследования, был разработан алгоритм ведения пациенток, основанный на поэтапном клинико-лабораторном обследовании. Применение современных методов диагностики и прогнозирования плацентарной недостаточности позволит с ранних сроков гестации осуществлять тщательный клинико-лабораторный контроль за состоянием будущей матери и плода для своевременного выявления данной патологии. Обоснована целесообразность превентивного молекулярно-генетического обследования пациенток с плацентарной недостаточностью для оценки риска внутриутробной инфекции. Предложен индивидуальный подход к ведению пациенток с плацентарной недостаточностью в зависимости от степени риска внутриутробной инфекции. Внедрение алгоритма диагностики данной патологии в практику акушерских стационаров и перинатальных центров позволит снизить частоту осложнений беременности, перинатальной заболеваемости и смертности.

Положения, выносимые на защиту:

1. К факторам риска развития внутриутробной инфекции у пациенток с плацентарной недостаточностью следует относить: хронические заболевания мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит и цистит) и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, ИЦН и многоводие во время данной беременности.

Заключение диссертационного исследования на тему "ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА"

Выводы

1. Факторами риска развития внутриутробной инфекции при плацентарной недостаточности являются: наличие хронического пиелонефрита (24,2%, (Ж=6,4 (2,0-20,2), р=0,001), хронического цистита (30,6%, СЖ=3,5 (1,0-11,8), р=0,04) и самопроизвольных выкидышей в анамнезе (19,2%, (Ж=7,7 (2,2-27,3), р=0,0003), ИЦН (23,0%, (Ж=2,1 (1,1-4,2), р=0,03) и многоводие (19,4%, (Ж=4,7 (1,2-18,1), р=0,02) во время данной беременности.

2. Беременность при плацентарной недостаточности сопровождается такими осложнениями, как формирование ретрохориальной гематомы (по данным

УЗИ) (12,0%, OR=7,5 (1,4-39,3), р=0,036), угрозой прерывания в I и II триместрах беременности (76,5%, OR=2,3 (1,0-5,2), р=0,004) и угрозой преждевременных родов (76,0%, OR=2,9 (1,2-6,7), р=0,009), патологией околоплодных вод в виде многоводия (16,3%, OR=4,7 (1,2-18,1), р=0,019), , а также ОРВИ (26%, OR=9,0 (1,9-41,9), р=0,002).

3. Выявление обратной зависимости содержания высокого уровня индуцированной продукции активных форм кислорода в венозной крови матери и низкого в пуповинной крови новорождённого является предиктором внутриутробной инфекции.

Практические рекомендации

3. Дородовое определение уровня интерлейкина-8 и функциональной активности нейтрофилов в периферической крови матерей позволяет выделить группу риска по реализации внутриутробной инфекции у новорожденных, которым целесообразно последующее определение уровня продукции активных форм кислорода в пуповинной крови для углублённого обследования ä и своевременного проведения лечебных мероприятий. ;

5. Наличие у матерей аллеля А полиморфизма эстрогенового рецептора ESR1: -351G>A (Xbal) и генотипа Т/Т полиморфизма гена IL8: -251 А>Т указывает на наиболее тяжёлое течение внутриутробной пневмонии у новорожденного, что обусловливает необходимость углублённого обследования и динамического наблюдения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Ломова, Наталья Анатольевна

1. Анохин В. А., Хаертынов Х.С., Хасанова Г.Р. Внутриутробная инфекция (клиника, диагностика и профилактика) / М.: Медицина, 1999. 95 с.

2. Ванько JI. В., Сафронова В.Г., Матвеева Н.К., Сухих, Г.Т. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2010. 64 с.

3. Васильева Г. И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно и нейтрофилокинами //Иммунология 2000 -Т. 5 С. 11-17.

4. Воробьёв А. А., Быков A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология / М.: Практическая медицина, 2006. 50-51 с.

5. Данилов JI. Н., Лебедева Е.С., Двораковская И.В., и др. Влиние рецепторного антагониста ИЛ-1 на развитие оксидативного стресса в лёгких //Цитокины и воспаление 2003 Т. 2 №4. С. 14-20.

6. Доброхотова Ю. Э. Инфекционные аспекты невынашивания. / М.: 2005. 16 с.

7. Долгушина Н. В., Макацария А.Д. Вирусные инфекции у беременных / М.: «Триада-Х», 2004.

8. Зайчик А. Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии / СПб: «Элби-СПб», 2005. 279 с.

9. Зубков В. В., Рюмина И.И., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Частота развития инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных при плацентарной недостаточности //Акушерство и гинекология 2012 Т. 3 С. 65-70.

10. Кан Н. Е. Современные технологии в диагностике и прогнозировании внутриутробных инфекций: Автореф. дисс. д.м.н. / М, 2005.

11. Кулаков В. И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция / М: 2004. 494 с.

12. Курганова Е. В., Голованова О.В., Шевченко A.B. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм reHOBTNFa и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией //Цитокины и воспаление 2007 Т. 6 N92. С. 40-45.

13. Майборода А. А., Кирдей Е.Г., Семинский И.Ж., Цибель Б.Н. Иммунный ответ, воспаление / М. : МедПресс-Информ, 2006. 112 с.

14. Макаров О. В., Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В., и соавт. Невынашивание беременности, инфекция, врождённый иммунитет / М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2007.

15. Макацария А. Д., Бицадзе В.О., Акинынина C.B. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 18-19 с.

16. МакКонки Э. Геном человека. / М.: Техносфера, 2008. 287 с.

17. Макогон А. В., Леплина О. Ю., Пасман H. М. Онтогенетические особенности иммунитета плода во втором триместре беременности //БюллетеньСОРАМН 2005 Т. 116 №2. С. 42-46

18. Сенчук А. Я., Дубоссарская 3. М. Перинатальные инфекции: практич. пособие. /Мл МИА 2004 С. 448

19. Серебренникова С., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе. //Сибирский медицинский журнал 2008 Т. 6 С. 5-8

20. Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности / М.: Триада-Х, 2002. 304 с.

21. Сидельникова В. М., Ледина А. В. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией. //Гинекология 2000 Т. 2 №3. С. 72-76.

22. Симбмрцев А. С., Громова А.Ю. Цитокины и воспаление 2005 Т. 4 №1.2. С. 310.

23. Соколов Д., Колобов A.B., Лесничия М.В., и др. Выраженность процессов ангиогенеза и апоптоза на разных этапах развития плаценты. //Российский иммунологический журнал. 2008 Т. 2 №2-3. С. 296.

24. Старикова Э. А., Фрэйдлин И.С., Соколов Д.И., и др. Изменения свойства эндотелиальных клеток линии EA.hy 926 под влиянием фактора некроза опухоли а, интерферона-у и интерлейкина-4 /^Иммунология 2005 Т. 26№2. С. 83-87.

25. Сухих Г. Т., Сафронова В.Г., Ваиько Л.В. Современные представления о роли фагоцитов в патогенезе осложнений беременности //Бюллетень эксп. биол. и мед. 2002 Т. 134 №8. С. 124-135.

26. Тирская Ю. И., Белкова Т. Н., Рудакова Е. Б., Долгих Т. И., Шакина И. А. Врачебная тактика при внутриутробных инфекциях //Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы 2011 Т. 8 С. 42-47.

27. Тютюнник В. Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): Автореф дис. докт. мед. наук. / М., 2002.

28. Abrahams V., Aldo Р.В., Murphy S.P., Visintin I., Koga K., Wilson G., Romero R., Sharma S., Мог G. TLR6 modulates first trimester trophoblast responses to peptidoglycan. //J Immunol. 2008. - Vol. 180. - P. 6035-6043.

29. Abrahams V. M., Bole-Aldo, P., Kim, Y.M., et al. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by Toll-like receptors // J. Immunol. 2004. - №173. - P. 4286-4296.

30. Abrahams V. M., Мог, G. Toll-like receptors and their role in the trophoblast // Placenta. 2005. - №26. - P. 540-547.

31. Abrahams V. M., Visintin I., Bole-Aldo P., et al. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells // J. Immunol. 2005. - Vol. 175. -№12.-P. 8096-8104.

32. Adler S. P., Nigra G., Pereira L. Recent advances in the prevention and treatment of congenital cytomegalovirus infections // Semin. Perinatol. . 2007. - Vol. 16. - №1. - P. 67-71.

33. Agarwal A., Gupta S., Sharma R. K. Role of oxidative stress female reproduction // Reprod Byol and Endocrinol. 2005. - Vol. 3. - №28. - P. 1-21.

34. Baeuerle P. A., Baltimor D. NF-kB: ten years after // Cell Mol Life Sci. 1996. - №87. -P. 13-20.

35. Beijar E. C., Mallard C., Powell T.L. Expression and subcellular localization of TLR-4 in term and first trimester human placenta // Placenta. 2006. - Vol. 27. - №2-3. - P. 322326.

36. Bouhaha R., Baroudi T., Ennafaa H., Vaillant E., Abid H., et al. Study of TNFalpha308G/A and IL6 -174G/C polymorphisms in type 2 diabetes and obesity risk in the

37. Tunisian population. // Clinical Biochemistry. 2010. - Vol. 43. - P. 549-552.128

38. Bradley J. R. TNF-mediated inflammatory disease. // J Pathol. . 2008. - Vol. 214. -№2.-P. 149-160.

39. Canavan T. P., Simhan H. N. Innate immune function of the human decidual cell at the maternal-fetal interface // Journal of Reproductive Immunology. 2007. - Vol. 74. - P. 4652.

40. Cardenas I., Aldo P., Koga K., Means R., Lang S.H., Mor G. Subclinicla viral infection in pregnancy lead to inflammatoruy process at the placenta with non-lethal fetal damage. // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 61. - P. 397.

41. Carnier J. M. Influenza and the pregnant women // Arch. Pediatr. 2000. - Vol. 7. -№3. - P. 489-491.

42. Chaouat G., Dubanchet S., Ledee N. Cytokines: important for implantation? // J Assist Reprod Genet. 2007. - Vol. 24. - P. 491-505.

43. Chauhan M., McGuire W. Interleukin-6 (-174C) polymorphism and the risk of sepsis in very-lowbirth-weight infants: meta-analysis. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -2008. Vol. 93. - P. F427-429.

44. Chen I. P., Pfab T., et al. Impact of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertention // Clin.Med.J. (Engl.). 2006. - №119. - P. 719-724.

45. Chudgar U., Thurman G.W., Ambruso D.R. Oxidase activity in cord blood neutrophils: a balance between increased membrane associated cytochrome b558 and deficient cytosolic components. // Pediatr Blood Cancer. 2005. - Vol. 45. - №3. - P. 311317.

46. Cindrova-Davies T., Hong-Wa Y., et al. Oxidative stress, gene expression and protein changes induced in the human placenta during labor // Am J Pathol. 2007. - Vol. 171. -№4.-P. 1168-1117.

47. Clark D., Arck P.C., Chaouat G. Why did your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental selective pressure expressed at the uterine level // Am J Immunol. 1999. - №41. - P. 5-22.

48. Crocker I., Tansinda D.M., Baker P.N. Altered cell kinetics in cultured placental villous explants in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction // J Pathol. 2004. - Vol. 204. - №1. - P. 11-18.

49. DiGiulio D., Gervasi M.T., Romero R., Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Kusanovic J.P., Seok K.S., Gomez R., Mittal P., Gotsch F., Chaiworapongsa T., Oyarzun E., Kim C.J.,

50. Relman D.A. Microbial invasion of the amniotic cavity in pregnancies with small-for-gestational-age fetuses. // J Perinat Med. 2010. - Vol. 38. - №5. - P. 495-502.

51. Domínguez F., Martínez S., Quiñonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A., et al. CXCL10 and IL-6 induce chemotaxis in human trophoblast cell lines. // Mol Hum Reprod. 2008. - Vol. 14. - P. 423-430. ;

52. Dubick A., Fransson E., Centini E., et al. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening // J of Reprod Immunol. 2010. -№84. -P. 176-185.

53. Dulay A., Buhimschi C.S., Zhao G., Oliver E.A., Mbele A., Jing S., Buhimschi I.A. Soluble TLR2 is present in human amniotic fluid and modulates the intraamniotic inflammatory response to infection. // J Immunol. 2009. - Vol. 182. - P. 7244-7253.

54. Ernest H. S., Choy G.S. Cytocine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // The New England Journal of Medicine. 2001. - Vol. 344. - №12. - P. 907-916.

55. Faas M., Donker R.B., van Pampus M.G., Huls A.M., Salomons J., de Vos P., et al.= Plasma of pregnant and preeclamptic women activates monocytes in vitro. // Am J Obstet Gynecol. 2008. - Vol. 199. - №84. - P. el-8.

56. Farkash E., Weintraub A.Y., Sergienko R., Wiznitzer A., Zlotnik A., Sheiner E. Acute antepartum pyelonephritis in pregnancy: a critical analysis of risk factors and outcomes. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 -Vol. 162. - № 1. - P. 24-27. ¡

57. Filipovich Y., Lu S.J., Akira S., Hirsch E. The adaptor protein MyD88 is essential for E coli-induced preterm delivery in mice. // Am J Obstet Gynecol. 2009. - Vol. 200. -№93. - P. el-e8.

58. Fischer R., Baumert T., Blum H.E. Hepatitis C virus infection and apoptosis // World J Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - №36. - P. 4865-4872.

59. Foyouzi N., Berkkanoglu M., Arici A., et al. Effects of oxidants and antioxidants on proliferation of endometrial stromal cells // Fertil Steril. 2004. - Vol. 82. - №3. - P. 10191022.

60. Garcia C., Bhore R., Soriano-Fallas A., Trost M., Chason R., Ramilo O., Mejias A. Risk Factors in Children Hospitalized With RSV Bronchiolitis Versus Non-RSV Bronchiolitis // Pediatrics. 2010. - Vol. 126. - P. el453-el460.

61. Ghosh S., Karin M. Missing pieces in the NF-kB puzzle // Cell Mol Life Sci. 2002. -№109.-P. 81-96.

62. Gierynska M., et al. Induction of CD8 T-cell-specific systemic and mucosal immunity against herpes simplex virus with CpG-peptide complexes // J.Virol. 2002. - №76. - P. 6568-6576.

63. Girardi G., Yarilin D., Thurman J.M., et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction // J Exp Med. 2006. - №203. - P. 2165-2175.

64. Goldby L., Moore A.P., Doust J., Trew M.E. A randomized controlled trial investigating the efficiency of musculoskeletal physiotherapy on chronic low back disorder. // Spine (PhilaPa 1976). 2006. - Vol. 31. - №10. - P. 1083-1093.

65. Gomez-Lopez N., Estrada-Gutierrez G., Jimenez-Zamudio L., et al. Fetal membranes exhibit selective leukocyte chemotaxic activity during human labor // J Reprod Immunol. -2009. №80. - P. 122-131.

66. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., et al. Invasion of the leukocytes into the fetal-maternal interface during pregnancy // J of leukocyte biology. 2010. - №80. - P. 1-9.

67. Intrauterine infection, preterm parturition, and fetal inflammatory response syndrome / Goncales L., Chaiworaponga T., Romero R. // High-risk pregnancy C. 583-597.584.

68. Goncalves L. F., Chaiworapongsa T., Romero R. Intrauterine infection and prematurity // Ment. Retard.Dev.Disabil.Res.Rev. 2002. - №8. - P. 3-13.132

69. Guleria I., Pollard J.W. The trophoblast is a component of the innate immune system during pregnancy // Nat. Med. 2000. - №6. - P. 589-593.

70. Hahn-Zoric M., Hagberg H., Kjellmer I., Ellis J., Wennergren M., Hanson L.A. Aberrations in placental cytokine mRNA related to intrauterine growth retardation. // Pediatr Res. 2002. - Vol. 51. - №2. - P. 201-206.

71. Hart K. M., Murphy A.J., Barrett K.T., Wira C.R., Guyre P.M., Pioli P.A. Functional expression of pattern recognition receptors in tissues of the human female reproductive tract. // J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 8. - P. 33-40.

72. Hauguel-de Mouzon S., Guerre-Millo M. The placenta cytokine network and inflammatory signals. // Placenta. 2006. - Vol. 27. - №8. - P. 794-798.

73. Hayden M. S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB // Genes Dev. 2004. - №18. - P. 2195-2224.

74. Helminen M., Nuolivirta K., Virt M., Halkosalo A., Korppi M., Vesikari T., Hurme M. IL-10 gene polymorphism at -1082 A/G is associated with severe rhinovirus bronchiolitis in infants. // Pediatr Pulmonol. 2008. - Vol. 43. - P. 391-395.

75. Hirschfeld A., Jiang R., Robinson W.P., McFadden D.E., Turvey S.E. Toll-like receptor 4 polymorphisms and idiopathic chromosomally normal miscarriage. // Hum Reprod. 2007. - Vol. 22. - P. 440-443. ;

76. Hodge G., Hodge S., Han P., Haslam R. Multiple leucocyte activation markers to detect neonatal infection. // Clin Exp Immunol. 2004. - Vol. 135. - №1. - P. 125-129.

77. Holmlund U., Cebers G., Dahlfors A.R., et al. Expression and regulation of the pattern recognition receptors Toll-like receptor-2 and Toll-like receptor-4 in the human placenta // Immunology. 2002. - №107. - P. 145-151.

78. Hracsko Z., Orvos H., Novak Z., Pal A., Varga I.S. Evaluation of oxidative stress markers in neonates with intra-uterine growth retardation. // Redox Rep. 2008. - Vol. 13. - №1. - P. 11-16.

79. Hracsko Z., Safar Z., Orvos H., Novak Z., Pal A., Varga I.S. Evaluation of oxidative stress markers after vaginal delivery or Caesarean section. // In Vivo. . 2007. - Vol. 21. -№4. - P. 703-706.

80. Hui L., Challis D. Diagnosis and management of fetal growth restriction: the role of fetal therapy. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. . 2008. - Vol. 22. - №1. - P. 139158.

81. Hull J., Thomson A., Kwiatkowski D. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families // Thorax. 2000. - Vol. 55. -№12.-P. 1023-1027.

82. Jefferson K. The bacterial etiology of preterm birth. // Adv Appl Microbiol. . 2012. -Vol. 80. - P. 1-22.

83. Jensen M., Sheng W., Simonyi A., Johnson G.S., Sun A.Y., Sun G.Y. Involvement, of oxidative pathways in cytokine-induced secretory phospholipase A2-IIA in astrocytes. // Neurochem Int. 2009. - Vol. 55. - P. 362-368.

84. Kim Y. H., Kim C.H., Cho M.K. Total peroxyl radical-trapping ability and antioxidant vitamins of the umbilical venous plasma and the placenta in pre-eclampsia // J Obstet Gynaecol Res. 2006. - Vol. 32. - №1. - P. 32-41.

85. Koga K., Cardenas I., Aldo P., et al. Activation of TLR3 in the trophoblast is associated with preterm delivery // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 61. - №3. - P. 196-212.

86. Krikun G., Lockwood C.J., Abrahams V.M. Expression of Toll-like receptors in the human decidua // Histol Histopathol. 2007. - Vol. 22. - №8. - P. 847-854.

87. Lappas M., Rice G.E. The Role and Regulation of the Nuclear Factor Kappa B Signalling Pathway in Human Labour // Placenta. 2007. - №28. - P. 543-556.

88. Lappas M., Yee K., et al. Lipopolysaccharide and TNF-a activate the nuclear factor kappa B pathway in the human placental JEG-3 cells // Placenta. 2006. - №27. - P. 568575.

89. Leviton A., Hecht J.L., Allred E.N., Yamamoto H., Fichorova R.N., Dammann O. Persistence after birth of systemic inflammation associated with umbilical cord inflammation. // J Reprod Immunol. 2011. - Vol. 90. - №2. - P. 235-243.

90. Li L., Kang J., Lei W. Role of Toll-like receptor 4 in inflammation-induced preterm delivery. // Mol Hum Reprod. 2010. - Vol. 16. - P. 267-272.

91. Liang C., Sun M.J., et al. Human endothelial cell activation and apoptosis induced by enterovirus 71 infection // J Med Virol. 2004. - Vol. 74. - №4. - P. 597-603.

92. Lok C., Jebbink J., Nieuwland R., Faas M.M., Boer K., Sturk A., et al. Leukocyte activation and circulating leukocyte-derived microparticles in preeclampsia. // Am J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 61. - P. 346-359.

93. Lorenz E., Hallman M., Martilla R., et al. Accociation between the Asp299Gly polymorphisms in the toll-like receptor 4 and premature births in the Finnish population // Pediatries. 2002. - №52. - P. 373-376.

94. Madsen-Bouterse S., Romero R., Tarca A.L., Kusanovic J.P., Espinoza J., Kim C.J., Kim J.S., Edwin S.S., Gomez R., Draghici S. The transcriptome of the fetal inflammatory response syndrome. // Am J Reprod Immunol. 2010. - Vol. 63. - P. 73-92.

95. Maziad A. A., Schaa K., Bell E.F., Dagle J.M., Cooper M., Marazita M.L., Murray J.C. Role of Polymorphic Variants as Genetic Modulators of Infection in Neonatal Sepsis // Pediatr Res. . 2010. - Vol. 68. - №4. - P. 323-329.

96. Mazouni C., Capo C., Ledu R., et al. Preeclampsia: impaired inflammatory response mediated by Toll-like receptors. // J Reprod Immunol. 2008. - Vol. 78. - P. 80-83.

97. Messerli M., May K., Hansson S.R., et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: Placental microparticles activate peripheral blood monocytes // Placenta. 2010. - №31. -P. 106-112.

98. Mestan K., Yu Y., Thorsen P., Skogstrand K., et al. Cord blood biomarkers of the fetal inflammatory response. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2009. - Vol. 22. - №5. - P. 379-387.

99. Molloy E. J., O'Neill A.J., Grantham-Sloan J.J., Webb D.W. , Watson R.W.G. Maternal and neonatal lipopolysaccharide and Fas responses areal tered by antenatal risk factors for sepsis // ClinExpImmunol. 2008. - Vol. 151. - №2. - P. 244-250.

100. Moore R. M., Novak J.B., Kumar D., et al. Alpha-lipoic acid inhibits tumor necrosis factor-induced remodeling and weakening of human fetal membranes // Byol and Reprod. 2009. - №80. - P. 781-787.

101. Neta G., von Ehrenstein O.S., Goldman L.R., Lum K., Sundaram R., Andrews W., Zhang J. Umbilical cord serum cytokine levels and risks of small-for-gestational-age and preterm birth. // Am J Epidemiol. 2010. - Vol. 171. - №8. - P. 859-867.

102. O'Neill L. A. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress. // Immunol Rev. 2008. - Vol. 226. - P. 10-18.

103. Olefsky J., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance. // Annu Rev Physiol. 2010. - Vol. 72. - P. 219-246.

104. Patni S., Wynen L.P., Seager A.L., Morgan G., White J.O., Thornton C.A. Expression and activity of toll-like receptors 1-9 in the human term placenta and changes associated with labor at term. // Biol Reprod. 2009. - Vol. 80. - P. 243-248.

105. Peltier M., Faux D.S., Hamblin S.D., et al. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells of women with a history of preterm birth // J of Reprod Immunol. -2010.-№84.-P. 111-116.i

106. Petraglia F., Arcuri F., de Ziegler D., Chapron C. Inflammation: a link between endometriosis and preterm birth. // Fertil Steril. 2012. - Vol. 98. - №1. - P. 36-40.

107. Pickart C. M. Mechanisms underlying ubijuitation // Annu.Rev.Biochem. 2001. -№70.-P. 503-533.

108. Qin Z., Reszka K.J., Fukai T., et al. Extracellular superoxide dismutase (ecSOD) in vascular biology: an update on exogenous gene transfer and endogenous regulators of ecSOD // Transl Res. 2008. - Vol. 151. - №2. - P. 68-78.i

109. Raghupathy R., Makhseed M., et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion // Hum Reprod. 2000. - №15. - P. 713-718.

110. Ramma W., Buhimschi I.A., Zhao G., et al. Erratum to: The elevation in maternal anti-angiogenic factors is independent of markers of neutrophil activation and systemic inflammation in preeclampsia. // Angiogenesis. 2012. - Vol. 15. - №3. - P. 341-348.

111. Remick D. G. Interleukin-8 // Critical care medicine. 2005. - Vol. 33. - №12 Suppl. - P. S466-467.

112. Rice G. E. Cytokines and the initiation of parturition // Front Horm Res. 2001. -№27.-P. 113-146.

113. Sacco G., Carmagnola D., Abati S., Luglio P.F., Ottolenghi L., Villa A., Maida C., Campus G. Periodontal disease and preterm birth relationship: a review of the literature. // Minerva Stomatol. 2008. - Vol. 57. - №5. - P. 233-246, 246-250.

114. Sakamoto Y., Moran P., Bulmer J.N., et al. Macrophages and not granulocytes are involved in cervical ripening // J of Reprod Immunol. 2005. - №66. - P. 161-173.

115. Sargent I., Borzychowski A.M., Redman C.W. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclampsia: an overview. // Reprod Biomed Online. 2007. - Vol. 14. -№1.-P. 111-117.

116. Simhan H., MacPherson T., Caritis S.N., Krohn M.A. Maternal and fetal Toll-like receptor 4 genotype and chorionic plate inflammatory lesions. // Am J Obstet Gynecol. . -2008. Vol. 199. - №4. - P. 400.e401-404.

117. Simhan H. N., MacPherson T., Caritis S. N., Krohn M. A. Maternal and fetal Tolllike receptor 4 genotype and chorionic plate inflammatory lesions // J Obstet Gynecol -2008. Vol. 199. - №400. - P. el-400.e404.

118. Strunk T., Temming P., Gembruch U., Reiss I., Bucsky P., Schultz C. Differential maturation of the innate immune response in human fetuses // Pediatr Res. 2004 -Vol. 56. -№2.-P. 219-226.

119. Thaxton J., Nevers T.A., Sharma S. TLR-mediated preterm birth in response to pathogenic agents // Infect Dis Obstet Gynecol. 2010. - P. 1-8.

120. Tikvica A., Kusan Jukic M. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine growth restriction and fetal hypoxia // Coll Antropol. 2008. - Vol. 32. - №2. -P. 565-570.

121. Tinsley J., Chiasson V.L., Mahajan A., Young K.J., Mitchell B.M. Toll-like receptor 3 activation during pregnancy elicits preeclampsia-like symptoms in rats. // Am J Hypertens. 2009. - Vol. 22. - P. 1314-1319.

122. Vedmedovska N., Rezeberga D., Teibe U., Zodzika J., Donders G.G. Preventable maternal risk factors and association of genital infection with fetal growth restriction. // Gynecol Obstet Invest. 2010. - Vol. 70. - №4. - P. 291-298.

123. Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N., et al. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor // J of Rep Immunol. 2010. - №84. - P. 100-110.

124. Velez D., Fortunato S.J., Williams S.M., Menon R. Interleukin-6 (IL-6) and receptor (IL6-R) gene haplotypes associate with amniotic fluid protein concentrations in preterm birth. // Human Molecular Genetics. 2008. - Vol. 17. - P. 1619-1630.139

125. Vignais P. The superoxide-generating NADPH oxidase: Structural aspects and activation mechanism. // Cell Mol Life Sci. 2002. - №59. - P. 1428-1459.

126. Vural P., Degirmencioglu S., Saral N.Y, Demirkan A., Akgul C., Yildirim G., Issever H., Eroglu H. Tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and interleukin-10 polymorphisms in preeclampsia // J Obstet Gynaecol Res. 2010. - Vol. 36. - №1. - P. 6471.

127. Vural P. D. S. e. a. Tumor necrosis factor a, interleukin-6 and interleukin-10 polymorphisms in preeclamsia // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010. - Vol. 36. - №1. - P. 64-7i. :

128. Wang H., Ogawa M., Wood J.R. et al. Genetic and epigenetic mechanisms combine to control MMP1 expression and its association with preterm premature rupture of membranes. // Hum Mol Genet. 2008. - Vol. 17. - №8. - P. 1087-1096.

129. Weiss K., Christiaansen A.F., Fulton R.B., Meyerholz D.K., Varga S.M. Multiple CD4+ T Cell Subsets Produce Immunomodulatory IL-10 During Respiratory Syncytial Virus Infection. // J Immunol -2011. Vol. 187. - №6. - P. 3145-3154.

130. Wu Y. C., Huang Y.F., Lin C.H., Shieh C.C. Detection of defective granulocyte function with flow cytometry in newborn infants. // JMicrobiol Immunollnfect. 2005. -Vol. 38.-№1.-P. 17-24.

131. Wynn J. L., Neu J., Moldawer L.L., Levy O. Potential of immunomodulatory agents for prevention and treatment of neonatal sepsis. // J. Perinatol. 2009. - Vol. 29. - №2. - P. 79-88.

132. Xu D. X., Wang H., Zhao L. e. a. Effects of low-dose lipopolysaccharide (LPS) pretreatment on LPS-induced intra-uterine fetal death and preterm labor. // Toxicology. -2007.-Vol. 234.-P. 167-175.

133. Zhang C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction. // Basic Res Cardiol. 2008. - Vol. 103. - №5. - P. 398-406.